WO2001035955A1 - Benzene derivatives and use thereof as drugs - Google Patents

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WO2001035955A1
WO2001035955A1 PCT/JP2000/008058 JP0008058W WO0135955A1 WO 2001035955 A1 WO2001035955 A1 WO 2001035955A1 JP 0008058 W JP0008058 W JP 0008058W WO 0135955 A1 WO0135955 A1 WO 0135955A1
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WO
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carbon atoms
atom
hydrogen atom
hydroxy
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Application number
PCT/JP2000/008058
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French (fr)
Japanese (ja)
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Masanobu Kaneeda
Yuji Sugawara
Hideki Kawai
Kiyoshi Okano
Yasumoto Adachi
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Toray Industries, Inc.
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    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a medicament containing the same as an active ingredient, particularly a blood cell-increasing agent.
  • erythropoietin EPO
  • G-CSF granulocyte colony-stimulating factor
  • TPO thrombopoietin
  • a low molecular weight compound having a hematopoietic action not a protein compound, has the potential to be used as an oral preparation and its usefulness can be expected.
  • low-molecular compounds having hematopoietic activity those disclosed in WO 97/35565, WO 99/16763, WO 97/24100, etc. are known, but those used in clinical practice are currently Not yet.
  • cytokine receptors that regulate proliferation and differentiation in hematopoietic cells are tyrosine kinases.
  • It belongs to the family of cytokine receptors that lack zease activity. It has been shown that the expression of fumyly tyrosine kinase is found in a wide range of tissues.
  • the JAK family is known to have JAK1, JAK2, and J3. Among them, JAK2 is erythropoietin, growth hormone, prolactin, IL-3, IL-5, IL-6, and GM.
  • An object of the present invention is to provide a benzene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a drug containing the same as an active ingredient, particularly, cancer chemotherapy, radiation therapy, bone marrow transplantation therapy, drug therapy, immune abnormality, anemia, etc.
  • An object of the present invention is to provide a blood cell-increasing agent for preventing or treating cytopenia due to erythrocyte, or an agent for enhancing phosphorylation of JAK2. Disclosure of the invention
  • the present invention has the following general formula (I)
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl alkyl tomb having 7 to 13 carbon atoms, an acyl group having 2 to 7 carbon atoms,
  • R 2 , R 3 and R s each independently represent a hydrogen atom, — (CH 2 ) pR 13 (p represents an integer of 0 to 5, R 13 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carbon atom number Alkyl group of 1 to 6, alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl grave of 2 to 6 carbon atoms, carboxyl group, amino group, mono or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano group , Acetoamino group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazol tomb, isothiazole group, hydroquinthia asia Zol group, phosphono group, phosphonoquine group, phospho
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxylic acid group, a carbon atom having 2 to 7 carbon atoms.
  • R 2 R 22 , R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, CH 2 ) rR 15 (r represents an integer of 0 to 3, R 1S represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an amino group, Mono- or dialkylamino group, carbonyl group, phosphono group, phosphonooxy group, sulfo group, methylthio group, phenylthiol group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifuryl O-methylsulfonylamino group, acetoamino tomb, C2 to C13 acyl group, C2 to C7 acyloxy group, C1 to C6 alkoxy
  • R 26 , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom,-(CH 2 ) S -R 16 (s represents an integer of 0 to 3, and R 16 is an alkyl having 1 to 6 carbons.
  • R 16 is an alkyl having 1 to 6 carbons.
  • X is NR 1 "[R '. Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,-(CH 2 ) t -R 31 (t represents an integer of 1 to 5, R 31 is a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a methylthio group, a phenylthio group, a hydroxy group, a cyano tomb, an acetoamino group, a carbon number of 2 to 7
  • CR “R 12 CR 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) u-R 32 (u represents an integer of 0 to 5, 32 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an amino grave, and a mono.
  • a dialkylamino group a hydroxy group, an acetoxy group, Tilthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazol group, mercaptoazole group, isothiazole Ichirumoto, hydroxy thiadiazole group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, e Suhonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) or —Y (CH 2 ) vR 33 (V represents an integer of 1 to 5, Y represents NH or 0, and R 33 represents fluorine Atom
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl grave with 1 to 6 carbon atoms, carbon number? ⁇ 13 aryl alkyl groups, 2-7 carbon tombs,
  • R 2, R 3 and Rs are each independently a hydrogen atom, - (CH 2) P - R 13 [p represents an integer of 0 to 5, R 13 is fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, C2-C6 alkynyl grave, carboxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroquine group, methylthio group, phenylthio group, cyano group , Acetoamino group, alkoxycarbon group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifzoleolomethyl group, nitro group, tetrazol group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxycarboxylic thiadiazole group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, Hosuhonoamino group, a
  • R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxymethoxy group, and a carbon atom.
  • R 18 R 19 R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R s is the general formula (II)
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) r -R 15 (r represents an integer of 0 to 3, R 15 is carbon Alkyl graves of numbers 1 to 6, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, amino, mono- or dialkylamino, carboxyl, phosphono, phosphonooxy, sulfo, methylthio Group, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl grave, trifluoromethylsulfonylamino group, acetamino group, acetyl group having 2 to 13 carbon atoms, C2 to C7 alkoxy group, C1 to C6 alkoxy grave, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl grave, hepta
  • V represents an integer of 1 to 5
  • Y represents NH or ⁇
  • R 33 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • R 6 is a general formula (III)
  • R 26 , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom,-(CH 2 ) sR 16 (s represents an integer of 0 to 3, R 16 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, cyano group, amino group, mono- or dialkylamino group, propyloxyl group, methylthio group, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino Group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, charcoal 2 to 13 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, heptafluoropropyl pill group, 2 to 7 carbon atoms An
  • X represents NH or CRHR 12
  • R 12 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) uR 32 ( u represents an integer of 0 to 5, R 32 is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, hydroxy sheet group, Asetokishi group, a methylthio group, phenylene Lucio Group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazol group, phosphonooxy group, phosphonooxy group, Hosuhonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl S, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, - CONR 18 R 19 (R 19
  • R 33 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino Group, hydroxy group, acetyloxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, Tetrazol group, mercaptoazol group, isothiazol group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, 1 C ⁇ NR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an organic radicals, and a magnesium magnesium, magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium magnesium
  • the present invention relates to a medicament comprising a benzene derivative represented by the general formula (la) or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly a blood cell-increasing agent and a phosphorylation enhancer of J AK (Janus Kinase) 2 I will provide a.
  • FIG. 1 shows the results of an immunoprecipitation experiment showing that compound 5 enhances the proliferation signal of Ba / F3-EPR cells.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R 1 in the general formulas (I) and (la) may be straight-chain, branched or vertical, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Propyl, butyl, isobutyl, cyclobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, etc., and the arylalkyl group having 7 to 13 carbon atoms is For example, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, phenylheptyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylbutyl, tolylmethyl, tolyletyl, tolylprop
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 13 represented by — (CH 2 ) p—R 13 of R 2 , R 3 and R 5 means any of linear, branched or ⁇ -shaped For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, etc.
  • the alkenyl group of the formula (1) may be linear or branched, and includes isomers related to double bonds (E, Z isomers), for example, ethenyl, 2-propenyl, 2-ptenyl, 2-pentenyl , 2-hexenyl, 1,3-ptagenyl, 1,3-pentagenenyl, 1,3-hexagenyl, 1,4-pentagenenyl, 1,4-hexagenenyl, 1,3,5-hexatrienyl Etc.
  • E Z isomers
  • the alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms may be linear or branched, and includes, for example, propylene, butylene, pentylene, hexylene and the like, and the mono- or dialkylamino group includes, for example, , Mail amino, Cylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino, ethylpropylamino, propylbutylamino and the like.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms is, for example, methoxycarbonyl.
  • Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and phenoxycarbonyl groups examples include, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl, pyridinyl, furyl, and phenyl. And chlorine, bromine, iodine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, cyano, etc.
  • a phosphonooxy group, a phosphonooxy group, or any other mono-substituted group such as, for example, -chlorophenizole, monophenylenizole, monochlorofenisole, -promofenezole, -promophenyl, -promophenyl, hydroxyphenyl, W hydroxyphenyl, monohydroxyphenyl, —nitrophenyl, Z7-nitrophenyl, ⁇ -nitrophenyl, —methoxyphenyl, —methoxyphenyl, ⁇ —methoxyphenyl.
  • Disubstituted groups such as phosphonophenyl, for example, dichlorophenyl, o, ⁇ dichlorophenyl, m, dichlorophenyl, o, dihydroxyphenyl, o, ⁇ -dihydroxyphenyl, m, dihydroxyphenyl, o , Dimethoxyphenyl, o, —Dimethoxyphenyl, m, Dimethoxyphenyl, —Chloro ⁇ ? — Promophenyl, —Chloro-1-hydroxyphenyl, —Chloro — ⁇ ? — Cyanophenyl, — Chloro- ⁇ -methoxyphenyl,
  • n-nil, o, m Tripromodizole, O, ⁇ , / 7-trifluorofurov: I: nil, O-chloro -—— hydroxy — ⁇ — methoxyphenyl, ⁇ —hydroxy —
  • An aryl group such as Z? -Hydroxy-7-methoxyphenyl is exemplified, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy, hexyloxy and the like.
  • the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms R 14 represented by R 14, include which may be linear or branched and isomers about the double bond (E, Z form), e.g. Ethenyl, 2-propenyl, 2-ptenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 1,3-ptagenyl, 1,3-pentagenenyl, 1,3-hexagenyl, 1,4-pentagenenyl, 1, 4-hexagenyl, 1,3,5-hexatrienyl and the like.
  • the alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms may be linear or branched, for example, propylene, butylene, pentylene, hexylene
  • Examples of the mono- or dialkylamino group include, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, acetylamino, dipropylamino, dibutylamino. Examples include methylethylamino, ethylpropylamino, propylbutylamino, and the like.
  • the alkoxy group having 2 to 7 carbon atoms is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, phenoxy.
  • Examples of the aryl group having 4 to 10 carbon atoms include phenyl, naphthyl, piphenylyl, pyridinyl, furyl, phenyl and the like, and further include chlorine, bromine, iodine, and fluorine atoms , Hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, cyano, phosphono, phosphonooxy, etc.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R 4 may be linear, branched, or ⁇ -shaped, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, Tertiary butyl, pentyl, isopentyl, Cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl and the like; and the alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl group. And the like.
  • Examples of the mono- or dialkylamino group include, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino, ethylpropylamino, propylbutyamino.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy and hexyloxy groups.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R 18 and R 19 may be any of linear, branched or cyclic. , Cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl and the like.
  • the group may be linear, branched or cyclic, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl , Hexyl, cyclohexyl, etc.
  • the mono- or dialkylamino group includes, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino, ethylethylamino.
  • Amino and propylbutylamino groups, and the like, and an acyl group having 2 to 13 carbon atoms is, for example, acetyl or propyl.
  • Examples of the acyloxy group having 2 to 7 carbon atoms include acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, hexanoyloxy, cyclopropylcarbonyloxy, and cycloalkyl.
  • Alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms include, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy, Xyloxy groups and the like are exemplified, and alkoxycarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms are exemplified by, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl group, etc., and having 4 to 10 carbon atoms
  • the aryl group include phenyl, naphthyl, bifurnyl, pyridinyl, furyl, chenyl, etc., and further include a chlorine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a hydroxy group
  • Group, ethoxy group Group in which any one of a propyloxyl group, an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a cyano group, a phosphono group, and a phosphonooxy group is mono-substituted, for example, chlorophenylene, monochloro phenyl, 7-chloro phenyl 2-zole, 1-promophenyl, 121-bromophenyl, -promophenyl, -hydroxyphenyl, Z7-hydroxyphenyl, hydroxyphenyl, -nitrophenyl, nitrophenyl, 7-nitrophenyl, -methoxyphenyl, 2-?- Methoxyphenyl, P-methoxyphenyl, ⁇ -cyanophenyl, m-cyanophenyl, cyanophenyl, —methoxycarbonylphenyl, —methoxycarbonylphenyl, ⁇ -
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R 16 represented by — (CH 2 ) s—R 16 of R 2S , R 27 and R 28 in the general formula (III) may be a straight-chain, branched or Any of cyclic may be used, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, etc.
  • dialkylamino group examples include a methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino, ethylpropylamino, propylbutylamino group, and the like.
  • Examples of the -13 acyl group include, for example, acetyl, propionyl, Ryl, isoptyryl, paleryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, penzyl, biphenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, tolylcarbonyl, etc.
  • Examples of the oxy group having 2 to 7 carbon atoms include, for example, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, valeryloxy, isopallyloxy, hexanoyloxy, cyclopropylcarbonyloxy, cyclopropylcarbonyloxy, cyclopentyl.
  • Examples include carbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, and benzoyloxy groups, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is an example.
  • methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy, hexyloxy group and the like are exemplified, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms Is, for example, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl
  • aryl group having 4 to 10 carbon atoms examples include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyridinyl, furyl, phenyl, and the like.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in X may be linear, branched or linear, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, Tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl and the like.
  • R 31 represented by R 31, for example Mechiruamino, Echiruamino, Puropiruamino, Puchiruamino, dimethyl Amino, Jechiruamino, Jipuropiruamino, Jibuchiruamino, Mechiruechirua Mino, Echirupuropirua And an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl group and the like.
  • Examples of the aryl group of -10 include phenyl, naphthyl, piphenylyl, pyridinyl, furyl, chenyl and the like, and further chlorine, bromine, iodine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, methoxy , An ethoxy group, a carboxyl group, an ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, Shiano group, a phosphono group, or is mono-substituted with groups such as Hosuhonookishi group, for example - Kurorofuweniru, black hole phenyl, -? Black port phenyl, o
  • the alkyl Le group having 1 to 6 carbon atoms for R 32 represented by R 32 may be either straight-chain, partial skills like or ⁇ , for example, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, etc., and an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • E May be linear or branched and includes isomers related to double bonds (E, Z isomers), such as diethenyl, 2-propenyl, 2-ptenyl, 2-pentenyl, 2-pentyl Hexenyl, 1,3-ptagenyl, 1,3-pentagenenyl, 1,3-hexadenyl, 1,4-pentadienyl, 1,4-hexadenyl, 1,3,5-hexatrienyl and the like.
  • Carbon number 2 The 6 alkynyl group, a linear, either branched Examples thereof include propylene, butylene, pentylene, hexylene and the like.
  • Examples of the mono- or dialkylamino group include, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino.
  • the aryl group having 4 to 10 carbon atoms include, for example, phenyl, naphthyl, biphenylyl, pyridinyl, furyl, chenyl, and the like, and further include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine.
  • a mono-substituted group such as an atom, a fluorine atom, a hydroquine group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a cyano group, a phosphono group or a phosphonooxy group, for example, -chlorophenyl , —Chlorophenyl, ⁇ —Chlorophenyl, —Promophenyl, —Promophenyl, 7-Promophenyl, —Hydroxyphenyl, —Hydroxyphenyl, —Hydroxyphenyl, —Nitrophenyl, —Nitrophenyl, p—Nitrophenyl , -Methoxyphenyl, -methoxyphenyl, -methoxyphenyl, -cyanoph
  • 2-trifluorophenyl —Chloro——Casoleboxifphene, Chloro—Hydroxyphenyl, ⁇ Monophenyl—7— Cyanophenyl, -chloro- ⁇ -nitrophenyl, -hydroxy-7-chlorophenyl, ⁇ 7-methoxy-7-nitrophenyl, -methoxy-phosphonophenyl, culo-7-nitrophenyl, and triethyl Substituted groups, for example, 1 ⁇ , 7-trichlorophenyl, O, m, 7-tripromophenyl, O, ⁇ , 7—trifluoro mouth phenyl, —clo mouth——hydroxy — ⁇ -methoxyphenyl, —hydroxy ⁇ ?
  • Examples include aryl groups such as hydroxy-methoxyphenyl.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include methoxy and ethoxy.
  • Examples include xy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy and hexyloxy groups.
  • R 33 which is 3 ⁇ 4 by R 33, for example Mechiruamino, Echiruamino, Puropiruamino, Puchiruamino, dimethylcarbamoyl Ruamino, Jechiruamino, Jipuropiruamino, Jipuchiruamino, Mechiruechiru Amino, Echiruburo
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms include a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and phenoxycarbonyl group.
  • Examples of the aryl group of Formulas 4 to 10 include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyridinyl, furyl, and phenyl, and further include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group.
  • Metoki Tombs mono-substituted with any of the following groups: ethoxy, carboxy, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, cyano, phosphono, phosphonooxy, etc., for example, —Cross phenyl, ⁇ ? —Cross phenyl, — Chlorophenyl,
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number? Represents an aryl group of up to 13; an acyl group having 2 to 7 carbon atoms; R 2 , R 3 and R 5 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ).
  • alkynyl groups carboxyl groups, amino groups, mono- or dialkylamino groups, hydroquine groups, methylthio groups, phenyl ⁇ thio groups, cyano groups, acetoamino groups, alkoxycarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms, 4 to 4 carbon atoms 10 aryl groups, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazol group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoizole group, carbon number 1-6 alkoxy tomb, - CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Represents the to)), or a 0 (CH 2) q -R 14 (Q is an integer of 1 to 5, R 14 is an alkenyl
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxylic acid group, a carbon atom having 2 to 7 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl tomb amino group, mono- or dialkylamino group, methylthio group, phenylthio group, hydroxy group, thiol group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, -CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and R 6 represents the general formula (II)
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) r -R 15 (r represents an integer of 0 to 3, R 15 is Alkyl groups, hydroxy groups, fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, cyano groups, amino groups, mono- or dialkylamino groups, carboxyl groups, phosphono groups, phosphonooxy graves, sulfo groups, methylthio Group, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, acetyl group having 2 to 13 carbon atoms, carbon C2 to C7 alkoxy, C1 to C6 alkoxy, trifluoromethyl tomb, pent
  • R 2S , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom,-(CH 2 ) S -R 16 (s represents an integer of 0 to 3, R 16 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 16 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 2 , R 3 and R s are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) pR 13 (p represents an integer of 0 to 5, R 13 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carbon atom Alkyl group, carboxyl group, amino group, mono- or di-alkylamino group, hydroxy group, methizolethio group, cyano group, acetoamino group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, 4 to 10 carbon atoms Aryl group, trifluoromethyl group, nitro tomb, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazol tomb, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, —CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, indicates to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)], Matawa 0 (CH
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxylic acid group, a carbon atom having 2 to 7 carbon atoms.
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) rR 15 [r represents an integer of 0 to 3, R 1S has 1 carbon atom. ⁇ 6 alkyl groups, hydroxy groups, fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, cyano groups, amino groups, mono- or dialkylamino groups, carboxyl groups, phosphono groups, phosphonooxy groups, sulfo groups, methylthio groups, Phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl tomb, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetateamino group, acetyl group having 2 to 13 carbon atoms, C2 to C7 alkoxy group, C1 to C6 alkoxy group, trifluor
  • R 26 , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) sR 16 (s represents an integer of 0 to 3, R 16 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, carbonyl, sulfo, methylthio, phenylthio, nitro, methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, carbon number 2 to 13 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, alkoxy group, 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl head, 2 to 7 carbon atoms, alkoxycarbonyl group, tetrazole group, carbon X represents an aryl group of the formulas 4 to 10, and represents one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)]; CR "R 12 [R 11 and R 12 are
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group
  • R 2 , R 3 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carboxy group, a methoxycarbonyl group Ethoxycarbonyl group, amino group, N-methylamino group, N-ethylamino group, N, N-dimethylamino group, N, N-getylamino group, N-methyl-N-ethylamino group, hydroxy group, methylthio group, Ano group, acetoamino group, methoxy group, ethoxyquin group, propoxy group, isopropoxy group, phenyl group, chenyl group, furyl group, trifluoromethyl group, nitro group , Tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxy
  • R 6 is a general formula (II)
  • R 2 1, R 22, R 2 3, R 24 and R 2 S are each independently a hydrogen atom, hydrate port Kin group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano group, amino Group, mono- or dialkylamino group, carboxyl group, methylthio group, nitro group, phosphono group, phosphonomethyl group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino Group, tetrazol group, acetyl group, propionyl group, pensoyl group, hydroxymethyl group, methoxy grave, ethoxyquin group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarponyl group, F: Lnyl group,
  • R 26 , R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group
  • Group acetyl group, propionyl group, phenyl group, phenyl group, phenyl group, furyl group, cyano group, carboxyl group, methoxycarbonyl grave, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, trifluoromethyl group or Represents a trazolyl group).
  • X is CRHR 12 (R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, -CH 2 R 33 (R 33 is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, Ethoxycarbon tomb, 3-butoxycarbonyl group, tetrazole group, phosphonyl group, carbamoyl group, cyano group], 0 R 34 [R 34 is methyl group, ethyl group, methoxymethyl tomb, -CH 2 R 3S (R 3S represents a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 3-butoxycarbonyl group, a tetrazol group, a phosphonyl group, a carbamoyl tomb, and a cyano group), 1 (CH 2 ) 2 R 36 (R 3S represents a carboxyl
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an arylalkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an acyl group having 2 to 7 carbon atoms,
  • R 2 , R 3 and Rs are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) pR 13 [p represents an integer of 0 to 5, and R 13 is a fluorine atom, a sodium atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxymethoxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, amino, mono- or di ⁇ amino group, methylthio group, phenylene group, a heteroarylthio group, hydroxy group, Chio Ichiru group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, Hosuhonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, one CON R 18 R 19 (R 18 And R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)
  • R 6 is a general formula (II)
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) r -R ls (r represents an integer of 0 to 3, and R 15 is a carbon atom.
  • R 33 represents a fluorinated atom, a chlorine atom, a brominated atom, an iodine atom, a lipoxyl group, an amino grave, a mono- or dialkylamino group, Hydroxy tomb, acetate hydroxy group, methylthio group , A cyano group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a nitro group, a tetrazole group, a mercaptoazole group, an isothiazole group, a hydroxythiadiazole group, A phosphono group, a phosphonooxy group, a phosphonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, — C ⁇ NR 18 R 19 (R 18
  • R 6 is a general formula ( ⁇ )
  • R 26 , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom,-(CH 2 ) s -R 16 (s represents an integer of 0 to 3, and R 16 is Group, hydroxy grave, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, cyano group, amino group, mono- or dialkylamino group, carboxyl group, methylthio group, ⁇ -nylthio grave, nitro group, methylsulfonyl group, Methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, alkenyl group having 2 to 13 carbon atoms, alkoxy group having 2 to 7 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms , Trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, heptafluoropropyl pill group, C2
  • R 33 is fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, Iodine atom, carboxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, acetox group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group with 27 carbon atoms, aryl group with 4 carbon atoms, Trifluoromethizole group, nitro group, tetrazole group, mercapbutazol group, isothiazole group, hydroxythiadiazole grave, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, carbon number 16 Represents an alkoxy group of —C ⁇ NR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methyl tomb, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group Group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, cyano group, acetateamino group, methoxy group, ethoxy group, butyl group Mouth oxy group, isopropoxy group, phenyl group: cyenyl group, furyl group, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group
  • R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino Group, hydroxy group, methylthio grave, cyano group, acetomino grave, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, phenyl group, chenyl grave, frill group, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group , mercapto ⁇ tetrazole group, isothiazoloxy Lumpur groups, hydroxy inch thiadiazole group, Karupamoiru group or - OCH 2 - R 1 7 ( R 1 7 is a propyl group
  • R s is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino Group, hydroxy group, methylthio group, cyano group, acetoamino group, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, phenyl group, chenyl group, furyl group, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group , Mercaptoazole group, isothiazo —Hydroxyl, hydroxythiadiazol, carbamoyl or —OCH 2 —R 17 (R 17 is propyl, isopropyl, carboxyl, amino
  • R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carboxymethoxy group, an amino group, a methylthio group Group, hydroxy group, thiol group, sulfo group, sulfamoyl group or rubamoyl group
  • R 6 is a general formula ( ⁇ )
  • R 2 1 is hydrogen, hydroxy grave, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, ® ⁇ atom, Shiano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, Karupokishi group, a methylthio group, a nitro group, Phosphono group, phosphonomethyl group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetateamino group, tetrazol group, acetyl group, propionyl group, pensyl group Group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, chenyl group, furyl group or rubamoyl group;
  • R 2 2 is hydrogen atom, hydroxy group, fathers atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano ⁇ , amino group, mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, main Tylthio, nitro, phosphono, phosphonomethyl, methylsulfonyl, methylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonylamino, acetoamino, tetrazole, acetyl, propionyl, benzoyl Group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, Represents a carbamoyl group,
  • R 2 3 is a hydrogen atom, hydroxy group, full, Seo atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, main Chiruchio group, a nitro group, a phosphono group, Phosphonomethyl group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino tomb, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, tetrazol group, acetyl group, propionyl group, pensoyl group, hydroxymethyl group, methoxy Group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, chenyl group, furyl group or carbamoy
  • R 24 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, a methylthio group, a nitro grave, a phosphono grave, a phosphonomethyl group, and methyl Sulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, tetrazole group, acetyl grave, propionyl group, benzoyl group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxyquin group , A propoxy group, an isopropoxy group, a trifluoromethyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a
  • R 25 is a hydrogen atom, a hydroquine group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, a methylthio group, a nitro group, a phosphono group, a phosphonomethyl group, Methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluorome Tylsulfonylamino group, acetoamino group, tetrazole group, acetyl group, propionyl group, pensyl group, hydroxymethyl group, methoxy grave, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group , A methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a
  • R 26 , R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl grave, a methoxy group, an ethoxy grave, Acetyl, propionyl, phenyl, phenyl, phenyl, cyano, propyloxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, trifluoromethyl or tetrazole)
  • X is CRHR 12 [R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, -CH 2 R 33 (R 33 is a carboxyl group, methoxycarbonyl Grave, ethoxycarbonyl group, 3-butoxycarbonyl grave, tetrazol group, phosphonyl group, carpamoyl group, cyano group],-0 R 34 [R 34 is methyl, ethyl, methoxymethyl, — CH 2 R 3S (R 35 is Cal Bokishiru group, main Bok alkoxycarbonyl group, ethoxy Cal Poni group, tertiary Butokishikaru Boniru group, a tetrazole group, a phosphonyl group, a force Rubamoiru group, an Shiano grave) representing a] one (CH 2 ) 2 R 36 (R
  • R 3 ⁇ R 38 each independently represents a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 3-butoxycarbonyl group, a tetrazol group, a phosphonyl group, a carbamoyl group, a cyano group
  • the compound represented by the following is preferable.
  • X can be synthesized by methods such as the following production methods 1 and 2 in the case of crur 12.
  • the benzene derivative represented by the formula (B) can be obtained by acylating the benzene derivative represented by the formula (A) by a Friedel-Crafts reaction or the like.
  • a Friedel-Crafts reaction or the like.
  • the method described in J. 0rg. Chem., 1987, 52, 1627., Synth. Commun., 1990, 20, 383. can be used.
  • R 1 to R 12 in the formula are the same as defined in the general formula (I).
  • the above reaction can be achieved using the method described in, for example, Lieb. Anna 1., 1996, 927.
  • ⁇ to ⁇ 1 () in the formula are the same as those defined in the general formula (I).
  • the amide represented by the formula (F) can be obtained by amidating the acid chloride represented by the formula (E).
  • R 1 to R 12 are the same as those defined in the general formula (I).
  • the above reaction can be achieved, for example, by using the method described in Bu11. Chem. Soc. Jpn,., 1986, 59, 3311.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include base addition salts and acid addition salts.
  • Base addition salts are salts which retain the biological effectiveness and properties of the free base, and which are not biologically or otherwise objectionable, include inorganic bases such as sodium, potassium, Salts obtained from lithium, ammonium, calcium, magnesium, etc. are included.
  • Examples of the organic base include primary amines, secondary amines, tertiary amines, naturally-occurring substituted amines, linear amines, and substituted amines such as basic ion exchange resins, specifically, isopropylamine and trimethyl.
  • Acid addition salts are salts that retain the biological effectiveness and properties of the free acids, and that are not biologically or otherwise objectionable, and include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid. , Hydrobromic acid, Hofu, hydrosolic acid, phosphoric acid, and salts obtained from perchloric acid.
  • organic acids include salts obtained from oxalic acid, tartaric acid, lactic acid, acetic acid, malic acid, citric acid and the like.
  • the pharmacologically acceptable salts of the present invention are not limited to these.
  • a therapeutic agent comprising an effective amount of the benzene derivative of the present invention in a clinical setting
  • the dosage forms include tablets, dragees, pills, capsules, powders, troches, solutions, suppositories, injections, etc., which are formulated with pharmacologically acceptable excipients.
  • Lactose sucrose, glucose, sorbitol, mannitol, potato starch, amiguchi pectin, other various starches, cellulose derivatives (for example, carboxymethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, etc.), gelatin, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol Vegetable oils such as wax, gum arabic, tanolek, titanium dioxide, olive oil, peanut oil, sesame oil, etc., paraffin oil, neutral fat base, ethanol, propylene glycol, physiological saline, sterile water, glycerin, coloring agent, Examples include seasonings, thickeners, stabilizers, isotonic agents, buffers, and other pharmaceutically acceptable excipients.
  • cellulose derivatives for example, carboxymethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, etc.
  • gelatin magnesium stearate
  • polyvinyl alcohol polyethylene glycol
  • Vegetable oils such as wax, gum arabic, tanolek
  • Erislopo It may be used in combination with ethyne, G-CSF, thrombopoetin, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, and the like.
  • the present invention also provides a drug comprising a benzene derivative represented by the general formula (la) or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly a drug useful as a blood cell-increasing agent and a JAK2 phosphorylation enhancer. I do.
  • the blood cell-increasing agent of the present invention induces the production of platelets, leukocytes, erythrocytes, and the like in the body by administering the agent to the human body or animals, and provides cancer chemotherapy, radiation therapy, and bone marrow transplantation therapy. Is useful as a therapeutic drug to prevent cytopenia due to immune abnormalities and anemia.
  • the agent for enhancing phosphorylation of JAK2 of the present invention enhances the physiological action via hematopoietic or immune-related site-force receptor by administering the agent to the human body or animal, thereby improving immune disease and blood. Prevention of disease is useful as a therapeutic drug.
  • the amount of the therapeutic agent of the present invention varies depending on the condition, body weight, and age. Usually, an adult can be administered from 0.01 mg to 200 mg per day.
  • Example 3 Synthesis of tert-butyl 3- (2-, 5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionate (Compound 4) 0.5 g of 1,4-dihydroxy-2- (4-nitrophenyl phenylacetyl) benzene was dissolved in 30 ml of acetone, and 0.30 ml of tert-butyl bromoacetate and 0.30 g of potassium carbonate were added. . The reaction solution was stirred for 4.5 hours, neutralized with 1N hydrochloric acid, and acetone was distilled off under reduced pressure. The resulting suspension was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.58 g of tert-butyl 3- (2-, 5-dihydroxybenzoyl) -3- (412-trophenyl) propionate as a yellow solid.
  • 1,4-dimethoxy-2- (4-nitrophenylacetyl) benzene 0.87 g was dissolved in 30 ml of acetone, 0.86 ml of tert-butyl propyl acetate and 0.80 g of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The insolubles were removed by suction filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 0.95 g of tert-butyl propionate was obtained as a pale yellow solid.
  • reaction solution was cooled to room temperature, washed with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After drying and concentration, hexane was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration. The obtained solid was recrystallized with ethyl acetate to obtain 0.27 g of 2- (4-nitrophenylacetyl) phenol.
  • Oil was removed from 0.97 g of 60% sodium hydride by a conventional method, and 5.0 g of 1,4-dimethoxy-2-phenylacetylbenzene, 5.0 g of 1,4-dimethoxy-2-phenylacetylbenzene, was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran with stirring. Added. After stirring at room temperature for 1 hour, tert-butyl bromoacetate (2.9 ml) was added. After stirring at room temperature for 6 hours, the mixture was washed with 0.5 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Oil is removed from 0.18 g of 60% sodium hydride by a conventional method, and 1 Oml of tetrahydrofuran is added to the mixture.
  • the mixture is stirred and stirred with 1,4-dimethoxy-2- (4-methylphenylacetyl) benzene 0.99 g was dissolved in 1.0 mL of tetrahydrofuran and added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 0.35 ml of methyl bromosuccinate was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After drying and concentration, the residue is purified by column chromatography to give 3- (2,5-dimethoxybenzene). 1.2 g of methyl 3- (4-methylphenyl) propionate was obtained as a yellow oil.
  • the reaction solution was cooled under reflux for 7 hours, washed with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methanol, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until the mixture became alkaline, and methanol was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained aqueous solution was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was made acidic with 3N hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic slaughter was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure.
  • the reaction was concentrated, washed with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried, concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 1.3 g of a yellow oil as a mixture of methyl 2-methyl-3-nitrophenylacetate and methyl 2-methyl-5-nitrophenylacetate.
  • This was dissolved in 15 ml of methanol, 5.Om 1 of water and 0.18 g of lithium hydroxide were added, and the mixture was stirred for 22 hours.
  • the reaction solution was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate, and then the aqueous solution was acidified with 6N hydrochloric acid.
  • the reaction solution was heated with stirring at 60 ° C for 6 hours, cooled, washed with ice and 6 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated. After water was added thereto to distill off nitrobenzene azeotropically, the residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 0.53 g of 4-methoxy-2- (2-methyl-3-ditrophenylacetyl) phenol and 4-methoxy-1- (2-methyl-2-phenol). 84 mg of 5-nitrophenylphenol were obtained, respectively.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated saline and concentrate under reduced pressure.
  • 2- (4-cyanophenyl acetyl) -1,4-dimethoxybenzene and 2- (4-cyanophenyl acetyl 1.3 g of a mixture of methoxyphenol were obtained. 0.30 g of this mixture was dissolved in 2.0 ml of acetic acid, 2.0 ml of 47% hydrobromic acid was added, and the mixture was heated under reflux for 22 hours.
  • the reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in 15 ml of dichloromethane under an argon atmosphere, cooled to 0 ° C, and then dissolved in a 1 M solution of boron tribromide in 15 ml of dichloromethane. Was added dropwise.
  • the reaction solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours and at room temperature for 30 minutes, and then washed with water. This was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated.
  • the residue was dissolved in 15 ml of dichloromethane, and 1.0 ml of bromotrimethylsilane was added thereto, followed by stirring for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified by adding 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.35 g of 2- (2,5-dihydroxybenzoyl) -2- (4-nitrophenyl) ethylphosphonic acid.
  • Composition formula C15H1405S Calculated value C: 58.81, H: 4.61, S: I0.47 Actual value C: 58.56, H: 4.63, S: 10.58 501, 1446, 1343, 1294, 1178, 1143, 1088, 1003, 793,
  • Composition formula CI5HI1N07 Calculated value C, 56.79; H, 3.49; N, 4.42 Execution C, 56.15; H, 3.45; N, 3.91 6, 1525, 1450, 1349
  • Composition formula C16H1 05 Calculated value C: 67.13, H: 4.93 Actual value C: 66.83, H: 5.15 0, 1269, 1173, 1002, 745.
  • Example 64 Promotion of EPO-dependent growth of human erythroleukemia cell line TF-1
  • TF-1 A human erythroleukemia cell line, TF-1, was used.
  • RPMI 1640 medium GBS
  • FCS CHS
  • 2-mercaptoethanol Wako Pure Chemical
  • juM 5 ng / hGM-CSF.
  • the one to which m1 was added was used. Since TF-1 increased about 3-fold in 24 hours, and the maximum concentration was 1 ⁇ 10 7 cel 1 s / ml, the prosthesis was repeated within a range not exceeding this concentration.
  • Test compounds were diluted on a 96-well plate using RPMI 1640 medium.
  • EPO (chugai) was serially diluted on a plate to 1-0.078 U / ml in RPMI 1640 medium. Four plates were prepared for each compound.
  • the cells (about 1 ⁇ 10 7 cells 1111) cultured in (1) were centrifuged at 1000 rpm at 4 ° C. for 5 minutes, the supernatant was removed, and the cells were suspended in 20 ml of RPMI 1640 medium. This operation was repeated three times to remove hGM-CSF contained in the medium. Thereafter, the cell concentration was measured using a hemocytometer to prepare a cell suspension adjusted to 2 ⁇ 10 5 ce 11/1. The cell suspension was added to three of the four plates prepared in (3) at a ratio of 50 1 per well. Only the medium was added to the remaining one plate, which was used as a control for compound coloration. And cultured for 2 days in all the plates C_ ⁇ 2 incubator Bae one coater (5 ° / OC_ ⁇ 2, 3 7 ° C).
  • the measurement was carried out in accordance with the MTT measurement method of Mosmann et al. (J. Immno. Method, 65, 55-63 (1983)).
  • MTT Nacalai Tesque
  • SDS Sodium dodecylsulfate
  • SDS Sodium dodecylsulfate
  • the measurement of the absorbance (620 nm) was carried out using an Imnoreader (BioRad).
  • the effects of compounds 56 and 59 on mouse blood colony formation were examined.
  • the compound was added to the mouse colony forming medium to a final concentration of 0.001 to 1 iM.
  • the mouse colony forming medium containing 10% ⁇ - ⁇ medium, 1% BSA, 20% F CS, 100 ⁇ 2- mercaptoethanol, 0.85% methylcellulose, the mouse bone marrow cells and ⁇ of 1 X 10 5 cells / 1 ⁇ 21 A semi-solid medium was used. Cultures 5% C_ ⁇ 2, 37 under the conditions in carried out in C0 2 incubator Peta, CFU-e from roller twenty-one on the third day cultures, BFU- e-derived colonies microscopically to ⁇ 7 days And observed their numbers.
  • Example 66 Erythrocytosis effect by an anemia model (mouse) administered with phenylhydrazine irradiated with X-rays
  • mice received at the age of 5 weeks are acclimatized in the breeding facility for 1 week, and using an X-ray irradiator, a tube voltage of 102 kV, a tube current of 10 mA, and a 50 OR dose of X-rays at a dose rate of 100 rad / min. Irradiation (day 0).
  • Anemia was induced by administering 1 p of phenylhydrazine 15111 no ⁇ to d ay 1 and d ay 2.
  • the drug was orally administered from d ay 1 for 5 days every day.
  • the dosing schedule was continued for 2 days, and blood was sampled from the armpit of the mouse on d ay 14 to measure the blood cell count using a K1000 automatic blood cell counter.
  • Ba / F3-EPO R cell a cell line in which human EP ⁇ receptor is forcibly expressed in Ba F3 cell, a mouse Pro-B cell line (provided by Professor Nakahata, Institute of Medical Science, The University of Tokyo) ) was used for the experiment. 4 U / m 1 of h EP 0 at passaged B a / F3-EPO R cells lx l 0 8 cells and PBS (-) was washed with, RPMI 1640 containing the compound 5 and 10% serum 0-100 cultured in (10% FCS-containing) at 4 hours 37 ° C5% C0 2 the set incubator in. the (static Bae one Chillon).
  • a positive control was prepared by starting with a medium containing no compound 5 and then stimulating with 1 OU / ml of hEPO for 30 minutes. PBS containing 0. 1 mM of N a 2 V0 4 after completion of culture (-) and washed with (4 ° C), further L Ysis of cells 4 ° C
  • the cells were lysed by incubation in Buff fer for 1 hour, and centrifuged at 15000 rpm at 4 ° C for 20 minutes in a microcooled centrifuge to remove insolubles. Lys is Bu f fer used was 50 mM Tris—HC
  • an HRP-conjugated anti-phosphorylated tyrosine antibody (4G10, 1.6 pg / u1) was added to TB containing l% Tween 20. Reaction was performed for 1 hour in a solution diluted 4000-fold with S. After washing 6 times with TBS containing 1% Tween 20, the X-ray film was exposed by chemiluminescence (ECL). To remove the anti-phosphorylated tyrosine antibody from the nitrocellulose membrane after exposure, remove the membrane with a stripping buffer (6).
  • the signal from the EPO receptor is thought to be generated by the activation of Jak2 kinase, which is constantly bound to the EP ⁇ receptor molecule, upon the dimerization of the EP ⁇ receptor.
  • the activated two molecules of Jak2 phosphorylate each other's tyrosine residues, further increasing their kinase activity. If compound 5 directly or indirectly increases the activity of Jak2 kinase, phosphorylation of tyrosine residues of Jak2 should be enhanced. That is, the degree of activation of Jak2 kinase can be measured by the degree of tyrosine phosphorylation of Jak2.
  • the benzene derivative of the present invention induces the production of platelets, leukocytes, erythrocytes, and the like, and can be used to prevent or prevent cytopenia due to cancer chemotherapy, radiation therapy or drug therapy or immunological disorders, anemia, and the like.

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Abstract

Benzene derivatives represented by general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof; and drugs, particularly antihypocytotic agents, containing the derivatives or the salts as the active ingredient. The derivatives can induce the production of blood platelets, white blood cells, red blood cells, and so on, and are useful in chemotherapy of cancers, radiotherapy or drug therapy and effective in the prevention or treatment of hypocytosis due to immune disorder, anemia or the like.

Description

明細書 ベンゼン誘導体及びその医薬用途 技術分野  Description Benzene derivatives and their pharmaceutical uses
本発明は、 新規なベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩、 およ びこれらを有効成分とする医薬、 特に血球増加剤に関する。 背景技術  The present invention relates to a novel benzene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a medicament containing the same as an active ingredient, particularly a blood cell-increasing agent. Background art
血液中には赤血球、 血小板、 好中球など、 様々な血球が存在し、 それぞれの血 球は、 生命を維持するために、 様々な働きを演じている。 従って、 これらの血球 が不足するような状態は、 免疫不全や貧血など、 致命的な病態を引き起こす原因 となる。 これら血液細胞の分化増殖については近年、 多くの研究者によって研究 が進められており、 そのメカニズムが解明されつつある。 そして、 すべての血球 は 1種類の造血幹細胞と呼ばれる幼若な細胞が分化成熟して産生されること、 ま た、 その幹細胞から成熟した血球に分化する際には、 サイト力イン （造血因子） が重要な役割を果たしていることなどがわかつている。  There are various blood cells such as red blood cells, platelets, and neutrophils in the blood, and each blood cell plays various functions to maintain life. Thus, these blood cell deficiencies can cause fatal conditions such as immunodeficiency and anemia. In recent years, many researchers have been studying the differentiation and proliferation of these blood cells, and the mechanism is being elucidated. In addition, all blood cells are produced by differentiation and maturation of one type of hematopoietic stem cells, immature cells. In addition, when the stem cells are differentiated into mature blood cells, cytokins (hematopoietic factors) Plays an important role.
これらの造血因子は、 薬剤としての使用が検討されつつあり、 すでに国内でも 上巿されているものに赤血球増加薬のエリスロポエチン （EPO) や白血球増加 薬の顆粒球コロニー刺激因子 （G- CSF) などがあり、 その他にも血小板増加 薬のトロンボポェチン （TPO) などのいくつかの造血因子が臨床段階にある。 しかしながら、 これらはいずれもタンパク製剤であり、 経口投与ができないなど 投与形態に限界がある。  The use of these hematopoietic factors as drugs is being studied, and those that have already been reported in Japan include erythropoietin (EPO), an erythrocytosis drug, and granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), a leukocyte-increasing drug Several other hematopoietic factors, such as the thrombopoietin (TPO) thrombopoietic drug, are in clinical stage. However, these are all protein preparations, and there is a limit in the administration form such as inability to administer orally.
一方、 タンパク化合物でなく低分子化合物で造血作用を有するものは、 経口剤 としての可能性がありその有用性が期待できる。 造血作用を有する低分子化合物 としては、 WO 97ノ 35565、 WO 99/16763や W〇 97/2412 0などに開示されているものが知られているが、 臨床で用いられているものは現 在のところまだない。  On the other hand, a low molecular weight compound having a hematopoietic action, not a protein compound, has the potential to be used as an oral preparation and its usefulness can be expected. As low-molecular compounds having hematopoietic activity, those disclosed in WO 97/35565, WO 99/16763, WO 97/24100, etc. are known, but those used in clinical practice are currently Not yet.
