CN102978253A - 一种合成依替米贝中间体的方法 - Google Patents

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明提供了一种依替米贝中间体的合成方法，将(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮、手性羰基还原酶溶于由有机溶剂和磷酸缓冲液组成的两相混合溶液中，在氮气保护的环境下进行合成反应10~30h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，合成反应温度为20~50℃，两相混合溶液的pH为5.5~8.5。解决现有技术中(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成工艺复杂，生产成本高的技术问题。

Description

一种合成依替米贝中间体的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别地，涉及一种合成依替米贝中间体的方法。
背景技术
依替米贝是由默克(Merck)和先灵葆雅(Schering-plough)公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年l1月在德国首次上市，同期在美国上市。
Figure BDA00002484938300011
(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮为合成依替米贝的关键中间体。其结构式为：
Figure BDA00002484938300012
美国专利US6207822B1中公开了一种依替米贝的合成工艺，以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮为原料，氮气保护下，加入硼烷吡啶，在手性催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的作用下合成关键(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。其合成路线为：
Figure BDA00002484938300013
该合成方法以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮为原料，氮气保护下加入硼烷吡啶，在手性催化剂(R1-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的作用下合成关键(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，后处理采用甲醇淬灭，酸洗，水洗，干燥，浓缩一系列操作得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基-4-苯基-2-噁唑烷酮。由于手性催化剂的性质，在合成过程中需要严格控制水含量，同时(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的后处理复杂，生产成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种合成依替米贝中间体的方法，以解决现有技术中(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成工艺复杂，生产成本高的技术问题。
为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种依替米贝中间体的合成方法，将(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮、手性羰基还原酶溶于由有机溶剂和磷酸缓冲液组成的两相混合溶液中，在氮气保护的环境下进行合成反应10~30h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，合成反应温度为20~50℃，两相混合溶液的pH为5.5~8.5。
进一步地，(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮与手性羰基还原酶的质量比为10~1000：1。
进一步地，两相混合溶液中有机溶剂和磷酸缓冲溶液的体积比为20~1：1。
进一步地，有机溶剂选自由四氢呋喃、二氯甲烷、正丁醇组成的组中的一种。
进一步地，磷酸缓冲液的浓度为0.1mol/L，pH为6.5。
进一步地，手性羰基还原酶为
{N-[3-(η6-phenyl)propyl]-[(1S-2S)-1,2-diphenyl-1-4-methylbenzenesulfonylamidato(kN)-ethyl-2-amino-(kN)]}ruthenium(II)(S,S)-Teth-TsDpen RuCl。
进一步地，合成反应温度为30~40℃。
进一步地，两相混合溶液的pH为5.5~6.5。
一种由前述的合成方法制备而成的依替米贝中间体。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的依替米贝中间体合成方法，路线简单，反应条件温和，收率达到95~98%，且光学纯度较高。反应完成后中间体后处理简单，通过过滤就可以完成手性羰基还原酶的分离，同时手性羰基还原酶还可以循环利用，成本低，符合绿色化学的理念，解决了现有技术中(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的后处理复杂，生产成本较高，不适合工业化生产的问题。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照实施例，对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
以下结合说明书对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
本发明提供了一种依替米贝中间体的合成方法，将(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮、手性羰基还原酶溶于由有机溶剂和磷酸缓冲液组成的两相混合溶液中，在氮气保护的环境下进行合成反应10~30h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，合成反应温度为20~50℃。本发明以4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮为原料，在手性羰基还原酶的作用下，将中间体中的羰基转换为羟基，合成手性化合物(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。工艺路线为：
Figure BDA00002484938300031
