CN110894189B

CN110894189B - 一种盐酸厄洛替尼的制备方法

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Publication number: CN110894189B
Application number: CN201911110490.XA
Authority: CN
Inventors: 刘振腾; 朱绪辉; 徐桂超; 曲宝慧; 李晓乐
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Yuxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Yuxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2019-11-14
Filing date: 2019-11-14
Publication date: 2021-07-06
Anticipated expiration: 2039-11-14
Also published as: CN110894189A

Abstract

本发明涉及一种盐酸厄洛替尼的制备方法，该方法包括如下步骤：2‑氨基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸与甲酰胺反应生成化合物5，化合物5发生溴代反应后，与3‑乙炔基苯胺反应胺化生成化合物3；化合物3与48％氢溴酸在催化剂作用下反应得化合物2，再与碘乙基甲基醚在碱及催化剂的作用下生成盐酸厄洛替尼。本发明条件温和、杂质含量少、安全无污染、环保，适用于工业化生产。

Description

一种盐酸厄洛替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸厄洛替尼的制备方法。

背景技术

厄洛替尼，化学名称为：N-3-(乙炔基-苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，化学结构式为：

厄洛替尼(Erlotinib)是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，由罗氏(Roche)、奥西(OSI)生物制药公司及基因泰克(Genentech)制药公司共同研发的一种癌症治疗药物，用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。厄洛替尼是一种为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)，它能够选择性地阻断人表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化，从而导致细胞生长停止和凋亡，对EGFR过度表达的肿瘤细胞的磷酸化合物具有明显的抑制剂作用。

美国专利US574798公开了盐酸厄洛替尼合成中间体的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备盐酸厄洛替尼的合成方法。中国专利CN1860105公开了一种上述中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。其通用合成路线如下：

该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代，然后与3-乙炔基苯胺反应得到厄洛替尼，最后酸化得到盐酸厄洛替尼。该路线原料生产厂家少，价格偏高，硝化反应收率偏低而且会发生多硝代，硝化时用到大量的酸，不利于环保，并且收率不高。

WO2007060691报道了另外一条合成路线，以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料，合成路线如下：

该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料，但第一步就脱甲基，又引入乙酰基保护，经氯代，引入3-乙炔基苯胺后，脱去乙酰保护基，增加了反应步骤。而且该路线用到大量的乙酸酐和吡啶，后处理比较麻烦。

专利CN200710172779.5中报道了如下路线：

该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，先与盐酸羟胺反应，然后脱水成氰基化合物。3,4-二羟基苯甲醛在与盐酸羟胺反应时会产生肟的异构体，其E构型相对稳定，不易转成氰基，反应收率偏低。

同时，上述制备工艺均用到国家禁用、对环境污染大的氯化试剂，如草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷及氯化亚砜等，这些物质均不利于工业生产的后处理；在氯化或溴化过程中，不可避免的会对两个侧链产生破坏，合成如下杂质1和杂质2，一对同分异构体，两个杂质与盐酸厄洛替尼结构相近，而且都是盐酸盐的形式，不好分离。所以有必要寻求一种杂质含量低、减少环境污染和降低生产成本的新的厄洛替尼的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、杂质含量低、安全无污染、环保、适用于工业化生产的一种盐酸厄洛替尼的制备方法。本发明的技术方案如下：

一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

1)2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸与甲酰胺反应生成化合物5；

2)化合物5与溴代试剂在催化剂作用下发生反应，生成化合物4；

3)化合物4在碱及催化剂下与3-乙炔基苯胺反应，生成化合物3；

4)化合物3与48％氢溴酸在催化剂作用下，反应得化合物2；

5)化合物2与碘乙基甲基醚在碱及催化剂的作用下生成盐酸厄洛替尼；

步骤1)中，反应温度为110～115℃，2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、甲酰胺的物质的量比为1:1.0～2.0。其中，2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、甲酰胺的物质的量比为1:1.7。

步骤2)中，反应溶剂为二氯甲烷，溴代试剂为四溴化碳，所述的催化剂为三苯基膦；化合物5、溴代试剂、催化剂的物质的量比为1:1.1～1.4:1.3～1.5。其中，化合物5、溴代试剂、催化剂的物质的量比为1:1.25:1.35。

步骤3)中，反应溶剂为N，N-二甲基乙酰胺，所述的催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐，所述的碱为K₃PO₄，反应温度为90℃；4-乙炔基苯胺、4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的物质的量比为1:1.0～1.1；4-乙炔基苯胺、催化剂的物质的量比为1:0.005～0.01；4-乙炔基苯胺、碱的物质的量比为1:2.5。其中，4-乙炔基苯胺、4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的物质的量比为1:1.05；4-乙炔基苯胺、催化剂的物质的量比为1:0.007。