造血細胞に増殖と分化を調節するサイトカイン受容体の多くは、 チロシンキナ —ゼ活性を欠いたサイ卜カインレセプタ一ファミリーに属しているが、 JAK ( Janu s k i na se) ファミリ一のチロシンキナーゼがこれらのレセブタ 一と細胞内で結合し活性化されること、 また J AKフアミリーのチロシンキナー ゼは広範な組織に発現が認められることなどが明らかにされている。 J A Kファ ミリ一には、 JAK1, J AK2, J 3の存在が知られているが、 この中で J AK2はエリスロポエチン、 成長ホルモン、 プロラクチン、 IL— 3、 I L- 5、 IL— 6、 GM— CSF、 I F N - γなどの造血や免疫関連のサイト力イン 受容体のシグナル伝達に関与していることが明らかになつている （Tr end s B i ochem. S c i . ， 19, 222 - 227, 1994、 Tr end s Ce l l B i o l. , 4， 207 -212, 1994) 。 J AK 2のチロシン リン酸化が亢進されれば、 上記受容体を介した生理作用が増強されることが期待 される。 しかしながら、 J AK 2のリン酸化を亢進する低分子化合物については ほとんど知られていない。 Many of the cytokine receptors that regulate proliferation and differentiation in hematopoietic cells are tyrosine kinases. —It belongs to the family of cytokine receptors that lack zease activity. It has been shown that the expression of fumyly tyrosine kinase is found in a wide range of tissues. The JAK family is known to have JAK1, JAK2, and J3. Among them, JAK2 is erythropoietin, growth hormone, prolactin, IL-3, IL-5, IL-6, and GM. — It has been shown to be involved in the signaling of hematopoietic and immune-related cytoin receptors such as CSF and IFN-γ (Trends Biochem. Sci., 19, 222-227) , 1994, Trends Cell Biol., 4, 207-212, 1994). If tyrosine phosphorylation of JAK2 is enhanced, it is expected that the above-described receptor-mediated physiological actions will be enhanced. However, little is known about low molecular weight compounds that enhance phosphorylation of JAK2.
本発明の目的は、 ベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩、 およ びこれらを有効成分とする医薬、 特に癌化学療法、 放射線療法、 骨髄移植療法、 薬物療法や免疫異常、 貧血等による血球減少を予防あるいは治療する血球増加剤 、 あるいは J AK 2のリン酸化を亢進させる薬剤を提供することにある。 発明の開示  An object of the present invention is to provide a benzene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a drug containing the same as an active ingredient, particularly, cancer chemotherapy, radiation therapy, bone marrow transplantation therapy, drug therapy, immune abnormality, anemia, etc. An object of the present invention is to provide a blood cell-increasing agent for preventing or treating cytopenia due to erythrocyte, or an agent for enhancing phosphorylation of JAK2. Disclosure of the invention
本発明は、 下記一般式 （I) The present invention has the following general formula (I)
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[式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 7〜13のァリール アルキル墓、 炭素数 2〜7のァシル基を表し、 [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl alkyl tomb having 7 to 13 carbon atoms, an acyl group having 2 to 7 carbon atoms,
R2、 R3および Rsはそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) p-R13 (pは 0〜 5の整数を表し、 R13はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2 ~ 6のアルキニル 墓、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 トリフルォロメチル 基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基、 メルカプトァゾ一ル墓、 イソチアゾール基、 ヒ ドロキンチアジアゾ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキン基、 ホスホノアミノ基 、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R 19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基 を示す） を表す） 、 または— 0 (CH2) Q-R14 (qは 1〜5の整数を表し、 R 14は炭素数 2〜6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル墓、 力ルポキシル 基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基 、 フエ二ルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセ卜ァミノ 墓、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボ二ル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 — C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基を示す） を表す） を表し、 または R2と R3は一緒になつて、 - CH 二 CH— CH=CH -を形成してもよく、 R 2 , R 3 and R s each independently represent a hydrogen atom, — (CH 2 ) pR 13 (p represents an integer of 0 to 5, R 13 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carbon atom number Alkyl group of 1 to 6, alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl grave of 2 to 6 carbon atoms, carboxyl group, amino group, mono or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano group , Acetoamino group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazol tomb, isothiazole group, hydroquinthia asia Zol group, phosphono group, phosphonoquine group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, carbon Represents an alkyl group of the number 1 to 6)) or — 0 (CH 2 ) Q -R 14 (q represents an integer of 1 to 5, R 14 represents an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms) , Alkynyl tombs having 2 to 6 carbon atoms, lipoxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, phenylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano group, acetateamino Tomb, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, — C〇NR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, a carbon atom having 1 to 6 Or R 2 and R 3 may be taken together to form —CH 2 CH—CH = CH—,
R4は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 カルボキシル基、 力ルポキシメトキ シ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル基、 アミノ基、 モノもしくはジアル キルアミノ基、 メチルチオ基、 フェ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 チオール基、 ホ スホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ甚、 スルファモイル基 、 — CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1 〜 6のアルキル基を示す） を表し、 R6は一般式 （Π) R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxylic acid group, a carbon atom having 2 to 7 carbon atoms. Alkoxycarbonyl, amino, mono- or dialkylamino, methylthio, phenylthio, hydroxy, thiol, phosphono, phosphonooxy, phosphonoamino, sulfojin, sulfamoyl, —CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and R 6 represents a general formula (Π)
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〔式中、 R2 R22、 R23、 R24および R2Sはそれぞれ独立して水素原子、 一 （ CH2) r-R15 (rは 0〜3の整数を表し、 R1Sは炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミ ノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 力ルポキシル基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ墓、 ニトロ基、 メチルスル ホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリ フルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ墓、 炭素数 2〜13のァシル 基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロプロピル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 テトラゾール基、 炭素数 4〜10のァリール基、 一 C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 、 または一般式 （III) [Wherein, R 2 R 22 , R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, CH 2 ) rR 15 (r represents an integer of 0 to 3, R 1S represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an amino group, Mono- or dialkylamino group, carbonyl group, phosphono group, phosphonooxy group, sulfo group, methylthio group, phenylthiol group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifuryl O-methylsulfonylamino group, acetoamino tomb, C2 to C13 acyl group, C2 to C7 acyloxy group, C1 to C6 alkoxy group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, hepta full O b propyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a tetrazole group, Ariru group having 4 to 10 carbon atoms, one C_〇_NR 18 R 19 (R 18 Contact Independently finely R 19 are each a hydrogen atom or a representative) are shown) an alkyl group of from 1 to 6 carbon], or the general formula (III)
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〔式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) S-R 16 (sは 0〜3の整数を表し、 R 16は炭素数 1~6のアルキル基、 ヒドロキシ基 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ墓、 アミノ墓、 モノも しくはジアルキルアミノ基、 力ルポキシル墓、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ニトロ基、 メチルスルホニル基、 メ チルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメチ ルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜13のァシル基、 炭素数 2 〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロプロピル基、 炭素数 2〜 7のアルコキ シカルボニル基、 テ卜ラゾール基、 炭素数 4〜10のァリール基、 — CONR18 R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル 基を示す） を表す） を表す〕 を表し、 (In the formula, R 26 , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom,-(CH 2 ) S -R 16 (s represents an integer of 0 to 3, and R 16 is an alkyl having 1 to 6 carbons. Group, hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, cyano grave, amino grave, mono or dialkylamino group, lipoxyl grave, phosphono group, phosphonooxy group, sulfo group, methylthio group, phenylthiol Group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, C2 to C13 acyl group, C2 to C7 acyloxy group An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a heptafluoropropyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, Represents a tetrazole group, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) ],
Xは NR1" 〔R'。は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ― （CH2) t- R31 (tは 1〜5の整数を表し、 R31はカルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジ アルキルアミノ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 シァノ墓、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァ リール基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R19 (R18および R19は それぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） を表 す〕 、 CR"R12 CR11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) u 一 R32 (uは 0〜5の整数を表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2 〜 6のアルキニル基、 カルボキシル基、 アミノ墓、 モノもしくはジアルキルアミ ノ基、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基 、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾール基、 イソチ ァゾ一ル基、 ヒドロキシチアジアゾール基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホ スホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 一 CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す） を表す） または、 —Y (CH2) v-R33 (Vは 1〜5の 整数を表し、 Yは NHあるいは 0を表し、 R33はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基 、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 炭 素数 2~ 7のアルコキシカルボ二ル甚、 炭素数 4〜10のァリール基、 トリフル ォロメチル墓、 ニトロ基、 テトラゾール基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾ —ル基、 ヒドロキンチアジアゾ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホ ノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — C ONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基を示す） を表す） を表す〕 、 C =〇、 または C = CHR37、 C = CR 37R38(R3\ R38はそれぞれ独立してカルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 3鈒プ卜キシカルボニル基、 テ卜ラゾール基、 ホスホニ ル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） を表す] で表されるベンゼン誘導体ま たはその薬理学旳に許容される塩を有効成分とする血球増加剤および J A K (J anu s Ki na s e) 2のリン酸化亢進剤を提供する X is NR 1 "[R '. Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,-(CH 2 ) t -R 31 (t represents an integer of 1 to 5, R 31 is a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a methylthio group, a phenylthio group, a hydroxy group, a cyano tomb, an acetoamino group, a carbon number of 2 to 7 An alkoxycarbonyl group, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Represents a group)), CR "R 12 CR 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) u-R 32 (u represents an integer of 0 to 5, 32 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an amino grave, and a mono. Or a dialkylamino group, a hydroxy group, an acetoxy group, Tilthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazol group, mercaptoazole group, isothiazole Ichirumoto, hydroxy thiadiazole group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, e Suhonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) or —Y (CH 2 ) vR 33 (V represents an integer of 1 to 5, Y represents NH or 0, and R 33 represents fluorine Atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, carboxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, acetoxy group, methylthio group, phenylthio group, Cyano group, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl tomb, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroquinthiadiazol Group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, —CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, a carbon atom represents a represents) are shown) a 1-6 alkyl group], C = 〇 or C = CHR 37, C = CR 37 R 38 (R 3 \ R 38 are each independently a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, Ethoxycarbonyl group, 3-ethoxycarbonyl group, tetrazole group, phosphonyl group, carbamoyl group, or cyano group). Blood cell increasing agent comprising as an active ingredient the salt that is acceptable for 旳 and JAK (J anus (Kinase) 2 Provides phosphorylation enhancer
また、 本発明は一般式 （la)  Further, the present invention provides a compound represented by the general formula (la):
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[式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル墓、 炭素数？〜 13のァリール アルキル基、 炭素数 2〜7のァシル墓を表し、 [Where R 1 is a hydrogen atom, an alkyl grave with 1 to 6 carbon atoms, carbon number? ~ 13 aryl alkyl groups, 2-7 carbon tombs,
R2、 R3および Rsはそれぞれ独立して水素原子、 - （CH2) P - R13 〔pは 0〜 5の整数を表し、 R13はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2 ~ 6のアルキニル 墓、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキン 基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルボ二ル基、 炭素数 4〜 10のァリ一ル基、 トリフゾレオロメチル 基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾール基、 イソチアゾール基、 ヒ ドロキシチアジアゾール基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基 、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 一 CONRIAR 19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基 を示す） を表す〕 、 または一 O (CH2) Q-R14 〔Qは 1〜5の整数を表し、 R 14は炭素数 2〜6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 力ルポキシル 基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基 、 フ I二ルチオ墓、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセトァミノ 基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 - CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基を示す） を表す〕 を表し、 または R2と R3は一緒になって、 — CH 二 CH— CH二 CH -を形成してもよく、 R 2, R 3 and Rs are each independently a hydrogen atom, - (CH 2) P - R 13 [p represents an integer of 0 to 5, R 13 is fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, C2-C6 alkynyl grave, carboxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroquine group, methylthio group, phenylthio group, cyano group , Acetoamino group, alkoxycarbon group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifzoleolomethyl group, nitro group, tetrazol group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxycarboxylic thiadiazole group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, Hosuhonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one CONR IA R 19 (R 18 and R 19 Respectively independently, a hydrogen atom or a show) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms], or a O (CH 2) Q -R 14 in which Q represents an integer of 1 to 5, R 14 is C2-6 alkenyl group, C2-6 alkynyl group, carbonyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, thiolthio grave, trifluoromethyl group, nitro Group, a cyano group, an acetoamino group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, -CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, a carbon atom 1 Or R 2 and R 3 may together form —CH 2 CH—CH 2 CH—,
R4はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル墓 、 炭素数 1〜6のアルコキシ甚、 カルボキシル基、 カルボキシメ卜キシ基、 炭素 数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 アミノ基、 モノもしぐはジアルキルアミノ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 チオール基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 -CON R18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアル キル基を示す） を表し、 R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxymethoxy group, and a carbon atom. 2 to 7 alkoxycarbonyl, amino, monosulfur dialkylamino, methylthio, phenylthio, hydroxy, thiol, phosphono, phosphonooxy, phosphonoamino, sulfo, sulfamoyl,- CON R 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms),
Rsが一般式 (II) R s is the general formula (II)
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〔式中、 R21、 R22、 R23、 R24および R2Sはそれぞれ独立して水素原子、 一 （ CH2) r-R15 (rは 0〜3の整数を表し、 R15は炭素数 1〜 6のアルキル墓、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミ ノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基、 ニトロ基、 メチルスル ホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル墓、 トリ フルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ基、 炭素数 2〜 13のァシル 基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ墓、 トリフルォ ロメチル基、 ペンタフルォロェチル墓、 ヘプタフルォロプロピル基、 テトラゾー ル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 -CONRl8R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル墓を示す） を表す） を表す〕 で表されるとき、 Xは CRHR12 〔R 11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 一 (CH2) U-R32 (uは 0〜5の 整数を表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 カルボキシ ル基、 アミノ墓、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 炭素数 2~7のアルコキシカル ボニル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基、 メルカプトァゾ —ル墓、 イソチアゾール基、 ヒドロキシチアジアゾール甚、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6の アルコキシ基、 — CONR18R19 (R18および R "はそれぞれ独立して、 水素原 子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） または、 — Y (CH2) v-R33 (Vは 1〜5の整数を表し、 Yは NHあるいは〇を表し、 R33はフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジァ ルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ基、 メチルチオ基、 フェ二ルチオ基 、 シァノ基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァリー ル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基、 メルカプトァゾール 基、 イソチアゾ一ル基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル墓、 ホスホノ基、 ホスホノォ キシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1~6のアル コキシ基、 — CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） であり、 ただし R"、 R12がともに 水素原子の場合および R11, R12の一方が水素原子でありもう一方がメチル基の 場合を除く〕 または C=〇、 または C二 CHR37、 C = CR37R38(R37、 R38は それぞれ独立してカルボキシル基、 メ卜キシカルボ二ル基、 エトキシカルポニル 基、 3鈒ブトキシカルポ =ル基、 テトラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル 基、 シァノ基を示す） で表され、 (Wherein, R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) r -R 15 (r represents an integer of 0 to 3, R 15 is carbon Alkyl graves of numbers 1 to 6, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, amino, mono- or dialkylamino, carboxyl, phosphono, phosphonooxy, sulfo, methylthio Group, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl grave, trifluoromethylsulfonylamino group, acetamino group, acetyl group having 2 to 13 carbon atoms, C2 to C7 alkoxy group, C1 to C6 alkoxy grave, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl grave, heptafluoropropyl group, tetrazole group, carbon 2-7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, Ariru group having 4 to 10 carbon atoms, -CONR l8 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl grave from 1 6 carbon atoms) Wherein X is CRHR 12 [R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, and one (CH 2 ) U -R 32 (u represents an integer of 0 to 5, and R 32 Is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carboxy group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a hydroxy group, an acetoxy group, a methylthio group, a phenylthio group, a cyano group, an alkoxy group having 2 to 7 carbon atoms Carbonyl, trifluoromethyl, nitro, tetrazol, mercaptoazole, isothiazole, hydroxythiadiazole, phosphono, phospho A nonoxy group, a phosphonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, — CONR 18 R 19 (R 18 and R "are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or — Y (CH 2 ) vR 33 (V represents an integer of 1 to 5, Y represents NH or 、, and R 33 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. , Carboxyl group, amino group, mono- or alkylamino group, hydroxy group, acetyloxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms , Trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazol group, hydroxythiadiazol grave, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group , A sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) With the proviso that R "and R 12 are both hydrogen atoms, and one of R 11 and R 12 is a hydrogen atom and the other is a methyl group.) Or C = 〇, or C-CHR 37 , C = CR 37 R 38 (R 37 and R 38 each independently represent a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 3-butoxycarbol group, a tetrazole group, a phosphonyl group, a carbamoyl group, a cyano group To indicate)
R6が一般式 （III) R 6 is a general formula (III)
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〔式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) s-R 16 (sは 0〜3の整数を表し、 R16は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミノ基、 モノも しくはジアルキルアミノ基、 力ルポキシル基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基、 ニトロ基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチ ルスルホニル基、 トリフルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 炭 素数 2〜 13のァシル基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアル コキシ基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロプ 口ピル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァリール 基、 - CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数Wherein R 26 , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom,-(CH 2 ) sR 16 (s represents an integer of 0 to 3, R 16 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, cyano group, amino group, mono- or dialkylamino group, propyloxyl group, methylthio group, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino Group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, charcoal 2 to 13 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, heptafluoropropyl pill group, 2 to 7 carbon atoms An alkoxycarbonyl group, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, -CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, a carbon number
1〜6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 で表されるとき、 Xは NHあるい は CRHR12 CR11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) u-R 32 (uは 0〜5の整数を表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキ シ基、 ァセトキシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルポニル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾール基 、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾール基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル基、 ホ スホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル S 、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ 独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） または、 - YX represents NH or CRHR 12 CR 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) uR 32 ( u represents an integer of 0 to 5, R 32 is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, hydroxy sheet group, Asetokishi group, a methylthio group, phenylene Lucio Group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazol group, phosphonooxy group, phosphonooxy group, Hosuhonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl S, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, - CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, C 1 -C 6 represents an alkyl group indicates a)) or, - Y
(CH2) v-R33 (Vは 1〜5の整数を表し、 Yは NHあるいは 0を表し、 R33 はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセ卜キシ基、 メチルチオ基 、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メ ルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾ一ル基、 ヒドロキシチアジアゾール基、 ホスホ ノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭 素数 1〜6のアルコキシ基、 一 C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立 して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 で表され る] で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。 さらに本発明は、 一般式（la)で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学旳に 許容される塩からなる医薬、 特に血球増加剤および J AK (J anu s Ki n a s e) 2のリン酸化亢進剤を提供する。 図面の簡単な説明 (CH 2 ) vR 33 (V represents an integer of 1 to 5, Y represents NH or 0, R 33 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino Group, hydroxy group, acetyloxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, Tetrazol group, mercaptoazol group, isothiazol group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, 1 C〇NR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) benzene derivative represented by represented Ru] in representing the representative) a] Providing body or a pharmacologically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention relates to a medicament comprising a benzene derivative represented by the general formula (la) or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly a blood cell-increasing agent and a phosphorylation enhancer of J AK (Janus Kinase) 2 I will provide a. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1は、 化合物 5が B a /F 3 - E P〇 R細胞の増殖シグナルを増強すること を示す免疫沈降実験の結果である。 発明を実施するための最良の形態  FIG. 1 shows the results of an immunoprecipitation experiment showing that compound 5 enhances the proliferation signal of Ba / F3-EPR cells. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
一般式 （I) 、 （la)の R 1の炭素数 1〜6のアルキル基とは、 直鎖状、 分枝状あ るいは璟状のいずれでもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 シク σプロピル、 ブチル、 イソプチル、 シクロプチル、 第 3鈒プチル、 ペン チル、 イソペンチル、 シクロペンチル、 へキシル、 シクロへキシルなどが挙げら れ、 炭素数 7〜1 3のァリールアルキル基とは、 例えば、 ベンジル、 フヱニルェ チル、 フエニルプロピル、 フエニルプチル、 フエ二ルペンチル、 フエニルへキシ ル、 フエニルヘプチル、 ナフチルメチル、 ナフチルェチル、 ナフチルプロピル、 ナフチルプチル、 トルィルメチル、 トルィルェチル、 卜ルイルプロピル、 卜ルイ ルプチル、 トルィルペンチル、 トルィルへキシルなどが挙げられ、 炭素数 2〜 7 のァシル基とは、 飽和、 不飽和、 直鎖状、 分技状いずれでもよく、 例えばァセチ ル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノ ィルなどを表す。 The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R 1 in the general formulas (I) and (la) may be straight-chain, branched or vertical, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Propyl, butyl, isobutyl, cyclobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, etc., and the arylalkyl group having 7 to 13 carbon atoms is For example, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, phenylheptyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylbutyl, tolylmethyl, tolyletyl, tolylpropyl, tolylpentyl, tolylpentyl Xyl, etc., having 2 carbon atoms The 7 Ashiru group represents a saturated, unsaturated, which may be linear or minute techniques like, for example Asechi Le, propionyl, Puchiriru, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, and the like Kisano I le to.
R 2、 R3および R5の— （C H 2 ) p— R 1 3で表される R 1 3における炭素数 1〜6 のアルキル基とは、 直鎖状、 分枝状あるいは璨状のいずれでもよく、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 プチル、 イソプチル 、 シクロプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 シクロペンチル、 へ キシル、 シクロへキシルなどが挙げられ、 炭素数 2〜 6のアルケニル基とは、 直 鎖状、 分技状いずれでもよく、 また二重結合に関する異性体 （E、 Z体） を包含 し、 例えばェテニル、 2—プロぺニル、 2—プテニル、 2—ペンテル、 2—へキ セニル、 1， 3—プタジェニル、 1， 3—ペンタジェニル、 1， 3 -へキサジェ ニル、 1， 4 一 ペンタジェニル、 1 , 4一へキサジェニル、 1， 3， 5—へキサ 卜リエニルなどが挙げられ、 炭素数 2〜 6のアルキニル基とは、 直鎖状、 分技状 いずれでもよく、 例えばプロピレン、 プチレン、 ペンチレン、 へキシレン基など が挙げられ、 モノもしくはジアルキルァミノ基とは、 例えば、 メヂルァミノ、 ェ チルァミノ、 プロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ 、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチルァミノ、 ェチルプロピルァ ミノ、 プロピルプチルァミノ基などが挙げられ、 炭素数 2〜 7のアルコキシカル ボニル基とは、 例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ カルボニル、 プ卜キシカルボニル、 フヱノキシカルボニル基などが例示され、 炭 素数 4〜 1 0のァリール基とは、 例えばフヱニル、 ナフチル、 ビフエ二リル、 ピ リジニル、 フリル、 チェニルなどが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メトキシ基、 エトキン基、 力 ルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 メトキシカルボニル基、 シァノ基、 ホス ホノ基、 ホスホノォキシ基などの何れかがモノ置換した基、 例えば ークロロフ ェニゾレ、 一クロ口フエニゾレ、 一クロ口フエ二ノレ、 ープロモフエ二ゾレ、 ΙΏ— プロモフエ二ル、 ープロモフエニル、 ヒドロキシフエニル、 Wヒドロキ シフヱ二ゾレ、 一ヒドロキシフエ二 レ、 —二卜口フエ二ゾレ、 Z7—ニトロフエ二 ル、 ^—ニトロフエニル、 ーメトキシフエ二ル、 ーメトキシフエ二ル、 ρ — メ卜キシフエニル、 。一シァノフエニル、 —シ了ノフエ二)レ、 ^—シァノフエ ニル、 ーメトキシカルポ二ルフヱニル、 Z7—メトキシカルボニルフエニル、 PThe alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 13 represented by — (CH 2 ) p—R 13 of R 2 , R 3 and R 5 means any of linear, branched or 璨 -shaped For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, etc. The alkenyl group of the formula (1) may be linear or branched, and includes isomers related to double bonds (E, Z isomers), for example, ethenyl, 2-propenyl, 2-ptenyl, 2-pentenyl , 2-hexenyl, 1,3-ptagenyl, 1,3-pentagenenyl, 1,3-hexagenyl, 1,4-pentagenenyl, 1,4-hexagenenyl, 1,3,5-hexatrienyl Etc. The alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms may be linear or branched, and includes, for example, propylene, butylene, pentylene, hexylene and the like, and the mono- or dialkylamino group includes, for example, , Mail amino, Cylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino, ethylpropylamino, propylbutylamino and the like.The alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms is, for example, methoxycarbonyl. Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and phenoxycarbonyl groups. Examples of the aryl group having 4 to 10 carbon atoms include, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl, pyridinyl, furyl, and phenyl. And chlorine, bromine, iodine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, cyano, etc. , A phosphonooxy group, a phosphonooxy group, or any other mono-substituted group such as, for example, -chlorophenizole, monophenylenizole, monochlorofenisole, -promofenezole, -promophenyl, -promophenyl, hydroxyphenyl, W hydroxyphenyl, monohydroxyphenyl, —nitrophenyl, Z7-nitrophenyl, ^ -nitrophenyl, —methoxyphenyl, —methoxyphenyl, ρ—methoxyphenyl. 1-Cyanophenyl, -Cynophenyl, ^ -Cyanophenyl, -Methoxycarbonyl, Z7-Methoxycarbonylphenyl, P
—メトキシカルボ二ルフヱニル、 -カルボキシフエニル、 m —力)レポキシフエ ニル、 ? 一カルボキシフエニル、 ホスホノフエニル、 —ホスホノフエニル—Methoxycarbenylphenyl, -carboxyphenyl, m —force) Repoxyphenyl,? -Carboxyphenyl, phosphonophenyl, —phosphonophenyl
、 —ホスホノフエニルなどゃジ置換した基例えば ， ジクロロフエニル、 o, ^ージクロ口フエニル、 m, ージクロロフエニル、 o, ージヒドロキシ フエニル、 o, ^—ジヒドロキシフエニル、 m, —ジヒドロキシフエニル、 o , ージメトキシフエニル、 o, —ジメ卜キシフエニル、 m, ジメトキシ フエ二ゾレ、 —クロロー^?—プロモフエ二ゾレ、 —クロ口一^?ーヒドロキシフエ ニル、 —クロ口— ^?—シァノフエニル、 —クロロー ^—メ卜キシフエニル、Disubstituted groups such as phosphonophenyl, for example, dichlorophenyl, o, ^ dichlorophenyl, m, dichlorophenyl, o, dihydroxyphenyl, o, ^ -dihydroxyphenyl, m, dihydroxyphenyl, o , Dimethoxyphenyl, o, —Dimethoxyphenyl, m, Dimethoxyphenyl, —Chloro ^? — Promophenyl, —Chloro-1-hydroxyphenyl, —Chloro — ^? — Cyanophenyl, — Chloro-^-methoxyphenyl,
Ο —ヒドロキシ— —クロ口フエニル、 ーメトキシ— Z7—クロ口フエニル、 O —クロ口— ^—カルボキシフエニル、 —クロ口— ^—ヒドロキシフエニル、 O —クロ口一 ^ ーシァノフエ二ゾレ、 —クロ口一 一二トロフエ二 レ、 一ヒ ドロ キシ— 一クロ口フエニル、 —メトキシ— 7 —二卜口フエニル、 メ卜キシ — 7—ホスホノフエ二ゾレ、 O—クロロー 7—ニトロフエニル、 クロロー 7 — カルボキシフエニル、 —クロ口— 7—ヒドロキシフエ二ゾレ、 クロ口— ^ 一 シァノフエニル、 —クロ口— ーニトロフエニル、 —ヒドロキシー ^ —クロ 口フエニル、 —メトキシ— 7 _ニトロフエニル、 —メトキシ— 7—ホスホノ フエニル、 —クロ口— —ニトロフエニルなどやトリ置換した基例えば ， mΟ —Hydroxy— —Chlorophenyl, —Methoxy—Z7—Chlorophenyl, O—Chloro — ^ — Carboxyphenyl, —Chloro — ^ — Hydroxyphenyl, O—Chloro-I-Chyanophenyl, — 1,2-Trophenyl, 1-Hydroxy-, 1-Chlorophenyl, -Methoxy-7-Nitrophenyl, Methoxy-7-Phosphonophenyl, O-Chloro-7-Nitrophenyl, Chloro-7- Carboxyphenyl, —Black mouth— 7-Hydroxyphenyl, Black mouth — ^-1 Cyanophenyl, —Black mouth——Nitrophenyl, —Hydroxy——Chlorophenyl, —Methoxy-7_Nitrophenyl, —Methoxy—7—Phosphono Phenyl, --chloro--, nitrophenyl, and trisubstituted groups, for example, m
, 7—トリクロロフ： nニル、 o , m, —トリプロモフヱ二ゾレ、 O , ΙΏ, /7—ト リフロオロフ： I：ニル、 O—クロ口— —ヒドロキシ—^—メトキシフエ二ル、 Ο —ヒドロキシ— Z? -ヒドロキシ— 7 -メトキシフヱニルなどのァリ一ル基が例示 され、 炭素数 1〜6のアルコキシ基とは、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロピ ルォキシ、 プチルォキシ、 ヘプチルォキシ、 へキシルォキシ基などが例示される , 7-Trichloroph: n-nil, o, m, —Tripromodizole, O, ΙΏ, / 7-trifluorofurov: I: nil, O-chloro -—— hydroxy — ^ — methoxyphenyl, Ο—hydroxy — An aryl group such as Z? -Hydroxy-7-methoxyphenyl is exemplified, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy, hexyloxy and the like. Be done
-0 (CH2) 。― R14で表される R14の炭素数 2〜6のアルケニル基とは、 直 鎖状、 分枝状いずれでもよく、 また二重結合に関する異性体 （E、 Z体） を包含 し、 例えばェテニル、 2—プロぺニル、 2—プテニル、 2—ペンテル、 2—へキ セニル、 1， 3 -プタジェニル、 1， 3—ペンタジェニル、 1， 3—へキサジェ ニル、 1, 4— ペンタジェニル、 1, 4— へキサジェニル、 1， 3, 5—へキ サトリェニルなどが挙げられ、 炭素数 2〜 6のアルキニル基とは、 直鎖状、 分枝 状いずれでもよく、 例えばプロピレン、 プチレン、 ペンチレン、 へキシレン基な どが挙げられ、 モノもしくはジアルキルァミノ基とは、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチルァミノ、 ェチルプロピル ァミノ、 プロピルプチルァミノ基などが挙げられ、 炭素数 2〜7のアルコキシ力 ルボニル基とは、 例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキ シカルボニル、 ブトキシカルボニル、 フエノキシカルボニル基などが例示され、 炭素数 4〜10のァリール基とは、 例えばフエニル、 ナフチル、 ピフエ二リル、 ピリジニル、 フリル、 チェニルなどが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メトキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 メトキシカルボニル基、 シァノ基、 ホ スホノ基、 ホスホノォキシ基などの何れかがモノ置換した墓、 例えば _クロ口 フエニル、 クロ口フエニル、 ークロ口フエニル、 一プロモフエニル、 m —フ *ロモフエ二ゾレ、 7—プロモフエ二 Jレ、 ーヒドロキシフエ二ゾレ、 一ヒドロ キシフエニル、 >σ—ヒドロキシフエニル、 一二トロフエニル、 —ニトロフエ ニル、 —ニトロフヱニル、 ―メトキシフエニル、 メ卜キシフエニル、 ρ —メ卜キシフエニル、 —シァノフエニル、 ^—シァノフエニル、 ^—シァノフ ェニル、 -メ卜キシカルボニルフエニル、 —メ卜キシカルボニルフエニル、 ^ -メトキシカルボニルフエニル、 -カルボキシフエニル、 -カルボキシフ ェニル、 ^—カルボキシフエニル、 ーホスホノフエニル、 J22—ホスホノフエ二 ル、 ^—ホスホノフヱニルなどゃジ置換した基例えば ， -ジクロロフェニル-0 (CH 2). - The alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms R 14 represented by R 14, include which may be linear or branched and isomers about the double bond (E, Z form), e.g. Ethenyl, 2-propenyl, 2-ptenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 1,3-ptagenyl, 1,3-pentagenenyl, 1,3-hexagenyl, 1,4-pentagenenyl, 1, 4-hexagenyl, 1,3,5-hexatrienyl and the like. The alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms may be linear or branched, for example, propylene, butylene, pentylene, hexylene Examples of the mono- or dialkylamino group include, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, acetylamino, dipropylamino, dibutylamino. Examples include methylethylamino, ethylpropylamino, propylbutylamino, and the like. The alkoxy group having 2 to 7 carbon atoms is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, phenoxy. Examples of the aryl group having 4 to 10 carbon atoms include phenyl, naphthyl, piphenylyl, pyridinyl, furyl, phenyl and the like, and further include chlorine, bromine, iodine, and fluorine atoms , Hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, cyano, phosphono, phosphonooxy, etc. Mouth phenyl, black mouth hue Nil, one-promophenyl, m —Fromophenyl, 7—Promophenyl, —Hydroxyphenyl, Monohydroxyphenyl,> σ-Hydroxyphenyl, 212Trophenyl, —Nitrophenyl, —Nitrophenyl, —Methoxyphenyl, Methoxyphenyl , Ρ-Methoxyphenyl, —Cyanophenyl, ^ —Cyanophenyl, ^ —Cyanophenyl, -Methoxycarbonylphenyl, —Methoxycarbonylphenyl, ^ -Methoxycarbonylphenyl, -Carboxyphenyl, -Carboxyphenyl Di-substituted groups such as phenyl, ^ -carboxyphenyl, -phosphonophenyl, J22-phosphonophenyl, ^ -phosphonophenyl, for example, -dichlorophenyl
、 Ο , ^—ジクロ口フエニル、 1Ώ, ^ージクロ口フエニル、 Ο , ^27—ジヒドロキ シフエニル、 ο, ージヒドロキシフエニル、 m, ^ 一ジヒドロキシフエニル、, ,, ^ -dichlorophenyl, 1Ώ, ^ dichlorophenyl, Ο, ^ 27-dihydroxyphenyl, ο, dihydroxyphenyl, m, ^ dihydroxyphenyl,
O, —ジメ卜キシフエニル、 O, 7—ジメトキシフエニル、 ΙΏ, —ジメトキ シフエニル、 一クロロー Z7—プロモフエ二レ、 —クロロー ヒドロキシフ ェニル、 £7 —クロ口— 727—シァノフエニル、 —クロロー Z?—メトキシフエ二ル 、 O —ヒドロキシ一 —クロ口フエ二レ、 O —メトキシ一 iZ7—クロ口フエ二ゾレ、 —クロ口— —カルボキシフエニル、 —クロ口— -ヒドロキシフエニル、 —クロ口— —シァノフエニル、 ο —クロ口— —ニトロフエニル、 —ヒド 口キシ— 7—クロ口フエニル、 O —メトキシ— —ニトロフエニル、 —メトキ シ— ^一ホスホノフエニル、 一クロロー^—ニトロフエ二ゾレ、 ?7—クロロー —カルボキシフエニル、 Z?—クロロー^ーヒドロキシフエニル、 ^7—クロロー 7 —シァノフエニル、 Z?—クロロー —ニトロフエニル、 Z?—ヒドロキシ— —ク ロロフエニル、 —メトキシ— 7—ニトロフエニル、 ーメ卜キシー 7—ホスホ ノフ I：二ル、 —クロ口— ^—ニトロフ; rニルなどやトリ置換した基例えば。, 121, ^—トリクロ口フエニル、 O , ΙΏ, ^—トリプロモフエ二ル、 O, 1Ώ, P — 卜リフロオロフェニル、 —クロ口— Z7—ヒドロキシ— 7—メトキシフエ二ル、 O —ヒドロキシ— —ヒドロキシ— 7 -メトキシフヱニルなどのァリ一ル基が例 示される。 O, —Dimethoxyphenyl, O, 7-Dimethoxyphenyl, ΙΏ, —Dimethoxyphenyl, Chloro-Z7—Promophenyl, —Chloro-hydroxyphenyl, £ 7 —Chloro—727—Cyanophenyl, —Chloro-Z? — Methoxyphenyl, O —Hydroxy-1 —Black Mouth, O —Methoxy-1 iZ7—Black Mouth Fenzole, —Black Mouth——Carboxyphenyl, —Mouth—Hydroxyphenyl, —Mouth— —Cyanophenyl, ο —Chloro——Nitrophenyl, —Hydroxy—7—Chlorophenyl, O —Methoxy——Nitrophenyl, —Methoxy— ^ 1-Phosphonophenyl, Monochloro-^ — Nitrophenyl,? 7-Chloro —Carboxyphenyl, Z? —Chloro-hydroxyphenyl, ^ 7—chloro-7 —cyanophenyl, Z? —Chloro—nitrophenyl , Z - hydroxy - - click Rorofueniru, - methoxy - 7-nitrophenyl, over main Bok Kishi 7- phospho Nof I:? Sulfonyl, - black hole - ^ - Nitorofu; and r alkylsulfonyl or tri-substituted group, for example. , 121, ^ —Triclophenyl, O, ΙΏ, ^ —Tripromophenyl, O, 1Ώ, P — Trifluorofluorophenyl, —Chloro— Z7—Hydroxy—7—Methoxyphenyl, O—Hydroxy——Hydroxy — Examples are aryl groups such as 7-methoxyphenyl.
R4の炭素数 1〜6のアルキル基とは、 直鎖状、 分枝状あるいは璟状のいずれで もよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 プチル、 イソプチル、 シクロプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 シクロペンチル、 へキシル、 シクロへキシルなどが挙げられ、 炭素数 2〜 7のァ ルコキシカルボニル基とは、 例えば、 メ卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル 、 プロポキシカルボニル、 プトキシカルボニル、 フヱノキシカルボニル基などが 例示され、 モノもしくはジアルキルァミノ基とは、 例えば、 メチルァミノ、 ェチ ルァミノ、 プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチルァミノ、 ェチルプロピルアミ ノ、 プロピルプチルァミノ基などが挙げられ、 炭素数 1〜6のアルコキシ基とは 、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 へプチルォキ シ、 へキシルォキシ基などが例示される。 The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R 4 may be linear, branched, or 璟 -shaped, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, Tertiary butyl, pentyl, isopentyl, Cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl and the like; and the alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl group. And the like. Examples of the mono- or dialkylamino group include, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino, ethylpropylamino, propylbutyamino. Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy and hexyloxy groups.
R 1 8、 R 1 9の炭素数 1〜6のアルキル基とは直鎖状、 分枝状あるいは環状のいず れでもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピ ル、 プチル、 イソプチル、 シクロブチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 イソペンチ ル、 シクロペンチル、 へキシル、 シクロへキシルなどが挙げられる。 The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R 18 and R 19 may be any of linear, branched or cyclic. , Cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl and the like.
—般式 （II) の R2 1、 R 2 2、 R2 3、 R 24および R25の—（C H2 ) r— R 1 5で表さ れる R 1 5の炭素数 1〜6のアルキル基とは、 直鎖状、 分枝状あるいは環状のいず れでもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピ ル、 プチル、 イソプチル、 シクロプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 イソペンチ ル、 シクロペンチル、 へキシル、 シクロへキシルなどが挙げられ、 モノもしくは ジアルキルアミノ基とは、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミ ノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブ チルァミノ、 メチルェチルァミノ、 ェチルプロピルァミノ、 プロピルプチルアミ ノ基などが挙げられ、 炭素数 2〜1 3のァシル基とは、 例えば、 ァセチル、 プロ ピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピパ口ィル、 へ キサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 シクロプロピルカルボニル、 シクロブ チルカルボニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル、 ペン ゾィル、 ビフエ二リルカルボニル、 ナフチルカルボニル、 卜リルカルボニル基な どが挙げられ、 炭素数 2〜7のァシルォキシ基とは、 例えばァセトキシ、 プロピ ォニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバ レリルォキシ、 へキサノィルォキシ、 シクロプロピルカルボニルォキシ、 シクロ プチルカルボニルォキシ、 シクロペンチルカルボニルォキシ、 シクロへキシルカ ルポニルォキシ、 ベンゾィルォキシ基などが例示され、 炭素数 1〜6のアルコキ シ基とは、 例えば、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 ヘプ チルォキシ、 へキシルォキシ基などが例示され、 炭素数 2〜7のアルコキシカル ボニル基とは、 例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ カルボニル、 ブトキシカルボニル、 フヱノキシカルボニル基などが例示され、 炭 素数 4〜 10のァリール基とは、 例えばフヱニル、 ナフチル、 ビフ n二リル、 ピ リジニル、 フリル、 チェニルなどが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メトキシ基、 エトキシ基、 力 ルポキシル基、 エトキシカルボニル基、 メ卜キシカルボニル基、 シァノ基、 ホス ホノ基、 ホスホノォキシ基などの何れかがモノ置換した基、 例えば クロロフ ェニレ、 一クロ口フエ二ゾレ、 7—クロ口フエ二ゾレ、 一プロモフエ二レ、 121— ブロモフエニル、 —プロモフエニル、 ーヒドロキシフエニル、 Z7—ヒドロキ シフエニル、 ヒドロキシフエニル、 —ニトロフエニル、 ニトロフエ二 ル、 7—ニトロフエニル、 —メトキシフエ二ゾレ、 2?—メトキシフエニル、 P— メトキシフエ二ル、 σ—シァノフエニル、 m—シ了ノフエ二)レ、 シァノフエ ニル、 —メトキシカルボ二ルフヱニル、 ーメトキシカルボニルフエニル、 ρ ーメ卜キシカルボ二ルフヱニル、 —カルボキシフエニル、 -力ルポキシフエ ニル、 ーカルボキシフエニル、 ホスホノフエニル、 ^一ホスホノフエニル 、 ^ 一ホスホノフヱニルなどゃジ置換した基例えば ， ジクロロフヱニル、- general formula R 2 1, R 2 2, R 2 3, R 24 and R 25 of (II) - (CH 2) r - R 1 5 represented by R 1 5 alkyl having 1 to 6 carbon atoms The group may be linear, branched or cyclic, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl , Hexyl, cyclohexyl, etc., and the mono- or dialkylamino group includes, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino, ethylethylamino. Amino and propylbutylamino groups, and the like, and an acyl group having 2 to 13 carbon atoms is, for example, acetyl or propyl. Lopionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, pipeayl, hexanoyl, octanoyl, decanol, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, penzyl, biphenylylcarbonyl, naphthylcarbonyl, Examples of the acyloxy group having 2 to 7 carbon atoms include acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, hexanoyloxy, cyclopropylcarbonyloxy, and cycloalkyl. Examples thereof include butylcarbonyloxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcalponyloxy, and benzoyloxy groups.Alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms include, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy, Xyloxy groups and the like are exemplified, and alkoxycarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms are exemplified by, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl group, etc., and having 4 to 10 carbon atoms Examples of the aryl group include phenyl, naphthyl, bifurnyl, pyridinyl, furyl, chenyl, etc., and further include a chlorine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group. Group, ethoxy group, Group in which any one of a propyloxyl group, an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a cyano group, a phosphono group, and a phosphonooxy group is mono-substituted, for example, chlorophenylene, monochloro phenyl, 7-chloro phenyl 2-zole, 1-promophenyl, 121-bromophenyl, -promophenyl, -hydroxyphenyl, Z7-hydroxyphenyl, hydroxyphenyl, -nitrophenyl, nitrophenyl, 7-nitrophenyl, -methoxyphenyl, 2-?- Methoxyphenyl, P-methoxyphenyl, σ-cyanophenyl, m-cyanophenyl, cyanophenyl, —methoxycarbonylphenyl, —methoxycarbonylphenyl, ρ-methoxycarbonylcarbonyl, —carboxyphenyl , -Ripoxyphenyl, -carboxyphenyl, Di-substituted groups such as phosphonophenyl, ^ -phosphonophenyl, ^ -phosphonophenyl and the like, for example, dichlorophenyl,
Ο , 7—ジクロロフエニル、 ID, ^—ジクロ口フエニル、 O , Z7—ジヒドロキシ フエニル、 o , ?—ジヒドロキシフエニル、 m， 7—ジヒドロキシフエニル、 oΟ, 7-dichlorophenyl, ID, ^ -dichlorophenyl, O, Z7-dihydroxyphenyl, o,? -Dihydroxyphenyl, m, 7-dihydroxyphenyl, o
, —ジメトキシフエ二ル、 O , ージメトキシフエニル、 ΙΏ, ージメトキシ フエニル、 —クロ口— 72?—プロモフエニル、 ク 一クロ口— ヒドロキシフエ ニル、 —クロ口— —シァノフエニル、 —クロ口— 27—メトキシフエ二ル、 O—ヒドロキシ— Z7—クロ口フエニル、 —メ卜キシ— —クロ口フエニル、 O —クロロー 7—カゾレボキシフエニル、 —クロロー/?—ヒドロキシフエニル、 O —クロロー —シァノフエニル、 。—クロ口— —ニトロフエニル、 。—ヒドロ キシ— クロ口フエ二ゾレ、 —メトキシ一 ? 一二卜口フヱニゾレ、 —メトキシ — 7—ホスホノフエニル、 —クロロー 7—ニトロフエニル、 —クロロー 7 — カリレボキシフエニル、 —クロ口— 7—ヒドロキシフエニル、 Z?—クロ口— - シァノフエニル、 クロ口— ?一二トロフエニル、 Z7—ヒドロキシ— 7—クロ 口フエニル、 メトキシ— ^—ニトロフエニル、 Z?—メトキシ— ^—ホスホノ フエニル、 —クロ口— 7 —ニトロフエニルなどやトリ置換した基例えば ， ΙΏ, —Dimethoxyphenyl, O, Dimethoxyphenyl, ΙΏ, Dimethoxyphenyl, —Black mouth—72? —Promophenyl, Black mouth—Hydroxyphenyl, —Black mouth——Cyanophenyl, —Black mouth—27— Methoxyphenyl, O-Hydroxy-Z7-Chlorophenyl, —Methoxy——Chlorophenyl, O—Chloro-7-casoleboxyphenyl, —Chloro /?-Hydroxyphenyl, O—Chloro—Cyanophenyl, . —Black mouth— —Nitrophenyl,. —Hydroxy— — 7-Phosphonophenyl, —Chloro-7-nitrophenyl, —Chloro-7—Calilevoxyphenyl, —Chloro—7—Hydroxyphenyl, Z? —Chloro——Cyanophenyl, Chloro——12-Trophenyl, Z7— Hydroxy-7-chlorophenyl, methoxy-^-nitrophenyl, Z? -Methoxy-^-phosphonophenyl, —chloro-7-nitrophenyl, and trisubstituted groups such as, ，
, —トリクロ口フエニル、 o , m, —卜リブロモフエニル、 o , m, ―ト リフロオロフヱニル、 一クロ口— ^ 7—ヒドロキシー —メ卜キシフエニル、 ο ーヒドロキシー -ヒドロキシ— —メトキシフエニルなどのァリ一ル基が例示 される。 , —Trichlorophenyl, o, m, —tribromophenyl, o, m, —trifluorofluorophenyl, monochloro— ^ 7-hydroxy—methoxyphenyl, ο-hydroxy-hydroxy——methoxyphenyl, etc. Examples thereof include a reel group.