从前述的工艺路线可知，本发明提供的合成方法路线简单，反应条件温和，收率达到95~98%，且光学纯度较高。反应完成后(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基-4-苯基-2-噁唑烷酮后处理简单，通过过滤就可以完成手性羰基还原酶的分离，同时手性羰基还原酶还可以循环利用，成本低，符合绿色化学的理念，解决了现有技术中(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的后处理复杂，生产成本较高，不适合工业化生产的问题。
将(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶于两相溶液中，由于(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮在水中的溶解度小，而手性羰基还原酶对PH敏感，本发明将(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮和手性羰基还原酶溶于两相溶液中，有机溶剂对(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基-4-苯基-2-噁唑烷酮进行溶解，而磷酸缓冲溶液调节两相溶液中的酸碱度，保证手性羰基还原酶的活性处于较高水平。同时由于手性羰基还原酶对空气敏感，在空气中的活性低，为了保证合成反应正常进行，本发明在氮气保护的环境下进行合成反应10~30h可以得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。温度和酸碱度均影响手性羰基还原酶的活性，温度太低酶的活性降低，温度过高会使酶失去活性，酸或过碱都能使酶的分子结构遭到破坏而失去活性。本发明的合成反应温度为20~50℃，两相混合溶液的PH为5.5~8.5，手性羰基还原酶的活性较高，(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的收率大，光学纯度高。
为了确定合成反应的反应时间，本发明采用TLC跟踪分析确定(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮是否反应完全。TLC流动相为体积比为1：1的乙酸乙酯/石油醚混合溶液。当(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮反应完全后，TLC点板的点样点位置显色将消失。
进一步地，混合溶液中有机溶剂和磷酸缓冲溶液的体积比为20~1：1。当有机溶剂与磷酸缓冲液的体积比为20~1：1时，反应速率更快，(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的收率更高。
进一步地，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、正丁醇中的一种，(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮在四氢呋喃、二氯甲烷、正丁醇中的的溶解度更高，反应更彻底。
进一步地，磷酸缓冲液的浓度为0.1mol/L，PH为6.5，此时两相混合溶液中的酸度适中，手性羰基还原酶的活性更高，反应速率更快，中间体1的收率更高。
进一步地，手性羰基还原酶为：
{N-[3-(η6-phenyl)propyl]-[(1S-2S)-1,2-diphenyl-1-4-methylbenzenesulfonylamidato(kN)-ethyl-2-amino-(kN)]}ruthenium(II)(S,S)-Teth-TsDpen RuCl。
前述手性还原酶的CAS编号为851051-43-9，分子式为C30H31ClN2O2RuS，分子量为620.17，对空气敏感。
进一步地，合成反应温度为30~40℃时，手性羰基还原酶的活性最高，反应速率最快。
进一步地，两相混合溶液的PH为5.5~6.5，手性羰基还原酶的活性最高，反应速率最快。
一种由前述的合成方法制备而成的依替米贝中间体。该依替米贝中间体的结构式为
Figure BDA00002484938300041
其中X为-O-,-S-,-N(C1-C6烷基）；Y为=O或=S；R1为C1~C6烷基，苯基，萘基，取代苯基，取代萘基，C1~C6烷氧羰基或苄基，取代苯基和萘基为1-3取代基（包括C1-C6烷基，苯基和苄基）。
实施例
以下实施例中所用的仪器和试剂均为市售。
{N-[3-(η6-phenyl)propyl]-[(1S-2S)-1,2-diphenyl-1-4-methylbenzenesulfonylamidato(kN)-ethyl-2-amino-(kN)]}ruthenium(II)(S,S)-Teth-TsDpen RuCl手性羰基还原酶购于美国。
实施例1
1、在氮气保护下在干燥三口瓶中，加入1ml四氢呋喃和1ml的PH6.5、0.1M磷酸缓冲液形成两相混合溶液，两相混合溶液的PH为5.5。
2、在三口瓶中再加入1g的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，0.005g的羰基还原酶，在温度为20℃水浴中搅拌反应30h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶液。
3、将(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶液进行过滤，取滤液进行真空浓缩，二氯甲烷水洗，无水硫酸镁干燥得到油状的(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮纯品。
将(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮进行质谱检测，质谱检测结果为：MS(M+1)：348。
实施例2
1、在氮气保护下往干燥三口瓶中，加入15ml四氢呋喃与1ml的PH6.5、0.1M磷酸缓冲液的形成两相混合溶液，两相混合溶液的PH为6.5。
2、往三口瓶中再加入1g的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，0.001g的羰基还原酶，在温度为30℃水浴中搅拌反应20h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶液。
3、将(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶液进行过滤，取滤液进行真空浓缩，二氯甲烷水洗，无水硫酸镁干燥得到油状的(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮纯品。
实施例3
1、在氮气保护下往干燥三口瓶中，加入10ml四氢呋喃和1ml的PH6.5、0.1M磷酸缓冲液的混合溶液，两相混合溶液的PH为6.0。