步骤4)中，所述的催化剂为醋酸，反应温度为115℃。

步骤5)中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮，所述的催化剂为四正丙基碘化铵，碱为吡啶，化合物2、催化剂、碱、碘乙基甲基醚的物质的量比为1:0.2～0.7:1.0～2.0:1.0～1.5。其中，化合物2、催化剂、碱、碘乙基甲基醚的物质的量比为1:0.4:1.5:1.3。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：

1、本发明合成方法不需要使用高危险、高污染的卤化试剂，如氯化亚砜、三氯氧磷等，并且踢出了收率低且不好控制的氰基水解成酰胺反应步骤，反应的收率都较高，分离方便。

2、化合物4与3-三乙炔基苯胺在催化剂1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐([C₄mim][Gly])及碱K₃PO₄的作用下合成化合物3，该催化剂为以1-丁基-3-甲基咪唑为阳离子，甘氨酸为阴离子的混合体系，合成收率高，纯度高，反应时间短。

3、在步骤4)中采用醋酸作为催化剂，克服醚转化为醇的反应收率不稳定的现象，使反应顺利进行。

4、现有技术在氯化或溴化过程中，不可避免的会对两个侧链产生破坏，合成杂质，故先溴化、胺化后再合成侧链，可避免杂质的产生。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中，氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]OH)离子液体的制备如下：称取0.1mol N-甲基咪唑8mL于三颈瓶中，水浴加热到70℃，在300r/min的搅拌下，缓慢滴加0.12mol 1-溴丁烷13mL，在70℃回流反应20h，得淡黄色液体。用乙酸乙酯洗涤2次，振荡，静止分层。将下层液放入单颈瓶中，减压蒸馏除去乙酸乙酯，80℃下干燥20h，得到纯化后的[Bmim]Br。称取13g中间体[Bmim]Br于广口瓶中，缓慢加入20mL KOH甲醇溶液，在恒温搅拌下反应10h。抽滤，期间用甲醇洗涤数次。滤液减压蒸馏，除去甲醇，即得到目标产物氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]OH)。

1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐([Bmim][Gly]的制备如下：对[Bmim][OH]溶液用0.1mol/L的盐酸进行滴定，然后将其加入摩尔比稍过量的氨基乙酸(Gly)水溶液中，室温搅拌24h。将所得产品旋转蒸发除去过量的水(温度70℃，50～60r/min，RE-52AA旋转蒸发仪)，放入真空烘箱中，真空干燥48h(80℃)，冷却至室温后取出。加入无水甲醇(10mL)/乙腈(90mL)，用PARAFILM密封剧烈搅拌12h使未反应的氨基酸析出。过滤后，甲醇/乙腈旋转蒸发(RE-52AA旋转蒸发仪，60℃，50～60r/min)除去，得到的[Bmim][Gly]真空干燥2d，设定温度为80℃。重复3次后，将所得样品放在保干器中备用。

实施例1：化合物5的合成

将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸0.10mol，0.17mol甲酰胺于110～115℃加热3h，过滤，乙醇重结晶，得到19.491g化合物5，产率94.45％，纯度99.92％。

实施例2：化合物5的合成

将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸0.10mol，0.10mol甲酰胺于110～115℃加热3h，过滤，乙醇重结晶，得到17.266g化合物5，产率82.41％，纯度为98.42％。

实施例3：化合物5的合成

将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸0.10mol，0.20mol甲酰胺于110～115℃加热3h，过滤，乙醇重结晶，得到18.034g化合物5，产率86.47％，纯度为98.87％。

实施例4：化合物4的合成

50mmol化合物5、62.5mmol四溴化碳溶于100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，搅拌状态下加入67.5mmol三苯基膦，室温搅拌2h，减压浓缩得油状物，迅速加入到正己烷中，得到白色沉淀物，过滤，浓缩，得12.173g化合物4，产率90.35％，纯度为99.86％。

实施例5：化合物4的合成

50mmol化合物5、55mmol四溴化碳溶于100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，搅拌状态下加入65mmol三苯基膦，室温搅拌2h，减压浓缩得油状物，迅速加入到正己烷中，得到白色沉淀物，过滤，浓缩，得11.547g化合物4，产率84.52％，纯度为98.48％。

实施例6：化合物4的合成

50mmol化合物5、70mmol四溴化碳溶于100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，搅拌状态下加入75mmol三苯基膦，室温搅拌2h，减压浓缩得油状物，迅速加入到正己烷中，得到白色沉淀物，过滤，浓缩，得11.256g化合物4，产率82.16％，纯度为98.21％。