一般式 （III) の R2S、 R27および R28の— （CH2) s— R16で表される R16の 炭素数 1~6のアルキル基とは、 直鎖状、 分枝状あるいは環状のいずれでもよく 、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 ブチル 、 イソプチル、 シクロプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 シクロ ペンチル、 へキシル、 シクロへキシルなどが挙げられ、 モノもしくはジアルキル ァミノ基とば、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 プチル ァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジプチルァミノ 、 メチルェチルァミノ、 ェチルプロピルァミノ、 プロピルプチルァミノ基などが 挙げられ、 炭素数 2〜 13のァシル基とは、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 パレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル 、 ォクタノィル、 デカノィル、 シクロプロピルカルボニル、 シクロプチルカルボ ニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル、 ペンゾィル、 ビ フエ二リルカルボニル、 ナフチルカルボニル、 トリルカルボニル基などが挙げら れ、 炭素数 2〜7のァシルォキシ基とは、 例えばァセトキシ、 プロピオ二ルォキ シ、 ブチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 バレリルォキシ、 イソパレリルォキ シ、 へキサノィルォキ 、 シクロプロピルカルボニルォキシ、 シクロプチルカル ボニルォキシ、 シクロペンチルカルボニルォキシ、 シクロへキシルカルボニルォ キシ、 ペンゾィルォキシ基などが例示され、 炭素数 1〜6のアルコキシ基とは、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 ヘプチルォキシ 、 へキシルォキシ基などが例示され、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基と は、 例えば、 メトキシカルボニル、 エトキンカルボニル、 プロポキシカルボニルThe alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R 16 represented by — (CH 2 ) s—R 16 of R 2S , R 27 and R 28 in the general formula (III) may be a straight-chain, branched or Any of cyclic may be used, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, etc. Examples of the dialkylamino group include a methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino, ethylpropylamino, propylbutylamino group, and the like. Examples of the -13 acyl group include, for example, acetyl, propionyl, Ryl, isoptyryl, paleryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, penzyl, biphenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, tolylcarbonyl, etc. Examples of the oxy group having 2 to 7 carbon atoms include, for example, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, valeryloxy, isopallyloxy, hexanoyloxy, cyclopropylcarbonyloxy, cyclopropylcarbonyloxy, cyclopentyl. Examples include carbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, and benzoyloxy groups, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is an example. For example, methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy, hexyloxy group and the like are exemplified, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms Is, for example, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl
、 ブトキシカルボニル、 フヱノキシカルボニル基などが例示され、 炭素数 4〜1 0のァリール基とは、 例えばフエニル、 ナフチル、 ビフヱ二リル、 ピリジニル、 フリル、 チェニルなどが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メトキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル 基、 エトキシカルボニル基、 メトキシカルボニル基、 シァノ基、 ホスホノ基、 ホ スホノォキシ基などの何れかがモノ置換した基、 例えば -クロロフヱニル、 m, Butoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl group and the like. Examples of the aryl group having 4 to 10 carbon atoms include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyridinyl, furyl, phenyl, and the like. , Bromine, iodine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, cyano, phosphono, phosphonooxy, etc. Groups, such as -chlorophenyl, m
—クロ口フエ二ノレ、 一クロ口フエ二ゾレ、 一プロモフエ二ノレ、 ープロモフエ ニル、 7—プロモフエ二ル、 ヒドロキシフエニル、 Z7—ヒドロキシフエニル 、 7—ヒドロキシフエニル、 。一ニトロフエ二ゾレ、 ニトロフエニル、 p—二 トロフエニル、 —メトキシフエ二ル、 —メトキシフエ二ル、 7—メ卜キシフ ェニル、 ί7—シァノフエニル、 Z7—シァノフエ二ル、. —シァノフエニル、 O— メトキシカルボニルフエニル、 —メトキシカルボニルフエニル、 ^—メトキシ カルポニルフエニル、 —カルボキシフエニル、 Z7—カルボキシフエニル、 P— カルボキシフエニル、 ホスホノフヱニル、 一ホスホノフヱニル、 ?一ホス ホノフエニルなどゃジ置換した基例えば ， —ジクロロフヱニル、 O, ^一ジ クロ口フエニル、 ΙΏ, ジクロロフエニル、 O, —ジヒドロキシフェニル、—Chloro-Feninole, Chloro-Fenisole, 1-PromoFennole, —Promophenyl, 7-Promophenyl, Hydroxyphenyl, Z7-Hydroxyphenyl, 7-Hydroxyphenyl. 1-nitrophenyl, nitrophenyl, p-2-trophenyl, -methoxyphenyl, -methoxyphenyl, 7-methoxyphenyl, 7-cyanophenyl, Z7-cyanophenyl, .-cyanophenyl, O-methoxycarbonylphenyl , —Methoxycarbonylphenyl, ^ -methoxycarbonylphenyl, —carboxyphenyl, Z7-carboxyphenyl, P-carboxyphenyl, phosphonophenyl, monophosphonophenyl, monophosphonophenyl, etc. di-substituted groups such as, —dichlorophenyl , O, ^ -dichlorophenyl, ΙΏ, dichlorophenyl, O, —dihydroxyphenyl,
O, 7—ジヒドロキシフエニル、 Ώ2, 7—ジヒドロキシフエニル、 0， —ジメ トキシフエ二ル、 O, ^—ジメトキシフエニル、 m， 7—ジメトキシフエニル、 —クロロー 一プロモフエ二ゾレ、 一クロ口一 —ヒドロキシフエ二 Jレ、 O— クロロー 一シァノフエニル、 —クロ口— ^7—メトキシフエニル、 ヒドロ キシ一 クロ口フエニル、 —メトキシ— Z7—クロ口フエニル、 £7—クロロー /7—カゾレボキシフエ二レ、 一クロロー 一ヒドロキシフエ二ゾレ、 一クロ口一 —シァノフエニル、 。—クロ口— —ニトロフエニル、 。—ヒドロキシ— ー クロ口フエニル、 —メ卜キシ— 7—ニトロフエニル、 ―メ卜キシ— —ホス ホノフエニル、 —クロ口— 7—ニトロフエニル、 —クロ口— 7—カルボキシ フエニル、 —クロロー 7—ヒドロキシフエニル、 —クロロー ーシァノフエ ニル、 —クロロー /?一二卜口フエニル、 —ヒドロキシー 7—クロ口フエニル 、 727—メ卜キシ— ^—ニトロフエニル、 メトキシ— ^ 一ホスホノフエニル、 —クロ口— ーニトロフヱニルなどやトリ置換した基例えば ， m, トリ クロ口フエニル、 o, m, 7—トリブロモフエニル、 O, ΙΏ, 7 —トリフロォ口 フエニル、 O —クロ口— ^?—ヒドロキシ— 7—メトキシフエ二ル、 ーヒドロキ シ— —ヒドロキシ— ―メトキシフヱニルなどのァリール基が例示される。 O, 7-dihydroxyphenyl, 2,7-dihydroxyphenyl, 0, —dimethoxyphenyl, O, ^ -dimethoxyphenyl, m, 7-dimethoxyphenyl, —chloro-promophenyl —Hydroxyphenyl J, O—Chloro-cyanophenyl, —Chloro— ^ 7—Methoxyphenyl, Hydroxy-Chlorophenyl, —Methoxy—Z7—Chlorophenyl, £ 7—Chloro / 7-casoleboxif Two, one chloro-one hydroxyphenyl, one chloro-one-cyanophenyl. —Black mouth— —Nitrophenyl,. —Hydroxy— chlorophenyl, —methoxy-7-nitrophenyl, —methoxy——phosphonophenyl, —chloro—7-nitrophenyl, —chloro—7-carboxyphenyl, —chloro-7-hydroxyphenyl , —Chloro-cyanophenyl, —Chloro /?-Monophenyl, —Hydroxy-7-Chlorophenyl, 727—Methoxy — ^ — Nitrophenyl, Methoxy— ^ Phosphonophenyl, —Chloro——nitrophenyl and tri-substituted groups, for example, m , trichlorophenyl, o, m, 7—tribromophenyl, O, ΙΏ, 7 —Trifluorophenyl, O —Chloro— ^? — Hydroxy —Aryl groups such as —7-methoxyphenyl, —hydroxy——hydroxy—methoxyphenyl and the like.
Xの における炭素数 1〜6のアルキル基とは、 直鎖状、 分枝状あるいは璟 状のいずれでもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シク 口プロピル、 プチル、 イソプチル、 シクロプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 ィ ソペンチル、 シクロペンチル、 へキシル、 シクロへキシルなどが挙げられる。  The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in X may be linear, branched or linear, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, Tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl and the like.
- (CH2) t— R31で表される R31のモノもしくはジアルキルァミノ基とは、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチル ァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチルァ ミノ、 ェチルプロピルァミノ、 プロピルプチルァミノ基などが挙げられ、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基とは、 例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 フヱノキシカルボ二 ル基などが例示され、 炭素数 4〜10のァリール基とは、 例えばフエニル、 ナフ チル、 ピフエ二リル、 ピリジニル、 フリル、 チェニルなどが挙げられるが、 更に 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メト キシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 メトキシカルボ ニル基、 シァノ基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基などの何れかがモノ置換した 基、 例えば —クロロフヱニル、 クロ口フエニル、 ? —クロ口フエニル、 ο- (CH 2) t - and mono or dialkyl § amino group R 31 represented by R 31, for example Mechiruamino, Echiruamino, Puropiruamino, Puchiruamino, dimethyl Amino, Jechiruamino, Jipuropiruamino, Jibuchiruamino, Mechiruechirua Mino, Echirupuropirua And an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl group and the like. Examples of the aryl group of -10 include phenyl, naphthyl, piphenylyl, pyridinyl, furyl, chenyl and the like, and further chlorine, bromine, iodine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, methoxy , An ethoxy group, a carboxyl group, an ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, Shiano group, a phosphono group, or is mono-substituted with groups such as Hosuhonookishi group, for example - Kurorofuweniru, black hole phenyl, -? Black port phenyl, o
—プロモフエニル、 プロモフエニル、 ^一プロモフエニル、 ―ヒドロキシ フエニル、 ^7—ヒドロキシフエニル、 7—ヒドロキシフエニル、 —二トロフエ ニル、 一ニトロフエニル、 7 —二トロフエニル、 —メトキシフエニル、 ΙΏ— メトキシフエニル、 ^—メトキシフエ二ル、 —シァノフエニル、 m—シマノつ ェニル、 —シァノフエニル、 ーメ卜キシカルボニルフエニル、 一メトキシ カルボニルフエニル、 ^—メ卜キシカルボニルフエニル、 —カルボキシフエ二 ル、 —カルボキシフエニル、 7 -カルボキシフエニル、 。—ホスホノフエニル 、 -ホスホノフエニル、 ^ -ホスホノフエニルなどゃジ置換した基例えば —Promophenyl, Promophenyl, ^ 1-Promophenyl, —Hydroxyphenyl, ^ 7-Hydroxyphenyl, 7-Hydroxyphenyl, —Ditrophenyl, 1-Nitrophenyl, 7—Ditrophenyl, —Methoxyphenyl, ΙΏ—Methoxyphenyl, ^ -Methoxyphenyl, -cyanophenyl, m-shimanophenyl, -cyanophenyl, -methoxycarbonylphenyl, monomethoxycarbonylphenyl, ^ -methoxycarbonylphenyl, -carboxyphenyl, -carboxyphenyl Enyl, 7-carboxyphenyl,. —Disubstituted groups such as phosphonophenyl, -phosphonophenyl, ^ -phosphonophenyl, etc.
一ジクロロフエ二 レ、 。， ^ —ジクロ口フエ二 レ、 ΙΏ, ^ージクロ口フエニゾレ 、 O , —ジヒドロキシフエニル、 O, ージヒドロキシフエニル、 ΙΏ, ―ジ ヒドロキシフエニル、 。, —ジメトキシフエ二ル、 O, ^—ジメ卜キシフエ二 ル、 ΙΏ, 7—ジメトキシフエ二ゾレ、 —クロロー^?—プロモフエ二ゾレ、 。一クロ 口— ^?—ヒドロキシフエニル、 —クロロー Z7—シァノフエ二ゾレ、 £7—クロ口— ーメトキシフエニル、 —ヒドロキシ— 一クロ口フエニル、 O—メトキシ— 一クロ口フエニル、 O—クロ口一 ^—カルボキシフヱ二ノレ、 一クロロー 一 ヒドロキシフヱニル、 一クロ口— ーシァノフエニル、 —クロロー^—二卜 口フエニル、 O—ヒドロキシ— —クロ口フエニル、 Ο—メ卜キシー —ニトロ フエニル、 —メトキシー 一ホスホノフエニル、 —クロ口— ーニトロフエ ニル、 ^27—クロ口— ^ 一カルボキシフエニル、 —クロロー 7—ヒドロキシフエ ニル、 Λ?—クロ口— 7—シァノフエ二ゾレ、 一クロ口— 7—ニトロフエニル、 m —ヒドロキシ— —クロ口フエニル、 —メトキシ—^—ニトロフ： nニル、 Π1— メトキシ—^—ホスホノフエニル、 in—ゥ nn— p—二トロフエニルなどやトリ 置換した基例えば m, —トリクロロフヱニル、 o, m, ^—トリプロモフ ェニゾレ、 。, m, ^—トリフ口才口フエ二フレ、 —クロロー ーヒドロキシー ^One dichlorophene,. , ^ —Dichiro mouth fenizole, ΙΏ, ^ Dichro mouth fenizole , O, -dihydroxyphenyl, O, dihydroxyphenyl, ΙΏ, -dihydroxyphenyl,. , —Dimethoxyphenyl, O, ^ —Dimethoxyphenyl, ΙΏ, 7—Dimethoxyphenyl, —Chloro ^? — Promophenyl. Monochrome— ^? — Hydroxyphenyl, —Chloro-Z7—Cyanophenyl, £ 7—Chrome—methoxyphenyl, —Hydroxy—Monophenyl, O—Methoxy—Monophenyl, O— 1-Carboxyphenyl, 1-chloro-hydroxyphenyl, 1-chloro-cyanophenyl, -chloro- ^ 2-phenyl, O-hydroxy- -chlorophenyl, メ -methoxy-nitrophenyl, —Methoxy-monophosphonophenyl, —Cross——Nitrophenyl, ^ 27—Cross — ^-Carboxyphenyl, —Chloro-7-hydroxyphenyl, Λ? —Cross—7—Cyanophenyl, One-Cross—7 —Nitrophenyl, m —Hydroxy— —Chlorophenyl, —Methoxy — ^ — Nitrophenyl: nnil, Π1-Methoxy — ^ — phosphonophenyl, i n— ゥ nn—p—ditrophenyl and trisubstituted groups such as m, —trichlorophenyl, o, m, ^ —tripromophenyl. , m, ^ —triff
—メトキシフエニル、 O—ヒドロキシ— Z7—ヒドロキシ— J —メトキシフエ二ル などのァリール基が例示され、 炭素数 1〜6のアルコキシ基とは、 例えば、 メト キシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 ブチルォキシ、 ヘプチルォキシ、 へキシルォ キシ基などが例示される。 —Methoxyphenyl, O-hydroxy—Z7-hydroxy—J—methoxyphenyl, and the like. Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include methoxy, ethoxy, propyloxy, propyloxy, butoxy, heptyloxy, A hexoxy group is exemplified.
Xの CRHR12の— （CH2) u— R32で表される R32の炭素数 1〜6のアルキ ル基とは、 直鎖状、 分技状あるいは璨状のいずれでもよく、 例えば、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 プチル、 イソプチル、 シクロ プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 シクロペンチル、 へキシル、 シクロへキシルなどが挙げられ、 炭素数 2〜6のアルケニル基とは、 直鎖状、 分 枝状いずれでもよく、 また二重結合に関する異性体 （E、 Z体） を包含し、 例え ぱェテニル、 2—プロぺニル、 2—プテニル、 2—ペンテル、 2—へキセニル、 1 , 3—プタジェニル、 1， 3—ペンタジェニル、 1， 3—へキサジェニル、 1 , 4一 ペンタジ工ニル、 1， 4— へキサジェニル、 1， 3， 5—へキサトリエ ニルなどが挙げられ、 炭素数 2〜 6のアルキニル基とは、 直鎖状、 分枝状いずれ でもよく、 例えばプロピレン、 プチレン、 ペンチレン、 へキシレン基などが挙げ られ、 モノもしくはジアルキルァミノ基とは、 例えばメチルァミノ、 ェチルアミ ノ、 プロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロ ピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチルァミノ、 ェチルプロピルァミノ、 プ 口ピルプチルァミノ基などが挙げられ、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基 とは、 例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボ二 ル、 プ卜キシカルボニル、 フヱノキシカルボニル Sなどが例示され、 炭素数 4〜 1 0のァリール基とは、 例えばフエニル、 ナフチル、 ビフエ二リル、 ピリジニル 、 フリル、 チェニルなどが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 フッ素原子、 ヒドロキン基、 ニトロ基、 メトキシ基、 エトキシ基、 カルボキシ ル基、 エトキシカルボニル基、 メトキシカルボニル基、 シァノ基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基などの何れかがモノ置換した基、 例えば -クロロフヱニル、 —クロ口フエニル、 ^—クロ口フエニル、 ープロモフエニル、 —プロモフ ェニル、 7—プロモフエニル、 —ヒドロキシフエニル、 —ヒドロキシフエ二 ル、 —ヒドロキシフエニル、 —ニトロフエ二ゾレ、 —ニトロフエニル、 p — ニトロフエニル、 ーメトキシフエニル、 —メトキシフエ二ル、 ―メトキシ フエニル、 —シァノフエニル、 ^一シァノフエニル、 ^—シァノフエニル、 oX of CRHR 12 of - (CH 2) u - The alkyl Le group having 1 to 6 carbon atoms for R 32 represented by R 32, may be either straight-chain, partial skills like or璨状, for example, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isoptyl, cyclobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, etc., and an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. May be linear or branched and includes isomers related to double bonds (E, Z isomers), such as diethenyl, 2-propenyl, 2-ptenyl, 2-pentenyl, 2-pentyl Hexenyl, 1,3-ptagenyl, 1,3-pentagenenyl, 1,3-hexadenyl, 1,4-pentadienyl, 1,4-hexadenyl, 1,3,5-hexatrienyl and the like. , Carbon number 2 The 6 alkynyl group, a linear, either branched Examples thereof include propylene, butylene, pentylene, hexylene and the like. Examples of the mono- or dialkylamino group include, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, methylethylamino. Amino, ethylpropylamino, and pyrpyrutylamino groups; and the alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenol Examples of the aryl group having 4 to 10 carbon atoms include, for example, phenyl, naphthyl, biphenylyl, pyridinyl, furyl, chenyl, and the like, and further include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine. A mono-substituted group such as an atom, a fluorine atom, a hydroquine group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a cyano group, a phosphono group or a phosphonooxy group, for example, -chlorophenyl , —Chlorophenyl, ^ —Chlorophenyl, —Promophenyl, —Promophenyl, 7-Promophenyl, —Hydroxyphenyl, —Hydroxyphenyl, —Hydroxyphenyl, —Nitrophenyl, —Nitrophenyl, p—Nitrophenyl , -Methoxyphenyl, -methoxyphenyl, -methoxyphenyl, -cyanophenyl, ^ -cyanophenyl, ^ -cyanophenyl, o
—メトキシカルボニルフエニル、 —メトキシカルボ二ルフヱニル、 7 —メトキ シカルボニルフエニル、 一カルボキシフエニル、 —カルボキシフェニル、 p—Methoxycarbonylphenyl, —methoxycarbonylphenyl, 7 —methoxycarbonylphenyl, monocarboxyphenyl, —carboxyphenyl, p
—カルボキシフエニル、 —ホスホノフエニル、 Z7—ホスホノフエニル、 ^—ホ スホノフエニルなどやジ置換した基例えば ， ジクロロフェ二ル、 O , P — ジクロロフエ二ゾレ、 m, ^—ジクロ口フエ二レ、 。， 27—ジヒドロキシフエ二レ 、 O , 7—ジヒドロキシフエニル、 ΙΏ, 7—ジヒドロキシフエニル、 O , ΙΏ メトキシフエ二ル、' o， ^一ジメ卜キシフエニル、 m, —ジメトキシフエ二ル 、 —クロ口一 一プロモフエ二ル、 —クロロー ーヒドロキシフエ二ゾレ、 ο—Carboxyphenyl, —phosphonophenyl, Z7-phosphonophenyl, ^ —phosphonophenyl and the like and disubstituted groups such as, for example, dichlorophenyl, O, P —dichlorophenyl, m , ^ — dichlorophenyl. , 27-dihydroxyphenyl, O, 7-dihydroxyphenyl, ΙΏ, 7-dihydroxyphenyl, O, メ ト キ シ methoxyphenyl, 'o, ^ -dimethyloxyphenyl, m, —dimethoxyphenyl, Mouth-promofenyl, —chloro-hydroxyphenizole, ο
—クロロー —シァノフエニル、 —クロロー^?—メトキシフエニル、 ーヒド 口キシ， ^7—クロ口フエニル、 ーメトキシー —クロ口フエニル、 C7 —クロ口 — 7—カルボキシフエニル、 —クロ口— ^—ヒドロキシフエニル、 。—クロ口 一 /?一シ了ノフエニル、 一クロ口一 一二トロフエ二ノレ、 一ヒドロキシー^ 一クロ口フエニル、 —メトキシ— ーニトロフエニル、 O—メトキシ—^ーホ スホノフエニル、 —クロロー /?一二卜ロフヱニル、 —クロロー ?—カゾレボキ シフエ二レ、 クロロー —ヒドロキシフエニル、 ^一クロ口— 7—シァノフ ェニル、 —クロ口— ^—ニトロフエニル、 —ヒドロキシ— 7—クロ口フエ二 ル、 ^7—メトキシ— 7—ニトロフエニル、 —メ卜キシ— ーホスホノフエニル 、 クロ口— 7—ニトロフエニルなどやトリ置換した基例えば ， 1Ώ, 7 -ト リクロロフエニル、 O , m, 7—トリプロモフエニル、 O , ΙΏ, 7 —トリフロォ 口フエニル、 —クロ口— —ヒドロキシ— ^ーメトキシフエ二ル、 —ヒドロ キシー^?—ヒドロキシ- ーメトキシフエニルなどのァリール基が例示され、 炭 素数 1〜6のアルコキシ基とは、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ 、 プチルォキシ、 ヘプチルォキシ、 へキシルォキシ基などが例示される。 —Chloro—Cyanophenyl, —Chloro ^? — Methoxyphenyl, —Hydroxy, ^ 7—Chlorophenyl, —Methoxy—Chlorophenyl, C7 —Chloro—7-Carboxyphenyl, —Chloro — ^ — Hydroxyphenyl Enil,. —Black mouth one /? Monochlorophenyl, —Methoxy—nitrophenyl, O—Methoxy — ^-phosphonophenyl, —Chloro /? 2-trifluorophenyl, —Chloro——Casoleboxifphene, Chloro—Hydroxyphenyl, ^ Monophenyl—7— Cyanophenyl, -chloro- ^ -nitrophenyl, -hydroxy-7-chlorophenyl, ^ 7-methoxy-7-nitrophenyl, -methoxy-phosphonophenyl, culo-7-nitrophenyl, and triethyl Substituted groups, for example, 1Ώ, 7-trichlorophenyl, O, m, 7-tripromophenyl, O, ΙΏ, 7—trifluoro mouth phenyl, —clo mouth——hydroxy — ^-methoxyphenyl, —hydroxy ^? — Examples include aryl groups such as hydroxy-methoxyphenyl. Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include methoxy and ethoxy. Examples include xy, propyloxy, butyloxy, heptyloxy and hexyloxy groups.
— Y (CH2) v— R33で ¾される R33のモノもしくはジアルキルァミノ基とは 、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチ ルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジプチルァミノ、 メチルェチル ァミノ、 ェチルブロピルァミノ、 プロピルブチルァミノ基などが挙げられ、 炭素 数 2〜7のアルコキシカルボニル基とは、 例えば、 メトキシカルボニル、 ェトキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 フヱノキシカルボ ニル基などが例示され、 炭素数 4〜10のァリール基とは、 例えばフヱニル、 ナ フチル、 ビフヱ二リル、 ピリジニル、 フリル、 チェニルなどが挙げられるが、 更 に塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 メトキシカル ボニル基、 シァノ基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基などの何れかがモノ置換し た墓、 例えば —クロ口フエニル、 ζ?—クロ口フエニル、 —クロロフヱニル、- Y (CH 2) v- and mono- or dialkyl § amino group R 33 which is ¾ by R 33, for example Mechiruamino, Echiruamino, Puropiruamino, Puchiruamino, dimethylcarbamoyl Ruamino, Jechiruamino, Jipuropiruamino, Jipuchiruamino, Mechiruechiru Amino, Echiruburo Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms include a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and phenoxycarbonyl group. Examples of the aryl group of Formulas 4 to 10 include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyridinyl, furyl, and phenyl, and further include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group. , Metoki Tombs mono-substituted with any of the following groups: ethoxy, carboxy, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, cyano, phosphono, phosphonooxy, etc., for example, —Cross phenyl, ζ? —Cross phenyl, — Chlorophenyl,
O—プロモフエニル、 ^—プロモフエ二ル、 7 -プロモフエニル、 £7 —ヒドロキ シフエニル、 —ヒドロキシフエニル、 7—ヒドロキシフエニル、 £7 —ニトロフ ェニル、 v27—ニトロフエニル、 7—二トロフエニル、 —メトキシフエ二ゾレ、 ΙΏO-Promophenyl, ^ -Promophenyl, 7-Promophenyl, £ 7 —Hydroxyphenyl, —Hydroxyphenyl, 7-Hydroxyphenyl, £ 7 —Nitrophenyl, v27—Nitrophenyl, 7-Ditrophenyl, —Methoxyphenyl Les, ΙΏ
—メ卜キシフエニル、 ^—メトキシフエニル、 _シァノフエニル、 ^一シァノ フエニル、 ーシァノフエニル、 O —メ卜キシカルボニルフエニル、 メトキ シカルボ二ルフヱニル、 7—メトキシカルボニルフ lニル、 -カルボキシフエ ニル、 Z7—カルボキシフエニル、 7—力ルポキシフエニル、 一ホスホノフエ二 ル、 J77—ホスホノフエニル、 7 -ホスホノフエニルなどゃジ置換した基例えば O , ΖΖ7—ジクロロフエニル、 Ο, 7—ジクロロフエニル、 m, 7—ジクロ口フエ二 ル、 o, —ジヒドロキシフエニル、 o , 7—ジヒドロキシフエ二ノレ、 m, p— ジヒドロキシフエニル、 O, 27 —ジメ卜キシフエニル、 7—ジメトキシフエ ニル、 m, 7—ジメトキシフエニル、 —クロ口— Z7—プロモフエ二ル、 o —り ロロ一 ーヒドロキシフエ二レ、 —クロロー 227—シァノフエ二レ、 —クロ口 一 Z7—メトキシフエ二ル、 O—ヒドロキシー クロロフヱニル、 —メ卜キシ 一 —クロ口フエニル、 —クロロー 7—カレポキシフエ二ゾレ、 一クロロー ? ーヒドロキシフエニル、 。—クロ口— 7—シァノフエニル、 —クロ口— /?—二 トロフヱニル、 ーヒドロキシ— ークロ口フエニル、 メ卜キシ— ー二卜 口フエニル、 -メ卜キシー 7 _ホスホノフエニル、 —クロ口— 7—ニトロフ ェニゾレ、 Z7—クロ口— 7—力ノレポキシフエニル、 —クロロー 7—ヒドロキシフ ェニノレ、 Z7—クロロー 7—シァノフエ二ゾレ、 一クロ口一^一二トロフエ二ゾレ、 iZ7—ヒドロキシ一/?—クロ口フエ二ゾレ、 ーメトキシー 7—ニトロフエ二レ、 m ーメトキシ- —ホスホノフエニル、 Z7—クロ口— /7—二トロフエニルなどや卜 リ置換した基例えば C? Z7, ?—トリクロロフヱニル、 Ο, m, 7 —卜リブロモ フエニル、 o, m, 7—卜リフロオロフェニル、 —クロ口— Z7—ヒドロキシ— P—メトキシフヱニル、 Oーヒドロキシー ヒドロキシ— pーメトキシフエ二 ルなどのァリール基が例示され、 炭素数 1〜6のアルコキシ基とは、 例えば、 メ 卜キシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 ヘプチルォキシ、 へキシル ォキシ基などが例示される。 —Methoxyphenyl, ^ —Methoxyphenyl, _Cyanophenyl, ^ -Cyanophenyl, —Cyanophenyl, O —Methoxycarbonylphenyl, Methoxycarbonyl, 7-Methoxycarbonylphenyl, -Carboxyphenyl , Z7-carboxyphenyl, 7-potoxyphenyl, monophosphonophenyl, J77-phosphonophenyl, 7-phosphonophenyl and the like, disubstituted groups such as O, ΖΖ7-dichlorophenyl, Ο, 7-dichlorophenyl, m, 7-Dichloromouth phenyl, o, —Dihydroxyphenyl, o, 7-Dihydroxyphenyl, m, p—Dihydroxyphenyl, O, 27—Dimethoxyphenyl, 7-Dimethoxyphenyl, m, 7— Dimethoxyphenyl, —chloro mouth—Z7—promophenyl, o—ri-ro-hydroxyphenyl, —chloro-227—cyanophenyl, —chloro mouth Z7-methoxyphenyl, O—hydroxy-chlorophenyl, —methoxy 1-chlorophenyl, -chloro-7-carepoxyphenyl, 1-chlorohydroxyphenyl, —Black mouth— 7—Cyanophenyl, —Black mouth — /? — Nitrophenyl, —Hydroxy——Crophenyl, Methoxy—Nitrophenyl, —Methoxy 7 _phosphonophenyl, —Cro mouth—7—Nitrophenylazole , Z7—Black mouth—7—Power phenoloxyphenyl, —Chloro-7—hydroxypheninole, Z7—Chloro-7—Cyanophenezole, 1 一 1 口 2-Trofenezole, iZ7—Hydroxy-1- /? —Chlorophenyl, -methoxy-7-nitrophenyl, m-methoxy- —Phosphonophenyl, Z7—Chloro-7 / 7-ditrophenyl, and trisubstituted groups such as C? Z7,? —Trichlorophenyl, Ο, m, 7—tribromophenyl, o, m, 7—trifluorophenyl, —clo mouth—Z7—hydroxy—P—methoxyphenyl, O-hydroxy-hydroxy—p-methoxyphenyl Le is Ariru groups exemplified such, the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, main Bok carboxymethyl, ethoxy, Puropiruokishi, Puchiruokishi, Hepuchiruokishi, such as cyclohexyl Okishi groups to be exemplified.
本発明は一般式 （I)  The present invention provides a compound represented by the general formula (I)
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
[式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数？〜 13のァリール アルキル基、 炭素数 2〜 7のァシル基を表し、 R2、 R3および R5はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) 。― R13 (pは 0〜 5の整数を表し、 R13はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜6のアルキニル 基、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキン 基、 メチルチオ基、 フエニ^^チォ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 トリフルォロメチル 基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾール基、 ヒ ドロキシチアジアゾール基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基 、 スルホ基、 スルファモイゾレ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ墓、 — CONR18R 19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基 を示す） を表す） 、 または一 0 (CH2) q-R14 (Qは 1〜5の整数を表し、 R 14は炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 力ルポキシル 墓、 アミノ墓、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基 、 フエ二ルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ墓、 シァノ基、 ァセ卜ァミノ 基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル墓、 炭素数 4〜10のァリール基、 - CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基を示す） を表す） を表し、 または R2と R3は一緒になつて、 — CH =CH— CH二 CH—を形成してもよく、 [Where R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number? Represents an aryl group of up to 13; an acyl group having 2 to 7 carbon atoms; R 2 , R 3 and R 5 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ). ― R 13 (p represents an integer of 0 to 5, R 13 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and 2 carbon atoms. ~ 6 alkynyl groups, carboxyl groups, amino groups, mono- or dialkylamino groups, hydroquine groups, methylthio groups, phenyl ^^ thio groups, cyano groups, acetoamino groups, alkoxycarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms, 4 to 4 carbon atoms 10 aryl groups, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazol group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoizole group, carbon number 1-6 alkoxy tomb, - CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Represents the to)), or a 0 (CH 2) q -R 14 (Q is an integer of 1 to 5, R 14 is an alkenyl group, an alkynyl group of 2 to 6 carbon atoms from 2 to 6 carbon atoms, a force Lupoxyl grave, amino grave, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, phenylthio group, trifluoromethyl group, nitro grave, cyano group, acetateamino group, alkoxycarbonyl grave with 2 to 7 carbon atoms Or C 2-10 aryl group, —CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), or R 2 And R 3 together may form —CH = CH—CH2CH—
R4は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 カルボキシル基、 力ルポキシメトキ シ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル墓、 アミノ基、 モノもしくはジアル キルアミノ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ヒドロキシ墓、 チオール基、 ホ スホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基 、 -CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基を示す） を表し、 R6は一般式 （II) R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxylic acid group, a carbon atom having 2 to 7 carbon atoms. Alkoxycarbonyl tomb, amino group, mono- or dialkylamino group, methylthio group, phenylthio group, hydroxy group, thiol group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, -CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and R 6 represents the general formula (II)
Figure imgf000025_0001
〔式中、 R21、 R22、 R23、 R24および R2Sはそれぞれ独立して水素原子、 一 （ CH2) r-R15 (rは 0〜3の整数を表し、 R15は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミ ノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ墓、 スルホ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ニトロ基、 メチルスル ホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリ フルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜13のァシル 基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 トリフルォ ロメチル墓、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロプロピル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 テ卜ラゾール基、 炭 *数 4〜10のァリール基、 -CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 、 または一般式 （ΠΙ)
Figure imgf000025_0001
(Wherein, R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) r -R 15 (r represents an integer of 0 to 3, R 15 is Alkyl groups, hydroxy groups, fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, cyano groups, amino groups, mono- or dialkylamino groups, carboxyl groups, phosphono groups, phosphonooxy graves, sulfo groups, methylthio Group, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, acetyl group having 2 to 13 carbon atoms, carbon C2 to C7 alkoxy, C1 to C6 alkoxy, trifluoromethyl tomb, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, C2 to C7 alkoxy Carbonyl group, Te Bok Razoru group, carbon * Number 4-10 Ariru group, -CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group of from 1 to 6 carbon atoms) and ) Or the general formula (ΠΙ)
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
〔式中、 R2S、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 ― (CH2) S-R 16 (sは 0〜3の整数を表し、 R16は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミノ墓、 モノも しくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フ I二ルチオ基、 ニトロ基、 メチルスルホニル基、 メ チルスルホニルァミノ墓、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメチ ルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜13のァシル基、 炭素数 2 〜7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロブ口ピル墓、 炭素数 2〜 7のアルコキ シカルボニル墓、 テ卜ラゾール基、 炭素数 4〜10のァリール基、 — CONR18 R19 (R18および R13はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル 墓を示す） を表す） を表す〕 を表し、 Xは NR1Q 〔R1Gは水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ― (CH2) t-R31 (tは 1〜5の整数を表し、 R31はカルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジ アルキルアミノ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ァセ卜ァミノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァ リール基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R19 (R18および R19は それぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） を表 す〕 、 CR^R12 CR11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) u - R32 (uは 0〜5の整数を表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜6のアルケニル基、 炭素数 2 〜 6のアルキニル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミ ノ基、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基 、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4 ~10のァリール基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 テ卜ラゾ一ル基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチ ァゾ一ル基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホ スホノアミノ基、 スルホ墓、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 -CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す） を表す） または、 — Y (CH2) v-R33 (Vは 1〜5の 整数を表し、 Yは NHあるいは 0を表し、 R33はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基 、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 炭 素数 2〜 7のアルコキシカルボ二ル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 トリフル ォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾール基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾ —ル基、 ヒドロキンチアジアゾ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホ ノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 一 C ONR18R19 (R18および R1Sはそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基を示す） を表す） を表す〕 、 C = 0、 または C二 CHR37、 C二 CR 37R38(R37、 R38はそれぞれ独立してカルボキシル基、 メ卜キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 3級ブトキシカルボニル基、 テトラゾ一ル基、 ホスホニ ル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） を表す] で表されるベンゼン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする血球増加剤および JTAK (J anu s Ki nas e) 2のリン酸化亢進剤である。 (In the formula, R 2S , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom,-(CH 2 ) S -R 16 (s represents an integer of 0 to 3, R 16 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Group, hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, cyano group, amino group, mono or dialkylamino group, carboxyl group, phosphono group, phosphonoxy group, sulfo group, methylthio group, thiolthio Group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino tomb, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, C2 to C13 acyl group, C2 to C7 alkoxy group , C1-C6 alkoxy group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, heptafluorob-mouth pill tomb, C2-C7 alkoxycarbonyl grave, A trazole group, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, — represents CONR 18 R 19 (R 18 and R 13 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl grave having 1 to 6 carbon atoms)] Represents X is NR 1Q (R 1G is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,-(CH 2 ) t -R 31 (t represents an integer of 1 to 5, R 31 is a carboxyl group, an amino group, a mono group Or dialkylamino group, methylthio group, phenylthio group, hydroxy group, cyano group, acetateamino group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, 1 to carbon atoms 6 represents an alkoxy group, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)), CR ^ R 12 CR 11 And R 12 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) u -R 32 (u represents an integer of 0 to 5, and R 32 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and a carbon number. Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, carboxyl group, amino group, mono Or dialkylamino group, hydroxy group, acetoxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, te Trazolyl group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazol group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo grave, sulfamoyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, -CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)) or — Y (CH 2 ) vR 33 (V is 1 to 5 represents an integer, Y represents NH or 0, R 33 is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, human Roxy, acetoxy, methylthio, phenylthio, cyano, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbons, aryl having 4 to 10 carbons, trifluoromethyl, nitro, tetrazole, mercaptoazo group, isothiazoloxy - group, hydroxy inch Asian zone Ichiru group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, phospho Noamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one C ONR 18 R 19 (R 18 And R 1S each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms))), C = 0, or C 2 CHR 37 , C 2 CR 37 R 38 (R 37 , R 38 is independently a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tertiary butoxycarbonyl group, a tetrazol group, a phosphonyl group, a carbamoyl group, A benzene derivative). Or a blood cell-increasing agent containing a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and a JTAK (Janus Kinase) 2 phosphorylation enhancer.
このうち、 一般式（I)において、 R1は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を 表し、 Among them, in the general formula (I), R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R2、 R3および Rsはそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) p-R13 〔pは 0〜 5の整数を表し、 R13はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミ ノ基、 ヒドロキシ基、 メチゾレチォ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルボ二ル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 トリフルォロメチル 基、 ニトロ墓、 テ卜ラゾール基、 メルカブトァゾール基、 イソチアゾール基、 ヒ ドロキシチアジアゾ一ル墓、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 —CONR18R19 ( R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示 す） を表す〕 、 またはー0 (CH2) Q - R" 〔Qは 1〜5の整数を表し、 R14は 力ルポキシル墓、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ墓、 メチルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセ卜ァミノ基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 一 CO NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のァ ルキル基を示す） を表す〕 を表し、 または R2と R3は一緒になつて、 — CH = C H - CH = CH—を形成してもよく、 R 2 , R 3 and R s are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) pR 13 (p represents an integer of 0 to 5, R 13 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carbon atom Alkyl group, carboxyl group, amino group, mono- or di-alkylamino group, hydroxy group, methizolethio group, cyano group, acetoamino group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, 4 to 10 carbon atoms Aryl group, trifluoromethyl group, nitro tomb, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazol tomb, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, —CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, indicates to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)], Matawa 0 (CH 2) Q - R " in which Q is 1 to 5 represents an integer, R 14 is force Rupokishiru grave, amino group, mono Or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano group, acetateamino group, C2-C7 alkoxycarbonyl group, C4-C10 arylyl group, CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)], or R 2 and R 3 are taken together, — CH = CH-CH = CH—
R4は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6の アルキル墓、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 カルボキシル基、 力ルポキシメトキ シ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル基、 アミノ基、 メチルチオ基、 フエ 二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 チオール基、 スルホ基、 スルファモイル基、 —CO NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のァ ルキル基を示す） を表し、 R6は一般式 （II) R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxylic acid group, a carbon atom having 2 to 7 carbon atoms. Alkoxycarbonyl, amino, methylthio, phenylthio, hydroxy, thiol, sulfo, sulfamoyl, —CO NR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, carbon number And R 6 is a group represented by the general formula (II)
Figure imgf000028_0001
[式中、 R21、 R22、 R23、 R24および R25はそれぞれ独立して水素原子、 一 （ CH2) r-R15 〔rは 0〜3の整数を表し、 R1Sは炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミ ノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ニトロ基、 メチルスル ホニル墓、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリ フルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ基、 炭素数 2〜 13のァシル 基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 テトラゾ一ル基、 炭素数 4〜10のァリ一ル基、 -CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して 、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す〕 を表す] 、
Figure imgf000028_0001
[Wherein, R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) rR 15 [r represents an integer of 0 to 3, R 1S has 1 carbon atom. ~ 6 alkyl groups, hydroxy groups, fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, cyano groups, amino groups, mono- or dialkylamino groups, carboxyl groups, phosphono groups, phosphonooxy groups, sulfo groups, methylthio groups, Phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl tomb, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetateamino group, acetyl group having 2 to 13 carbon atoms, C2 to C7 alkoxy group, C1 to C6 alkoxy group, trifluoromethyl group, C2 to C7 alkoxycarbonyl group, tetrazole group, C4 to C10 aryl group , -CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)).