2、往三口瓶中再加入1g的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，0.01g的羰基还原酶，在温度为40℃水浴中搅拌反应15h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶液。
3、将(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶液进行过滤，取滤液进行真空浓缩，二氯甲烷水洗，无水硫酸镁干燥得到油状的(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮纯品。
实施例4
1、在氮气保护下往干燥三口瓶中，加入20ml四氢呋喃和1ml的PH6.5、0.1M磷酸缓冲液的混合溶液，两相混合溶液的PH为8.5。
2、往三口瓶中再加入1g的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，0.1g的羰基还原酶，在温度为50℃水浴中搅拌反应10h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶液。
3、将(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮溶液进行过滤，取滤液进行真空浓缩，二氯甲烷水洗，无水硫酸镁干燥得到油状的(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮纯品。
对比例1
在氮气保护和搅拌条件下，向50ml三口瓶中依次加入20ml的CH2Cl2和4-（4-氟苯甲酰基）丁酸，将三口瓶冷却至15℃，缓慢加入草酰氯4.4ml，搅拌30min后加热升温至39℃反应3h，TLC检测反应结束后浓缩至干，加入15ml的CH2Cl2继续浓缩至干得到6-（4-氟苯基）-3,4-二氢吡喃-2-酮。
在氮气保护下，向另一50ml的三口瓶中依次加入15ml的甲苯、3.4g（S）-4-苯基-2-恶唑烷酮和5.3ml的三乙胺得到溶液1，将6-（4-氟苯基）-3,4-二氢吡喃-2-酮液体用另一份10ml的甲苯搅拌下溶解，搅拌条件下缓慢加入到溶液1中搅拌30min后升温至75℃搅拌反应6h，TLC搅拌反应完全后45℃真空浓缩至干，加入15ml二氯甲烷溶解后分别用15ml的1N的HCl和15ml质量百分比浓度为5%的NaHCO3溶液洗涤，然后干燥浓缩后，用30ml的异丙醇重结晶析出白色固体，过滤后50℃干燥10h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。
对实施例1~4和对比例1的(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮含量进行收率、纯度检测。
回收率检测采用HPLC法进行定量分析。高效液相色谱仪为岛津LC-20AT，紫外检测器为SPD-20A，色谱条件为：色谱柱Diamonsil C18；Φ250mm×4.6mm不锈钢柱；流动相为乙腈：水=60/40（V/V）,流速1.0ml/min；进样量为20ul；检测波长215nm。(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（Ⅱ）和(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(Ⅰ)的tR参考值分别为8min，6min，样品用0.45μL针式有机相过滤器过滤。
收率计算公式： S = m × M Π m Π × M I × 100 %
其中m为产品质量，mⅡ为原料质量，MⅠ为产品的摩尔质量，MⅡ为原料的原料的摩尔质量。
光学纯度的检测采用比旋光度的测定采用旋光仪来测定。将4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮放置在1分米的盛液管中，在旋光仪下检测比旋光度。比旋光度的计算公式为其中α为旋光仪测得的旋光度，C为旋光性物质的浓度即1ml溶液中所含物质的克数，l为盛液管的长度，单位分米。光学纯度的计算公式为
Figure BDA00002484938300071
表1为实施例1~4和对比例1的依替米贝中间体4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的回收率和纯度的检测结果。
表1依替米贝中间体的收率和纯度检测结果表
实施例 收率 光学纯度
实施例1 95 99.6
实施例2 97 99.8
实施例3 98 99.9
实施例4 96 99.4
对比例1 92.3 95
从表1的实验结果可知，本发明实施例1~4的依替米贝中间体的收率高，光学纯度明显高于对比例1，同时本发明的依替米贝中间体通过一步反应合成，后处理简单，生产成本低。其中实施例3的为本发明最优实施例。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种依替米贝中间体的合成方法，其特征在于，将(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基-4-苯基-2-噁唑烷酮、手性羰基还原酶溶于由有机溶剂和磷酸缓冲液组成的两相混合溶液中，在氮气保护的环境下进行合成反应10~30h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，所述合成反应温度为20~50℃，所述两相混合溶液的pH为5.5~8.5。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮与手性羰基还原酶的质量比为10~1000：1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述两相混合溶液中所述有机溶剂和磷酸缓冲溶液的体积比为20~1：1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自由四氢呋喃、二氯甲烷、正丁醇组成的组中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述磷酸缓冲液的浓度为0.1mol/L，pH为6.5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述手性羰基还原酶为{N-[3-(η6-phenyl)propyl]-[(1S-2S)-1,2-diphenyl-1-4-methylbenzenesulfonylamidato(kN)-ethyl-2-amino-(kN)]}ruthenium(II)(S,S)-Teth-TsDpen RuCl。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成反应温度为30~40℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述两相混合溶液的pH为5.5~6.5。
9.一种由权利要求1至8中任一项所述的合成方法制备而成的依替米贝中间体。
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