实施例7：化合物3的合成

将42mmol化合物4、100mmol K₃PO₄溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.28mmol 1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐、3-乙炔基苯胺40mmol，于90℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得11.470g化合物3，收率93.86％，纯度99.94％。

实施例8：化合物3的合成

将40mmol化合物4、100mmol K₃PO₄溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.2mmol 1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐、3-乙炔基苯胺40mmol，于90℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得10.786g化合物3，收率87.24％，纯度98.78％。

实施例9：化合物3的合成

将44mmol化合物4、100mmol K₃PO₄溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.4mmol 1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐、3-乙炔基苯胺40mmol，于90℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得10.402g化合物3，收率83.57％，纯度98.12％。

实施例10：化合物2的合成

将化合物3(5g)、48％(w/w)氢溴酸(50g)及1mL醋酸，缓慢加热至115℃，在此温度下反应1h，后继续加热至回流反应8h，TLC监测反应进程，反应完毕后，冷却至室温，过滤，将滤饼转至水中，搅拌10-15分钟，通过增加氨水溶解，调节pH7.0-7.5,过滤，水洗涤，干燥，得4.376g化合物2，收率96.27％，纯度99.90％。

实施例11：化合物1的合成

将10mmol化合物2、13mmol碘乙基甲基醚、四正丙基碘化铵4mmol、15mmol吡啶溶于60mL N-甲基吡咯烷酮中，于室温反应1h，反应结束后，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，用50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性碳搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸厄洛替尼3.751g，收率95.29％，纯度99.94％。

实施例12：化合物1的合成

将10mmol化合物2、10mmol碘乙基甲基醚、四正丙基碘化铵2mmol、10mmol吡啶溶于60mL N-甲基吡咯烷酮中，于室温反应1h，反应结束后，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，用50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性碳搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸厄洛替尼3.277g，收率82.31％，纯度98.81％。

实施例13：化合物1的合成

将10mmol化合物2、10mmol碘乙基甲基醚、四正丙基碘化铵7mmol、20mmol吡啶溶于60mL N-甲基吡咯烷酮中，于室温反应1h，反应结束后，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，用50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性碳搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸厄洛替尼3.438g，收率86.29％，纯度98.75％。

实施例14：化合物1的合成

将10mmol化合物2、10mmol碘乙基甲基醚、四正丙基碘化铵4mmol、20mmol吡啶溶于60mL N-甲基吡咯烷酮中，于室温反应1h，反应结束后，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，用50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性碳搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸厄洛替尼3.420，收率85.37％，纯度98.21％。

对比例1：化合物3的合成

将42mmol化合物4、100mmol K₃PO₄溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.28mmol 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、3-乙炔基苯胺40mmol，于90℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得9.478g化合物3，收率72.37％，纯度93.25％。

对比例2：化合物3的合成

将42mmol化合物4、100mmol K₃PO₄溶于100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入0.28mmol 1-正丁基-3-甲基咪唑溴盐、3-乙炔基苯胺40mmol，于90℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得8.657g化合物3，收率66.43％，纯度93.72％。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

1)2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸与甲酰胺反应生成化合物5；

3)化合物4在碱及催化剂下与3-乙炔基苯胺反应，生成化合物3，所述的催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐，所述的碱为K₃PO₄；

4)化合物3与48％w/w氢溴酸在催化剂作用下，反应得化合物2，所述的催化剂为醋酸；

2.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应温度为110～115℃，2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、甲酰胺的物质的量比为1:1.0～2.0。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应溶剂为二氯甲烷，溴代试剂为四溴化碳，所述的催化剂为三苯基膦；化合物5、溴代试剂、催化剂的物质的量比为1:1.1～1.4:1.3～1.5。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应溶剂为N，N-二甲基乙酰胺，反应温度为90℃；3-乙炔基苯胺、化合物4的物质的量比为1:1.0～1.1；3-乙炔基苯胺、催化剂的物质的量比为1:0.005～0.01；3-乙炔基苯胺、碱的物质的量比为1:2.5。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤4)中，反应温度为115℃。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤5)中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮，所述的催化剂为四正丙基碘化铵，碱为吡啶，化合物2、催化剂、碱、碘乙基甲基醚的物质的量比为1:0.2～0.7:1.0～2.0:1.0～1.5。

7.根据权利要求2所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、甲酰胺的物质的量比为1:1.7。

8.根据权利要求3所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，化合物5、溴代试剂、催化剂的物质的量比为1:1.25:1.35。

9.根据权利要求4所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤3)中，3-乙炔基苯胺、化合物4的物质的量比为1:1.05；3-乙炔基苯胺、催化剂的物质的量比为1:0.007。

10.根据权利要求6所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤5)中，化合物2、催化剂、碱、碘乙基甲基醚的物质的量比为1:0.4:1.5:1.3。