または一般式 (III) Or the general formula (III)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
[式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) s-R 16 〔sは 0〜3の整数を表し、 R16は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 力ルポキシル基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ニトロ基、 メチルスルホニル基、 ト リフルォロメチルスルホニル基、 炭素数 2〜13のァシル基、 炭素数 2〜 7のァ シルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 トリフルォロメチル墓、 炭素数 2 〜 7のアルコキシカルボ二ノレ基、 テ卜ラゾール基、 炭素数 4〜10のァリール基 、 一 CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1 〜6のアルキル墓を示す） を表す〕 を表す] を表し、 Xが CR"R12 [R11およ び R12はそれぞれ独立して水素原子、 - （CH2) u-R32 〔uは 0〜5の整数を 表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のァ ルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 カルボ キシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセ卜 キシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ墓、 シァノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシ カルボニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基 、 テトラゾール基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾ一ル基、 ヒドロキシチア ジァゾ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 一 C〇NR18R19 (R18およ び R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表 す〕 または、 一 Y (CH2) v-R33 〔vは 1〜5の整数を表し、 Yは NHあるい は〇を表し、 R33はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 カルボキシ ル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカル ボニル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 トリフル才ロメチル基、 ニトロ基、 テ トラゾ一ル基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾール基、 ヒドロキシチアジア ゾール基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スル ファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R19 (R18および R 19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す〕 を表す] 、 C二 0、 または C = CHR37、 C二 CR37R38(R37、 R38はそれぞれ 独立してカルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 3級 プ卜キシカルポニル基、 テトラゾ一ル基、 ホスホニル基、 カルパモイル基、 シァ ノ基を示す） であるものが好ましい。 Wherein R 26 , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) sR 16 (s represents an integer of 0 to 3, R 16 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, carbonyl, sulfo, methylthio, phenylthio, nitro, methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, carbon number 2 to 13 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, alkoxy group, 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl head, 2 to 7 carbon atoms, alkoxycarbonyl group, tetrazole group, carbon X represents an aryl group of the formulas 4 to 10, and represents one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)]; CR "R 12 [R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom,-( CH 2 ) uR 32 (u represents an integer of 0 to 5, R 32 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, C 2-6 alkynyl group, carbo Xyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, acetate group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms , Trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptozol group, isothiazol group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, phosphonoxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, carbon number of 1 to 6 C ア ル コ キ シ NR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)) or one Y (CH 2 ) vR 33 [v represents an integer of 1 to 5, Y is had with NH represents 〇, R 33 is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, carboxyl group, amino group, mono Or dialkylamino group, hydroxy group, acetoxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trimethylaminomethyl group, nitro group , Tetrazol group, mercaptozol group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) represents] a], C 20 or C = CHR 37,, C two CR 37 R 38 (R 37 and R 38 each independently represent a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tertiary methoxycarbonyl group, a tetrazol group, A phonyl group, a carpamoyl group or a cyano group).
中でも一般式 （I) において、 R1は水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基を表し、 Among them, in the general formula (I), R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group,
R2、 R3および R5はそれぞれ独立して水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 カルボキ シル基、 メ卜キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 アミノ基、 N—メチル アミノ基、 N -ェチルァミノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチル アミノ基、 N—メチル—N—ェチルァミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基、 シ ァノ基、 ァセトァミノ基、 メトキシ基、 エトキン基、 プロポキシ墓、 イソプロボ キシ基、 フエニル基、 チェニル基、 フリル基、 トリフルォロメチル墓、 ニトロ基 、 テ卜ラゾール基、 メルカブ卜ァゾール基、 イソチアゾール基、 ヒドロキシチア ジァゾール基、 力ルバモイル基または— O C H2— R 1 7 ( R 1 7はプロピル基、 イソ プロピル基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 N—メチルァミノ基、 N —ェチルアミ ノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 N, N -ジェチルァミノ基、 N—メチルー N —ェチルァミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニト 口基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メ卜キシカルポニル基、 エトキシカルポニル 基、 フヱニル基、 チェニル基、 フリル基、 力ルバモイル基を表す） を表し、 また は R 2と R3は一緒になって、 — C H = C H— C H = C H—を形成してもよく、 R4は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メトキシ基、 ェ 卜キシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルボ ニル基、 エトキシカルボニル基、 カルボキシメトキシ基、 アミノ基、 メチルチオ 基、 ヒドロキシ基、 チォーフレ基、 スルホ基、 スルファモイル基または力ルバモイ ル基を表し、 R 2 , R 3 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carboxy group, a methoxycarbonyl group Ethoxycarbonyl group, amino group, N-methylamino group, N-ethylamino group, N, N-dimethylamino group, N, N-getylamino group, N-methyl-N-ethylamino group, hydroxy group, methylthio group, Ano group, acetoamino group, methoxy group, ethoxyquin group, propoxy group, isopropoxy group, phenyl group, chenyl group, furyl group, trifluoromethyl group, nitro group , Tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group, sorbamoyl group or —OCH 2 —R 17 (R 17 is propyl group, isopropyl group, isopropyl group, amino group, N-methylamino group, N-ethylamino group, N, N-dimethylamino group, N, N-ethylamino group, N-methyl-N-ethylamino group, hydroxy group, methylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano , Acetamino, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenyl, phenyl, phenyl, furyl, or carbamoyl), or R 2 and R 3 together represent — CH = CH - may form a CH = CH-, R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methoxy group, E Bok alkoxy group, flop Epoxy group, an isopropoxy group, a carboxyl group, main Bok Kishikarubo group, represents an ethoxycarbonyl group, carboxymethoxy group, an amino group, a methylthio group, hydroxy group, Chiofure group, a sulfo group, a sulfamoyl group or force Rubamoi group,
R6が一般式 ( II) R 6 is a general formula (II)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
(式中、 R2 1、 R22、 R2 3、 R 24および R2 Sはそれぞれ独立して水素原子、 ヒド 口キン基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミノ基 、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メチルチオ基、 ニトロ基 、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルアミ ノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメチルスルホニルァミノ 基、 ァセトァミノ基、 テトラゾ一ル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ペンソィ ル基、 ヒドロキシメチル基、 メ卜キシ墓、 エトキン基、 プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル 基、 フ: Lニル基、 チェニル基、 フリル基または力ルバモイル基を表し） 、 または一般式 ( III)
Figure imgf000032_0001
 (Wherein, R 2 1, R 22, R 2 3, R 24 and R 2 S are each independently a hydrogen atom, hydrate port Kin group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano group, amino Group, mono- or dialkylamino group, carboxyl group, methylthio group, nitro group, phosphono group, phosphonomethyl group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino Group, tetrazol group, acetyl group, propionyl group, pensoyl group, hydroxymethyl group, methoxy grave, ethoxyquin group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarponyl group, F: Lnyl group, chenyl group, furyl group or rubamoyl group) , Or general formula (III)
Figure imgf000032_0001
(式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 フヱ二ル基、 チェ ニル基、 フリル基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 メ卜キシカルポニル墓、 ェトキ シカルボニル基、 力ルバモイル基、 トリフルォロメチル基またはテ卜ラゾ一ル基 を表し） を表し、 (Wherein, R 26 , R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group) Group, acetyl group, propionyl group, phenyl group, phenyl group, phenyl group, furyl group, cyano group, carboxyl group, methoxycarbonyl grave, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, trifluoromethyl group or Represents a trazolyl group).
Xは CRHR12 [R11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 - CH2R33 〔R33はカルポキシ ル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ二ル墓、 3鈒ブトキシカルボニル 基、 テトラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す〕 、 一 0 R34 〔R34はメチル基、 ェチル基、 メトキシメチル墓、 -CH2R3S (R3Sはカル ポキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル墓、 3鈒ブトキシカル ポニル基、 テトラゾ一ル基、 ホスホニル基、 力ルバモイル墓、 シァノ基を示す） を表す〕 、 一 （CH2) 2R36 (R3Sはカルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキンカルポニル基、 3鈒ブトキシカルボニル基、 テトラゾール基、 ホスホニ ル墓、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） を表す〕 、 C二 0、 または C = CHR 3 C = CR37R38(R37、 R38はそれぞれ独立して力ルポキシル基、 メトキシカ ルポ二ル墓、 エトキンカルボ二ル基、 3鈒ブ卜キシカルポニル基、 テ卜ラゾール 基、 ホスホニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） であるものが好ましい。 また、 本発明は一般式 （la) X is CRHR 12 (R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, -CH 2 R 33 (R 33 is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, Ethoxycarbon tomb, 3-butoxycarbonyl group, tetrazole group, phosphonyl group, carbamoyl group, cyano group], 0 R 34 [R 34 is methyl group, ethyl group, methoxymethyl tomb, -CH 2 R 3S (R 3S represents a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 3-butoxycarbonyl group, a tetrazol group, a phosphonyl group, a carbamoyl tomb, and a cyano group), 1 (CH 2 ) 2 R 36 (R 3S represents a carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxy gold Lupo group, 3鈒butoxycarbonyl group, a tetrazole group, phosphonium Le tomb, force Rubamoiru group Represents a shows a Shiano group)], C 20 or C = CHR 3 C = CR 37 R 38 (R 37, R 38 are each independently force Rupokishiru group, Metokishika Lupo sulfonyl grave, Etokinkarubo group, 3 鈒 butoxycarbonyl group, tetrazole group, phosphonyl group, sorbamoyl group, cyano group) are preferred. Further, the present invention provides a compound represented by the general formula (la):
Figure imgf000032_0002
[式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 7〜 13のァリール アルキル基、 炭素数 2〜7のァシル基を表し、
Figure imgf000032_0002
[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an arylalkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an acyl group having 2 to 7 carbon atoms,
R2、 R3および Rsはそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) p-R13 〔pは 0〜 5の整数を表し、 R13はフ、ソ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル墓、 炭素数 2〜 6のアルキニル 基、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 トリフルォロメチル 基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾ一ル基、 ヒ ドロキシチアジアゾール基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ墓 、 スルホ基、 スルファモイゾレ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 一 CONR18R 19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基 を示す） を表す〕 、 または— 0 (CH2) c-R14 〔Qは 1〜5の整数を表し、 R 14は炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 カルボキシル 基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ墓、 メチルチオ基 、 フエ二ルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセトァミノ 基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 - CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基を示す） を表す〕 を表し、 または R2と R3は一緒になつて、 - CH =(：11ー( 11 = ( 11—を形成してもょく、 R 2 , R 3 and Rs are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) pR 13 [p represents an integer of 0 to 5, and R 13 is a fluorine atom, a sodium atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a hydroxy group, a methylthio group, and a phenylthio group , A cyano group, an acetoamino group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a nitro group, a tetrazol group, a mercaptoazol group, an isothiazol group, hydroxycarboxylic thiadiazole group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, Hosuhonoamino grave, a sulfo group, Surufamoizore group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 Each independently represent a hydrogen atom or a an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)], or - 0 (CH 2) cR 14 [Q represents an integer of 1 to 5, R 14 is 2 carbon atoms 6 alkenyl groups, 2-6 carbon atoms alkynyl group, carboxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, phenylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano group, acetoamino Group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, -CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or R 2 and R 3 are joined together to form -CH = (: 11- (11 = (11-,
R4はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基 、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 カルボキシル基、 カルボキシメトキシ基、 炭素 数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルァミノ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 チォ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 一 CON R18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアル キル基を示す） を表し、 R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxymethoxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, amino, mono- or di § amino group, methylthio group, phenylene group, a heteroarylthio group, hydroxy group, Chio Ichiru group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, Hosuhonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, one CON R 18 R 19 (R 18 And R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)
R6が一般式 (II)
Figure imgf000034_0001
R 6 is a general formula (II)
Figure imgf000034_0001
〔式中、 R21、 R22、 R23、 R24および R2Sはそれぞれ独立して水素原子、 ― （ CH2) r-Rls (rは 0〜3の整数を表し、 R 15は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ墓、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミ ノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 力ルポキシル基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ニトロ基、 メチルスル ホニル基、 メチルスルホニルァミノ墓、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリ フルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ基、 炭素数 2〜 13のァシル 墓、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ墓、 トリフルォ ロメチル墓、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロプロピル基、 テトラゾー ル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 -CONR18R19 (R18および R13はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 で表されるとき、 Xは CR"R12 〔R 11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 一 （CH2) u-R32 (uは 0〜5の 整数を表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 カルボキシ ル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセ卜キシ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ墓、 シァノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカル ポニル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾ —ル基、 イソチアゾール基、 ヒドロキシチアジアゾール基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6の アルコキシ基、 - CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原 子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） または、 — Y (CH2) v-R33 (In the formula, R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) r -R ls (r represents an integer of 0 to 3, and R 15 is a carbon atom. Alkyl groups of the formulas 1 to 6, hydroxy tomb, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, cyano group, amino group, mono- or dialkylamino group, lipoxyl group, phosphono group, phosphonooxy group, sulfo group, Methylthio group, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino tomb, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetateamino group, having 2 to 13 carbon atoms Acryl tomb, C2 to C7 acyloxy group, C1 to C6 alkoxy tomb, trifluoromethyl tomb, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, tetrazole, carbon number Represents an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, -CONR 18 R 19 (R 18 and R 13 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) X represents CR "R 12 [R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, and one (CH 2 ) uR 32 (u represents an integer of 0 to 5, and R 32 Is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carboxy group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a hydroxy group, an acetate group, a methylthio group, a phenyl grave, a cyano group, a carbon number of 2 to 7, alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, nitro, tetrazole, mercaptozol, isothiazole, hydroxythiadiazole, phosphono, phosphonooxy, phosphonoamino, sulfo, Rufamoiru group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, - CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)) or, - Y (CH 2 ) vR 33
(Vは 1〜5の整数を表し、 Yは NHあるいは 0を表し、 R33はフソ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 力ルポキシル基、 アミノ墓、 モノもしくはジァ ルキルアミノ基、 ヒドロキシ墓、 ァセ卜キシ基、 メチルチオ基、 フ X二ルチオ墓 、 シァノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリー ル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾール基、 メルカブトァゾ一ル 基、 イソチアゾ一ル基、 ヒドロキシチアジアゾール基、 ホスホノ基、 ホスホノォ キシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアル コキシ基、 — C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） であり、 ただし R11 R12がともに 水素原子の場合および R 11、 R 12の一方が水素原子でありもう一方がメチル基の 場合を除く〕 または C=〇、 または C = CHR37、 C = CR37R38(R37、 R38は それぞれ独立してカルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル 基、 3鈒ブトキシカルポニル基、 テ卜ラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル 墓、 シァノ基を示す） で表され、 (V represents an integer of 1 to 5, Y represents NH or 0, R 33 represents a fluorinated atom, a chlorine atom, a brominated atom, an iodine atom, a lipoxyl group, an amino grave, a mono- or dialkylamino group, Hydroxy tomb, acetate hydroxy group, methylthio group , A cyano group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a nitro group, a tetrazole group, a mercaptoazole group, an isothiazole group, a hydroxythiadiazole group, A phosphono group, a phosphonooxy group, a phosphonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, — C〇NR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, a carbon atom Represents an alkyl group of 1 to 6), except that both R 11 and R 12 are hydrogen atoms, and that R 11 and R 12 are not hydrogen atoms and the other is a methyl group.) Or C = 〇 or C = CHR 37, C = CR 37 R 38 (R 37, R 38 are each independently a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, 3鈒butoxide deer Lupo sulfonyl , Te Bok Razoru group, represented by phosphonyl group shown, force Rubamoiru tomb, the Shiano group),
R6が一般式 （ΙΠ) R 6 is a general formula (ΙΠ)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
〔式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) s - R 16 (sは 0〜3の整数を表し、 R16は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ墓 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミノ基、 モノも しくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メチルチオ基、 フ π二ルチオ墓、 ニトロ基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチ ルスルホニル基、 トリフルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 炭 素数 2〜 13のァシル基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアル コキシ基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロプ 口ピル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール 基、 - C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 で表されるとき、 Xは NHあるい は CRHR12 CR11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) -R 32 (uは 0 5の整数を表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキ シ基、 ァセ卜キシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ墓、 シァノ基、 炭素数 2 7 のアルコキシカルポニル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基 、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾール基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル基、 ホ スホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基 、 炭素数 1 6のアルコキシ墓、 一 CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ 独立して、 水素原子、 炭素数 1 6のアルキル基を示す） を表す） または、 - Y (CH2) v-R33 (Vは 1 5の整数を表し、 Yは NHあるいは 0を表し、 R33 はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ墓、 メチルチオ基 、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 炭素数 2 7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4 10のァリール基、 トリフルォロメチゾレ基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メ ルカブトァゾ一ル基、 イソチアゾール基、 ヒドロキシチアジアゾール墓、 ホスホ ノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭 素数 1 6のアルコキシ基、 — C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立 して、 水素原子、 炭素数 1 6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 で表され る] で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。 また、 下記一般式 （la) において、 [Wherein, R 26 , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom,-(CH 2 ) s -R 16 (s represents an integer of 0 to 3, and R 16 is Group, hydroxy grave, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, cyano group, amino group, mono- or dialkylamino group, carboxyl group, methylthio group, π-nylthio grave, nitro group, methylsulfonyl group, Methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, alkenyl group having 2 to 13 carbon atoms, alkoxy group having 2 to 7 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms , Trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, heptafluoropropyl pill group, C2 to C7 alkoxycarbonyl group, C4 to C10 aryl group, -C〇NR 18 R 19 (R 18 And R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), which represents)), wherein X is NH or CRHR 12 CR 11 and R 12 are each Independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) -R 32 (u represents an integer of 05, and R 32 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a hydroxy group, an acetate group, a methylthio group , Fensilthio tomb, cyano group, alkoxycarbonyl group with 27 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazol group, phosphono Group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, alkoxy group having 16 carbon atoms, one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 16 carbon atoms. represents shown)) or, - Y (CH 2) vR 33 (V represents an integer of 1 5, Y represents NH or 0, R 33 is fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, Iodine atom, carboxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, acetox group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group with 27 carbon atoms, aryl group with 4 carbon atoms, Trifluoromethizole group, nitro group, tetrazole group, mercapbutazol group, isothiazole group, hydroxythiadiazole grave, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, carbon number 16 Represents an alkoxy group of —C〇NR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 16 carbon atoms)). Benzene derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof. In the following general formula (la),
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
R1は水素原子、 メチル墓、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基を表し、 R2は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルボ二ル基、 エトキシカルボ二ル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキ シ基、 メチルチオ基、 シァノ基、 ァセ卜ァミノ基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ブ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 フ :二ル基、 チェニル基、 フリル基、 トリフル ォロメチル基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基、 メルカプトァゾール基、 イソチアゾ ール基、 ヒドロキシチアジアゾール基、 力ルバモイル基または—〇C H 2— R 1 7 ( R 1 7はプロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 N—メチルァ ミノ基、 N -ェチルァミノ基、 N， N -ジメチルァミノ基、 N， —ジェチルァ ミノ基、 N -メチル—N—ェチルァミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基、 フヱニル基、 チェニル基、 フリル基、 力ルバモイル 基を表す） を表し、 R 1 represents a hydrogen atom, a methyl tomb, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group; R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group Group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, cyano group, acetateamino group, methoxy group, ethoxy group, butyl group Mouth oxy group, isopropoxy group, phenyl group: cyenyl group, furyl group, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group, sorbamoyl group or —〇CH 2 —R 17 (R 17 is propyl, isopropyl, carboxyl, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino, N, —ethylamino, N-methyl-N-ethylamino group, hydroxy group, methylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano group, acetoamino group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, chenyl group, furyl group, and fulbamoyl group ),
R3は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキ シ基、 メチルチオ墓、 シァノ基、 ァセトァミノ墓、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 フエニル基、 チェニル墓、 フリル基、 トリフル ォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾール基、 イソチアゾ ール基、 ヒドロキンチアジアゾール基、 カルパモイル基または— O C H 2 - R 1 7 ( R 1 7はプロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 N -メチルァ ミノ墓、 N—ェチルァミノ基、 N， N -ジメチルァミノ基、 N , N—ジェチルァ ミノ基、 N—メチルー N -ェチルァミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ墓、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ墓、 ァセ卜ァミノ基、 メトキシカルボニル 基、 エトキンカルボニル基、 フヱニル基、 チェニル基、 フリル基、 力ルバモイル 基を表す） を表し、 または R2と R3は一緒になつて、 _ C H = C H— C H二 C H 一を形成してもよく、 R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino Group, hydroxy group, methylthio grave, cyano group, acetomino grave, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, phenyl group, chenyl grave, frill group, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group , mercapto § tetrazole group, isothiazoloxy Lumpur groups, hydroxy inch thiadiazole group, Karupamoiru group or - OCH 2 - R 1 7 ( R 1 7 is a propyl group, an isopropyl group, a carboxyl group, an amino group, N - Mechirua amino grave, N —Ethylamino, N, N-dimethylamino, N, N , N-methyl-N-ethylamino, hydroxy, methylthio, trifluoromethyl, nitro, cyano, acetateamino, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, phenyl, chenyl, furyl Or R 2 and R 3 may be taken together to form _CH = CH—CH2CH1;
Rsは水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキ シ基、 メチルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 フエ二ル基、 チェニル基、 フリル基、 トリフル ォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾール基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾ —ル基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル基、 力ルバモイル基または— O C H2— R 1 7 ( R 1 7はプロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 N—メチルァ ミノ基、 N—ェチルァミノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 N , N -ジェチルァ ミノ基、 N -メチルー N -ェチルァミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセ卜ァミノ基、 メトキシカルボニル 墓、 エトキシカルボ二ル基、 フヱニル基、 チェニル基、 フリル基、 力ルバモイル 基を表す） を表し、 R s is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino Group, hydroxy group, methylthio group, cyano group, acetoamino group, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, phenyl group, chenyl group, furyl group, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group , Mercaptoazole group, isothiazo —Hydroxyl, hydroxythiadiazol, carbamoyl or —OCH 2 —R 17 (R 17 is propyl, isopropyl, carboxyl, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino, N, N-ethylamino, N-methyl-N-ethylamino, hydroxy, methylthio, trifluoromethyl, nitro, cyano, acetateamino, methoxycarbonyl Tomb, ethoxy Represents a carbonyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a frill group or a carbamoyl group),
R4はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルポニル基、 ェ トキシカルボニル基、 カルボキシメトキシ基、 アミノ基、 メチルチオ基、 ヒドロ キシ基、 チオール基、 スルホ基、 スルファモイル基または力ルバモイル基を表し R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carboxymethoxy group, an amino group, a methylthio group Group, hydroxy group, thiol group, sulfo group, sulfamoyl group or rubamoyl group
R6が一般式 (Π) R 6 is a general formula (Π)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
(式中、 R2 1は水素原子、 ヒドロキシ墓、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 シァノ基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルポキシ ル基、 メチルチオ基、 ニトロ基、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホ ニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフ ルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ基、 テトラゾ一ル基、 ァセチル 基、 プロピオニル基、 ペンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 ェトキ シ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシカル ポニル基、 エトキシカルボニル基、 フヱニル基、 チェニル基、 フリル基または力 ルバモイル基を表し、 (Wherein, R 2 1 is hydrogen, hydroxy grave, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, ® © atom, Shiano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, Karupokishi group, a methylthio group, a nitro group, Phosphono group, phosphonomethyl group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetateamino group, tetrazol group, acetyl group, propionyl group, pensyl group Group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, chenyl group, furyl group or rubamoyl group;
R2 2は水素原子、 ヒドロキシ基、 フソ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 シァノ甚、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メ チルチオ基、 ニトロ基、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメ チルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 テトラゾール基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ベンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メ卜キシカルボニル基 、 エトキシカルボニル基、 フ: n二ル基、 チェニル基、 フリル基または力ルバモイ ル基を表し、 R 2 2 is hydrogen atom, hydroxy group, fathers atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano甚, amino group, mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, main Tylthio, nitro, phosphono, phosphonomethyl, methylsulfonyl, methylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonylamino, acetoamino, tetrazole, acetyl, propionyl, benzoyl Group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, Represents a carbamoyl group,
R2 3は水素原子、 ヒドロキシ基、 フ、ソ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 シァノ基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メ チルチオ基、 ニトロ基、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ墓、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメ チルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 テトラゾ一ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ペンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシカルボニル墓 、 エトキシカルボニル基、 フヱニル基、 チェニル基、 フリル基または力ルバモイ ル基を表し、 R 2 3 is a hydrogen atom, hydroxy group, full, Seo atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, main Chiruchio group, a nitro group, a phosphono group, Phosphonomethyl group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino tomb, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, tetrazol group, acetyl group, propionyl group, pensoyl group, hydroxymethyl group, methoxy Group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, chenyl group, furyl group or carbamoyl group,
R24は水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 シァノ基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メ チルチオ基、 ニトロ墓、 ホスホノ墓、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメ チルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 テトラゾール基、 ァセチル墓、 プロ ピオニル基、 ベンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メ卜キシ基、 エトキン基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシカルボニル基 、 エトキシカルボニル基、 フエニル基、 チェニル基、 フリル基または力ルバモイ ル基を表し、 R 24 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, a methylthio group, a nitro grave, a phosphono grave, a phosphonomethyl group, and methyl Sulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, tetrazole group, acetyl grave, propionyl group, benzoyl group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxyquin group , A propoxy group, an isopropoxy group, a trifluoromethyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a furyl group or a carbamoyl group;
R2 5は水素原子、 ヒドロキン基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 シァノ基、 アミノ墓、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メ チルチオ基、 ニトロ基、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメ チルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 テ卜ラゾール基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ペンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メ卜キシ墓、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メ卜キシカルボニル基 、 エトキンカルポニル基、 フエニル基、 チェニル基、 フリル基または力ルバモイ ル基を表す） R 25 is a hydrogen atom, a hydroquine group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, a methylthio group, a nitro group, a phosphono group, a phosphonomethyl group, Methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluorome Tylsulfonylamino group, acetoamino group, tetrazole group, acetyl group, propionyl group, pensyl group, hydroxymethyl group, methoxy grave, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group , A methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a furyl group or a carbamoyl group)
または一般式 (III) Or the general formula (III)
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(式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 墓、 メトキシ基、 エトキシ墓、 ァセチル基、 プロピオニル基、 フエニル基、 チェ ニル基、 フリル基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル基、 ェ卜キ シカルポニル基、 力ルバモイル基、 トリフルォロメチル基またはテトラゾール基 を表し） 、 (In the formula, R 26 , R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl grave, a methoxy group, an ethoxy grave, Acetyl, propionyl, phenyl, phenyl, phenyl, cyano, propyloxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, trifluoromethyl or tetrazole)
Xは CRHR12 [R11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 - CH2R33 〔R33はカルポキシ ル基、 メ卜キシカルボニル墓、 エトキシカルボニル基、 3鈒ブトキシカルボニル 墓、 テトラゾ一ル基、 ホスホニル基、 カルパモイル基、 シァノ基を示す〕 、 - 0 R34 〔R34はメチル基、 ェチル基、 メ卜キシメチル基、 — CH2R3S (R35はカル ボキシル基、 メ卜キシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 3級ブトキシカル ボニル基、 テトラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル基、 シァノ墓を示す） を表す〕 、 一 （CH2) 2R36 (R36はカルボキシル基、 メ卜キシカルボ二ル墓、 エトキシカルボニル基、 3鈒ブ卜キシカルボ二ル基、 テトラゾール基、 ホスホニ ル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） を表し、 ただし、 R6が一般式 （Π) の とき、 Rn、 R12がともに水素原子の場合および R1 R12の一方が水素原子で ありもう一方がメチル基の場合を除く ] 、 C=〇、 または C二 CHR37、 C = C R37R38(R3\ R38はそれぞれ独立してカルボキシル基、 メトキシカルボニル基 、 エトキシカルボニル基、 3鈒ブ卜キシカルボ二ル基、 テ卜ラゾール基、 ホスホ ニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） で表される化合物が好ましい。 X is CRHR 12 [R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, -CH 2 R 33 (R 33 is a carboxyl group, methoxycarbonyl Grave, ethoxycarbonyl group, 3-butoxycarbonyl grave, tetrazol group, phosphonyl group, carpamoyl group, cyano group],-0 R 34 [R 34 is methyl, ethyl, methoxymethyl, — CH 2 R 3S (R 35 is Cal Bokishiru group, main Bok alkoxycarbonyl group, ethoxy Cal Poni group, tertiary Butokishikaru Boniru group, a tetrazole group, a phosphonyl group, a force Rubamoiru group, an Shiano grave) representing a] one (CH 2 ) 2 R 36 (R 36 is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 3-methoxycarbonyl group, a tetrazole group, a phosphonyl group, a carbamoyl group Where R 6 is the general formula (Π), when Rn and R 12 are both hydrogen atoms, or when one of R 1 R 12 is a hydrogen atom and the other is a methyl group. Except when], C = 〇, or C-CHR 37 , C = C R 37 R 38 (R 3 \ R 38 each independently represents a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 3-butoxycarbonyl group, a tetrazol group, a phosphonyl group, a carbamoyl group, a cyano group The compound represented by the following is preferable.
—般式 （I) または（la)で表されるベンゼン誘導体は、 Xが CRUR12の場合に は以下の製造法 1および 2などの方法で合成することができる。 - benzene derivative represented by the general formula (I) or (la) is, X can be synthesized by methods such as the following production methods 1 and 2 in the case of crur 12.
〔製造法 1〕  (Production method 1)
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(A) (B)  (A) (B)
式中の 1^〜16はそれぞれ一般式 （I) で定義したものと同じである。 （A)で表 されるベンゼン誘導体をフリ一デルクラフツ反応などによりァシル化することに より式 （B)で表されるァシルベンゼン誘導体を得ることができる。 例えば J. 0 r g. Chem. ， 1987， 52， 1627. 、 Synth. C ommu n. , 1990, 20, 383. に記載の方法等を利用できる。 In the formula, 1 ^ to 16 are the same as those defined in the general formula (I). The benzene derivative represented by the formula (B) can be obtained by acylating the benzene derivative represented by the formula (A) by a Friedel-Crafts reaction or the like. For example, the method described in J. 0rg. Chem., 1987, 52, 1627., Synth. Commun., 1990, 20, 383. can be used.
〔製造法 2〕  (Production method 2)
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式中の R 1〜 R 12はそれぞれ一般式（ I)で定義したものと同じである。 上記反応は 例えば L i eb. An n a 1. , 1996, 927. 、 Synthe s i s, 1 989, 688. 記載の方法を利用して達成できる。 R 1 to R 12 in the formula are the same as defined in the general formula (I). The above reaction can be achieved using the method described in, for example, Lieb. Anna 1., 1996, 927.
Xが N R 1 °の場合には以下の製造法 3などの方法で合成することができる。 〔製造法 3〕 When X is NR 1 °, it can be synthesized by the following production method 3 or the like. (Production method 3)
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式中の ΙΤ〜Ι 1()はそれぞれ一般式（I)で定義したものと同じである。 （E) で表さ れる酸クロライドをアミド化することにより式 （F)で表されるアミドを得ること ができる。 式 to Ι1 () in the formula are the same as those defined in the general formula (I). The amide represented by the formula (F) can be obtained by amidating the acid chloride represented by the formula (E).
Xが C = 0の場合には製造法 4などの方法で合成することができる。  When X is C = 0, it can be synthesized by a method such as Production Method 4.
〔製造法 4〕  (Production method 4)
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(G) (H) 式中の R 1〜 R 12はそれぞれ一般式（ I)で定義したものと同じである。 上記反応は 例えば Bu 1 1. C h em. S o c. J p n, . , 1986、 59, 3311. 記 载の方法を利用して達成できる。 (G) (H) In the formulas, R 1 to R 12 are the same as those defined in the general formula (I). The above reaction can be achieved, for example, by using the method described in Bu11. Chem. Soc. Jpn,., 1986, 59, 3311.
Xが C二 CHR37および C = CR37R38の場合には製造法 5などの方法で合成 することができる。 When X is C 2 CHR 37 and C = CR 37 R 38 , it can be synthesized by a method such as Production Method 5.
〔製造法 5〕  (Production method 5)
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Figure imgf000042_0003
(H) (I) 式中の R^R6および R37 R38はそれぞれ一般式（I)で定義したものと同じである 。 上記反応は例えば J . Or g. Chem. ， 1991， 5_6. 6717. 、 J . Or g. Chem. ， 1996， 61 , 3594. または Τ e t r ahe d r on, 29_, 635， 1973. 記載の方法を利用して達成できる。 (H) (I) R ^ R 6 and R 37 R 38 in the formula are the same as those defined in the general formula (I), respectively. The above reaction can be carried out, for example, by the method described in J. Org. Chem., 1991, 5-6.6717., J. Org. Chem. Can be achieved using
薬理学的に許容できる塩とは、 塩基付加塩および酸付加塩が例示できる。 塩基 付加塩とは、 遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、 かつ生物学的にある いはそれ以外に好ましからぬことのない塩であって、 無機塩基、 例えばナトリウ ム、 カリウム、 リチウム、 アンモニゥム、 カルシウム、 マグネシウム等から得ら れる塩が含まれる。 また有機塩基として、 例えば、 第 1ァミン、 第 2ァミン、 第 3ァミン、 天然置換ァミン、 璣状ァミン及び塩基性イオン交換樹脂を初めとする 置換ァミン、 具体的にはィソプロピルァミン、 トリメチルァミン、 ジェチルァミ ン、 トリプロピルァミン、 エタノールァミン、 2—ジメチルアミノエタノ一ル、 2—ジェチルァミノエタノール、 トリメタミン、 ジシクロへキシルァミン、 リジ ン、 アルギニン、 ヒスチジン、 カフェイン、 プロ力イン、 ヒドラバミン、 コリン 、 ぺタイン、 エチレンジァミン、 グルコサミン、 メチルグルカミン、 テオブロミ ン、 プリン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 N—ェチルビペリジン、 オル二チン、 ポ リアミン樹脂等から得られる塩が含まれる。 しかしながら本発明の薬理上許容さ れる塩は、 これに限定されるものではない。 また酸付加塩とは、 遊離酸の生物学 的有効性及び特性を保持し、 かつ生物学的にあるいはそれ以外に好ましからぬこ とのない塩であって、 無機酸、 例えば、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 臭化水素酸、 ホウフ 、ソ化水素酸、 リン酸、 過塩素酸などから得られる塩が含まれる。 また有機酸とし て、 例えばシユウ酸、 酒石酸、 乳酸、 酢酸、 リンゴ酸、 クェン酸等から得られる 塩が含まれる。 しかしながら本発明の薬理上許容される塩は、 これに限定される ものではない。  Examples of pharmacologically acceptable salts include base addition salts and acid addition salts. Base addition salts are salts which retain the biological effectiveness and properties of the free base, and which are not biologically or otherwise objectionable, include inorganic bases such as sodium, potassium, Salts obtained from lithium, ammonium, calcium, magnesium, etc. are included. Examples of the organic base include primary amines, secondary amines, tertiary amines, naturally-occurring substituted amines, linear amines, and substituted amines such as basic ion exchange resins, specifically, isopropylamine and trimethyl. Amine, getylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, trimethamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, proforce Hydrhydramine, choline, petaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purine, piperazine, piperidine, N-ethylbiperidine, orditin, salts obtained from polyamine resins and the like. However, the pharmacologically acceptable salt of the present invention is not limited to this. Acid addition salts are salts that retain the biological effectiveness and properties of the free acids, and that are not biologically or otherwise objectionable, and include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid. , Hydrobromic acid, Hofu, hydrosolic acid, phosphoric acid, and salts obtained from perchloric acid. Examples of the organic acids include salts obtained from oxalic acid, tartaric acid, lactic acid, acetic acid, malic acid, citric acid and the like. However, the pharmacologically acceptable salts of the present invention are not limited to these.
本発明の化合物のうち、 分子内に不斉炭素を有する場合には、 各種の光学異性 体が存在し、 さらに少なく とも 2個の不斉炭素を有する場合には、 各種のジァス テレオマ一が存在する。 本究明はそれらの光学異性体及び、 個々の異性体をも包 合する。 また本発明は立体異性体をも包合する。  When the compound of the present invention has an asymmetric carbon in the molecule, various optical isomers are present, and when the compound has at least two asymmetric carbons, various diastereomers are present. I do. The present study encompasses those optical isomers as well as individual isomers. The invention also encompasses stereoisomers.
本発明のベンゼン誘導体の有効量を含む治療剤を臨床において投与する場合、 経口又は非経口経路により投与される。 その剤形は錠剤、 糖衣錠剤、 丸剤、 カブ セル剤、 散剤、 卜ローチ剤、 液剤、 坐剤、 注射剤などを包合し、 これは薬理学的 に許容される賦形剤を配合して製造することができる。 賦形剤としては次のよう なものが例示できる。 乳糖、 ショ糖、 ブドウ糖、 ソルビトール、 マンニトール、 馬鈴薯でんぷん、 アミ口べクチン、 その他各種でんぷん、 セルロース誘導体 （例 えばカルボキシメチルセルロース、 ハイドロキシェチルセルロース等） 、 ゼラチ ン、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリビニルアルコール、 ポリエチレングリコー ルワックス、 アラビアゴム、 タノレク、 二酸化チタン、 オリ一プ油、 ピーナッツ油 、 ごま油等の植物油、 パラフィン油、 中性脂肪基剤、 エタノール、 プロピレング リコール、 生理食塩水、 滅菌水、 グリセリン、 着色剤、 調味剤、 濃厚剤、 安定剤 、 等張剤、 緩衝剤等、 及びその他医薬上許容される附形剤をあげることができる 本発明のベンゼン誘導体の有効量を含む治療剤を臨床において投与する場合、 エリスロポエチン、 G - C S F、 トロンボポェチン、 I L— 3、 I L— 6、 I L —8、 I L— 1 2などと併用しても良い。 When administering a therapeutic agent comprising an effective amount of the benzene derivative of the present invention in a clinical setting, It is administered by the oral or parenteral route. The dosage forms include tablets, dragees, pills, capsules, powders, troches, solutions, suppositories, injections, etc., which are formulated with pharmacologically acceptable excipients. Can be manufactured. The following can be exemplified as the excipient. Lactose, sucrose, glucose, sorbitol, mannitol, potato starch, amiguchi pectin, other various starches, cellulose derivatives (for example, carboxymethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, etc.), gelatin, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol Vegetable oils such as wax, gum arabic, tanolek, titanium dioxide, olive oil, peanut oil, sesame oil, etc., paraffin oil, neutral fat base, ethanol, propylene glycol, physiological saline, sterile water, glycerin, coloring agent, Examples include seasonings, thickeners, stabilizers, isotonic agents, buffers, and other pharmaceutically acceptable excipients. When a therapeutic agent containing an effective amount of the benzene derivative of the present invention is administered clinically. , Erislopo It may be used in combination with ethyne, G-CSF, thrombopoetin, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, and the like.
また、 本発明は一般式（la)で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩からなる医薬、 特に血球増加剤および J A K 2のリン酸化亢進剤とし て有用な医薬を提供する。  The present invention also provides a drug comprising a benzene derivative represented by the general formula (la) or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly a drug useful as a blood cell-increasing agent and a JAK2 phosphorylation enhancer. I do.
本発明の血球増加剤は、 該薬剤を人体や動物に投与することにより、 体内にお ける血小板や白血球、 赤血球などの産生を誘導し、 癌化学療法、 放射線療法、 骨 髄移植療法あるレ、は免疫異常、 貧血等による血球減少を予防あるレ、は治療する薬 剤として有用である。  The blood cell-increasing agent of the present invention induces the production of platelets, leukocytes, erythrocytes, and the like in the body by administering the agent to the human body or animals, and provides cancer chemotherapy, radiation therapy, and bone marrow transplantation therapy. Is useful as a therapeutic drug to prevent cytopenia due to immune abnormalities and anemia.
本発明の J AK 2のリン酸化亢進剤は、 該薬剤を人体や動物に投与することに より、 造血や免疫関連のサイト力イン受容体を介した生理作用を増強し、 免疫疾 患や血液疾患の予防あるレ、は治療する薬剤として有用である。  The agent for enhancing phosphorylation of JAK2 of the present invention enhances the physiological action via hematopoietic or immune-related site-force receptor by administering the agent to the human body or animal, thereby improving immune disease and blood. Prevention of disease is useful as a therapeutic drug.
本発明の治療剤の使用量は、 症状、 体重、 年齢によって異なるが、 通常は成人 に対して 1日 0 . 0 l m gから 2 0 0 O m gを投与することができる。  The amount of the therapeutic agent of the present invention varies depending on the condition, body weight, and age. Usually, an adult can be administered from 0.01 mg to 200 mg per day.
【実施例】  【Example】
以下に参考例、 実施例をあげ、 本発明をさらに具体的に説明する。 参考例 1. 1, 4—ジヒドロキシ— 2— (4—ニトロフヱニルァセチル） ペン ゼン （化合物 1) の合成 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples. Reference Example 1. Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (4-nitrophenylacetyl) benzene (Compound 1)
塩化アルミニウム 8. 7 gをニトロベンゼン 60m 1に溶解し、 1， 4ージヒ ドロキシベンゼン 6. 9 gと 4—ニトロフエニル酢酸クロライド 12 gを加えて 70°Cで 36時間撹拌した。 この反応液を 2N塩酸 24 Om 1で洗浄し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を減圧濃縮した後に水蒸気蒸留で二ト口ベンゼンを留去 し、 得られた固体を酢酸ェチルで洗浄した後、 テトラヒドロフランノエタノール 溶媒で再結晶することにより 1， 4ージヒドロキシ— 2— (4—ニトロフエニル ァセチル） ベンゼン 4. 8 gを黄色結晶として得た。  8.7 g of aluminum chloride was dissolved in 60 ml of nitrobenzene, 6.9 g of 1,4-dihydroxybenzene and 12 g of 4-nitrophenylacetic acid chloride were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 36 hours. The reaction solution was washed with 2N hydrochloric acid (24 Om1) and extracted with ethyl acetate. After concentrating the organic layer under reduced pressure, benzene was distilled off by steam distillation, the obtained solid was washed with ethyl acetate, and recrystallized with tetrahydrofuranoethanol solvent to give 1,4-dihydroxy-2- (4 —Nitrophenyl acetyl) Benzene (4.8 g) was obtained as yellow crystals.
実施例 1. 1, 4ージメトキシー 2— (2—チェニル） ァセチルペンゼン （ィヒ 合物 2) の合成  Example 1. Synthesis of 1,4-dimethoxy-2- (2-Chenyl) acetylpentene (Ech Compound 2)
1， 4—ジメトキシベンゼン 2.. 0 gをジクロロメタン 4 Om 1に溶解し、 0 °Cに泠却した後に塩化アルミニウム 3. 9 gを加えた。 これに 2-チオフヱン酢 酸クロライド 1. 9mlを滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した後、 6N塩酸で洗浄し 、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 1, 4— ジメトキシ— 2— (2 -チェニル） ァセチルペンゼン 0. 67 gを黄色油状物と して得た。  2.0 g of 1,4-dimethoxybenzene was dissolved in 4 Om 1 of dichloromethane, cooled to 0 ° C., and 3.9 g of aluminum chloride was added. To this was added dropwise 1.9 ml of 2-thiophenoacetic acid chloride, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.67 g of 1,4-dimethoxy-2- (2-phenyl) acetylpentene as a yellow oil.
実施例 2. 1， 4—ジヒドロキシ— 2 - （2—チェニル） ァセチルペンゼン （ 化合物 3) の合成  Example 2. Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (2-thenyl) acetylpentene (compound 3)
1， 4ージメトキシ— 2— (2—チェニル） チォフェンァセチルベンゼン 0. 50 gをジクロロメタン 5. Omlに溶解し、 0°Cに泠却した後に 1M臭化ホウ 素ジクロロメタン溶液 5. 7mlを滴下した。 この反応液を 0°Cで 1時間撹拌し た後、 7%アンモニア水で洗浄し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸 ナ卜リウムで乾燥した後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製す ることにより、 1， 4—ジヒドロキシー 2 _ (2—チェニル） ァセチルベンゼン 0. 27 gを黄色油状物として得た。  Dissolve 0.50 g of 1,4-dimethoxy-2- (2-phenyl) thiophenacetylbenzene in 5.Oml of dichloromethane, cool to 0 ° C, then add 5.7 ml of 1M boron bromide in dichloromethane solution did. The reaction solution was stirred at 0 ° C for 1 hour, washed with 7% aqueous ammonia, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.27 g of 1,4-dihydroxy-2_ (2-phenyl) acetylbenzene in yellow. Obtained as an oil.
実施例 3. 3 - (2， 5—ジヒドロキシペンゾィル） —3— (4—ニトロフエ ニル） プロピオン酸 t e r t—プチル （化合物 4) の合成 1, 4—ジヒドロキシ— 2— (4 -二卜口フエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 5 0 gをアセトン 30mlに溶解し、 プロモ酢酸 t e r t—プチル 0. 30m 1と 炭酸カリウム 0. 30 gを加えた。 この反応液を 4. 5時間撹拌した後 1N塩酸 で中和し、 アセトンを減圧留去した。 得られた懸濁液を酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜で精製することにより、 3— (2， 5—ジヒドロキシベンゾィル） 一 3— ( 4一二トロフエニル） プロピオン酸 t e r t—プチル 0. 58 gを黄色固体とし て得た。 Example 3. Synthesis of tert-butyl 3- (2-, 5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionate (Compound 4) 0.5 g of 1,4-dihydroxy-2- (4-nitrophenyl phenylacetyl) benzene was dissolved in 30 ml of acetone, and 0.30 ml of tert-butyl bromoacetate and 0.30 g of potassium carbonate were added. . The reaction solution was stirred for 4.5 hours, neutralized with 1N hydrochloric acid, and acetone was distilled off under reduced pressure. The resulting suspension was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.58 g of tert-butyl 3- (2-, 5-dihydroxybenzoyl) -3- (412-trophenyl) propionate as a yellow solid. .
実施例 4. 3 - (2， 5—ジヒドロキシペンゾィル） —3— (4—ニトロフエ ニル） プロピオン酸 （化合物 5) の合成  Example 4. Synthesis of 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid (compound 5)
3 - (2, 5—ジヒドロキシベンゾィル） —3 - （4—ニトロフエニル） プロ ピオン酸 t e r t—プチル 0. 58 gをジクロロメタン 1 Om 1に溶解し、 トリ フロロ酢酸 1. Omlを加えて室温で 6時間撹拌した。 析出した結晶を濾取する ことにより 3— （2， 5—ジヒドロキシペンゾィル） —3— （4—ニトロフエ二 ル） プロピオン酸 0. 39 gを黄色結晶として得た。  0.58 g of tert-butyl 3- (2-, 5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionate is dissolved in 1 Om 1 of dichloromethane, and 1.0 ml of trifluoroacetic acid is added thereto. Stirred for 6 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.39 g of 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid as yellow crystals.
実施例 5. 1， 4ージメトキシー 2— (4—トリフロロメチルフエニルァセチ ル） ベンゼン （化合物 6) の合成  Example 5.1 Synthesis of 1,4-dimethoxy-2- (4-trifluoromethylphenylacetyl) benzene (Compound 6)
塩化アルミニウム 1. 6 gをニトロベンゼン 11mlに溶解した後 0°Cに冷却 し、 1， 4—ジメトキシベンゼン 1. 5 gと 4—トリフロロメチルフエニル酢酸 クロライド 2. 4 gを加えて 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応液を 6N塩酸 40 mlで洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機屠を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した後に減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトで精製することにより、 1， 4ージメトキシ— 2— （4—トリフロロメチ ルフエ二ルァセチル） ベンゼン 1. 6 gを無色結晶として得た。  Dissolve 1.6 g of aluminum chloride in 11 ml of nitrobenzene, cool to 0 ° C, add 1.5 g of 1,4-dimethoxybenzene and 2.4 g of 4-trifluoromethylphenylacetic acid chloride and add 0 g to 0 ° C. For 2 hours. The reaction solution was washed with 40 ml of 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic slaughter was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.6 g of 1,4-dimethoxy-2- (4-trifluoromethylphenylphenylacetyl) benzene as colorless crystals.
実施例 6. 1， 4ージヒドロキシ— 2— (4—トリフロロメチルフエ二ルァセ チル） ベンゼン （化合物 7) の合成  Example 6.1 Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (4-trifluoromethylphenylacetyl) benzene (Compound 7)
1， 4—ジメトキシー 2— (4—トリフロロメチルフエ二ルァセチル） ベンゼ ン 0. 50 gをジクロロメタン 6. Omlに溶解し、 これを 0°Cに冷却した後 1 M臭化ホウ素ノジクロロメタン溶液 3. 2mlを滴下した。 この反応液を 40分 間撹拌した後、 水 30mlで洗浄し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた 残渣をジェチルエーテル Zへキサンで再結晶することにより、 1， 4—ジヒドロ キシー 2— (4—トリフロロメチルフエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 36 gを無 色結晶として得た。 Dissolve 0.50 g of 1,4-dimethoxy-2- (4-trifluoromethylphenylacetic acid) benzene in 6. Oml of dichloromethane, cool it to 0 ° C, and add 1M boron bromide in dichloromethane 2 ml were added dropwise. Allow the reaction to run for 40 minutes After stirring, the mixture was washed with 30 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from getyl ether Z hexane to obtain 0.36 g of 1,4-dihydroxy-2- (4-trifluoromethylphenylacetyl) benzene as colorless crystals.
実施例 7. 3 - (2, 5—ジヒドロキシベンゾィル） —3— (4—トリフロロ メチルフ ニル） プロピオン酸 （化合物 8) の合成  Example 7. Synthesis of 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) propionic acid (compound 8)
1， 4—ジヒドロキシ— 2— （4一トリフロロメチルフエ二ルァセチル） ペン ゼン 0. 82 gをアセトン 110m 1に溶解し、 これを 0°Cに冷却した後プロモ 酢酸 t e r t—プチル 0: 45mlと炭酸カリウム 0. 42 gを加え、 室温で 6 . 5時間撹拌した。 この反応液を 1N塩酸で洗浄し酢酸ェチルで抽出した後、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムで 精製した後、 これをジクロロメタン 1 Omlに溶解し、 室温でトリフロロ酢酸 3 mlを加えた。 この反応液を 3時間撹拌した後に水で洗浄し、 有機層を無水硫酸 -ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をジクロロメタンで洗浄すること により 3— (2， 5—ジヒドロキシペンゾィル） —3— (4—トリフロロメチル フエニル） プロピオン酸 0. 43 gの無色結晶を得た。  Dissolve 0.82 g of 1,4-dihydroxy-2- (4-trifluoromethylphenylacetyl) benzene in 110 ml of acetone, cool it to 0 ° C, and add 0:45 ml of tert-butyl propyl acetate. 0.42 g of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. After the reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. After the residue was purified by a silica gel column, this was dissolved in 1 Oml of dichloromethane, and 3 ml of trifluoroacetic acid was added at room temperature. The reaction solution was stirred for 3 hours, washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with dichloromethane to obtain 0.43 g of 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) propionic acid as colorless crystals.
実施例 8. 1， 4—ジメトキシ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼ ン （化合物 9) の合成  Example 8. Synthesis of 1,4-dimethoxy-2- (4-nitrophenylacetyl) benzene (compound 9)
1， 4—ジメトキシベンゼン 0. 61 gをジクロロメタン 15m 1に溶解し、 塩化アルミニウム 0. 76 gを加えた。 これを 0°Cに泠却し、 4—ニトロフヱニ ル酢酸クロライド 0. 92 gを加えた。 この反応液を 2. 5時間撹拌した後、 1 N塩酸で洗浄し酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 1， 4—ジメトキシ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 66 g を黄色結晶として得た。  0.61 g of 1,4-dimethoxybenzene was dissolved in 15 ml of dichloromethane, and 0.76 g of aluminum chloride was added. This was cooled to 0 ° C, and 0.92 g of 4-nitrophenylacetic acid chloride was added. The reaction solution was stirred for 2.5 hours, washed with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.64 g of 1,4-dimethoxy-2- (4-nitrophenylacetyl) benzene as yellow crystals.
実施例 9. 3— (2， 5—ジメトキシペンゾィル） 一 3— (4 -二卜口フエ二 ル） プロピオン酸 t e r t—プチル （化合物 10) の合成  Example 9. Synthesis of 3- (2,5-dimethoxybenzoyl) -1-3- (4-dimethoxyphenyl) tert-butyl propionate (Compound 10)
1， 4ージメトキシー 2— （4—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 87 gをアセトン 30m lに溶解し、 プロモ酢酸 t e r t—プチル 0. 86m 1と炭 酸カリウム 0. 80 gを加えて室温下で 14時間撹拌した。 不溶物を吸引濾過で 除き、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製する ことにより、 3— (2, 5—ジメトキシペンゾィル） 一 3— (4—ニトロフエ二 ル） プロピオン酸 t e r t -プチル 0. 95 gを淡黄色固体として得た。 1,4-dimethoxy-2- (4-nitrophenylacetyl) benzene 0.87 g was dissolved in 30 ml of acetone, 0.86 ml of tert-butyl propyl acetate and 0.80 g of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The insolubles were removed by suction filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 0.95 g of tert-butyl propionate was obtained as a pale yellow solid.
実施例 10. 3— (2, 5—ジメトキシベンゾィル） — 3— (4—ニトロフエ ニル） プロピオン酸 （化合物 1 1) の合成  Example 10. Synthesis of 3- (2,5-dimethoxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid (Compound 11)
3 - (2, 5—ジメ卜キシペンゾィル） — 3— (4—二トロフエニル） プロピ オン酸 t e r t—プチル 0. 95 gをジクロロメタン 10m lに溶解し、 トリフ ロロ酢酸 3. 0m lを加えて 6時間撹拌した。 この反応混合物を減圧濃縮し、 得 られた無色固体を酢酸ェチルで洗浄することにより、 3— （2， 5—ジメトキシ ペンゾィル） —3— (4 _ニトロフエニル） プロピオン酸 0. 37 gを無色粉末 として得た。  Dissolve 0.95 g of tert-butyl propionate in 3 ml of dichloromethane and add 3.0 ml of trifluoroacetic acid for 6 hours. 3-(2,5-Dimethoxyxenzol) — 3- (4-ditrophenyl) propionate Stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained colorless solid was washed with ethyl acetate to give 0.37 g of 3- (2,5-dimethoxypentyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid as a colorless powder. Obtained.
実施例 11. 4—プロモー 2— (4 -二トロフヱニルァセチル） ァニソ一ル （ 化合物 12 ) の合成  Example 11. Synthesis of 4-promo 2- (4-ditrophenylacetyl) anisole (compound 12)
塩化アルミニウム 3. 6 gをニトロベンゼン 8. 0mlに溶解し、 氷浴中で撹 拌しながら 4—ニトロフエニル酢酸クロライド 4. 4 gをニトロベンゼン 5 ml に溶解した溶液を加えた。 15分撹拌した後、 4 -プロモア二ソール 2. 8m l を滴下し、 氷洛中で 1時間撹拌した後、 室温まで昇温した。 再び氷洛中で撹拌し ながら 1N塩酸を加え、 醉酸ェチルで抽出した。 乾燥、 濃縮後、 へキサンを加え 、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を酢酸ェチル /へキサンで再結晶する ことにより、 4—プロモ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） ァニソ一ル 4. 9 gを黄色結晶として得た。  3.6 g of aluminum chloride was dissolved in 8.0 ml of nitrobenzene, and a solution of 4.4 g of 4-nitrophenylacetic chloride in 5 ml of nitrobenzene was added thereto while stirring in an ice bath. After stirring for 15 minutes, 2.8 ml of 4-promoredisole was added dropwise, and the mixture was stirred in ice for 1 hour, and then heated to room temperature. Again, 1N hydrochloric acid was added while stirring in ice, and the mixture was extracted with ethyl nitrate. After drying and concentration, hexane was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 4.9 g of 4-promo-2- (4-nitrophenylacetyl) anisole as yellow crystals.
実施例 12. 3— (5—プロモ— 2—メトキシペンゾィル） —3— (4—二卜 ロフヱニル） プロピオン酸 t e r t—プチル （化合物 13) の合成  Example 12. Synthesis of tert-butyl propionate (Compound 13) 3- (5-Promo-2-methoxybenzoyl) -3- (4-Difluorophenyl) propionate
4—プロモ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） ァニソ一ル 2. 0 g、 炭酸 カリウム 0. 79 g、 N, N—ジメチルホルムアミド 10m 1の混合液にプロモ 酢酸 e r t -プチル 0. 9 Om lを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 を加え、 エーテルで抽出し、 乾燥、 濃縮することにより、 3 _ (5—プロモー 2 —メトキシベンゾィル） — 3— (4—二トロフエニル） プロピオン酸 t e r t— ブチル 2. 7 gを黄色固体として得た。 4-Promo-2- (4-Nitrophenylacetyl) anisol 2.0 g, potassium carbonate 0.79 g, N, N-dimethylformamide 10 ml 1 mixture Was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ether, dried and concentrated to obtain 3_ (5-promo 2 —Methoxybenzoyl) —tert-butyl 3- (4-ditrophenyl) propionate (2.7 g) was obtained as a yellow solid.
実施例 13. 3 - (5—プロモー 2—メトキシベンゾィル） — 3— (4—二卜 口フエニル） プロピオン酸 （化合物 14 ) の合成  Example 13. Synthesis of 3- (5-promo-2-methoxybenzoyl) -3- (4-diphenylphenyl) propionic acid (Compound 14)
3 - (5—プロモ - 2—メトキシベンゾィル） — 3— (4—ニトロフエニル） プロピオン酸 t e r t—プチル 0. 94 gにトリフロロ酢酸 2. 0m lを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加えて析出した固体を濾取し、 エタノール で再結晶することにより、 3— (5 -プロモー 2—メトキシペンゾィル） — 3— (4—ニトロフエニル） プロピオン酸 0. 5 1 gを淡黄色結晶として得た。  2.0 ml of tert-butyl tert-butyl propionate was added with 2.0 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 3- (5-Promo-2-methoxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid Water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and recrystallized with ethanol to give 3- (5-promo-2-methoxypentyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid 0.5 1 g was obtained as pale yellow crystals.
実施例 14. 4—プロモ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール （ 化合物 15 ) の合成  Example 14. Synthesis of 4-promo-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol (compound 15)
4一プロモ— 2— (4 -二トロフエ二ルァセチル） ァニソ一ル 1. 2 gに酢酸 20m l、 47%臭化水素酸 20m 1を加え、 14時間還流冷却した後、 この反 応液を室温まで泠却し、 水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄 、 乾燥、 減圧濃縮した後、 残渣をエタノールで再結晶することにより、 4 -プロ モー 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール 0. 63 gを黄色結晶とし て得た。  4-Promo-2- (4-difluorophenylacetyl) 20 ml of acetic acid and 20 ml of 47% hydrobromic acid were added to 1.2 g of anisol, and the mixture was refluxed and cooled for 14 hours. , Washed with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to obtain 0.63 g of 4-promo-2- (4-nitrophenyl-2-ethyl) phenol as yellow crystals.
実施例 15. 3 - (5—プロモ— 2—ヒドロキシペンゾィル） — 3— (4—二 トロフエニル） プロピオン酸 t e r t—プチル （化合物 16 ) の合成  Example 15. Synthesis of 3- (4-bromo-2-hydroxypentyl)-3- (4-trophenyl) propionate tert-butyl (Compound 16)
4一プロモ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール 0. 97 gに炭 酸カリウム 0. 40 g、 N， N—ジメチルホルムアミド 5. Om lを加えて撹拌 しながら、 プロモ酢酸 t e r t—プチル 0. 45m lを滴下した。 室温で 1時間 撹拌した後、 反応液を水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜で精製するこ とにより、 3 - （5 -プロモー 2 -ヒドロキシペンゾィル） — 3— (4 -二トロ フエニル） プロピオン酸 t e r t—プチル 0. 47 gを黄色油状物として得た。 実施例 16. 3 - (5—プロモ— 2—ヒドロキシベンゾィル） — 3— (4 -二 トロフエニル） プロピオン酸 （化合物 17) の合成  4-Promo-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol 0.97 g, potassium carbonate 0.40 g, N, N-dimethylformamide 5. Oml, tert-butyl propyl acetate 0 with stirring 45 ml were added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was washed with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.47 g of tert-butyl 3- (5-promo-2-hydroxypentyl) -3- (4-ditrophenyl) propionate as a yellow oil. As obtained. Example 16. Synthesis of 3- (5-promo-2-hydroxybenzoyl) -3- (4-ditrophenyl) propionic acid (Compound 17)
3 - (5—プロモ— 2—ヒドロキシペンゾィル） — 3— (4—ニトロフエニル ) プロピオン酸 t e r t—プチル 0. 47 gをジクロロメタン 5. 0 m 1に溶解 し、 トリフロロ酢酸 2. Om 1を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮し 、 残渣をへキサン/酢酸ェチル = 1/1で洗浄することにより、 3 - (5 -プロ モ— 2 -ヒドロキシペンゾィル） —3— (4—ニトロフヱニル） プロピオン酸 0 . 23 gを無色結晶として得た。 3-(5-Promo-2-Hydroxybenzoyl)-3- (4-Nitrophenyl ) 0.47 g of tert-butyl propionate was dissolved in 5.0 ml of dichloromethane, and 2.0 ml of trifluoroacetic acid was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated, and the residue is washed with hexane / ethyl acetate = 1/1 to give 3- (5-promo-2-hydroxypentyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid 0 23 g were obtained as colorless crystals.
実施例 17. 2 - (4—ニトロフ: c二ルァセチル） フエノール (化合物 18) の合成  Example 17. Synthesis of 2- (4-nitroph: c-diacetyl) phenol (compound 18)
フエノール 5. 5 g、 p—二トロフエニル酢酸 11 g、 1， 3—ジシクロへキ シルカルボジイミド 13 gをトルエン 10 Om 1に懸濁し、 N， N—ジメチル— 4一アミノビリジン 0. 75 gを加えて室温で 1時間撹拌した後、 80°Cで 16 時間撹拌した。 反応液を室温まで泠却し、 不溶物を濾過して除き、 濃縮した。 残 渣にニトロベンゼン 15 Oml、 塩化アルミニウム 11 gを加えて 60°Cで 2時 間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出し た。 乾燥、 濃縮後、 残渣にへキサンを加え、 析出物を濾取した。 得られた固体を 酢酸ェチルで再結晶することにより、 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエ ノール 0. 27 gを得た。  5.5 g of phenol, 11 g of p-ditrophenylacetic acid and 13 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide are suspended in 100 mL of toluene, and 0.75 g of N, N-dimethyl-4-aminoaminopyridine is added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was stirred at 80 ° C for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, insolubles were removed by filtration, and the mixture was concentrated. 15 Oml of nitrobenzene and 11 g of aluminum chloride were added to the residue, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, washed with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After drying and concentration, hexane was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration. The obtained solid was recrystallized with ethyl acetate to obtain 0.27 g of 2- (4-nitrophenylacetyl) phenol.
実施例 18. 2—ヒドロキシ— N— (4—ニトロフエニル） ペンズアミド （ィ匕 合物 19 ) の合成  Example 18. Synthesis of 2-hydroxy-N- (4-nitrophenyl) penzamide (diagonal compound 19)
ァセチルサリチル酸 2. 0 gをジクロロメタン 11mlに溶解し、 ォキサリル クロライド 1. 1mlと N， N—ジメチルホルムアミド 1滴を加えて室温下で 3 時間撹拌した。 この反応液に p—二トロア二リン 2. l gとトリエチルァミン 4 . 2mlを加え、 室温で 2. 5時間撹拌した後、 水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃 縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル へキサンで再結晶することにより、 2-ァ セ卜キシ— N— (4—ニトロフエニル） ベンズアミド 2. l gを淡黄色結晶とし て得た。  2.0 g of acetylsalicylic acid was dissolved in 11 ml of dichloromethane, 1.1 ml of oxalyl chloride and 1 drop of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To this reaction solution, 2.lg of p-nitroaline and 4.2 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, washed with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 2.lg of 2-acetoxy-N- (4-nitrophenyl) benzamide as pale yellow crystals.
2—ァセ卜キシ— N— (4—ニトロフエニル） ベンズアミ ド 0. 40gをメタ ノール 1. Omlに溶解し、 20%水酸化ナトリウム水溶液 1. Omlを加えて 室温で 15分間撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。 残渣をエタノールで再結 曰 Dissolve 0.40 g of 2-acetoxy-N- (4-nitrophenyl) benzamide in 1.Oml of methanol, add 20% aqueous solution of sodium hydroxide 1. Add Oml and stir at room temperature for 15 minutes, then add acetic acid Extracted with ethyl. Wash the organic layer with saturated saline The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Residue is reconstituted with ethanol
日 Bすることにより、 2—ヒドロキシー N— （4一二トロフエニル） ペンズアミドDay B allows 2-hydroxy-N- (412-trophenyl) penzamide
0. 16 gを得た。 0.16 g was obtained.
実施例 19. 1， 4ージヒドロキシー 2— (3 -二トロフエ二ルァセチル） ベ ンゼン （合成 20) の合成  Example 19. Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (3-ditrophenyl-2-acetyl) benzene (Synthesis 20)
3 -二卜ロフヱニル酢酸 1. 0gをジクロロメタン 6. 0mlに懸濁し.、 ォキ サリルクロライド 0. 58ml N， N -ジメチルホルムアミド 1滴を加えた。 この反応液を室温下で 3時間撹拌した後、 減圧濃縮して 3 -ニトロフエニル酢酸 クロライドを得た。 これと 1， 4ージメ卜キシベンゼン 0. 76 gをジクロロメ タン 12mlに溶解し、 0°Cに冷却した後に塩化アルミニウム 0. 81 gを加え て 4時間撹拌した。 得られた赤色溶液を水で洗浄し、 ジクロロメタンで抽出した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すること により、 1， 4—ジメトキシ— 2— (3—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 1 . 6 gを黄色結晶として得た。  1.0 g of 3-difluoroacetic acid was suspended in 6.0 ml of dichloromethane, and 0.55 ml of oxalyl chloride was added thereto. One drop of N, N-dimethylformamide was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, and concentrated under reduced pressure to obtain 3-nitrophenylacetic acid chloride. This and 0.76 g of 1,4-dimethyloxybenzene were dissolved in 12 ml of dichloromethane, and after cooling to 0 ° C., 0.81 g of aluminum chloride was added and stirred for 4 hours. The resulting red solution was washed with water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 1.6 g of 1,4-dimethoxy-2- (3-nitrophenylacetyl) benzene as yellow crystals.
1， 4—ジメトキシ— 2— ( 3—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 50 gを酢酸 3. 3mlに懸濁し、 47%臭化水素水溶液 3. 3mlを加えた。 この 反応液を 4. 5時間加熱還流し、 室温で冷却した。 析出した固体をエタノールで 洗浄することにより、 1， 4—ジヒドロキシー 2— (3—ニトロフエニルァセチ ル） ベンゼン 0. 16 gを黄色結晶として得た。  0.50 g of 1,4-dimethoxy-2- (3-nitrophenylacetyl) benzene was suspended in 3.3 ml of acetic acid, and 3.3 ml of a 47% aqueous hydrogen bromide solution was added. The reaction was heated at reflux for 4.5 hours and cooled at room temperature. The precipitated solid was washed with ethanol to obtain 0.16 g of 1,4-dihydroxy-2- (3-nitrophenylacetyl) benzene as yellow crystals.
実施例 20. 1， 4—ジヒドロキシー 2 - （4—メチルスルホニルフエニルァ セチル） ベンゼン （化合物 21) の合成  Example 20 Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (4-methylsulfonylphenylacetyl) benzene (Compound 21)
4—メチルスルホニルフエニル酢酸 2. 6 gをジクロロメタン 18mlに懸濁 し、 ォキサリルクロライド 1. 6mlと触媒量の N, N—ジメチルホルムアミド を加えて室温下で 4. 5時間撹拌した。 この反応液を減圧濃縮することにより、 4 -メチルスルホニルフヱニル酢酸クロライド 2. 8 gを淡黄色固体として得た  2.6 g of 4-methylsulfonylphenylacetic acid was suspended in 18 ml of dichloromethane, 1.6 ml of oxalyl chloride and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 2.8 g of 4-methylsulfonylphenylacetic acid chloride as a pale yellow solid.
1， 4—ジメトキシベンゼン 0. 30 gをジクロロメタン 5. 0mlに溶解し 、 4—メチルスルホニルフヱニル酢酸クロライド 0. 50 gを加えた後に 0°Cに 冷却した。 これに塩化アルミニウム 0. 32 gを加え、 室温下で 2時間撹拌した 後、 6 N塩酸で洗浄し酢酸ェチルで抽出した。 有機屠を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜で精製することにより、 1， 4—ジメトキシ— 2 - （4—メチルスルホニルフ ェニルァセチル） ベンゼン 87 mgを無色固体として得た。 これを酢酸 2. 0 m 1に溶解し、 47%臭化ホウ素水溶液 2. Omlを加えた。 この反応液を 12時 間還流冷却し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。 残渣をェタノ一ルで再結晶することに より、 1， 4—ジヒドロキシ— 2— (4 -メチルスルホニルフエ二ルァセチル） ベンゼン 32mgを淡褐色結晶として得た。 0.30 g of 1,4-dimethoxybenzene was dissolved in 5.0 ml of dichloromethane, and 0.50 g of 4-methylsulfonylphenylacetic acid chloride was added, followed by cooling to 0 ° C. 0.32 g of aluminum chloride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, the mixture was washed with 6 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic slaughter was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 87 mg of 1,4-dimethoxy-2- (4-methylsulfonylphenylacetyl) benzene as a colorless solid. This was dissolved in 2.0 ml of acetic acid, and 2.Oml of a 47% aqueous solution of boron bromide was added. The reaction solution was refluxed and cooled for 12 hours, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 1,4-dihydroxy-2- (4-methylsulfonylphenylacetyl) benzene (32 mg) as pale brown crystals.
実施例 21. 3 - ( 2， 5—ジヒドロキシベンゾィル） —3—フヱニルプロピオ ン酸 （化合物 22) の合成  Example 21. Synthesis of 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3-phenylpropionic acid (Compound 22)
塩化アルミニウム 3. 5 gをニトロベンゼン 1 Om 1に溶解し、 1，4一ジメト キシベンゼン 3. 3 gを加えて氷洛中で撹拌しながら、 フエニル酢酸クロライド 3. 1mlを加え、 室温下で 2時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸で洗浄し、 酢酸 ェチルで抽出した。.有機層を乾燥、 濃縮後、 水を加えてニトロベンゼンを共沸留 去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥、 濃縮した後、 シリカゲル力 ラムクロマトで精製することにより、 1，4ージメトキシ— 2—フヱニルァセチル ンゼン 5. 0 gを黄色油状物として得た。  Dissolve 3.5 g of aluminum chloride in 1 Om1 of nitrobenzene, add 3.3 g of 1,4-dimethoxybenzene, add 3.1 ml of phenylacetic chloride while stirring in ice, and stir at room temperature for 2 hours did. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried and concentrated, water was added to distill off nitrobenzene azeotropically. The residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated, and then purified by silica gel column chromatography to obtain 5.0 g of 1,4-dimethoxy-2-phenylacetylsenzen as a yellow oil.
60%水素化ナトリウム 0. 97 gから定法によりオイルを除き、 テトラヒド 口フラン 5 Om 1を加えて撹拌しながら、 1 ,4—ジメトキシ— 2—フエ二ルァセ チルベンゼン 5. 0 gをテトラヒドロフラン 15mlに溶かして加えた。 室温で 1時間撹拌後、 プロモ酢酸 t e r t -プチル 2. 9mlを加えた。 室温で 6時間 撹拌した後、 0. 5 N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 ろ過後、 濾 液を減圧濃縮し、 残渣ををシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 3 — (2， 5—ジメトキシペンゾィル） — 3—フエニルプロピオン酸 t e r t—プ チル 7. 0 gを黄色油状物として得た。 これに酢酸 80 m 1と 47。/。臭化水素酸 8 Omlを加えて、 20時間還流泠却した。 反応液を室温まで冷却し、 氷水に注 いだ後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 乾燥、 減圧濃縮した。 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトで精製しジクロロメタンで再結晶することにより 、 3— (2，5—ジヒドロキシベンゾィル） — 3—フエニルプロピオン酸 2. 7 g を黄色結晶として得た。 Oil was removed from 0.97 g of 60% sodium hydride by a conventional method, and 5.0 g of 1,4-dimethoxy-2-phenylacetylbenzene, 5.0 g of 1,4-dimethoxy-2-phenylacetylbenzene, was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran with stirring. Added. After stirring at room temperature for 1 hour, tert-butyl bromoacetate (2.9 ml) was added. After stirring at room temperature for 6 hours, the mixture was washed with 0.5 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After drying and filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl 3- (2-, 5-dimethoxybenzoyl) -3-tert-phenylpropionate 7. 0 g was obtained as a yellow oil. Acetic acid 80 ml and 47. /. 8 Oml of hydrobromic acid was added, and the mixture was refluxed for 20 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from dichloromethane. 2.7 g of 3,3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3-phenylpropionic acid were obtained as yellow crystals.
実施例 22. 1, 4—ジヒドロキシー 2 - （4一メチルフエ二ルァセチル） ぺ ンゼン （化合物 23) の合成  Example 22. Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (4-methylphenylphenylacetyl) benzene (Compound 23)
4—メチルフエニル酢酸 3. 0 gをジクロロメタン 50m 1に溶解し、 ォキサ リルクロライド 3. Omlを加えて 3時間撹拌した後、 濃縮乾固して 4—メチル フエニル酢酸クロライドを得た。  3.0 g of 4-methylphenylacetic acid was dissolved in 50 ml of dichloromethane, 3.Oml of oxalyl chloride was added, and the mixture was stirred for 3 hours, and concentrated to dryness to obtain 4-methylphenylacetic chloride.
塩化アルミニウム 3. l gをニトロベンゼン 6. Omlに溶解し、 上記で 成 した 4—メチルフエニル酢酸クロライドを加えた。 さらに 1， 4—ジメトキシべ ンゼン 2. 8 gを加え、 室温で 4時間撹拌した後、 1N塩酸中に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を濃縮した後、 水を加えてニトロベンゼンを共沸留去した 。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜で精製することにより、 4—メトキシ— 2— (4—メチルフエ二ルァセチル） フエノール 0. 56 gを得た。  3. 1 g of aluminum chloride was dissolved in 6. Oml of nitrobenzene, and the 4-methylphenylacetic acid chloride formed above was added. Further, 2.8 g of 1,4-dimethoxybenzene was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, poured into 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After concentrating the organic layer, water was added to distill off nitrobenzene azeotropically. The residue was extracted with ethyl acetate, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.56 g of 4-methoxy-2- (4-methylphenylacetyl) phenol.
4—メトキシ— 2 - （4—メチルフエ二ルァセチル） フエノール 0. 54 に 酢酸 5. Oml , 47%臭化水素酸 5. Omlを加え、 100°Cで 18時間撹拌 した。 反応液を室温まで冷却し、 氷水に注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトで精製し； 酢酸ェチルノへキサンで再結晶することにより、 1， 4 ージヒドロキシ—2— (4—メチルフヱニルァセチル） ベンゼン 0. 18 gを黄 色結晶として得た。  5. Oml of acetic acid and 5. Oml of 47% hydrobromic acid were added to 0.54 of 4-methoxy-2- (4-methylphenylacetyl) phenol, and the mixture was stirred at 100 ° C for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature and poured into ice water. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from ethyl ethyl acetate to give 0.18 g of 1,4-dihydroxy-2- (4-methylphenylacetyl) benzene as yellow crystals. .
実施例 23. 3 - (2，5—ジヒドロキシベンゾィル） 一 3 - （4—メチルフエ ニル） プロピオン酸 （化合物 24) の合成  Example 23. Synthesis of 3- (2-, 5-dihydroxybenzoyl) -1-3- (4-methylphenyl) propionic acid (Compound 24)
60%水素化ナトリウム 0. 18 gから定法によりオイルを除き、 テトラヒド 口フラン 1 Omlを加えて撹拌しながら、 1, 4—ジメ卜キシ— 2— (4—メチ ルフエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 99 gをテトラヒドロフラン 1. Omlに溶 かして加えた。 室温で 30分撹拌後、 プロモ酔酸メチル 0. 35mlを加えた。 室温で 1時間撹拌した後、 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 濃 縮後、 残渣をカラムクロマ卜で精製することにより、 3— （2,5—ジメ卜キシべ ンゾィル） — 3— (4—メチルフヱニル） プロピオン酸メチル 1. 2 gを黄色油 状物として得た。 Oil is removed from 0.18 g of 60% sodium hydride by a conventional method, and 1 Oml of tetrahydrofuran is added to the mixture. The mixture is stirred and stirred with 1,4-dimethoxy-2- (4-methylphenylacetyl) benzene 0.99 g was dissolved in 1.0 mL of tetrahydrofuran and added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 0.35 ml of methyl bromosuccinate was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After drying and concentration, the residue is purified by column chromatography to give 3- (2,5-dimethoxybenzene). 1.2 g of methyl 3- (4-methylphenyl) propionate was obtained as a yellow oil.
3 - (2, 5—ジメ卜キシペンゾィル） — 3— (4—メチルフエニル） プロピ オン酸メチル 1. 2 gを酢酸 5. 0m lに溶解し、 47%臭化水素酸 10m 1を 加えて 100eCで 19時間撹拌した後、 反応液を室温まで冷却し、 氷水に注いだ 。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 乾燥後、 濃縮した。 残渣にジクロ口メタ ンを加え析出した結晶を濾取し、 ジクロロメタンで洗浄することにより、 3— ( 2, 5—ジヒドロキシベンゾィル） — 3— (4—メチルフエニル） プロピオン酸 0. 6 1 gを黄色結晶として得た。 Dissolve 1.2 g of methyl 3-(2,5-dimethoxybenzoyl)-3- (4-methylphenyl) propionate in 5.0 ml of acetic acid, add 10 ml of 47% hydrobromic acid and add 100 e After stirring at C for 19 hours, the reaction solution was cooled to room temperature and poured into ice water. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. Dichloromethane was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with dichloromethane to give 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-methylphenyl) propionic acid 0.61 g Was obtained as yellow crystals.
実施例 24. 3 - (4—クロロフヱニル） — 3— (2， 5—ジヒドロキシペン ゾィル） プロピオン酸 （化合物 25) の合成  Example 24. Synthesis of 3- (4-chlorophenyl) -3- (2,5-dihydroxypentyl) propionic acid (Compound 25)
4—クロ口フエニル酢酸 3. 4 gをジクロロメタンに溶解し、 ォキサリルクロ ライド 3. Om l、 触媒量の N， N—ジメチルホルムアミドを加えた。 この反応 液を 3時間撹拌し後、 減圧下で濃縮乾固した。  3.4 g of 4-chlorophenylacetic acid was dissolved in dichloromethane, and 3.Oml of oxalyl chloride and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide were added. After the reaction solution was stirred for 3 hours, it was concentrated to dryness under reduced pressure.
塩化アルミニウム 3. l gをニトロベンゼン 5. Om 1に溶解し、 上記の方法 で合成した 4—クロ口フエニル酢酸クロライドを加えた。 さらに 1， 4—ジメト キシベンゼン 2. 8 gを加え、 室温で 10時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸中に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 水蒸気蒸留を行い、 ニト 口ベンゼンを除いた。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトで精製することにより、 2— (4—クロ口フエニルァセチ ル） — 1， 4—ジメトキシベンゼン 1. 8 gを黄色油状物として得た。  3. 1 g of aluminum chloride was dissolved in 5. Om 1 of nitrobenzene, and 4-phenyl phenylacetic acid chloride synthesized by the above method was added. Further, 2.8 g of 1,4-dimethoxybenzene was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried and concentrated, steam distillation was performed to remove nitrobenzene. The residue was extracted with ethyl acetate, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.8 g of 2- (4-chlorophenylacetyl) -1,4-dimethoxybenzene as a yellow oil.
2 - (4—クロ口フエ二ルァセチル） 一 1， 4—ジメトキシベンゼン 1. Ίも を N， N—ジメチルホルムアミ ド 15m lに溶解し、 炭酸カリウム 0. 79 g、 プロモ酢酸メチル 0. 64m lを加え、 室温で 2時間撹拌した。 この反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 乾燥、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 3— (4—クロ口フエニル ) 一 3— (2, 5—ジメトキシペンゾィル） プロピオン酸メチル 1. 2 gを黄色 油状物として得た。  2- (4-chlorophenethyl acetyl) 1,1,4-dimethoxybenzene 1. Dissolve 1.Ί in 15 ml of N, N-dimethylformamide, add 0.79 g of potassium carbonate, 0.64 m of methyl bromoacetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain methyl 2- (4- (4-chlorophenyl))-3- (2,5-dimethoxybenzoyl) propionate (1.2 g) as a yellow oil.
3— （4一クロ口フエニル） — 3— （2， 5 -ジメトキシペンゾィル） プロピ オン酸メチル 1. 2gを酢酸 5. 0mlに溶解し、 、 47%臭化水素酸 10ml を加え、 100°Cで 16時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 氷水に注いだ 。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 乾燥後、 濃縮した。 残渣にジクロ口メタ ンを加え、 析出した結晶を濾取してジクロロメタンで洗浄することにより、 3_ (4—クロ口フエニル） —3— (2, 5—ジヒドロキンべンゾィル） プロピオン 酸 0. 85 gを黄色結晶として得た。 3- (4-phenylphenyl) — 3- (2,5-dimethoxybenzoyl) propyl 1.2 g of methyl onate was dissolved in 5.0 ml of acetic acid, 10 ml of 47% hydrobromic acid was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature and poured into ice water. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. Dichromethane was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with dichloromethane to give 3_ (4-chlorophenyl) -3- (2,5-dihydroquinbenzyl) propionic acid 0.85 g Was obtained as yellow crystals.
実施例 25. 2, 5—ジヒドロキシ— 3— (4—ニトロフエ二ルァセチル） 安 息香酸 （化合物 26) の合成  Example 25. Synthesis of 2,5-dihydroxy-3- (4-nitrophenylacetyl) benzoic acid (Compound 26)
塩化アルミニウム 15 gをニトロベンゼン 3 Omlに溶解し、 4—ニトロフエ ニル酢酸クロライド 6. 7 g、 2, 5—ジメ卜キシ安息香酸メチル 6. 6 gを加 え、 40°Cで 13時間、 60°Cで 2時間撹拌した後、 室温に冷却した。 この反応 液を 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後、 濃縮し、 水を 加えてニトロベンゼンを共沸留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 乾燥後、 濃 縮した。 得られた油状物に酢酸ェチルを加え、 析出した結晶を濾取することによ り、 2—ヒドロキシー 3 - （4—ニトロフエ二ルァセチル） —5—メトキシ安息 香酸メチル 1. 6 gを淡黄色結晶として得た。  Dissolve 15 g of aluminum chloride in 3 Oml of nitrobenzene, add 6.7 g of 4-nitrophenylacetate chloride and 6.6 g of methyl 2,5-dimethylmethoxybenzoate, and add 60 g at 40 ° C for 13 hours. After stirring at C for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, concentrated, and water was added thereto to distill off nitrobenzene azeotropically. The residue was extracted with ethyl acetate, dried and concentrated. Ethyl acetate was added to the obtained oil, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.6 g of methyl 2-hydroxy-3- (4-nitrophenylacetyl) -5-methoxybenzoate as pale yellow. Obtained as crystals.
2—ヒドロキシー3_ (4—ニトロフエ二ルァセチル） —5—メトキシ安息香 酸メチル 0. 30gに酢酸 3. Oml , 47%臭化水素酸 6. Omlを加え、 1 00°Cで 22時間撹拌し、 室温まで冷却した。 反応液に水を加え、 析出物を濾取 した。 得られた固体を酢酸ェチルに溶解し、 乾燥後、 濃縮した。 残渣にジクロ口 メタンを加え、 析出した結晶を濾取することにより、 2, 5—ジヒドロキシー3 - (4—ニトロフヱニルァセチル） 安息香酸 0. 21 g を黄色結晶として得た。 実施例 26. 3 - (2, 5—ジヒドロキシベンゾィル） —3— (4—メチルス ルホニルフ: nニル） プロピオン酸 （化合物 27) の合成  Acetic acid 3. Oml, 47% hydrobromic acid 6. Oml were added to 0.30 g of 2-hydroxy-3_ (4-nitrophenylacetyl) -methyl 5-methoxybenzoate, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 22 hours and then at room temperature. Cooled down. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in ethyl acetate, dried and concentrated. Dichloromethane was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.21 g of 2,5-dihydroxy-3- (4-nitrophenylacetyl) benzoic acid as yellow crystals. Example 26. Synthesis of 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-methylsulfonylph: nyl) propionic acid (Compound 27)
4—メチルスルホニルフエニルァセチルクロライド 2. 2 gをニトロベンゼン 14m 1に溶解し、 塩化アルミニウム 1. 5 gを加えた後に 0°Cに泠却した。 こ の混合液に 1， 4—ジメ卜キシベンゼン 1. 3 gを加えて 4時間撹拌した後、 6 N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し減圧濃縮した後、 水を加えてニトロベンゼンを共沸留去した。 残液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これ を N， N -ジメチルホルムアミ ド 9. 0m lに溶解し、 プロモ酢酸メチル 0. 1 8m lと炭酸カリウム 0. 32 gを加えて 5時間撹拌した後、 水を加えて洗浄し 、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精 製することにより、 3— (2， 5—ジメ卜キシペンゾィル） — 3— (4—メチル スルホ二ルフヱニル） プロピオン酸メチル 0. 96 gを淡黄色油状物として得た 。 これを酢酸 6. Om lに溶解し 100°Cに加熱して、 47 %臭化水素酸を滴下 した。 この溶液を 14時間還流冷却した後に水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 3— (2 , 5—ジヒドロキシペンゾィル） — 3— (4—メチルスルホニルフエニル） プロ ピオン酸 0. 48 gを無色固体として得た 。 2.2 g of 4-methylsulfonylphenylacetyl chloride was dissolved in 14 ml of nitrobenzene, and 1.5 g of aluminum chloride was added, followed by cooling to 0 ° C. 1.3 g of 1,4-dimethoxybenzene was added to this mixture, and the mixture was stirred for 4 hours, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure, and water was added to distill off nitrobenzene azeotropically. Extract the residual solution with ethyl acetate and extract the organic layer. Was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. This was dissolved in 9.0 ml of N, N-dimethylformamide, 0.18 ml of methyl bromoacetate and 0.32 g of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred for 5 hours. Extracted with ethyl. The obtained organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.96 g of methyl 3- (2,5-dimethyloxybenzoyl) -3- (4-methylsulfonylphenyl) propionate as a pale yellow oil. This was dissolved in 6. Oml of acetic acid, heated to 100 ° C, and 47% hydrobromic acid was added dropwise. The solution was cooled under reflux for 14 hours, washed with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.48 g of 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-methylsulfonylphenyl) propionic acid as a colorless solid. Was
実施例 27. 4 - (2 ,5 -ジヒドロキシペンゾィル） —4一 （4—ニトロフエ ニル） 酷酸 （化合物 28) の合成  Example 27. Synthesis of 4- (2,5-dihydroxybenzoyl) -4-1- (4-nitrophenyl) severe acid (compound 28)
1， 4ージメトキシー 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 1. 0 g を N， N—ジメチルホルムアミド 33m 1に溶解し、 炭酸カリゥム 0. 46 と —プロピオラクトン 0. 25m lを加えて 60°Cで 3時間加熱した。 この反応 液を 1N塩酸で洗浄し酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸 4. Om lに 溶解し、 100°Cに加熱しながら 47%臭化水素酸 4. Om lを滴下した。 この 反応液を 7時間還流冷却した後に水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 残渣をメタノ —ルに溶解し、 アルカリ性になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後にメ タノールを減圧留去した。 得られた水溶液を酢酸ェチルで洗浄し、 水層を 3N塩 酸で酸性にした後に酢酸ェチルで抽出した。 有機屠を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトで精製することにより、 4一 （2，5—ジヒドロキシペンゾィル） 一 4— (4—ニトロフエニル） 酪酸 0. 16 gを得た。 実施例 28. 2— (2, 4—ジクロロフヱ二ルァセチル） — 1， 4ージヒドロ キシベンゼン （化合物 29) の合成 Dissolve 1.0 g of 1,4-dimethoxy-2- (4-nitrophenylacetyl) benzene in 33 ml of N, N-dimethylformamide, add 0.46 ml of potassium carbonate and 0.25 ml of propiolactone and add 60 ° Heated at C for 3 hours. After the reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 4. Oml of acetic acid, and 4. Oml of 47% hydrobromic acid was added dropwise while heating to 100 ° C. The reaction solution was cooled under reflux for 7 hours, washed with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until the mixture became alkaline, and methanol was distilled off under reduced pressure. The obtained aqueous solution was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was made acidic with 3N hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The organic slaughter was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.16 g of 4- (2,5-dihydroxybenzoyl) -1- (4-nitrophenyl) butyric acid. Example 28 Synthesis of 2- (2,4-dichlorophenylacetyl) -1,4-dihydroxybenzene (Compound 29)
2, 4—ジクロロフェニル酢酸 2. 0 gをジクロロメタン 40m 1に溶解し、 ォキサリルクロライド 1. 3ml、 N， N—ジメチルホルムアミド触媒量を加え た。 この反応液を室温で 3時間撹拌し、 反応液を減圧下濃縮することにより 2， 4—ジクロロフエニル酢酸クロライドを得た。  2.0 g of 2,4-dichlorophenylacetic acid was dissolved in 40 ml of dichloromethane, and 1.3 ml of oxalyl chloride and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 2,4-dichlorophenylacetic acid chloride.
塩化アルミニウム 1. 6 gをニトロベンゼン 1 Om 1に溶解し、 1， 4ージメ トキシベンゼン 1. 6 gを加えた。 この反応液を氷洛上で撹拌しながら、 上己で 合成した 2， 4—ジクロロフヱニル酢酸クロライドをニトロベンゼン 5m 1に溶 解して、 滴下した。 この反応液を氷浴上で 30分、 室温下で 5時間撹拌した後、 6 N塩酸で洗浄し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 残渣に 水を加えてニトロベンゼンを共沸留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を乾燥、 濃縮後、 残渣をエタノールで再結晶することにより、 2— (2, 4—ジ クロ口フエ二ルァセチル） — 1, 4—ジメトキシベンゼン 2. 6 gを無色結晶と して得た。  1.6 g of aluminum chloride was dissolved in 1 Om1 of nitrobenzene, and 1.6 g of 1,4-dimethoxybenzene was added. While stirring the reaction mixture on ice, 2,4-dichlorophenylacetic acid chloride synthesized by himself was dissolved in 5 ml of nitrobenzene and added dropwise. The reaction solution was stirred on an ice bath for 30 minutes and at room temperature for 5 hours, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. After the organic layer was dried and concentrated, water was added to the residue, nitrobenzene was distilled off azeotropically, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was recrystallized from ethanol to give 2.6 g of 2- (2,4-dichloromouth phenylacetyl) -1,4-dimethoxybenzene as colorless crystals. Was.
2 - (2， 4ージクロ口フエ二ルァセチル） — 1， 4ージメトキシベンゼン 1 . l gを酢酸 7. Omlに溶解し、 47%臭化水素酸 14mlを加え、 100°C で 46時間撹拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹 水で洗浄した。 乾燥後、 濃縮し、 残渣にジクロロメタンを加えて生じた固体をろ 過することにより、 2— (2， 4ージクロ口フエ二ルァセチル） — 1, 4—ジヒ ドロキシベンゼン 0. 36 gを黄色固体として得た。  1.1 g of 2- (2,4-dichlorobenzene phenylacetyl) -1,4-dimethoxybenzene was dissolved in 7.Oml of acetic acid, 14 ml of 47% hydrobromic acid was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 46 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After drying, the mixture was concentrated, dichloromethane was added to the residue, and the resulting solid was filtered off to give 0.36 g of 2- (2,4-dichloromouth phenylacetyl)-1,4-dihydroxybenzene as a yellow solid. As obtained.
実施例 29. 3 - (2, 4—ジクロロフエニル） —3— (2, 5—ジヒドロキ シペンゾィル） プロピオン酸 （化合物 30) の合成  Example 29 Synthesis of 3- (2,4-dichlorophenyl) -3- (2,5-dihydroxybenzyl) propionic acid (Compound 30)
2 - (2, 4—ジクロロフエ二ルァセチル） — 1， 4—ジヒドロキシベンゼン 0. 50 gを N， N—ジメチルホルムアミド 3. Omlに溶解し、 炭酸カリウム 0. 23 g、 プロモ酢酸 t e r t—プチル 0. 25 m 1を加えて室温で 19時間 撹拌した。 反応液を 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 3— (2, 4 —ジクロ口フエニル） —3— (2， 5—ジヒドロキシベンゾィル） プロピオン酸 6 1" ーブチル0. 46 gを黄色固体として得た。 Dissolve 0.50 g of 2- (2,4-dichlorophenylacetyl)-1,4-dihydroxybenzene in 3.Oml of N, N-dimethylformamide, 0.23 g of potassium carbonate, and 0.2% of tert-butyl promoacetate. 25 ml was added and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography to give 3- (2,4-dichloromouth phenyl) -3- (2,5-dihydroxybenzoyl) propionic acid 0.46 g of 6 1 "-butyl was obtained as a yellow solid.
3 - (2, 4—ジクロロフエニル） —3— (2， 5—ジヒドロキシペンゾィル ) プロピオン酸 t e r t—プチル 0. 45 gをジクロロメタン 3. 0mlに溶解 し、 トリフロロ酢酸 2. Omlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し 、 当量の炭酸水素ナトリウムでナ卜リウム塩にして水に溶解し酢酸ェチルで洗浄 後、 水層を希塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 水洗、 乾燥後、 濃縮するこ とにより、 3— (2, 4—ジクロロフエニル） —3— (2, 5—ジヒドロキシぺ ンゾィル） プロピオン酸 0. 29 gを得た。  Dissolve 0.45 g of tert-butyl 3- (2,4-dichlorophenyl) -3- (2,5-dihydroxybenzoyl) propionate in 3.0 ml of dichloromethane and add 2.Oml of trifluoroacetic acid The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated, converted into a sodium salt with an equivalent amount of sodium hydrogen carbonate, dissolved in water, washed with ethyl acetate, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After washing with water, drying and concentration, 0.29 g of 3- (2,4-dichlorophenyl) -3- (2,5-dihydroxyzinzyl) propionic acid was obtained.
実施例 30. 2 - (2, 6—ジクロロフエ二ルァセチル） — 1， 4—ジヒドロ キシベンゼン （化合物 31) の合成  Example 30 Synthesis of 2- (2,6-dichlorophenylacetyl) -1,4-dihydroxybenzene (Compound 31)
2, 6—ジクロロフェニル酢酸 2. 0 gをジクロロメタン 4 Om 1に溶解し、 ォキサリルクロライド 1. 3ml、 N， N—ジメチルホルムアミド触媒量を加え た後、 室温で 1時間撹拌した。 この反応液を減圧濃縮することにより、 2， 6 - ジクロロフエニル酢酸ク口ライドを得た。  2.0 g of 2,6-dichlorophenylacetic acid was dissolved in 4 Om 1 of dichloromethane, 1.3 ml of oxalyl chloride and a catalyst amount of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2,6-dichlorophenylacetic acid mouth chloride.
塩化アルミニウム 1. 6 gをニトロベンゼン 1 Omlに溶解し、 1， 4ージメ トキシベンゼン 1. 4 gを加えた。 氷洛上で撹拌しながら、 上記で合成した 2、 6ージクロロフェニル酢酸クロライドをニトロベンゼン 5m 1に溶解して、 滴下 した。 この反応液を氷洛上で 30分撹拌した後、 室温で 5時間撹拌した。 反応液 を 6N塩酸で洗浄し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を濃縮後、 水を加えて ニトロベンゼン共沸により除き、 残液をジクロロメタンで抽出した。 有機層を乾 燥、 濃縮後、 生じた結晶をへキサンで洗浄することにより、 2— (2， 6—ジク ロロフエ二ルァセチル） — 1， 4—ジメ卜キシベンゼン 2. 7 gを無色結晶とし て得た。  1.6 g of aluminum chloride was dissolved in 1 Oml of nitrobenzene, and 1.4 g of 1,4-dimethoxybenzene was added. While stirring on ice, 2,6-dichlorophenylacetic acid chloride synthesized above was dissolved in 5 ml of nitrobenzene and added dropwise. The reaction solution was stirred on ice for 30 minutes and then at room temperature for 5 hours. The reaction solution was washed with 6N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. After concentrating the organic layer, water was added to remove azeotropic nitrobenzene, and the residue was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried and concentrated, and the resulting crystals were washed with hexane to give 2.7 g of 2- (2,6-dichlorophenethylacetyl) -1,4-dimethylmethoxybenzene as colorless crystals. Obtained.
2 - (2, 6 -ジクロ口フエ二ルァセチル） — 1， 4—ジメトキシベンゼン 1 . 2 gをジクロロメタン 25m 1に溶解し、 水浴中で撹拌しながら 1M三臭化ホ ゥ素ジクロロメタン溶液 9. Omlを加えた。 この反応液を 1時間撹拌した後、 水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 残渣を酢酸ェチル で再結晶することにより、 2— (2, 6—ジクロロフエ二ルァセチル） — 1, 4 —ジヒドロキシベンゼン 0. 73 gを淡黄色結晶として得た。 実施例 31. 4—ヒドロキシ— 3— (4—ニトロフエ二ルァセチル） 安息香酸 (化合物 32) の合成 Dissolve 1.2 g of 2- (2,6-dichlorobenzene phenylacetyl) —1,4-dimethoxybenzene in 25 ml of dichloromethane, and stir in a water bath with stirring. 1M boron tribromide dichloromethane solution 9. Oml Was added. The reaction solution was stirred for 1 hour, washed with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.73 g of 2- (2,6-dichlorophenylacetyl) -1,4-dihydroxybenzene as pale yellow crystals. Example 31 Synthesis of 4-hydroxy-3- (4-nitrophenylacetyl) benzoic acid (Compound 32)
4ーメトキシ安息香酸メチル 1. 0 gをニトロベンゼン 10mlに溶解し、 塩 化アルミニウム 2. 5 gを加えた。 ここに 4一二トロフエニル酢酸クロライド 1 . 2 gを加えて、 50°(：で89時間、 60°Cで 24時間撹拌した。 この反応液を 室温まで冷却した後、 6 N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥 、 濃縮後、 水を加えてニトロベンゼンを共沸にて除き、 残液を酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 酢酸 ェチル /へキサンで再結晶することにより、 4—ヒドロキシー 3— (4—二卜ロフ ェニルァセチル） 安息香酸メチル 0. 35 gを得た。 これを酢酸 2. 0mlに溶 解し、 47%臭化水素酸 2. 0mlを加えて 100°Cで 9時間撹拌した。 反応液 を室温まで冷却し、 水を加えて析出物を濾取した。 得られた粉末をベンゼンで熱 時ろ過することにより、 3— (4—ニトロフヱニルァセチル） —4ーヒドロキシ 安息香酸 0. 28 gを無色結晶として得た。  1.0 g of methyl 4-methoxybenzoate was dissolved in 10 ml of nitrobenzene, and 2.5 g of aluminum chloride was added. Thereto was added 1.2 g of 412 trophenylacetic acid chloride, and the mixture was stirred at 50 ° (: 89 hours and at 60 ° C. for 24 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, washed with 6 N hydrochloric acid, The organic layer was dried and concentrated, then water was added to remove nitrobenzene by azeotropic distillation, and the residue was extracted with ethyl acetate.The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 0.35 g of methyl 4-hydroxy-3- (4-diphenylphenylacetyl) benzoate, which was dissolved in 2.0 ml of acetic acid. 2.0 ml of hydrobromic acid was added, and the mixture was stirred for 9 hours at 100 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the precipitate was collected by filtration. By this, 3- (4-nitrophenylacetyl) 4-hydroxy 0.28 g of benzoic acid was obtained as colorless crystals.
実施例 32. 4—フロロ一 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール （ 化合物 33) の合成  Example 32. Synthesis of 4-fluoro-1- (4-nitrophenylacetyl) phenol (Compound 33)
4一フロロァニソール 2. 3 gをニトロベンゼン 10mlに溶解し、 塩化アル ミニゥム 2. 7 g、 4—ニトロフエニル酢酸クロライド 3. 2gを加えて、 60 °Cで 19時間撹拌し、 室温まで泠却した。 この反応液を 6 N塩酸で洗浄し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機屠を濃縮後、 水を加えてニトロベンゼンを共沸にて除き 、 残液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 酢酸ェチルで再結晶す ることにより、 4一フロロ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール 3 . 0 gを淡黄色結晶として得た。  4. 2.3 g of monofluoroanisole was dissolved in 10 ml of nitrobenzene, 2.7 g of aluminum chloride and 3.2 g of 4-nitrophenylacetic acid chloride were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 19 hours and cooled to room temperature. The reaction solution was washed with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After concentrating the organic slaughter, water was added to remove nitrobenzene by azeotropic distillation, and the remaining liquid was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, concentrated, and recrystallized from ethyl acetate to give 3.0 g of 4-fluoro-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol as pale yellow crystals.
実施例 33. 3 - （5 -フロロ— 2—ヒドロキシペンゾィル） —3— (4—二 トロフ ニル） プロピオン酸 （化合物 34) の合成  Example 33. Synthesis of 3- (5-fluoro-2-hydroxybenzoyl) -3- (4-ditrophenyl) propionic acid (Compound 34)
4—フロロ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール 1. 0gを N, N—ジメチルホルムアミド 5. 0mlに溶解し、 炭酸カリウム 0. 50g、 プロ モ酢酸 t e r t -プチル 0. 55m 1を加えて 21時間撹拌した。 この反応液を 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトで精製することにより、 3— （5—フロロ一 2—ヒドロキ シペンゾィル） —3— (4—ニトロフヱニル） プロピオン酸 t e r t—ブチル 1 . 2 gを黄色油状物として得た。 Dissolve 1.0 g of 4-fluoro-2- (4-nitrophenyl acetyl) phenol in 5.0 ml of N, N-dimethylformamide, add 0.50 g of potassium carbonate and 0.55 ml of tert-butyl methyl acetate. Stir for 21 hours. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After the organic layer is dried and concentrated, the residue is Purification by force gel column chromatography provided 1.2 g of tert-butyl 3- (5-fluoro-1-hydroxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionate as a yellow oil.
3 - (5—フロロ— 2—ヒドロキンべンゾィル） 一 3— （4一二トロフエニル ) プロピオン酸 t e r t一プチル 1. 2 gをジクロロメタン 10mlに溶解し、 トリフロロ酢酸 1. 4mlを加えて 17時間撹拌した。 析出物を濾取し、 ジクロ ロメタンで洗浄しすることにより、 3— (5—フロロ一 2—ヒドロキシベンゾィ ル） —3— (4—ニトロフエニル） プロピオン酸 0. 50 gを無色結晶として得 た。  1.2 g of tert-butyl 3- (5-fluoro-2-hydroquinbenzyl) -3- (4-trophenyl) propionate was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 1.4 ml of trifluoroacetic acid was added, followed by stirring for 17 hours. . The precipitate was collected by filtration and washed with dichloromethane to obtain 0.50 g of 3- (5-fluoro-1-hydroxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid as colorless crystals. .
実施例 34. 4—メチル—2— (4—ニトロフヱニルァセチル） フヱノール （ 化合物 35) の合成  Example 34. Synthesis of 4-methyl-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol (compound 35)
4—メトキシトルエン 1. 7 gをニトロベンゼン 10mlに溶解し、 塩化アル ミニゥム 2. 2 gと 4—ニトロフエ二ル酉乍酸クロライド 2. 7 gを加えて、 60 °Cで 19時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 6N塩酸で洗浄し、 ジクロロ メタンで抽出した。 有機層を濃縮後、 水を加え、 ニトロベンゼンを共沸留去した 。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥、 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで再結 晶することにより、 4—メチル—2— （4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノー ル 3. 2 gを燈色結晶として得た。  1.7 g of 4-methoxytoluene was dissolved in 10 ml of nitrobenzene, 2.2 g of aluminum chloride and 2.7 g of 4-nitrophenyl chloride were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 19 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. After concentrating the organic layer, water was added, and nitrobenzene was azeotropically distilled off. The residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate, and 3.2 g of 4-methyl-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol was lighted. Obtained as crystals.
実施例 35. 3 - (2 -ヒドロキシ— 5—メチルペンゾィル） —3— (4—二 トロフエニル） プロピオン酸 （化合物 36) の合成  Example 35. Synthesis of 3- (2-hydroxy-5-methylpentyl) -3- (4--2-trophenyl) propionic acid (Compound 36)
4一メチル—2 - （4—二卜口フエ二ルァセチル） フエノール 1. 0 gを N， N -ジメチルホルムアミド 10m 1に溶解し、 炭酸カリウム 0. 51 g、 プロモ 酢酸 t e r t -プチル 0. 55mlを加えた。 この反応液を 3時間撹拌した後、 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥後、 濃縮した。 残渣をジクロロメタン 7m 1に溶解し、 トリフロロ酢酸 1. 5mlを加えて 5時 間撹拌した。 析出物を濾取し、 ジクロロメタンで洗浄することにより、 3— （2 —ヒドロキシ— 5—メチルペンゾィル） —3— (4—ニトロフエニル） プロピオ ン酸 1. 1 gを無色粉末として得た。  4 Dissolve 1.0 g of phenol in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and add 0.51 g of potassium carbonate and 0.55 ml of tert-butyl bromoacetate. added. After stirring the reaction solution for 3 hours, it was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was dissolved in 7 ml of dichloromethane, 1.5 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred for 5 hours. The precipitate was collected by filtration and washed with dichloromethane to obtain 1.1 g of 3- (2-hydroxy-5-methylpentyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid as a colorless powder.
実施例 36. 1， 4—ジヒドロキシ— 5—メチル— 2— (4—ニトロフエニル ァセチル） フ ノール （化合物 37) の合成 Example 36 1,4-Dihydroxy-5-methyl-2- (4-nitrophenyl Synthesis of (acetyl) phenol (compound 37)
2, 5 -ジメトキシトルエン 1. 3 gをニトロベンゼン 10m 1に溶解し、 塩 化アルミニウム 1. 3 g、 4—ニトロフエニル酢酸クロライド 1. 6 gを加えた 。 この反応液を 60°Cで 14時間撹拌した後、 室温まで冷却し、 6N塩酸で洗浄 し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を濃縮後、 水を加えてニトロベンゼンを 共沸留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機屠を乾燥、 濃縮後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトで精製し、 酢酸ェチルで再結晶することにより、 4-メ卜 キシ— 5—メチル—2— (4—二トロフエ二ルァセチル） フエノール 1. 9 gを 褐色結晶として得た。  1.3 g of 2,5-dimethoxytoluene was dissolved in 10 ml of nitrobenzene, and 1.3 g of aluminum chloride and 1.6 g of 4-nitrophenylacetic acid chloride were added. The reaction solution was stirred at 60 ° C. for 14 hours, cooled to room temperature, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. After concentrating the organic layer, water was added to distill off nitrobenzene azeotropically, and the residue was extracted with ethyl acetate. After drying and concentrating the organic slaughter, the residue is purified by silica gel column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to give 4-methoxy-5-methyl-2- (4-ditrophenyl-2-acetyl) phenol 1 9 g were obtained as brown crystals.
この 4—メトキシー 5—メチル— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノ ール 0. 79 gを酢酸 7. Omlに溶解し、 47%臭化水素酸 7. Omlを加え た。 この反応液を 100°Cで 24時間撹拌した後、 減圧濃縮し、 残渣を水で洗浄 し酢酸ェチルで抽出した。 有機屠を乾燥、 濃縮後、 残渣にジクロロメタンを加え 、 析出した沈殿を濾取した。 得られた粉末を酢酸ェチルに溶解し、 活性炭を加え て 70°Cに加熱した後、 放置した。 4時間後、 活性炭をろ過して除き、 濃縮して 得た残渣にジクロロメタンを加え、 濾過洗浄することにより、 1， 4—ジヒドロ キシー 5—メチルー 2 - （4一二トロフエ二ルァセチル） フエノール 0. 38 g を得た。  0.79 g of this 4-methoxy-5-methyl-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol was dissolved in 7.Oml of acetic acid, and 7.Oml of 47% hydrobromic acid was added. The reaction solution was stirred at 100 ° C. for 24 hours, concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water and extracted with ethyl acetate. After drying and concentrating the organic slaughter, dichloromethane was added to the residue, and the deposited precipitate was collected by filtration. The obtained powder was dissolved in ethyl acetate, activated carbon was added, the mixture was heated to 70 ° C, and then left. After 4 hours, the activated carbon was removed by filtration, and the residue obtained by concentration was added with dichloromethane, and the mixture was filtered and washed, whereby 1,4-dihydroxy-5-methyl-2-((4-toloforophenylacetyl) phenol) was added. 38 g were obtained.
実施例 37. 3 - (2, 5 -ジヒドロキシ— 4—メチルペンゾィル） — 3 - （ 4—ニトロフエニル） プロピオン酸 （化合物 38) の合成  Example 37. Synthesis of 3- (2,5-dihydroxy-4-methylpentyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid (Compound 38)
4ーメトキシ— 5—メチル— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール 1. 0 gを N， N—ジメチルホルムアミド 1 Omlに溶解し、 炭酸カリウム 0. 46 g、 プロモ酢酸 t e r t—ブチル 0. 3 lmlを加えた。 この反応液を 3時 間撹拌した後、 6 N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 後、 濃縮し、 酢酸 10mlに溶解した。 これに 47%臭化水素酸 1 Om 1を加え て 100°Cで 45時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 水で洗浄し酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和重曹水で逆抽出し、 水層を 6N塩酸で中和後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 残渣にジクロロメタンを加えて濾過、 洗浄す ることにより、 3— (2, 5—ジヒドロキシ - 4—メチルベンゾィル） 一 3— （ 4—ニトロフヱニル） プロピオン酸 0. 25 gを黄色粉末として得た。 Dissolve 1.0 g of 4-methoxy-5-methyl-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol in 1 Oml of N, N-dimethylformamide, 0.46 g of potassium carbonate, 0.3 lml of tert-butyl promoacetate Was added. The reaction solution was stirred for 3 hours, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried, concentrated, and dissolved in 10 ml of acetic acid. To this, 47% hydrobromic acid 1 Om1 was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 45 hours. The reaction solution was concentrated, washed with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was back-extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer was neutralized with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and concentrated, and dichloromethane is added to the residue, followed by filtration and washing to give 3- (2,5-dihydroxy-4-methylbenzoyl) -1- ( 4-Nitrophenyl) Propionic acid 0.25 g was obtained as a yellow powder.
実施例 38. 1， 2—ジヒドロキシ— 4— (4一二卜口フエ二ルァセチル） ベ ンゼン （化合物 39) の合成  Example 38. Synthesis of 1,2-dihydroxy-4- (4-nitrophenethylacetyl) benzene (Compound 39)
4—ニトロフエニル酢酸クロライド 1. 6 gをジクロロメタン 20m 1に溶解 し、 塩化アルミニウム 1. 3 gを加えた後、 0°Cに冷却した。 この反応液に 1, 2 -ジメトキシベンゼン 1. Omlを加え、 室温で 6時間撹拌した後、 6N塩酸 で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後に減圧濃縮することにより、 3， 4—ジメトキシ— 2— (4 一二トロフヱニルァセチル） ベンゼンを得た。 これを酢酸 19m 1.に溶解し、 9 0°Cに加熱した後に 47%臭化水素水溶液 16mlを滴下した。 この反応液を 1 4時間還流冷却した後に水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶すること により、 1， 2—ジヒドロキシ— 4— (4一二トロフエ二ルァセチル） ベンゼン 1. 4 gを得た。  1.6 g of 4-nitrophenylacetic acid chloride was dissolved in 20 ml of dichloromethane, 1.3 g of aluminum chloride was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. To this reaction solution was added 1,2-dimethoxybenzene (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain 3,4-dimethoxy-2- (412-trifluorophenylacetyl) benzene. This was dissolved in 19 ml of acetic acid and heated to 90 ° C., after which 16 ml of a 47% aqueous hydrogen bromide solution was added dropwise. The reaction solution was cooled under reflux for 14 hours, washed with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized to obtain 1.4 g of 1,2-dihydroxy-4- (412-trophenylacetyl) benzene.
実施例 39. 1， 4—ジヒドロキシー 2— (2—メチル— 3—ニトロフエニル ァセチル） ベンゼン （化合物 40) の合成  Example 39 Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (2-methyl-3-nitrophenylacetyl) benzene (Compound 40)
無水酢酸 1. 4m 1を— 10°Cに冷却し、 硝酸 0. 9mlを滴下した。 これと は別に 2—トリル酢酸 1. 5 gを無水酢酸 5. Omlに溶解し- 10°Cに冷却し て、 この反応液に上記で調製した混合液を滴下した。 この反応液を 3時間撹拌し 、 氷を加えた後、 室温まで昇温し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。 残渣をメタノール 10 Omlに溶解し、 少 量の濃硫酸を加えて 8時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 水で洗浄し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトで精製する ことにより、 2—メチル— 3—ニトロフエニル酢酸メチルと 2 -メチル— 5—二 トロフヱニル酢酸メチルの混合物として 1. 3 gの黄色油状物を得た。 これをメ タノ一ル 15m 1に溶解し、 水 5. Om 1、 水酸化リチウム 0. 18 gを加え、 22時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで洗浄した後 、 水屠を 6 N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥、 濃縮した 。 これをジクロロメタン 1 Om 1に溶解し、 ォキサリルクロライド 0. 60ml 、 触媒量の N, N-ジメチルホルムアミ ドを加えて 3時間撹拌した後、 濃縮する ことにより、 酸クロライド混合物を合成した。 これとは別に、 1， 4—ジメトキ シベンゼン 0. 78 gをニトロベンゼン 5. Om 1に溶解し、 塩化アルミニウム 0. 83 gを加えた。 これにあらかじめ合成した酸クロライド混合物を 2. Om 1のニトロベンゼンに溶かし加えた。 この反応液を ·60°C6時間加熱撹拌し冷却 した後、 氷、 6 N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を濃縮した。 これ に水を加えてニトロベンゼンを共沸留去した後、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を乾燥、 濃縮した。 生じた結晶を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4 - メトキシ— 2— （2—メチル— 3—二トロフエ二ルァセチル） フエノール 0. 5 3 gと 4—メ卜キシ一 2— (2—メチル— 5—ニトロフエ二ルァセチル） フエノ ール 84 m gをそれぞれ得た。 1.4 ml of acetic anhydride was cooled to -10 ° C, and 0.9 ml of nitric acid was added dropwise. Separately, 1.5 g of 2-tolylacetic acid was dissolved in 5.Oml of acetic anhydride, cooled to -10 ° C, and the mixed solution prepared above was added dropwise to the reaction solution. The reaction solution was stirred for 3 hours, added with ice, heated to room temperature, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried and concentrated. The residue was dissolved in 10 mL of methanol, a small amount of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. The reaction was concentrated, washed with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 1.3 g of a yellow oil as a mixture of methyl 2-methyl-3-nitrophenylacetate and methyl 2-methyl-5-nitrophenylacetate. Was. This was dissolved in 15 ml of methanol, 5.Om 1 of water and 0.18 g of lithium hydroxide were added, and the mixture was stirred for 22 hours. The reaction solution was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate, and then the aqueous solution was acidified with 6N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. Dissolve this in 1 Om 1 of dichloromethane and add 0.60 ml of oxalyl chloride After adding a catalytic amount of N, N-dimethylformamide, stirring for 3 hours, and concentrating, an acid chloride mixture was synthesized. Separately, 0.78 g of 1,4-dimethoxybenzene was dissolved in 5.Om1 of nitrobenzene, and 0.83 g of aluminum chloride was added. To this was added a previously synthesized acid chloride mixture dissolved in 2.Om 1 nitrobenzene. The reaction solution was heated with stirring at 60 ° C for 6 hours, cooled, washed with ice and 6 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated. After water was added thereto to distill off nitrobenzene azeotropically, the residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 0.53 g of 4-methoxy-2- (2-methyl-3-ditrophenylacetyl) phenol and 4-methoxy-1- (2-methyl-2-phenol). 84 mg of 5-nitrophenylphenol were obtained, respectively.
4—メトキシ— 2— (2—メチルー 3—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール 0. 30 gに酢酸 3. Oml、 47%臭化水素酸 1. Omlを加え、 100°Cで 5時間加熱還流した。 冷却後、 反応液に水を加え、 析出物を濾取した。 得られた 固体を酢酸ェチルで再結晶することにより、 1， 4ージヒドロキシー 2— (2— メチルー 3—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 18 gを黄色結晶として得 た。  To 0.30 g of 4-methoxy-2- (2-methyl-3-nitrophenylacetyl) phenol, 3.Oml of acetic acid and 1.Oml of 47% hydrobromic acid were added, and the mixture was heated and refluxed at 100 ° C for 5 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. By recrystallizing the obtained solid with ethyl acetate, 0.18 g of 1,4-dihydroxy-2- (2-methyl-3-nitrophenylacetyl) benzene was obtained as yellow crystals.
実施例 40. 1， 4—ジヒドロキシ— 2— (2 -フロロ— 5—ニトロフエニル ァセチル） ベンゼン （化合物 41) の合成  Example 40 Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (2-fluoro-5-nitrophenylacetyl) benzene (Compound 41)
硝酸 2. 8 gを氷浴で冷却、 撹拌しながら、 濃硫酸 3. 7 gを加えた後、 2 - フロロフェニル酢酸 1. 5 gを加え、 氷洛中で 15分、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、 乾燥、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 2—フロロ— 5 _ニトロフエニル酢 酸 1. 9 gを無色結晶として得た。 2.8 g of nitric acid was cooled in an ice bath, and while stirring, 3.7 g of concentrated sulfuric acid was added, and 1.5 g of 2-fluorophenylacetic acid was added. . The reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give 1.9 g of 2-fluoro-5-nitrophenylacetic acid as colorless crystals.
2—フロロ一 5—ニトロフエニル酢酸 0. 50 gにジクロロメタン 5. Oml 、 ォキサリルクロライド 0. 3 Om 1、 触媒量の N， N -ジメチルホルムアミド を加え 3時間撹拌した後、 濃縮し、 2—フロロ— 5—ニトロフヱニル酢酸クロラ イドを合成した。 これとは別に、 1, 4—ジメ卜キシベンゼン 0. 34 gを二卜 口ベンゼン 5. Om 1に溶解し、 塩化アルミニウム 0. 42 gを加えた。 これに 上記で合成した 2—フロロ— 5—ニトロフヱニル酢酸クロライドを 3. 0m 1の ニトロベンゼンに溶かして加えた。 反応液を 60°C 6時間加熱撹拌し、 室温に冷 却した。 6 N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を濃縮した。 残渣に水 を加えてニトロベンゼンを共沸して除いた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾 燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 2— ( 2—フロロ— 5 -二卜口フエ二ルァセチル） — 4—メトキシフエノール 0. 52 gを黄色固体として得た。 To 0.50 g of 2-fluoro-5-nitrophenylacetic acid was added 5.Oml of dichloromethane, 0.3 Om 1 of oxalyl chloride, and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide. After stirring for 3 hours, the mixture was concentrated and concentrated. Fluoro-5-nitrophenylacetic acid chloride was synthesized. Separately, 0.34 g of 1,4-dimethoxybenzene was dissolved in 5.Om 1 of nitrobenzene, and 0.42 g of aluminum chloride was added. to this The 2-fluoro-5-nitrophenylacetic acid chloride synthesized above was dissolved in 3.0 ml of nitrobenzene and added. The reaction solution was heated with stirring at 60 ° C. for 6 hours, and cooled to room temperature. The extract was washed with 6N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated. After water was added to the residue to remove nitrobenzene by azeotropic distillation, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.52 g of 2- (2-fluoro-5-nitrophenylphenylacetyl) -4-methoxyphenol as a yellow solid.
2 - （2—フロロ— 5—ニトロフエ二ルァセチル） —4—メトキシフエノール 0. 52gに酢酸 3. Oml , 47 %臭化水素酸 1. Omlを加え、 100°Cで 12時間撹拌した。 反応液を冷却後、 水を加えて析出物を濾過した。 得られた固 体を酢酸ェチルで再結晶することにより、 1, 4—ジヒドロキシ— 2— (2—フ ロロ _ 5—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 10 gを黄色結晶として得た 実施例 41. 4 - ( 2, 5—ジヒドロキシペンゾィル） —6 -二トロクロマン 一 2-オン （化合物 42) の合成  To 0.52 g of 2- (2-fluoro-5-nitrophenylacetyl) -4-methoxyphenol, 3.Oml of acetic acid and 1.Oml of 47% hydrobromic acid were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 12 hours. After cooling the reaction solution, water was added and the precipitate was filtered. The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.10 g of 1,4-dihydroxy-2- (2-fluoro-5-nitrophenylacetyl) benzene as yellow crystals.Example 41. Synthesis of 4- (2,5-dihydroxybenzoyl) -6-ditrochroman-1-one (Compound 42)
1， 4—ジヒドロキシ一 2— (2—フロロ— 5—ニトロフエ二ルァセチル） ぺ ンゼン 0. 37 gに炭酸カリウム 0. 18 g、 N, N -ジメチルホルムアミド 2 m 1を加えた後、 プロモ酢酸 t e r t—プチル 0. 2 Omlを加えて、 2時間撹 拌した。 反応液を 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水洗した。 乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 3— ( 2, 5 -ジヒドロキシペンゾィル） —3— (2—フロロ— 5—ニトロフエニル） プロピオン酸 t e r t—プチル 0. 32 gを黄色固体として得た。 これをジクロ ロメタン 5. Omlに溶解し、 トリフロロ酉乍酸 2. Omlを加え、 12時間撹拌 した。 析出物を濾過し、 ジクロロメタンで洗浄した。 得られた粉末をアセトンに 溶解し、 濃縮する操作を 3回繰り返すことにより、 4— (2, 5—ジヒドロキシ ベンゾィル） —6—ニトロクロマン— 2—オン 0. 20 gを無色粉末として得た 実施例 42. 1， 4—ジヒドロキシ— 2—フロロ一 5— (4—ニトロフエニル ァセチル） ベンゼン （化合物 43) の合成 2—フロロ一 1， 4ージメ卜キシベンゼン 1. 6 gをニトロベンゼン 7. Om 1に溶解し、 塩化アルミニウム 1. 7 gを加えた後、 4—ニトロフヱ二ル酢酸ク 口ライド 2. l gを加え、 60°Cで 1 1時間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 6 N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 残渣に水を 加え、 ニトロベンゼンを共沸留去した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 5 -フロロ- 4—メトキ シ— 2— (4 -二トロフエ二ルァセチル） フエノールを 0. 88 g、 1, 4—ジ ヒドロキシー 2—フロロ— 5— (4—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 3 7 gをそれぞれ得た。 また、 母液を濃縮することにより両化合物の混合物 1. 2 gを得た。 1,4-dihydroxy-1- (2-fluoro-5-nitrophenylacetyl) 0.17 g of potassium carbonate and 2 ml of N, N-dimethylformamide were added to 0.37 g of benzene, and then tert-bromoacetate was added. —Otyl 0.2 ml was added and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water. After drying and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3- (2,5-dihydroxypentyl) -3- (2-fluoro-5-nitrophenyl) tert-butyl propionate 0.32 g Was obtained as a yellow solid. This was dissolved in 5. Oml of dichloromethane, and 2.Oml of trifluoroacetic acid was added, followed by stirring for 12 hours. The precipitate was filtered and washed with dichloromethane. The procedure of dissolving the obtained powder in acetone and concentrating it was repeated three times to obtain 0.20 g of 4- (2,5-dihydroxybenzoyl) -6-nitrochroman-2-one as a colorless powder. Example 42. Synthesis of 1,4-dihydroxy-2-fluoro-5- (4-nitrophenyl acetyl) benzene (compound 43) Dissolve 1.6 g of 2-fluoro-1,4-dimethyloxybenzene in 7.Om1 of nitrobenzene, add 1.7 g of aluminum chloride, and add 2.lg of 4-nitrophenylacetic acid chloride. The mixture was stirred at 60 ° C for 11 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried and concentrated, water was added to the residue, nitrobenzene was distilled off azeotropically, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give 5-88-fluoro-4-methoxy-2-phenol (0.88 g), 1,4-dihydroxy-2-fluoro-5- ( 4-nitrophenylacetyl) 0.37 g of benzene was obtained. The mother liquor was concentrated to obtain 1.2 g of a mixture of both compounds.
実施例 43. 3— (4—フロロ— 2—ヒドロキシ— 5—メトキシペンゾィル） — 3— (4—ニトロフヱニル） プロピオン酸 （化合物 44) の合成  Example 43. Synthesis of 3- (4-fluoro-2-hydroxy-5-methoxybenzoyl) — 3- (4-nitrophenyl) propionic acid (Compound 44)
5—フロロ— 4—メトキシ一 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール と 1， 4—ジヒドロキシ— 2—フロロ一 5— (4—ニトロフエ二ルァセチル） ぺ ンゼンの混合物 1. 2 gに炭酸カリウム 0. 53 と^^, N—ジメチルホルムァ ミド 5. Om 1を加えた後、 プロモ酢酸 t e r t—ブチル 1. 2m lを加え、 2 時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 3 - 5-Fluoro-4-methoxy-1- (4-nitrophenylacetyl) phenol and 1,4-dihydroxy-2-fluoro-5- (4-nitrophenylacetyl) Mixture of benzene 1.2 g of potassium carbonate 0 53 and ^^, N-dimethylformamide 5. After adding Om1, 1.2 ml of tert-butyl bromoacetate was added and stirred for 2 hours. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-
(4一フロロ— 2—ヒドロキシー 5—メトキシペンゾィル） — 3— (4—ニトロ フヱニル） プロピオン酸 t e r t -プチル 1. 3 gを黄色固体として得た。 これ をジクロロメタン 5. Om lに溶解し、 トリフロロ酢酸 1. 2m lを加え、 17 時間撹拌した。 析出物を濾取し、 ジクロロメタンで洗浄することにより、 3— ( 4一フロロ— 2—ヒドロキシ— 5—メトキシペンゾィル） — 3— (4—ニトロフ ェニル） プロピオン酸 0. 53 gを無色粉末として得た。 1.3 g of (4-fluoro-2-hydroxy-5-methoxypentyl) -3- (4-nitrophenyl) propionate tert-butyl was obtained as a yellow solid. This was dissolved in 5. Oml of dichloromethane, 1.2 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred for 17 hours. The precipitate is collected by filtration and washed with dichloromethane to give 0.53 g of 3- (4-fluoro-2-hydroxy-5-methoxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid in colorless form. Obtained as a powder.
実施例 44. 3 - (2, 5—ジヒドロキシー 4—フロロべンゾィル） — 3 - （ 4—ニトロフヱニル） プロピオン酸 （化合物 45) の合成  Example 44. Synthesis of 3- (2,5-dihydroxy-4-fluorobenzyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid (compound 45)
1， 4—ジヒドロキシ— 2—フロロ— 5— (4—ニトロフエ二ルァセチル） ぺ ンゼン 0. 78 gに炭酸カリウム 0. 38 g、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 . Om 1を加えた後、 プロモ酢酸" t e r t—プチル 0. 4m lを加えた。 この反 応液を 6時間撹拌した後、 IN塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機屠を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精 製することにより、 3— (2, 5—ジヒドロキシ— 4—フロロペンゾィル） 一 3 - (4一二トロフエニル） プロピオン酸 t e r t—プチル 0. 74 gを黄色固体 として得た。 これをジクロロメタン 4. 0m lに溶解し、 トリフロロ酢酸 1. 0 m lを加えて 20時間撹拌した。 析出物を濾過し、 ジクロロメタンで洗浄するこ とにより、 3— (2, 5—ジヒドロキシ— 4—フロロペンゾィル） —3— （4— ニトロフエニル） プロピオン酸 0. 53 gを無色粉末として得た。 1,4-dihydroxy-2-fluoro-5- (4-nitrophenylacetyl) benzene 0.38 g of potassium carbonate and N, N-dimethylformamide 5.Om 1 were added. 0.4 ml of bromoacetic acid "tert-butyl" was added. The reaction solution was stirred for 6 hours, washed with IN hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic slaughter was washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.74 g of tert-butyl 3- (2-, 5-dihydroxy-4-fluoropentyl) -13- (412-trophenyl) propionate as a yellow solid. This was dissolved in 4.0 ml of dichloromethane, and 1.0 ml of trifluoroacetic acid was added, followed by stirring for 20 hours. The precipitate was filtered and washed with dichloromethane to obtain 0.53 g of 3- (2,5-dihydroxy-4-fluorobenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid as a colorless powder.
実施例 45. 4 - [2 - (2， 5—ジヒドロキシフエニル） — 2—ォキソェチ ル] 安息香酸 （化合物 46) の合成  Example 45. Synthesis of 4- [2- (2,5-dihydroxyphenyl) -2-oxoethyl] benzoic acid (Compound 46)
4—シァノベンズアルデヒド 10 gをテトラヒドロフラン 50m lに溶解し、 メチルメチルスルフィ二ルメチルスルフイ ド 8. 4m 1とトリ トン Bメタノール 溶液 10mlを加えて 5時間加熱還流した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトで精製することにより、 油状物 5. 8 gを得た。 これを 1N塩化 水素エタノール溶液 25m 1に溶解し、 12時間還流冷却した。 反応液を減圧濃 縮し、 残渣をエタノールで洗浄することにより、 —シァノフヱニル酢酸ェチル 4. 3 gを無色固体として得た。 これをメタノール 100m 1に溶解し、 1N水 酸化ナトリウム水溶液 34m lを加えて室温下で 3. 5時間撹拌した。 この反応 液に水 10 Omlを加えた後、 メタノールを減圧留去した。 生じた沈殿を濾別し 、 濾液に 6 N塩酸を滴下して酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で乾燥し、 減圧濃縮して得られた固体をジクロ口メタンで洗浄して - シァノフエニル酢酸 2. O gを得た。  10-g of 4-cyanobenzaldehyde was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, 8.4 ml of methylmethylsulfinylmethylsulfide and 10 ml of a triton B methanol solution were added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.8 g of an oil. This was dissolved in 25 ml of a 1N ethanol solution of hydrogen chloride and cooled under reflux for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with ethanol to obtain 4.3 g of ethyl cyanophenyl acetate as a colorless solid. This was dissolved in 100 ml of methanol, 34 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After 10 Oml of water was added to the reaction solution, methanol was distilled off under reduced pressure. The resulting precipitate was separated by filtration, 6 N hydrochloric acid was added dropwise to the filtrate to make it acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over saturated saline and concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was washed with dichloromethane to obtain 2.O g of -cyanophenylacetic acid.
^—シァノフヱニル酢酸 1. 0 gをジクロロメタン 34m 1に懸濁させ、 ォキ サリルクロライド 0. 82ml、 N， N—ジメチルホルムアミド 1滴を加えて室 温下で 4. 5時間撹拌し、 これを減圧濃縮することにより、 シァノフ: nニル 酢酸クロライドを赤褐色油状物として得た。 これをニトロベンゼン 21m lに溶 解し、 塩化アルミニウム 1. 8 gを加え、 0°Cに冷却した後 1，4—ジメトキシべ ンゼン 1. O gを加えた。 この反応液を室温で 12時間撹拌した後、 6N塩酸で 洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 減圧濃縮するこ とによつて得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトで精製することにより、 2 - (4—シァノフエ二ルァセチル） 一 1， 4—ジメトキシベンゼンと 2— (4 - シァノフエ二ルァセチル） - 4ーメ卜キシフエノールの混合物 1. 3 gを得た。 この混合物 0. 30 gを酢酸 2. Omlに溶解し、 47%臭化水素酸 2. 0 m 1を加えて 22時間加熱還流した。 生じた沈殿を濾取し、 水で洗浄した後に炭酸 水素ナ卜リウム水溶液に溶解し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を 1 N塩酸で酸性 にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 減圧濃縮して得られた残渣をメタノール/ェタノ一ルで再 晶 する事により、 4— [2— (2, 5—ジヒドロキシフエニル） —2—ォキソェチ ル] 安息香酸 0. 11 gを黄色結晶として得た。 1.0 g of ^ -cyanophenylacetic acid was suspended in 34 ml of dichloromethane, and 0.82 ml of oxalyl chloride and 1 drop of N, N-dimethylformamide were added. The mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours, and then decompressed. Concentration gave Syanoff: nenyl acetic chloride as a reddish-brown oil. This was dissolved in nitrobenzene (21 ml), and aluminum chloride (1.8 g) was added. After cooling to 0 ° C, 1,4-dimethoxybenzene (1.0 g) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, washed with 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated saline and concentrate under reduced pressure. By purifying the residue obtained by the above-mentioned method using silica gel gel chromatography, it is possible to obtain 2- (4-cyanophenyl acetyl) -1,4-dimethoxybenzene and 2- (4-cyanophenyl acetyl). 1.3 g of a mixture of methoxyphenol were obtained. 0.30 g of this mixture was dissolved in 2.0 ml of acetic acid, 2.0 ml of 47% hydrobromic acid was added, and the mixture was heated under reflux for 22 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, dissolved in an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was made acidic with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was recrystallized from methanol / ethanol to give 4— [2— (2,5— Dihydroxyphenyl) -2-oxoethyl] benzoic acid (0.11 g) was obtained as yellow crystals.
実施例 46. 2 - (4—シァノフエ二ルァセチル） — 1， 4—ジヒドロキシぺ ンゼン （化合物 47) の合成  Example 46. Synthesis of 2- (4-cyanophenylacetyl) -1,4-dihydroxybenzene (compound 47)
アルゴン雰囲気下、 上記で合成した 2 _ (4 -シァノフヱニルァセチル） - 1 ， 4—ジメトキシベンゼンと 2— （4—シァノフエ二ルァセチル） —4一メ卜キ シフエノールの混合物 0. 30 gをジクロロメタン 2 Omlに溶解した後 0°Cに 冷却し、 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 2. 7mlを滴下した。 この反応 液を 0°Cで 2時間撹拌した後に水で洗浄し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトで精製することにより、 2— (4—シァノフエ二ルァセチル） — 1 ， 4—ジヒドロキシベンゼン 0. 17 gを黄色粉末として得た。  Under an argon atmosphere, a mixture of the above synthesized 2_ (4-cyanophenylacetyl) -1,4-dimethoxybenzene and 2- (4-cyanophenylacetyl) -4-1-methoxyphenol 0.30 g Was dissolved in 2 mL of dichloromethane, cooled to 0 ° C., and 2.7 mL of a 1 M boron tribromide dichloromethane solution was added dropwise. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, washed with water, and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain 2- (4-cyanophenyl acetyl)-1,4-dihydroxybenzene. 17 g were obtained as a yellow powder.
実施例 47. 3— (2—ヒドロキシー 5 -メトキシペンゾィル） —3— (4— ニトロフエニル） プロピオン酸 （化合物 48) の合成  Example 47. Synthesis of 3- (2-hydroxy-5-methoxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid (Compound 48)
アルゴン雰囲気下、 4—メトキシ— 2 - （4—ニトロフヱニルァセチル） フエ ノール 0. 17 を：^， N—ジメチルホルムアミド 3. Omlに溶解し、 炭酸力 リウム 0. 10 g、 ブロモ酢酸 t e r t—プチル 99 fi 1を加えた。 この反応液 を室温下で 2時間撹拌した後、 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮する ことにより、 3— （2—ヒドロキシ— 5—メトキシペンジル） 一 3— (4—ニト ロフヱニル） プロピオン酸 t e r t—プチル 0. 26 gを得た。 これをジクロ口 メタン 3. 0m lに溶解し、 トリフロロ酢酸 1. Om lを加えた後、 室温下で 1 4時間撹拌した。 この反応液を濃縮した後、 残渣を水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、 水層を酢酸ェチルで洗 浄した後、 水層に 1N塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、 減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜で精製することにより、 3— (2—ヒドロキシ— 5—メトキシペンゾィル） 一 3— (4—ニトロフヱニル） プロピオン酸 94mgを淡黄色固体として得た。 実施例 48. 1, 4—ジヒドロキシ— 2 - （フエ二ルァセチル） ベンゼン .（化 合物 49 ) の合成 Under argon atmosphere, dissolve 0.17 of 4-methoxy-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol in 3.Oml of ^, N-dimethylformamide, 0.10 g of lithium carbonate, and bromoacetic acid. tert-butyl 99 fi 1 was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, washed with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 3- (2-hydroxy-5-methoxypentyl) -3- (4-nitrophenyl) propionic acid. 0.26 g of tert-butyl was obtained. This is the mouth After dissolving in methane (3.0 ml) and adding trifluoroacetic acid (1.0 ml), the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was washed with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was back-extracted with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography to give 3- (2-hydroxy-5-methoxybenzoyl) -1-3- (4 —Nitrophenyl) 94 mg of propionic acid was obtained as a pale yellow solid. Example 48 Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (phenylacetyl) benzene (compound 49)
塩化アルミニウム 4. 2 gをニトロベンゼン 37m 1に溶解し、 フエニル酢酸 クロライド 3. 8m 1と 1 ,4—ジメトキシベンゼン 3. 6 gを加えた後 60°Cで 13時間撹拌した。 この反応液を 6N塩酸で洗浄し酢酸ェチルで抽出した後、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮し て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 1， 4—ジヒド 口キシ— 2— (フヱ二ルァセチル） ベンゼン 1. 5 gを淡緑色固体として得た。 実施例 49. 3— (2、 5—ジヒドロキシペンゾィル） — 3— (4—ニトロフ ェニル） プロピオン酸アミド （化合物 50) の合成  4.2 g of aluminum chloride was dissolved in 37 ml of nitrobenzene, and 3.8 ml of phenylacetic acid chloride and 3.6 g of 1,4-dimethoxybenzene were added, followed by stirring at 60 ° C. for 13 hours. After the reaction solution was washed with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating this under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.5 g of 1,4-dihydroxymethylx-2- (phenylacetyl) benzene as a pale green solid. Example 49. Synthesis of 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionamide (Compound 50)
アルゴン雰囲気下、 1, 4—ジヒドロキシ— 2— (4 -二トロフエニルァセチ ル） ベンゼン 0. 4 1 gを N， N -ジメチルホルムアミド 2. 3m lに溶解し、 炭酸カリウム 0. 25 gと 2—プロモアセトアミド 0. 25 gを加えて室温下で 7時間撹拌した。 この反応液を 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して 得た残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 3— (2、 5—ジ ヒドロキシベンゾィル） 一 3 _ (4 _ニトロフエニル） プロピオン酸アミド 0. Under an argon atmosphere, 0.41 g of 1,4-dihydroxy-2- (4-ditrophenylacetyl) benzene was dissolved in 2.3 ml of N, N-dimethylformamide, and 0.25 g of potassium carbonate was added. 0.25 g of 2-bromoacetamide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography to give 3- (2,5-dihydroxybenzoyl). One 3_ (4_nitrophenyl) propionamide 0.
13 gを黄色粉末として得た。 13 g was obtained as a yellow powder.
実施例 50. 4— [2— (2， 5—ジヒドロキシフエニル） — 2—ォキソェチ ル] 安息香酸メチル （化合物 5 1) の合成  Example 50. Synthesis of 4- [2- (2,5-dihydroxyphenyl) -2-oxoethyl] methyl benzoate (Compound 51)
4 - [2— (2 , 5—ジヒドロキシフエニル） 一 2—ォキソェチル] 安息香酸 0. 30 gをメタノール 10m 1に溶解し、 10%塩化水素メタノール溶液 lm 1を加えた後 2時間加熱還流した。 この反応液を室温に冷却した後減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルノへキサン溶媒で再結晶することにより、 4_ [2- (2, 5 -ジヒドロキシフヱニル） 一 2 -才キソェチル] 安息香酸メチル 0. 1 4 gを得た。 4-[2- (2,5-Dihydroxyphenyl) -1-2-oxoethyl] 0.30 g of benzoic acid is dissolved in 10 ml of methanol, and 10% methanol solution of hydrogen chloride lm After adding 1, the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethynyl hexane acetate to give 4_ [2- (2,5-dihydroxyphenyl) 1-2-year-old oxoethyl]. 0.114 g of methyl benzoate was obtained.
実施例 51. 1， 4ージヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキシメチルフエニルァ セチル） ベンゼン （化合物 52) の合成  Example 51 Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (4-hydroxymethylphenylacetyl) benzene (Compound 52)
4一プロモメチルフ: nニル酢酸 2. 0 gを酢酸 63m 1に溶解し、 酢酸ナ卜リ ゥム 14 gを加えた後 100°Cで 5時間撹拌した。 この反応液を室温に冷却し、 減圧濃縮した後に、 残渣を 1N塩酸で洗浄し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 、 飽和食塩水で洗浄し、 減圧濃縮することにより、 4 -ァセトキシメチルフエ二 ル酢酸 1. 8 gを得た。  4-Promomethylph: 2.0 g of n-nilacetic acid was dissolved in 63 ml of acetic acid, 14 g of sodium acetate was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 5 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, the residue was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.8 g of 4-acetoxymethylphenylacetic acid.
この 4—ァセ卜キシメチルフエニル酢酸 1. 0 gをジクロロメタン 24m 1に 溶解し、 ォキサリルクロライド 0. 50mlと触媒量の N， N -ジメチルホルム アミ ドを加えた。 この反応液を室温下で 1. 5時間撹拌した後に減圧濃縮するこ とにより、 4ーァセトキシメチルフヱニル酢酸クロライドを得た。 これをニトロ ベンゼン 15m 1に溶解し、 0°Cに冷却した後に塩化アルミニウム 1. 6 と 1 ,4—ジメトキシベンゼン 0. 67 gを加えた。 この反応液を 4時間撹拌した後、 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜で精製することにより、 2— (4—ァセトキシメチルフエ二ルァセチル） — 1 ， 4—ジメトキシベンゼン 1. 3 gを得た。  1.0 g of this 4-acetoxymethylphenylacetic acid was dissolved in 24 ml of dichloromethane, and 0.50 ml of oxalyl chloride and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 1.5 hours, and then concentrated under reduced pressure to obtain 4-acetoxymethylphenylacetic acid chloride. This was dissolved in 15 ml of nitrobenzene and cooled to 0 ° C., and then aluminum chloride 1.6 and 0.67 g of 1,4-dimethoxybenzene were added. After stirring the reaction solution for 4 hours, it was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography to give 2- (4-acetoxymethylphenylacetyl) — 1.3 g of 1,4-dimethoxybenzene was obtained.
2 - （4—ァセトキシメチルフエ二ルァセチル） — 1, 4—ジメトキシベンゼ ン 0. 83 gをジクロロメタン 25m 1に溶解し、 0°Cに冷却した後 1M三臭化 ホウ素ジクロロメタン溶液 2. 3mlを滴下した。 この反応液を 2. 5時間撹拌 した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 2— (4—プロモメチルフエ 二ルァセチル） — 1， 4ージヒドロキシベンゼン 0. 70gを得た。  2-(4-Acetoxymethylphenylacetyl)-Dissolve 0.83 g of 1,4-dimethoxybenzene in 25 ml of dichloromethane, cool to 0 ° C, and then add 1 M boron tribromide in dichloromethane 2.3 ml Was added dropwise. The reaction solution was stirred for 2.5 hours, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.70 g of 2- (4-bromomethylphenylacetyl) -1,4-dihydroxybenzene.
2 - (4 _プロモメチルフエ二ルァセチル） — 1, 4ージヒドロキシベンゼン 0. 21 gをアセトン 12mlに溶解し、 これに水 12m 1、 硝酸銀 0. 14 g を加えた後、 室温下で 4時間撹拌した。 この反応液を減圧濃縮してアセトンを留 去した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製する ことにより、 1， 4—ジヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキシメチルフエ二ルァセ チル） ベンゼン 0. 11 gを黄色固体として得た。 2- (4-bromomethylphenylacetyl) — 1,4-dihydroxybenzene 0.21 g was dissolved in acetone (12 ml), water (12 ml) and silver nitrate (0.14 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove acetone, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.11 g of 1,4-dihydroxy-2- (4-hydroxymethylphenylacetyl) benzene as a yellow solid.
実施例 52. 1， 4ージヒドロキシー 2— [2 - (3—メチルチオフェン— 2 —ィル） ァセチル] ベンゼン （化合物 53) の合成  Example 52 Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- [2- (3-methylthiophen-2-yl) acetyl] benzene (Compound 53)
1一プロモ— 2，5—ジメトキシベンゼン 1. 4 gをアルゴン雰囲気下でテ卜ラ ヒドロフラン 13 m 1に溶解し、 — 78°Cに冷却した後に 1. 5Mプチルリチウ ムへキサン溶液 4. 3mlを滴下した。 この反応液を 30分間撹拌し、 別途調製 した 2— (3 -メチルチオフェン— 2—ィル） 酢酸ェチル 0. 60gテトラヒド 口フラン 13 ml溶液に- 78°Cで滴下した。 この反応液を 1時間撹拌した後、 0. 5N塩酸を加え、 室温に昇温した。 これを酢酸ェチルで抽出して得た有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣 を 0°Cで静置し、 生じた結晶を濾別し母液を濃縮することにより、 1， 4—ジメ 卜キシ一 2— [2— (3—メチルチオフェン— 2—ィル） ァセチル） ] ベンゼン 0. 22 gを得た。 これをジクロロメタン 7. 7mlに溶解し、 — 78°Cに冷却 した後に 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 2. 5mlを滴下した。 この反応 液を 0°Cで 15分間撹拌した後、 水を加えて洗浄した。 酉乍酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 1， 4—ジヒドロキシ— 2 - [2- (3—メチルチオフェン— 2—ィル） ァセチル] ベンゼン 0. 12 gを 黄色固体として得た。  (1) Dissolve 1.4 g of 1,2,5-dimethoxybenzene in 13 ml of tetrahydrofuran under an argon atmosphere, and cool to −78 ° C. Then, add 4.3 ml of 1.5 M butyllithium hexane solution. It was dropped. The reaction solution was stirred for 30 minutes, and added dropwise to a separately prepared solution of 0.60 g of 2- (3-methylthiophen-2-yl) ethyl acetate in 13 ml of tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C. After stirring the reaction solution for 1 hour, 0.5N hydrochloric acid was added, and the temperature was raised to room temperature. The organic layer obtained by extracting this with ethyl acetate was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was allowed to stand at 0 ° C, and the resulting crystals were filtered off and the mother liquor was concentrated to give 1,4-dimethyloxy-2- [2- (3- (3-methylthiophen-2-yl) acetyl). 0.22 g of benzene was obtained. This was dissolved in 7.7 ml of dichloromethane, and cooled to −78 ° C., and then 2.5 ml of a 1M boron tribromide dichloromethane solution was added dropwise. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, and washed by adding water. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.12 g of 1,4-dihydroxy-2- [2- (3-methylthiophen-2-yl) acetyl] benzene as a yellow solid.
実施例 53. 3 - (4—シァノフエニル） —3— (2， 5—ジヒドロキシベン ゾィル） プロピオン酸 （化合物 54) の合成  Example 53. Synthesis of 3- (4-cyanophenyl) -3- (2,5-dihydroxybenzoyl) propionic acid (compound 54)
2 - (4—シァノフエ二ルァセチル） — 1， 4—ジヒドロキシベンゼン 0. 4 1 gを N, N—ジメチルホルムアミド 3, 0mlに溶解し、 炭酸カリウム 0. 2 5 gとプロモ酢酸 t e r t—プチル 0. 17mlをカロえ、 4時間撹拌した。 この 反応液を IN塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 これをジクロロメタン 6 mlに溶解し、 トリフロロ酢酸 6m 1を加えて 14時間撹拌した後、 減圧濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 3— (4 一シァノフエニル） —3— (2, 5—ジヒドロキシペンゾィル） プロピオン酸 0 . 16 gを得た。 Dissolve 0.41 g of 2- (4-cyanophenyl acetyl) —1,4-dihydroxybenzene in 3.0 ml of N, N-dimethylformamide, 0.25 g of potassium carbonate and tert-butyl bromoacetate. 17 ml was calorie and stirred for 4 hours. this The reaction solution was washed with IN hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. This was dissolved in dichloromethane (6 ml), trifluoroacetic acid (6 ml) was added, the mixture was stirred for 14 hours, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.16 g of 3- (4-cyanophenyl) -3- (2,5-dihydroxypentzyl) propionic acid.
実施例 54. {4— [2 - (2, 5—ジヒドロキシフヱニル） —2—ォキソェ チル] -ペンジル } ホスホン酸 （化合物 55) の合成  Example 54. Synthesis of {4- [2- (2,5-dihydroxyphenyl) -2-oxoethyl] -pentyl} phosphonic acid (Compound 55)
2 - (4一プロモメチルフエ二ルァセチル） 一 1, 4ージヒドロキシベンゼン 0. 40 gを亜リン酸トリェチル 0. 54mlに溶解し、 160°Cで 2時間撹拌 した。 これを室温下で放泠した後シリカゲルカラムクロマトで精製することによ り、 {4一 [2— (2， 5—ジヒドロキシフエニル） 一 2—ォキソェチル] —ベ ンジル } ホスホン酸ジェチル 0. 34 gを得た。  0.40 g of 2- (4-bromomethylphenylacetyl) -1,4-dihydroxybenzene was dissolved in 0.54 ml of triethyl phosphite and stirred at 160 ° C for 2 hours. This was released at room temperature, and then purified by silica gel column chromatography to obtain {4-1- [2- (2,5-dihydroxyphenyl) -12-oxoethyl] -benzyl} getyl phosphonate 0.34 g was obtained.
{ 4 - [2— (2, 5—ジヒドロキシフエニル） —2—ォキソェチル] —ペン ジル } ホスホン酸ジェチル 0. 29 gをジクロロメタン 2. 5mlに溶解し、 プ 口モトリメチルシラン 0. 8 lm 1を加えて室温で 14時間撹拌した。 この反応 液にメタノールを加えた後減圧蒸留し、 得られた固体をジクロ口メタンで洗浄す ることにより、 {4— [2 - (2， 5—ジヒドロキシフエニル） 一 2—ォキソェ チル] —ペンジル } ホスホン酸 0. 17 gを得た。  {4- [2- (2,5-dihydroxyphenyl) —2-oxoethyl] —penzyl} 0.29 g of getyl phosphonate is dissolved in 2.5 ml of dichloromethane and 0.8 lm 1 Was added and stirred at room temperature for 14 hours. Methanol was added to the reaction mixture, followed by distillation under reduced pressure. The obtained solid was washed with methane at the dichloromethane end to obtain {4- [2- (2,5-dihydroxyphenyl) -12-oxoethyl] — Penzil} 0.15 g of phosphonic acid was obtained.
実施例 55. 1— (2, 5 -ジヒドロキシフエニル） —2— (4—ニトロフエ ニル） —3— ( 1H—テトラゾール— 5—ィル） —プロパン— 1—オン （化合物 56 ) の合成  Example 55 Synthesis of 1- (2,5-dihydroxyphenyl) -2- (4-nitrophenyl) -3- (1H-tetrazol-5-yl) -propane-1-one (Compound 56)
1， 4ージヒドロキシ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 2. 0 gを N， N—ジメチルホルムアミド 37m 1に溶解し、 炭酸カリウム 1. 1 g、 プロモアセトニトリル 0. 56m 1を加えて 4時間撹拌した後、 この反応液を 1 N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜で精製することにより、 3— (2, 5—ジヒドロキシベンゾィル） —3— (4 一二卜口フエニル） プロピオ二卜リル 2. 3 gを黄色油状物として得た。 HNM R (CDC 13, 300 MHz) 2. 95 (d d , J - 16. 8， 8. lHz， 1H) ， 3. 10 (d d, J二 16. 8， 6. 3Hz， 1H) , 4. 94 (d d ， J = 8. 1， 6. 3Hz， 1H) ， 4. 94 (s, 1H) ， 6. 91 (d， J 二 8. 7Hz , 1H) ， 6. 96 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ， 7. 02 (d d， J = 8. 7， 2. 7Hz, 1H) , 7. 50 - 7. 57 (m， 2H) ， 8. 24 - 8. 29 (m， 2H) ， 11. 41 ( s , 1H) Dissolve 2.0 g of 1,4-dihydroxy-2- (4-nitrophenylacetyl) benzene in 37 ml of N, N-dimethylformamide, add 1.1 g of potassium carbonate and 0.56 ml of bromoacetonitrile for 4 hours After stirring, the reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 3- (2,5-dihydroxybenzoyl). 2.3 g of —3— (4 phenyl) propionitol was obtained as a yellow oil. HNM R (CDC 13, 300 MHz) 2.95 (dd, J-16.8, 8. lHz, 1H), 3.10 (dd, J-16.8, 6.3Hz, 1H), 4.94 ( dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 6.91 (d, J-8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.7 Hz) , 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 8.24-8.29 (m, 2H), 11 . 41 (s, 1H)
3 - (2, 5—ジヒドロキシベンゾィル） —3— (4—ニトロフエニル） プロ ピオ二トリル 1. 8 gを N—メチル—2—ピロリジノン 50mlに溶解し、 塩化 アンモニゥム 3. l gとアジ化ナトリウム 5. 7 gを加えて 100°Cで 4. 5時 間撹拌した。 この反応液に 1N塩酸を加えて酸性にし、 50°Cで 1時間撹拌した 後、 室温下で放冷し、 酢酸ェチルで抽出した。 生成物を有機層から炭酸水素ナ卜 リウム水溶液で逆抽出し、 水層に 6 N塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜で精製し、 エタノールで再結晶す ることにより、 1一 （2， 5—ジヒドロキシフエニル） —2— (4—ニトロフエ ニル） —3— ( 1H—テトラゾ一ルー 5—ィル） —プロパン一 1一オン 0. 29 gを黄色結晶として得た。 Dissolve 1.8 g of 3- (2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-nitrophenyl) propionitrile in 50 ml of N-methyl-2-pyrrolidinone and add 3.lg of ammonium chloride and sodium azide 5.7 g was added and the mixture was stirred at 100 ° C for 4.5 hours. The reaction solution was acidified with 1N hydrochloric acid, stirred at 50 ° C. for 1 hour, allowed to cool at room temperature, and extracted with ethyl acetate. The product was back-extracted from the organic layer with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was acidified by adding 6 N hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from ethanol to give 1- (2,5-dihydroxyphenyl) -2- (4-nitrophenyl) -3— (1H-tetrazo-l-5u). 0.21 g of —propane-1-one was obtained as yellow crystals.
実施例 56. 1， 4—ジヒドロキシ— 2— [4 - (1H -テトラゾールー 5— ィル） フヱニルァセチル] ベンゼン （化合物 57) の合成  Example 56 Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- [4- (1H-tetrazol-5-yl) phenylacetyl] benzene (Compound 57)
2 - (4—シァノフエ二ルァセチル） — 1， 4—ジヒドロキシベンゼン 0. 3 5 gを N—メチル— 2—ピロリジノン 1. 4mlに溶解し、 塩化アンモニゥム 0 . 75 gとアジ化ナトリウム 0. 64 gを加えて 80°Cで 8時間撹拌した後、 室 温下で放冷した。 この反応液を 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 1， 4—ジヒドロキ シ— 2— [4— ( 1H—テトラゾール— 5—ィル） フエ二ルァセチル] ベンゼン 0. 37 gを得た。  Dissolve 0.35 g of 2- (4-cyanophenylacetyl)-1,4-dihydroxybenzene in 1.4 ml of N-methyl-2-pyrrolidinone, 0.75 g of ammonium chloride and 0.64 g of sodium azide Was added and the mixture was stirred at 80 ° C for 8 hours, and then allowed to cool at room temperature. After the reaction solution was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.37 g of 1,4-dihydroxy-2- [4- (1H-tetrazol-5-yl) phenylacetyl] benzene.
実施例 57. 2， 5—ジヒドロキシー 4— (4一二トロフエ二ルァセチル） ク ロロベンゼン （化合物 58) の合成 Example 57. 2,5-Dihydroxy-4- (4-tolofenylacetyl) Synthesis of lorobenzene (compound 58)
2, 5—ジメ卜キシクロ口ベンゼン 1. 5 gをニトロベンゼン 6. 0mlに溶 解し、 塩化アルミニウム 1. 4 g、 4—ニトロフヱニル酢酸クロライド 1. 7 g を加え、 60°Cで 5時間加熱撹拌した。 この反応液を室温下で冷却し、 氷と 6N -塩酸を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 濃縮した後、 残渣に水を加えてニトロべ ンゼンを共沸して除いた。 残液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後 、 乾燥、 再結晶することにより、 5—クロ口— 4—メトキシ— 2— (4—ニトロ フエ二ルァセチル） フエノール 1. 7gを得た。  Dissolve 1.5 g of 2,5-dimethylmethoxycyclobenzene in 6.0 ml of nitrobenzene, add 1.4 g of aluminum chloride and 1.7 g of 4-nitrophenylacetic acid chloride, and heat and stir at 60 ° C for 5 hours did. The reaction solution was cooled at room temperature, and ice and 6N-hydrochloric acid were added. After extraction with ethyl acetate and concentration, water was added to the residue to remove nitrobenzene azeotropically. The residue was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried and recrystallized to obtain 1.7 g of 5-chloro-4-4-methoxy-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol. Was.
5—クロロー 4—メトキシ— 2— (4—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール 0. 97 gに酢酸 10ml、 47。/。臭化水素酸 5. 0mlを加え、 100。Cで 2 4時間加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 析出物を濾過、 水洗した。 得ら れた固体を酢酸ェチルで再結晶することにより、 2, 5—ジヒドロキシ— 4一 ( 4 _ニトロフエ二ルァセチル） クロ口ベンゼン 0. 34 gを褐色結晶として得た 実施例 58. 3 - (4一クロロー 2， 5—ジヒドロキシペンゾィル） — 3— ( 4一二トロフヱニル） プロピオン酸 （化合物 59) の合成  5-Chloro-4-methoxy-2- (4-nitrophenylacetyl) phenol 0.97 g in acetic acid 10 ml, 47. /. Add 5.0 ml of hydrobromic acid and add 100. The mixture was heated and stirred with C for 24 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitate was filtered and washed with water. The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.34 g of 2,5-dihydroxy-4- (4-nitrophenylacetyl) cyclobenzene as brown crystals. Example 58.3- ( Synthesis of 4-Chloro-2,5-dihydroxybenzoyl) — 3 -— (412-trophenyl) propionic acid (Compound 59)
2， 5—ジヒドロキシ— 4一 （4—ニトロフエ二ルァセチル） クロ口ベンゼン 0. 36 gに炭酸カリウム 0. 17 g、 N， N—ジメチルホルムアミド 3. 0 m 1を加えて撹拌しながら、 プロモ酢酸 t e r t—プチル 79 n 1を加えて、 4時 間撹拌した。 この反応液を 1N塩酸で洗浄し、 酌酸ェチルで抽出した後、 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜で精製することにより、 3— (4—クロ口— 2, 5—ジヒドロキシペンゾィル ) 一 3— (4—ニトロフエニル） プロピオン酸 t e r t—プチル 0. 33 gを黄 色固体として得た。 これにトリフロロ酢酸 3. Omlを加え、 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出物を濾過し、 水洗した。 得られた固体を酢酸ェチルに溶 解し、 乾燥、 濃縮することにより、 3— (4—クロロー 2， 5—ジヒドロキシべ ンゾィル） —3— (4 -二トロフエニル） プロピオン酸 0. 29 gを黄色粉末と して得た。  2,5-Dihydroxy-4- (4-nitrophenylacetyl) 0.17 g of potassium carbonate and 3.0 m1 of N, N-dimethylformamide to 0.36 g of chlorobenzene were added, and while stirring, bromoacetic acid was added. 79 n 1 of tert-butyl was added, and the mixture was stirred for 4 hours. After the reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated saline, dried and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give 3- (4-chloro-2,5-dihydroxybenzoyl) -13- (4-nitrophenyl) tert-butyl propionate 0.33 g Was obtained as a yellow solid. To this, 3.Oml of trifluoroacetic acid was added and stirred for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was filtered and washed with water. The obtained solid was dissolved in ethyl acetate, dried and concentrated to obtain 0.39 g of 3- (4-chloro-2,5-dihydroxybenzoyl) -3- (4-ditrophenyl) propionic acid in yellow. Obtained as a powder.
実施例 59. 3 - [3—カルボキシ— 2— (4—ニトロフエニル） プロピオ二 ル] -4ーヒドロキシ安息香酸メチル （化合物 60) の合成 Example 59. 3- [3-Carboxy-2- (4-nitrophenyl) propioni Of methyl] -4-hydroxybenzoate (Compound 60)
3 - (4—ニトロフエ二ルァセチル） —4ーヒドロキシ安息香酸 0. 31 と 炭酸カリウム 0. 14 gを N, N -ジメチルホルムアミド 2. Omlに溶解し、 プロモ酢酸 t e r t -プチル 0. 2 Om 1を加えて室温で 7時間撹拌した。 この 反応液を 1N塩酸で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜で精製した。 これをジクロロメタン 1. Oml、 卜リフロロ酢酸 0. 50ml を加え、 11時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト で精製することにより、 3 - [3—カルボキシ— 2 - （4—ニトロフエニル） プ 口ピオニル] —4—ヒドロキシ安息香酸メチル 98mgを黄色粉末として得た。 実施例 60. 1， 4—ジヒドロキシ— 2 - （2—メチル— 5 -二卜口フエニル ァセチル） ベンゼン （化合物 61) の合成  Dissolve 0.31 of 3-hydroxybenzoic acid and 0.14 g of potassium carbonate in 2.Oml of N, N-dimethylformamide and add tert-butyl bromoacetate 0.2 Om 1 And stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography. To this was added 1. Oml of dichloromethane and 0.50 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred for 11 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 98 mg of methyl 3- [3-carboxy-2- (4-nitrophenyl) propionyl] -4-hydroxybenzoate as a yellow powder. Example 60 Synthesis of 1,4-dihydroxy-2- (2-methyl-5-dimethoxyphenylacetyl) benzene (Compound 61)
4—メトキシー 2— (2—メチルー 5—ニトロフエ二ルァセチル） フエノール 1. 7 gに酢酸 12ml.を加え、 100°Cで撹拌しながら 47%臭化水素酸 6. Omlを加えた。 この反応液を 100°Cで 17時間加熱還流した後、 室温まで泠 却し、 水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 残渣をクロ マトで精製することにより、 1， 4ージヒドロキシ— 2— (2—メチゾレー 5—二 トロフエ二ルァセチル） ベンゼン 0. 46 gを褐色結晶として得た。  To 1.7 g of 4-methoxy-2- (2-methyl-5-nitrophenylacetic acid) phenol was added 12 ml of acetic acid, and while stirring at 100 ° C., 6.Oml of 47% hydrobromic acid was added. The reaction solution was heated and refluxed at 100 ° C. for 17 hours, cooled to room temperature, washed with water, and extracted with ethyl acetate. After drying and concentrating the organic layer, the residue was purified by chromatography to obtain 0.46 g of 1,4-dihydroxy-2- (2-methizolee-5- 2-trophenyl-2-acetyl) benzene as brown crystals.
実施例 61. 2 - (2, 5—ジヒドロキシペンゾィル） —2— (4—ニトロフ ェニル） ェチルホスホン酸 （化合物 62) の合成  Example 61 Synthesis of 2- (2,5-dihydroxybenzoyl) -2- (4-nitrophenyl) ethylphosphonic acid (Compound 62)
化合物 9を N， N， N， ， N， —テ卜ラメチルジァミノメタン 2. 1mlに懸 濁し、 これに無水酢酸 2. 1mlを滴下した。 この反応液を室温下で 15分間撹 拌した後に水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 これを亜リン酸ジェチル 5. 0 mlに溶解し、 この反応液に N， N， N， ， N' —テトラメチルグァニジンを、 反応液の青紫色が消失しなくなるまで滴下した。 この反応液を 1N塩酸で洗浄し 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣ををアルゴン雰囲気下でジクロロメタン 15m 1に溶解し、 0 °Cに冷却した後に 1 M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 15 m 1 を滴下した。 この反応液を 0°Cで 3時間、 室温下で 30分間撹拌した後、 水で洗 浄した。 これを酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後濃縮した。 残渣をジクロロメタン 15 m 1に溶解し、 これにプロモトリメチル シラン 1. 0mlを加えて 1時間撹拌した。 この反応液を減圧濃縮した後、 残渣 を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層に 1N塩酸 を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト で精製することにより、 2— （2， 5—ジヒドロキシベンゾィル） —2— (4— ニトロフエニル） ェチルホスホン酸 0. 35 gを得た。 Compound 9 was suspended in N, N, N, N, N, -tetramethyldiaminomethane (2.1 ml), and acetic anhydride (2.1 ml) was added dropwise thereto. The reaction solution was stirred at room temperature for 15 minutes, washed with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. This was dissolved in 5.0 ml of getyl phosphite, and N, N, N,, N′-tetramethylguanidine was added dropwise to the reaction solution until the blue-violet color of the reaction solution did not disappear. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 15 ml of dichloromethane under an argon atmosphere, cooled to 0 ° C, and then dissolved in a 1 M solution of boron tribromide in 15 ml of dichloromethane. Was added dropwise. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours and at room temperature for 30 minutes, and then washed with water. This was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated. The residue was dissolved in 15 ml of dichloromethane, and 1.0 ml of bromotrimethylsilane was added thereto, followed by stirring for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified by adding 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.35 g of 2- (2,5-dihydroxybenzoyl) -2- (4-nitrophenyl) ethylphosphonic acid.
実施例 62. N— {4— [2 - (2， 5 -ジヒドロキシフエニル） —2—ォキ ソェチル] フヱ二ル} トリフロロメタンスルホンアミド （化合物 63) の合成 Example 62 Synthesis of N— {4 -— [2- (2,5-dihydroxyphenyl) —2-oxoethyl] phenyl} trifluoromethanesulfonamide (Compound 63)
1, 4—ジメトキシ— 2— (4 -二トロフエ二ルァセチル） ベンゼン 5. 0 g をテ卜ラヒドロフラン 140mlに溶解し、 メタノ一ル 45 m 1、 塩酸 13ml 、 5%パラジウム/炭素末 0. 45 gを加え、 水素雰囲気中で 14時間撹拌したDissolve 5.0 g of 1,4-dimethoxy-2- (4-ditrophenyl-2-acetyl) benzene in 140 ml of tetrahydrofuran, and add 45 ml of methanol, 13 ml of hydrochloric acid, 0.45 g of 5% palladium / carbon powder. And stirred in a hydrogen atmosphere for 14 hours.
。 反応液をセライト濾過し、 濾液に水を加え、 析出した結晶を濾過し、 水で洗浄 することにより、 4— [2 - (2, 5—ジメトキシフエニル） 一 2—ォキソェチ ル] ァニリン塩酸塩 4. 3 gを得た。 HNMR (DMS〇— d 6， 300MHz ) 3. 72 (s， 3H) ， 3. 86 (s， 3H) , 7. 08 (t， J = 2. 4H z， 1H) , 7. 12-7. 14 (m， 2H) ， 7. 24 - 7. 32 (m, 4H ) . . The reaction solution is filtered through celite, water is added to the filtrate, and the precipitated crystals are filtered and washed with water to give 4- [2- (2,5-dimethoxyphenyl) -12-oxoethyl] aniline hydrochloride. 4.3 g were obtained. HNMR (DMS〇—d 6, 300 MHz) 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.08 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7. 14 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 4H).
4— [2 - (2， 5—ジメトキシフエ二ル） ― 2—才キソェチル] ァニリン塩 酸塩 2. 3 gにジクロロメタン 75m 1とトリエチルァミン 1. 6mlを加え、 — 78°Cに冷却した。 この反応液に無水トリフロロメタンスルホン酸 1. 9ml のジクロロメタン 3. Oml溶液を滴下し、 その後 5時間撹拌した。 この反応液 を室温まで昇温し、 水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。 有機層を乾燥、 濃 縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、 N— {4— [2 - (2， 5—ジメトキシフエニル） —2—才キソェチル] フエ二ル} トリフ ロロメタンスルホンアミ ド 2. 2 gを得た。  4 -— [2- (2,5-Dimethoxyphenyl) -2-2-quinoethyl] aniline hydrochloride (2.3 g), dichloromethane (75 ml) and triethylamine (1.6 ml) were added, and the mixture was cooled to 78 ° C. . To this reaction solution was added dropwise a solution of 1.9 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride in 3. Oml of dichloromethane, and the mixture was stirred for 5 hours. The reaction was warmed to room temperature, washed with water and extracted with dichloromethane. After drying and concentrating the organic layer, the residue is purified by silica gel column chromatography to give N- {4- [2- (2,5-dimethoxyphenyl) -2- (2-quinoethyl) phenyl] trifluoro. 2.2 g of methanesulfonamide was obtained.
N— {4 - [2— (2, 5—ジメトキシフヱニル） —2—ォキソェチル] フエ 二ル} トリフロロメタンスルホンアミド 0. 45 gをジクロロメタンに溶解し、 — 78°Cに冷却した後、 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 3. 6m lを滴下 した。 この反応液を 0°Cで 1時間撹拌した後、 水で洗浄し、 ジクロロメタンで抽 出した。 有機層を乾燥、 濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムで精製しエーテル で再結晶することにより、 N— {4 - [2— (2， 5 -ジヒドロキシフヱニル） 一 2—ォキソェチル] フエ二ル} トリフロロメタンスルホンアミド 0. 33 gを 黄色結晶として得た。 N— {4-[2- (2,5-dimethoxyphenyl) —2-oxoethyl] Hue 0.45 g of trifluoromethanesulfonamide was dissolved in dichloromethane, and the solution was cooled to −78 ° C., and 3.6 ml of a 1M boron tribromide dichloromethane solution was added dropwise. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour, washed with water, and extracted with dichloromethane. After drying and concentrating the organic layer, the residue is purified on a silica gel column and recrystallized from ether to give N- {4- [2- (2,5-dihydroxyphenyl) -12-oxoethyl] phenyl. } 0.33 g of trifluoromethanesulfonamide was obtained as yellow crystals.
実施例 63. (E) -4 - (2, 5—ジメトキシフエ二ル） 一 3— (4—ニト ロフヱニル） 一 4一ォキソ— 2—プテン酸メチル （化合物 64 ) および （Z) - —4一 （2, 5—ジメトキシフエニル） — 3— (4 -二トロフエニル） — 4—ォ キソ- 2 -プテン酸メチル （化合物 65 ) の合成  Example 63. (E) -4-(2,5-Dimethoxyphenyl) 1-3- (4-nitrophenyl) 1-4-oxo-2-methyl methylbutenoate (Compound 64) and (Z)-4 Synthesis of methyl 1- (2,5-dimethoxyphenyl) — 3 -— (4-ditrophenyl) — methyl 4-oxo-2-butenoate (Compound 65)
1， 4—ジメトキシ— 2— （4—ニトロフエ二ルァセチル） ベンゼン 5. 0 g と N -プロモコハク酸ィミド 2. 9 gをジメチルスルホキシド 17m 1に溶解し 、 室温で 3日間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出物を濾過し、 水で洗浄した。 得られた個体を酢酸ェチルに溶解し、 乾燥、 濃縮後、 醉酸ェチルより再結晶する ことにより、 1— (2, 5—ジメトキシフエ二ル） — 2— (4—二トロフエニル ) ェタン— 1， 2—ジオン 3. 7 gを得た。 HNMR (CDC 13, 300MHz ) ： 3. 53 (s、 3H) ， 3. 87 (s、 3H) ， 6. 92 (d、 J = 9. 0 Hz , 1H) , 7. 23 (d d、 J = 3. 3， 9. 0Hz、 1H) , 7. 5 0 ( d、 J = 3， 3Hz， 1H) ， 8. 10 (m、 2H) ， 8. 35 (m， 2H)5.0 g of 1,4-dimethoxy-2- (4-nitrophenylacetyl) benzene and 2.9 g of N-bromosuccinimide were dissolved in 17 ml of dimethyl sulfoxide and stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was filtered and washed with water. The obtained solid is dissolved in ethyl acetate, dried, concentrated, and recrystallized from ethyl ethyl acetate to give 1- (2,5-dimethoxyphenyl)-2- (4-ditrophenyl) ethane-1 3.7 g of 2, 2-dione were obtained. HNMR (CDC 1 3, 300MHz) : 3. 53 (s, 3H), 3. 87 (s, 3H), 6. 92 (d, J = 9. 0 Hz, 1H), 7. 23 (dd, J = 3.3, 9.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3, 3Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.35 (m, 2H)
1 - (2, 5—ジメトキシフエ二ル） — 2— (4—ニトロフエニル） エタンー 1， 2—ジオン 0. 67 gをクロ口ホルム 15m 1に溶解し、 トリフエニルホス ホラ二リデン酢酸メチル 1. 4 gを加えて、 6時間加熱還流した。 反応液を室温 まで冷却し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより 、 化合物 64を 0. 28 g、 化合物 65を 0. 13 gいずれも黄色固体として得 た。 上述、 化合物の構造式とスペクトルデータを次に示す。
Figure imgf000077_0001
Dissolve 0.67 g of 1- (2,5-dimethoxyphenyl)-2- (4-nitrophenyl) ethane-1,2-dione in 15 ml of chloroform, and add 1.4 g of methyl triphenylphosphoralidene acetate. Was added and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.28 g of compound 64 and 0.13 g of compound 65 as yellow solids. The structural formula and spectral data of the compound described above are shown below.
Figure imgf000077_0001
化台物 5 NMR (ppm) (300 MHz, D SO-d6) 融点 235-237で Chemical compound 5 NMR (ppm) (300 MHz, DSO-d6) with melting point 235-237
5.39 (ikl, J=9.9， 元素分析値  5.39 (ikl, J = 9.9, elemental analysis
IH), 7.23 (d, IH), 7.23 (d,
S, IH), lU.y (or 組成式 Cl6HI2NNa07  S, IH), lU.y (or Formula Cl6HI2NNa07
計算値 C:54.40, H:3.42, N:3.97 実測 ίώ C-53.94, H:3.56, N.3.89
Figure imgf000078_0001
Calculated C: 54.40, H: 3.42, N: 3.97 Measured ίώ C-53.94, H: 3.56, N.3.89
Figure imgf000078_0001
Mass (EI) 331  Mass (EI) 331
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
化合物 13 NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
Figure imgf000079_0001
Compound 13 NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
00 化合物 15 NMR (ppm) (300 MHz( CD30D) 融点 139-i 5t; 00 Compound 15 NMR (ppm) (300 MHz ( CD30D) mp 139-i 5t;
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0002
化合物 17 NMR (ppm) (300 MHz, CD30D) 融点 209-210*C Compound 17 NMR (ppm) (300 MHz, CD30D) Melting point 209-210 * C
元素分析値  Elemental analysis value
組 ΓίΚ式 Cl6HI2BrN06  Set ΓίΚ formula Cl6HI2BrN06
計算値 C, 48.75; H, 3.07; Br, 20.27; , 3.55 実測値 C, 48.47; H, 3.07; Br, 20.72; N, 3.18
Figure imgf000081_0001
Calculated C, 48.75; H, 3.07; Br, 20.27;, 3.55 Found C, 48.47; H, 3.07; Br, 20.72; N, 3.18
Figure imgf000081_0001
化台物 18 NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3) 融点 184-185  Chemical compound 18 NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3) Melting point 184-185
6.99-7.06(m, 2H), 7.54-7.6l(m, 3H), 8.08(ckl， J=i.6, 7.9 Hz,  6.99-7.06 (m, 2H), 7.54-7.6l (m, 3H), 8.08 (ckl, J = i.6, 7.9 Hz,
元素分析値  Elemental analysis value
組成式 CHHI 1N04  Composition formula CHHI 1N04
計算値 C, 65.37; H, 4.31; N, 5.44 実赚 C, 65.01; H, 4.32; N, 5.32 , 1511, 1339, 1271， 1198 Calculated value C, 65.37; H, 4.31; N, 5.44 Execution C, 65.01; H, 4.32; N, 5.32, 1511, 1339, 1271, 1198
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0002
Mass (EI) 257  Mass (EI) 257
CD  CD
化合物 19 NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d6) 融点 233X:  Compound 19 NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d6) Melting point 233X:
2H), 7.42-7.48 (m, IH), 7.87 (del, J=7.8, 1.8 Hz), 7.98-8.02 元素分析値  2H), 7.42-7.48 (m, IH), 7.87 (del, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.98-8.02 Elemental analysis
(m, 2H), 10.83 (br s, IH).  (m, 2H), 10.83 (br s, IH).
【 ， 一  【、 一
iilfiX-A C13H 10N2O4  iilfiX-A C13H 10N2O4
計算値 C, 60.47; H, 3.90; N, 10.85 実測値 C, 60.23; H, 3.88; N, 10.74 1507, 1 56, 1409, !376, 1334, 1257, 1229, 1177, 1160， Calculated C, 60.47; H, 3.90; N, 10.85 Actual C, 60.23; H, 3.88; N, 10.74 1507, 1 56, 1409,! 376, 1334, 1257, 1229, 1177, 1160,
Figure imgf000081_0003
Figure imgf000081_0003
Mass (EI) 258 '  Mass (EI) 258 '
Figure imgf000081_0004
Figure imgf000081_0004
化台物 21 NMR (ppm) (300 MHz, CD30D) 融点 155-157 Chemical compound 21 NMR (ppm) (300 MHz, CD30D) Melting point 155-157
(cl, J=9.0 Hz, 1 H)， 7.07 ((1, J-9.0, 2,7 Hz, 1 H), 7.39, (d，  (cl, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.07 ((1, J-9.0, 2,7 Hz, 1 H), 7.39, (d,
元素分析値  Elemental analysis value
(br d, J-8.2 Hz, 2H), 7.94-8.02 (m, 2H).  (br d, J-8.2 Hz, 2H), 7.94-8.02 (m, 2H).
組成式 C15H1405S 計算値 C:58.81, H:4.61, S:I0.47 実则値 C:58.56, H:4.63, S:10.58 501, 1446, 1343, 1294, 1178, 1143, 1088, 1003, 793, Composition formula C15H1405S Calculated value C: 58.81, H: 4.61, S: I0.47 Actual value C: 58.56, H: 4.63, S: 10.58 501, 1446, 1343, 1294, 1178, 1143, 1088, 1003, 793,
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
化合物 ΎΙ NMR (ppm) (300 MHz, CD30D) 融点 175-177t:  Compound ΎΙ NMR (ppm) (300 MHz, CD30D) mp 175-177t:
00
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
化台物 26 NMR (ppm) (300 MHz, CD30D) , 融点 23フ-238で  Chemical compound 26 NMR (ppm) (300 MHz, CD30D), mp 23-238
， 5.49(s, IH), 7. l(d, J=3.3 Hz, IH), 7.50(m, 2H), 7.56(d, J=3.3 元素分析値 , 5.49 (s, IH), 7.l (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.50 (m, 2H), 7.56 (d, J = 3.3
, 2H)  , 2H)
組成式 CI5HI1N07 計算値 C, 56.79; H， 3.49; N, 4.42 実赚 C, 56.15; H, 3.45; N, 3.91 6, 1525, 1450, 1349 Composition formula CI5HI1N07 Calculated value C, 56.79; H, 3.49; N, 4.42 Execution C, 56.15; H, 3.45; N, 3.91 6, 1525, 1450, 1349
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0002
Mass (EI) 317  Mass (EI) 317
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000083_0003
Z2 Z2
】H H 、 ] H H,
H一一 61 H-1-1 61
Hz一  Hz
一 Hz一 H一  One Hz one H one
一 2 ，d Hz Hz ，- λΐ Hz Hz ()) , C0mD3D
Figure imgf000084_0001
1 2, d Hz Hz,-λΐ Hz Hz ()), C0mD3D
Figure imgf000084_0001
8^080/00df/I3<I 6s o OAV 化合物 33 NMR (ppm) (300 MHz, CDC13) 融点 140*C 8 ^ 080 / 00df / I3 <I 6s o OAV Compound 33 NMR (ppm) (300 MHz, CDC13) Melting point 140 * C
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
S 化合物 35 NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-c!6) 融点 144-145 S compound 35 NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-c! 6) Melting point 144-145
90(l， J=8.2 Hz, IH), 7.37(dd, J=2.2, 8.5 Hz, IH),  90 (l, J = 8.2 Hz, IH), 7.37 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, IH),
元紫分析値  Original purple analysis value
Hz, IH), 8.20(m, 2H)1 l. 1(s( IH) Hz, IH), 8.20 (m, 2H) 1 l. 1 (s ( IH)
成 5t CI5HI3N04 計算値 C, 66.41; H, 4.83; N, 5.16 実測値- C, 65.95; H, 4.74; N, 5.30 172 5t CI5HI3N04 Calculated C, 66.41; H, 4.83; N, 5.16 Actual-C, 65.95; H, 4.74; N, 5.30 172
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0002
Mass (EI) 271  Mass (EI) 271
化合物 36 NMR (ppm) (300 MHz, D SO-d6) 融点 230-232C Compound 36 NMR (ppm) (300 MHz, D SO-d6) Melting point 230-232C
H),  H),
高分解能質量分析  High resolution mass spectrometry
8.5 H2, 8.5 H2,
, 組成式 CI7H15N06  , Compositional formula CI7H15N06
計算値 329.0899  Calculated 329.0899
実測値 329.0885 Found 329.0885
Figure imgf000085_0003
Figure imgf000085_0003
Mass (EI) 329 Mass (EI) 329
Figure imgf000086_0001
90
Figure imgf000086_0001
90
Ο Ο
ο 9. ε 'Ν :£6'ε Ή '6.'59 'つ 震 ο 9. ε 'Ν: £ 6'ε Ή' 6.'59 '
1 98 C 'N :88Έ Ή '0Z 9S Ό M-jl 1 98 C 'N: 88Έ Έ' 0Z 9S Ό M-jl
U '(HI
Figure imgf000087_0001
U '(HI
Figure imgf000087_0001
'(HC 's)6Z £ '(HI 'ZH O il '6'6=Γ 'ΡΡ)9Γε '(HI 'ΖΗ 07.1 '6 =Γ 'ΡΡ)69 Ζ '(HC' s) 6Z £ '(HI' Z HO il '6'6 = Γ' ΡΡ) 9Γε '(HI' Ζ Η 07.1 '6 = Γ' ΡΡ) 69 Ζ
asiz-ειζ (9P-os^a 'ζΗ θοε) (iudd) ΗΙ^Ν asiz-ειζ (9P-os ^ a ' ζ Η θοε) ( iudd ) ΗΙ ^ Ν
Ι6Ζ (13) ss Ι6Ζ (13) ss
6 'N : .ε Ή :9 'つ藤 ¾! 6 'N: .ε Ή: 9'
I8 t> 'Ν :9 ε Ή： t'i iS Ό翻 ·1  I8 t> 'Ν: 9 ε Ή: t'i iS Ό 翻 · 1
SON長仆 1  SON long me 1
画 '(H2 'UJ) 5 Z '(HI 'ZH
Figure imgf000087_0002
'Ρ)£8.9 '{HZ 's)Z9 V Picture '(H2' UJ) 5 Z '(HI' Z H
Figure imgf000087_0002
'Ρ) £ 8.9' (HZ 's) Z9 V
0>81^- 9 (9P-oswa 'ζΗΙ Ι οοε) (iudd) y ει- 0> 81 ^-9 (9P-oswa ' ζ ΗΙ Ι οοε) ( iudd ) y ει-
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000087_0003
98 98
Figure imgf000088_0001
0/00df/X3d 化合物 49 NMR (ppm) (300 MHz, CDC13) 融点 89Ό
Figure imgf000088_0001
0 / 00df / X3d Compound 49 NMR (ppm) (300 MHz, CDC13) Melting point 89Ό
4.26 (s, 2H), 4.61 (s, IH), 6.90 (d, J-8.8Hz, IH), 7.03 (dd, J=8.8, 3.0 Hz,  4.26 (s, 2H), 4.61 (s, IH), 6.90 (d, J-8.8Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz,
元素分析値  Elemental analysis value
IH), 7.25-7.40 (m, 6H), 11.80 (st IH). IH), 7.25-7.40 (m, 6H), 11.80 (s t IH).
OH 組成式 C14H1203  OH composition formula C14H1203
計算値 C:73.67, H:5.30 Calculated value C: 73.67, H: 5.30
IR(cm ') (KBr) IR (cm ') (KBr)
実赚 C:73.5I, H:5.37 Actual C: 73.5I, H: 5.37
3290, 1641, 1617, 1579, 1489, 1 40, 1307, 1260, )223. 3290, 1641, 1617, 1579, 1489, 1 40, 1307, 1260,) 223.
OH  OH
Mass (EI) 228  Mass (EI) 228
化台物 50 NMR (ppm) (300 MHz, CD30D) 融点 106  Chemical compound 50 NMR (ppm) (300 MHz, CD30D) Melting point 106
リ,  Li,
元素分析値 Elemental analysis value
.8 Hz, IH), 7.00 (dd, J-8.8, 3.0 Hz, 1H),7.33 (d,  .8 Hz, IH), 7.00 (dd, J-8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d,
(m, 2H), 8.23-8.27 (m, 2H). 組成式 CI6HI4N206  (m, 2H), 8.23-8.27 (m, 2H). Composition CI6HI4N206
計算値 C:58.I8, H:4.27, N:8.48 麵値 C-.57.92, H:4.44, N:8.41 1520, 1482, 1349, 1278, 1215, 1167, 858,793. Calculated value C: 58.I8, H: 4.27, N: 8.48 麵 value C-.57.92, H: 4.44, N: 8.41 1520, 1482, 1349, 1278, 1215, 1167, 858,793.
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
Mass (EI) 330  Mass (EI) 330
θο θο
NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3) 融点 172  NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3) mp 172
4.95 (s, IH), 6.94 (d, J=9.l Hz, IH), 7.05 (dd, 元素分析値  4.95 (s, IH), 6.94 (d, J = 9.l Hz, IH), 7.05 (dd, elemental analysis
Hz, IH), 7.32-7.36 (m, 2H), 8.02-8.05 (m,  Hz, IH), 7.32-7.36 (m, 2H), 8.02-8.05 (m,
組成式 C16H1 05 計算値 C:67.13, H:4.93 実測値 C:66.83, H:5.15 0, 1269, 1173, 1002, 745. Composition formula C16H1 05 Calculated value C: 67.13, H: 4.93 Actual value C: 66.83, H: 5.15 0, 1269, 1173, 1002, 745.
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0002
Mass (EI) 286  Mass (EI) 286
化合物 52 NMR (ppm) (300 MHz, D SO-d6) 融点 184で  Compound 52 NMR (ppm) (300 MHz, DSO-d6) melting point 184
4.46 (d, 3=5.1 Hz, 2H), 5.14 (〖， J=5.7 Hz, IH), 6.81 (d, J =9.0  4.46 (d, 3 = 5.1 Hz, 2H), 5.14 (〖, J = 5.7 Hz, IH), 6.81 (d, J = 9.0
高分解能質量分析 High resolution mass spectrometry
dd, J=9.0, 3.0 Hz, IH), 7.1 -7.30 (m, 5H), 9.22 (s, IH), 11.21  dd, J = 9.0, 3.0 Hz, IH), 7.1 -7.30 (m, 5H), 9.22 (s, IH), 11.21
組成式 CI5H1404 計算値 258.0892  Composition formula CI5H1404 Calculated value 258.0892
荚则値 258.0869 荚 则 value 258.0869
37, 1613, 1496, 1438, 1348, 1262, 1236, 1000. 37, 1613, 1496, 1438, 1348, 1262, 1236, 1000.
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Figure imgf000089_0003
Mass (El) 258 Mass (El) 258
ςςε (in) SSEw ςςε (in) SSE w
HO  HO
'8901 Ί I II '£911 ΊΟΖΙ 'ΖΙΈΙ 'Z8H 'E2SI 'i6SI '0S9I '961 'II^C  '8901 Ί I II' £ 911 ΊΟΖΙ 'ΖΙΈΙ' Z8H 'E2SI' i6SI '0S9I' 961 'II ^ C
98'61:N '06'ε:Η 'S0 S: 画第  98'61: N '06'ε: Η' S0 S: Image
(JH O (,.IU3)HI N (JH O (, .IU3 ) HI N
H 丄  H 丄
"'61:Ν '69.ε:Η '60 S: WlUYi  "'61: Ν '69 .ε: Η '60 S: WlUYi
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実施例 64. ヒト赤白血病細胞株 TF - 1の E PO依存的増殖の促進 Example 64. Promotion of EPO-dependent growth of human erythroleukemia cell line TF-1
( 1) 細胞および培養法  (1) Cell and culture method
ヒ卜赤白血病細胞株、 TF— 1用いた。 TF— 1の培養は、 RPMI 1640 培地 （G I B CO BRL社） に、 FC S (CLS社） を 10%、 2—メルカプ トエタノール （和光純薬） を 0. 05 juM、 hGM-CSF 5 n g/m 1を添加 したものを使用した。 TF— 1は 24時間で約 3倍に増え、 最大濃度は l x 10 7c e l 1 s/m lであるため、 この濃度を超えない範囲で維代を繰り返した。A human erythroleukemia cell line, TF-1, was used. For TF-1 culture, RPMI 1640 medium (GIB CO BRL) was supplemented with 10% FCS (CLS) and 2-mercaptoethanol (Wako Pure Chemical) at 0.05 juM, 5 ng / hGM-CSF. The one to which m1 was added was used. Since TF-1 increased about 3-fold in 24 hours, and the maximum concentration was 1 × 10 7 cel 1 s / ml, the prosthesis was repeated within a range not exceeding this concentration.
( 2 ) 化合物希釈方法 (2) Compound dilution method
被検化合物を RPMI 1640培地を用いて 96穴プレート上で希釈した。 Test compounds were diluted on a 96-well plate using RPMI 1640 medium.
(3) EPOの添加  (3) Addition of EPO
RPMI 1640培地で E PO (中外） を 1〜0. 078 U/m 1となるように プレート上で段階希釈した。 このプレートを 1化合物にっき 4枚作成した。  EPO (chugai) was serially diluted on a plate to 1-0.078 U / ml in RPMI 1640 medium. Four plates were prepared for each compound.
(4 ) 細胞の添加  (4) Addition of cells
( 1) で培養した細胞 （約 1 X 107個ノ1111 ) を、 1000 r pm4°Cで 5分間 遠心した後上清を取り除き、 RPMI 1640培地 20m 1に懸濁させた。 この 作業を 3回繰り返し、 培地に含まれる hGM-CSFを取り除いた。 この後、 血 球計算盤を用いて細胞濃度を測定し、 2 X 105 c e 1 1 / 1に調製した細胞 懸濁液を作った。 （3) で作成した 4枚のプレートのうち 3枚に細胞懸濁液を各 ゥエル当たり 50 1加えた。 残りの 1枚には培地のみを加え、 化合物発色時の 対照として用いた。 すべてのプレートを C〇2インキュぺ一ター （5°/oC〇2、 3 7°C) で 2日間培養した。 The cells (about 1 × 10 7 cells 1111) cultured in (1) were centrifuged at 1000 rpm at 4 ° C. for 5 minutes, the supernatant was removed, and the cells were suspended in 20 ml of RPMI 1640 medium. This operation was repeated three times to remove hGM-CSF contained in the medium. Thereafter, the cell concentration was measured using a hemocytometer to prepare a cell suspension adjusted to 2 × 10 5 ce 11/1. The cell suspension was added to three of the four plates prepared in (3) at a ratio of 50 1 per well. Only the medium was added to the remaining one plate, which was used as a control for compound coloration. And cultured for 2 days in all the plates C_〇 2 incubator Bae one coater (5 ° / OC_〇 2, 3 7 ° C).
(5) MTT法による細胞増殖の測定  (5) Measurement of cell proliferation by MTT method
Mo sma nnらの MTT測定法 （J. I mm n o. Me t h o d. ， 65， 55〜63 ( 1983 ) ) に準じて行った。 （4 ) で 2日間培養したプレートに 5mg/m l濃度の MTT (ナカライテスク） を各ゥエル当たり 10 1ずつ添 加し、 さらに 4時間培養した。 その後、 10%S o d i um d o d e c y l s u l f a t e (SDS) /0. 0 1 N—塩酸溶液を各ゥエル当たり 1 00 μ 1 添加し、 一晩 37 °Cで加温することにより生成した MT Tホルマザンを溶解した 。 吸光度 （620 nm) の測定はィムノリーダー （B i oRa d社） で行った。 ( 6 ) 測定された吸光度からの単位数の換算及び増殖促進率の算出 各プレートでの EPOの希釈列における吸光度 （OD値） を用いて用量反応曲 線をかき ED5。値 （EPO) を算出した。 さらに化合物添加時の EPOの希釈列 における吸光度 （OD値） を用いた用量反応曲線をかき EDS。値 （被検化合物） を算出した。 細胞増殖促進率を以下の算式で算出した。 The measurement was carried out in accordance with the MTT measurement method of Mosmann et al. (J. Immno. Method, 65, 55-63 (1983)). MTT (Nacalai Tesque) at a concentration of 5 mg / ml was added to the plate cultured in (4) for 2 days at a concentration of 10 1 per well, and cultured for another 4 hours. Thereafter, 100 μl of 10% Sodium dodecylsulfate (SDS) /0.01 N-hydrochloric acid solution was added to each well, and MTT formazan produced by heating at 37 ° C. overnight was dissolved. . The measurement of the absorbance (620 nm) was carried out using an Imnoreader (BioRad). (6) using the measured absorbance at a dilution series of EPO in the unit number conversion and calculation each plate growth-promoting rate from absorbance (OD value) writing the dose response curve ED 5. Values (EPO) were calculated. Furthermore, a dose-response curve using the absorbance (OD value) in the dilution series of EPO at the time of compound addition was plotted as ED S. The value (test compound) was calculated. The cell growth promotion rate was calculated by the following formula.
細胞増殖促進率 （％)  Cell growth promotion rate (%)
二 [ {EPOのみの EDS。} / {化合物添加群の ED5。} ] X 100 結果を表 1に示す。 Two [{EPO only of ED S. } / {ED 5 of compound addition group. }] X 100 The results are shown in Table 1.
Figure imgf000096_0001
開示の化合物は、 いずれも用量依存的にヒ卜赤白血病細胞株 TF- 1を増殖さ せることが見出され、 血球増加剤としての有効性が示された。
Figure imgf000096_0001
All of the disclosed compounds were found to proliferate the human erythroleukemia cell line TF-1 in a dose-dependent manner, demonstrating the effectiveness as a blood cell-increasing agent.
実施例 65. コロニーアツセィ  Example 65. Colony Atsushi
化合物 56および 59のマウス血液コロニー形成に対する効果を検討した。 化 合物を終濃度 0. 001〜1 iMとなるように、 マウスコロニー形成培地に添加 した。  The effects of compounds 56 and 59 on mouse blood colony formation were examined. The compound was added to the mouse colony forming medium to a final concentration of 0.001 to 1 iM.
マウスコロニー形成培地としては、 10%α-ΜΕΜ培地、 1%BSA、 20%F CS、 100 μΜ2—メルカプトエタノール、 0. 85%メチルセルロース、 1 X 105個/½1のマウス骨髄細胞および ΕΡΟを含む半固形培地を用いた。 培養は 5%C〇2、 37での条件下で C02インキュペータ中で行い、 CFU-e由来コロ 二一は培養 3日目に、 BFU- e由来コロニーは培菱 7日目に顕微鏡下で観察し、 それらの数を数えた。 The mouse colony forming medium, containing 10% α-ΜΕΜ medium, 1% BSA, 20% F CS, 100 μΜ2- mercaptoethanol, 0.85% methylcellulose, the mouse bone marrow cells and ΕΡΟ of 1 X 10 5 cells / ½1 A semi-solid medium was used. Cultures 5% C_〇 2, 37 under the conditions in carried out in C0 2 incubator Peta, CFU-e from roller twenty-one on the third day cultures, BFU- e-derived colonies microscopically to培菱7 days And observed their numbers.
通常 EPO0. 1 U m 1存在下では 1 X 105個のマウス骨髄細胞当たり 15 個の CFU-e由来コロニーが形成されるが、 化合物 59の添加によりコロニー数 は有意に増加した （表 2) 。 一方、 通常 EP02. OU/m 1存在下では 1 X 1 0s個のマウス骨髄細胞当たり 5. 8個の BFU-e由来コロニーが形成されるが 、 化合物 56の添加によりコロニー数は有意に増加した （表 3) 。 Normally, in the presence of 0.1 Um1 of EPO, 15 CFU-e-derived colonies were formed per 1 x 10 5 mouse bone marrow cells, but the number of colonies was significantly increased by the addition of compound 59 (Table 2). . On the other hand, in the presence of EP02.OU / m1, 5.8 BFU-e-derived colonies are usually formed per 1 × 10 s mouse bone marrow cells, but the number of colonies is significantly increased by the addition of compound 56 (Table 3).
【表 2】 [Table 2]
表 2. 化合物 59の造血活性 （CFU- eコロニー）  Table 2. Hematopoietic activity of compound 59 (CFU-e colony)
添加した化合物 コ□ニー数  Number of compounds added
造血因子 の濃度 （nM) 培養 3日目 ： CFU - e  Hematopoietic factor concentration (nM) Day 3 of culture: CFU-e
0 15. 0  0 15. 0
1 18. 0  1 18. 0
Epo 0.1U/ml 10 20. 8 ρ<0.05 *  Epo 0.1U / ml 10 20.8 ρ <0.05 *
100 29. 2 ρ<0.001 ***  100 29.2 ρ <0.001 ***
1000 35. 5 ρぐ 0.001 *** 【表 3】 1000 35.5 ρ-g 0.001 *** [Table 3]
表 3. 化合 56の造血活性 （BFU-eコロニー)  Table 3. Hematopoietic activity of compound 56 (BFU-e colony)
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
. 実施例 66. X線照射フエニルヒドラジン投与貧血モデル （マウス） による赤 血球増加効果 Example 66. Erythrocytosis effect by an anemia model (mouse) administered with phenylhydrazine irradiated with X-rays
5週齢で入荷した雄性 C 57 BLZ6マウスを 1週間飼育施設で馴化させ、 X 線照射装置を用い、 管電圧 102 kV、 管電流 10m A、 線量率 100 r ad/ m i nで X線を 50 OR照射した （d a y 0) 。 d a y 1および d a y 2にフエ ニルヒドラジン 15111 ノ1^ を1 p投与することにより貧血を生起させた。 薬 物は d a y 1より経口に 5日連日投与 2日休薬という投与スケジュールを連続し , d a y 14にマウスの腋下より探血して K1000自動血球数測定機により血 球数を測定した。  Male C57BLZ6 mice received at the age of 5 weeks are acclimatized in the breeding facility for 1 week, and using an X-ray irradiator, a tube voltage of 102 kV, a tube current of 10 mA, and a 50 OR dose of X-rays at a dose rate of 100 rad / min. Irradiation (day 0). Anemia was induced by administering 1 p of phenylhydrazine 15111 no ^ to d ay 1 and d ay 2. The drug was orally administered from d ay 1 for 5 days every day. The dosing schedule was continued for 2 days, and blood was sampled from the armpit of the mouse on d ay 14 to measure the blood cell count using a K1000 automatic blood cell counter.
結果を表 4に示す。  Table 4 shows the results.
【表 4】
Figure imgf000098_0002
[Table 4]
Figure imgf000098_0002
対照群に比べ、 化合物 5は用量依存的に赤血球を増力 πさせることが見出され、 血球増加剤としての有効性が示された。 実施例 67. J ak 2のチロシン残基のリン酸化を増強する作用の確認 Compared to the control group, compound 5 was found to increase erythrocyte π in a dose-dependent manner, demonstrating its effectiveness as a blood cell-increasing agent. Example 67. Confirmation of action of enhancing phosphorylation of tyrosine residue of Jak2
(1) 材料および方法  (1) Materials and methods
マウス P r o - B細胞株である B aノ F 3細胞にヒト E P〇受容体を強制発現 させた細胞株である B a/F3 -EPO R細胞 (東京大学医科学研究所、 中畑教授 より供与）を実験に用いた。 4 U/m 1の h E P 0で継代した B a/F3-EPO R細胞 lx l 08c e l l sを PBS (-) で洗浄し、 0〜 100 の化合物 5 および 10%の血清を含む RPMI 1640 (10%FCS含有） で 4時間 37 °C5 %C02に設定したインキュベータ中にて培養.した（スタぺ一シヨン）。 また化 合物 5を含まない培地でスタぺーシヨンした後に 1 OU/m 1の hEPOで 30 分刺激したものをポジティブコントロールとした。 培養終了後に 0. 1 mMの N a2V04を含む PBS (-) (4°C) で洗浄し、 さらに細胞を 4 °Cの L y s i sBa / F3-EPO R cell, a cell line in which human EP〇 receptor is forcibly expressed in Ba F3 cell, a mouse Pro-B cell line (provided by Professor Nakahata, Institute of Medical Science, The University of Tokyo) ) Was used for the experiment. 4 U / m 1 of h EP 0 at passaged B a / F3-EPO R cells lx l 0 8 cells and PBS (-) was washed with, RPMI 1640 containing the compound 5 and 10% serum 0-100 cultured in (10% FCS-containing) at 4 hours 37 ° C5% C0 2 the set incubator in. the (static Bae one Chillon). A positive control was prepared by starting with a medium containing no compound 5 and then stimulating with 1 OU / ml of hEPO for 30 minutes. PBS containing 0. 1 mM of N a 2 V0 4 after completion of culture (-) and washed with (4 ° C), further L Ysis of cells 4 ° C
Buf f e r中で 1時間インキュベーションすることにより溶解し、 微量冷却遠 心機で 15000 r pm、 4°C、 20分間遠心分離することにより不溶物を取り 除いた。 Lys i s Bu f f e rとして用いたのは、 50 mM T r i s— HCThe cells were lysed by incubation in Buff fer for 1 hour, and centrifuged at 15000 rpm at 4 ° C for 20 minutes in a microcooled centrifuge to remove insolubles. Lys is Bu f fer used was 50 mM Tris—HC
1 (pH8. 0) 、 5 OmM NaF、 20 OmM NaC 1、 10%グリセ口一 ル、 0. 5%Tr i t onX - 100、 0. lmM Na2V〇4、 ImM Pe f a b 1 o c SC、 2 μ. g /m 1 Ap r ot i n i n^ ¾ 0 jLt g/ml heup e p t i n、 5 0 u g/m 1ョ一ドアセトアミドを含む B u f f e rである。 C e 11 (pH 8.0), 5 OmM NaF, 20 OmM NaC 1, 10% glycerol, 0.5% TritonX-100, 0.1 lmM Na 2 V〇 4 , ImM Pe fab 1 oc SC, 2 μ.g / m 1 Aprot inin ^ j 0 jLt g / ml heup eptin, Buffer containing 50 ug / m 1 chloride. C e 1
1 l ys a t eに r ab b i t o l yc l ona l ant i -Jak2 抗血清 （Up s t at e B i ot e c hno l ogy) を加え、 4でで 1時間 反応させ、 さらにプロティン Gセファロ一スを加えてさらに 4 °C 1時間反応させ た。 Lys i s B.u f f e rでピーズを 5回洗浄し、 SDS - PAGE Sam 1 e Bu f f e rを用いて溶出させた後に SDS— PAGEを行い、 PVDF膜 上にトランスファ一した。 プロソキングを 3 % B S Aを含む T B Sで 1時間行つ たあと、 HRP- c on j u ga t e d抗リン酸化チロシン抗体 （4G10、 1. 6 p. g/u 1 ) を l%Twe e n 20を含む TB Sで 4000倍に希釈した溶液中 で 1時間反応させた。 1 %Tw e e n 20を含む TB Sで 6回洗浄したあと、 化 学発光 （ECL) で X線フィルムを感光させた。 感光後に抗リン酸化チロシン抗体 をニトロセルロース膜から剥離するために、 膜をストリッピングバッファ一 （6 2. 5mMT r i s -HC 1 H6. 7、 2%SDS、 100 mM 3メゾレカプト ェタノール） で 50 °C 30分処理し、 再び 3 %B S Aを含む T B Sでプロッキン クした後に免疫沈降に用いた r abb i t p o l yc l ona l, ant i— J a k 2 抗血清および 2次抗体として HRP標識ャギ抗ゥサギ I gGを用いてゥ エスタンプロソテインクを行った。 To 1 l ysate, add rab bitol yc l on a lant i-Jak2 antiserum (Upstat e Biot ec hno l ogy), react with 4 for 1 hour, and add Protein G Sepharose. The reaction was further performed at 4 ° C for 1 hour. The peas were washed 5 times with Lys is Buffer, eluted with SDS-PAGE Sam 1 e Buffer, subjected to SDS-PAGE, and transferred onto a PVDF membrane. After prosoking for 1 hour in TBS containing 3% BSA, an HRP-conjugated anti-phosphorylated tyrosine antibody (4G10, 1.6 pg / u1) was added to TB containing l% Tween 20. Reaction was performed for 1 hour in a solution diluted 4000-fold with S. After washing 6 times with TBS containing 1% Tween 20, the X-ray film was exposed by chemiluminescence (ECL). To remove the anti-phosphorylated tyrosine antibody from the nitrocellulose membrane after exposure, remove the membrane with a stripping buffer (6). 2.Rabb itpol used for immunoprecipitation after treatment with 5 mM ris-HC 1 H6.7, 2% SDS, 100 mM 3 meso-lecaptoethanol for 30 minutes at 50 ° C, blocking with TBS containing 3% BSA again estrone rosote ink was performed using ycl onal, anti-Jak2 antiserum and HRP-labeled goat anti-Egret IgG as a secondary antibody.
(2) 抗 J a k 2抗体を用いた免疫沈降法による確認  (2) Confirmation by immunoprecipitation using anti-Jak2 antibody
钪 J a k 2抗体を用いた免疫沈降の実験の結果、 化合物 5の濃度に依存して、 J a k 2に相当する 130 kD付近の蛋白のリン酸化が増強するのが確認さ 、 10U/mlの hEPOによる刺激によっても同じ蛋白のリン酸化の増強が確認 された （図 1A) 。 また、 免疫沈降に用いた抗 J a k 2抗体を用いたウエスタン プロ、ソティングの結果同じバンドが化合物 5および h E POの濃度に関係なく染 色された （図 1B) 。 図 1 (A) Baノ F3- EP〇R細胞での Jak2のチロシンリン酸化  免疫 As a result of immunoprecipitation experiments using the Jak2 antibody, it was confirmed that the phosphorylation of a protein near 130 kD corresponding to Jak2 was enhanced depending on the concentration of Compound 5, and 10 U / ml. Enhanced phosphorylation of the same protein was also confirmed by stimulation with hEPO (Figure 1A). In addition, as a result of Western pro- and sorting using the anti-Jak2 antibody used for immunoprecipitation, the same band was stained regardless of the concentration of compound 5 and hEPO (FIG. 1B). Figure 1 (A) Tyrosine phosphorylation of Jak2 in BaNO F3-EP〇R cells
1 ane 1 ： 10%FCSで 4時間培菱  1 ane 1: 10% FCS for 4 hours
1 ane 2 ： 10%FCS + 4 juMの化合物 5で 4時間培養  1 ane 2: 4 hours incubation with 10% FCS + 4 juM of compound 5
1 a n e 3 ： 10%FCS + 20 の化合物 5で 4時間培萎 l ane 4ペ 10%FCS + 100 の化合物 5で 4時間培養 1 a n e 5 ： 10 %F C Sで 4時間培養後、 1 OU/m 1の hEPOで 1 ane 3: Cultured for 4 hours with 10% FCS + 20 compound 5 lane 4 pairs Cultured for 4 hours with 10% FCS + 100 compound 5 1 ane 5: Cultured for 4 hours with 10% FCS, 1 OU / m At 1 hEPO
30分刺激 30 minutes stimulation
(B) 抗 J a k 2抗血清を用いたゥヱスタンブロッ卜  (B) Pest blot using anti-Jak2 antiserum
EPO受容体からのシグナルは、 E P〇受容体分子に恒常的に結合している J a k 2キナーゼが E P〇受容体の二量体化にともなって活性化されることにより 発せられると考えられている。 活性化した二分子の J a k 2はお互いのチロシン 残基を相互にリン酸化し、 さらに自らのキナーゼ活性を上昇させる。 もし化合物 5が J a k 2キナーゼの活性を直接または間接的に向上させるならば、 J a k 2 のチロシン残基のリン酸化が亢進されるはずである。 すなわち、 J ak2キナー ゼの活性化の度合いは J a k 2のチロシンリン酸化の度合いによって測ることが できる。 B. に示したように EPO依存的に増殖する細胞株である Baノ F3-E P〇R細胞を用いて抗 J a k 2抗体を用いた免疫沈降を行った結果、 化合物 5を 添加して培養を行うことにより J a k 2のチロシンリン酸化レベルが上昇するこ とが確認された。 この結果力 ら、 化合物 5は J a k 2のチロシンリン酸化を促進 するか、 脱リン酸化を阻害することによって B a /F 3 -E P O R細胞の増殖シグ ナルを増強していると考えられる。 産業上の利用可能性 The signal from the EPO receptor is thought to be generated by the activation of Jak2 kinase, which is constantly bound to the EP〇 receptor molecule, upon the dimerization of the EP〇 receptor. I have. The activated two molecules of Jak2 phosphorylate each other's tyrosine residues, further increasing their kinase activity. If compound 5 directly or indirectly increases the activity of Jak2 kinase, phosphorylation of tyrosine residues of Jak2 should be enhanced. That is, the degree of activation of Jak2 kinase can be measured by the degree of tyrosine phosphorylation of Jak2. As shown in B., BaNO F3-E, a cell line that proliferates in an EPO-dependent manner Immunoprecipitation using anti-Jak2 antibody using P〇R cells confirmed that the level of phosphorylation of Jak2 tyrosine was increased by culturing with the addition of compound 5. . From these results, it is considered that Compound 5 enhances the proliferation signal of Ba / F3-EPOR cells by promoting tyrosine phosphorylation of Jak2 or inhibiting dephosphorylation. Industrial applicability
本発明のベンゼン誘導体は、 血小板や白血球、 赤血球などの産生を誘導し、 癌 化学療法、 放射線療法や薬物療法あるいは免疫異常、 貧血などによる血球減少症 を予防あるレ、は治療することができる。  The benzene derivative of the present invention induces the production of platelets, leukocytes, erythrocytes, and the like, and can be used to prevent or prevent cytopenia due to cancer chemotherapy, radiation therapy or drug therapy or immunological disorders, anemia, and the like.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
-般式 (I) -General formula (I)
Figure imgf000102_0001
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[式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数？〜 13のァリール アルキル基、 炭素数 2〜7のァシル基を表し、 [Where R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number? Represents an aryl alkyl group of up to 13; an acyl group having 2 to 7 carbon atoms;
R2、 R3および R5はそれぞれ独立して水素原子、 一 (CH2) p-R13 (pは 0〜 5の整数を表し、 R13はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜6のアルキニル 基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 トリフルォロメチル 基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾール基、 ヒ ドロキシチアジアゾール基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基 、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R 19 (R18および R1Sはそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基 を示す） を表す） 、 または一〇 （CH2) Q-R14 (Qは 1〜5の整数を表し、 R 14は炭素数 2〜6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 力ルポキシル 基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキン基、 メチルチオ基 、 フヱニルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセトァミノ 基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボ二ル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 - CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基を示す） を表す） を表し、 または R2と R3は一緒になって、 - CH 二 CH - CH = CH—を形成してもよく、 R 2 , R 3 and R 5 are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) pR 13 (p is an integer of 0 to 5, R 13 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carbon atom Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 6 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, carbonyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano Group, acetoamino group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazol group, mercaptoazol group, isothiazole group, hydroxy thiadiazole group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, Hosuhonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, - CONR 18 R 19 (R 18 and R 1S it Are independently a hydrogen atom or a an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)), or ten (CH 2) Q -R 14 ( Q is an integer of 1 to 5, R 14 is the number of carbon atoms 2-6 alkenyl group, 2-6 carbon atom alkynyl group, carbonyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroquine group, methylthio group, phenylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano group, Acetomino group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, -CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms. Or R 2 and R 3 together may form -CH2CH-CH = CH-,
は水素原子、 フ、ソ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 カルボキシル基、 カルボキシメトキ シ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボ二ル基、 アミノ基、 モノもしくはジアル キルアミノ基、 メチルチオ基、 フェ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 チオール基、 ホ スホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基 、 一 C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基を示す） を表し、 R6は一般式 （II) Is a hydrogen atom, H, S element, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, C1-6 Alkyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carboxyl group, carboxymethoxy group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, amino group, mono- or dialkylamino group, methylthio group, phenylthio group, hydroxy Group, thiol group, phosphono group, phosphonoxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, one C モ NR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms. R 6 represents the general formula (II)
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
〔式中、 R2 R22、 R23、 R24および R25はそれぞれ独立して水素原子、 ― （ CH2) r— R1S (rは 0〜3の整数を表し、 R1Sは炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミ ノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ墓、 力ルポキシル基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 スルホ基、 メチルチオ墓、 フエ二ルチオ基、 ニトロ基、 メチルスル ホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリ フルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜13のァシル 基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロブ口ピル墓、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルポニル基、 テトラゾ一ル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 — C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 、 または一般式 （III) [Wherein, R 2 R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) r — R 1S (r represents an integer of 0 to 3, and R 1S represents a carbon number. 1-6 alkyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, amino, mono- or dialkylamino graves, lipoxyl, phosphono, phosphonooxy, sulfo, methylthio Grave, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, acetyl group having 2 to 13 carbon atoms, carbon C2 to C7 alkoxy group, C1 to C6 alkoxy group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, heptafluorop mouth pill tomb, C2 to C7 alkoxyca Poniru group, tetrazo Ichiru group, Ariru group having 4 to 10 carbon atoms, - C_〇_NR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group of from 1 to 6 carbon atoms) Or represents the general formula (III)
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0002
〔式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) s-R 16 (sは 0〜3の整数を表し、 R1Sは炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミノ基、 モノも しくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 ホスホノ墓、 ホスホノォキシ墓、 スルホ基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基、 ニトロ基、 メチルスルホニル基、 メ チルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル墓、 トリフルォロメチ ルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜 13のァシル基、 炭素数 2 〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロブ口ピル基、 炭素数 2〜 7のアルコキ シカルボ二ル基、 テトラゾール基、 炭素数 4 ~10のァリール基、 — CONR18 R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル 基を示す） を表す） を表す〕 を表し、 [Wherein, R 26 , R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, — (CH 2 ) sR 16 (s represents an integer of 0 to 3, R 1S represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an amino group, a mono or dialkyl Amino group, carboxyl group, phosphono tomb, phosphonoxy tomb, sulfo group, methylthio group, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl tomb, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino Group, C2-C13 acyl group, C2-C7 acyloxy group, C1-C6 alkoxy group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, heptafluoropyl pill group, C2 carbon atom alkoxy Shikarubo alkylsulfonyl group 1-7, a tetrazole group, Ariru group having 4 to 10 carbon atoms, - CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 Each independently represent a hydrogen atom, a representative of) a represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)],
Xは NR1Q 〔R1()は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 一 （CH2) t-R31 (tは 1〜5の整数を表し、 R31はカルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジ アルキルアミノ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァ リール基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R19 (R18および R19は それぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） を表 す〕 、 CRHR12 CR11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 一 (CH2) u - R32 (uは 0〜5の整数を表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2 〜 6のアルキニル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミ ノ基、 ヒドロキシ基、 ァセ卜キシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基 、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾール基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチ ァゾール基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホ スホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 - C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す） を表す） または、 — Y (CH2) v-R33 (Vは 1〜5の 整数を表し、 Yは NHあるいは 0を表し、 R33はフソ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基 、 ヒドロキシ基、 ァセ卜キシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 炭 素数 2〜7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 トリフル ォロメチル基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基、 メルカプトァゾール墓、 イソチアゾ ール基、 ヒドロキシチアジアゾール基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホ ノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 一 C ONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基を示す） を表す） を表す〕 、 C =〇、 または C = CHR37、 C = CR 37R38(R37、 R38はそれぞれ独立して力ルポキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキンカルボ二ル基、 3鈒ブ卜キシカルポニル墓、 テトラゾール基、 ホスホ二 ル基、 カノレバモイル基、 シァノ基を示す） を表す] で表されるベンゼン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする血球増加剤。 X is NR 1Q (R 1 () is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, one (CH 2 ) tR 31 (t represents an integer of 1 to 5, R 31 is a carboxyl group, an amino group, Or dialkylamino group, methylthio group, phenylthio group, hydroxy group, cyano group, acetoamino group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms A group, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)), and CRHR 12 CR 11 and R 12 each represent Independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) u-R 32 (u represents an integer of 0 to 5, R 32 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a boron atom, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms Group, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, carboxyl group, amino group, mono Or dialkylamino group, hydroxy group, acetyloxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group Group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, -C〇NR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)) or — Y (CH 2 ) vR 33 (V is an integer of 1 to 5) Y represents NH or 0, R 33 represents a fluorinated atom, a chlorine atom, a bromine atom Atom, iodine atom, carboxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, acetate group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, 4 carbon atoms ~ 10 aryl groups, trifluoromethyl groups, nitro groups, tetrazole groups, mercaptoazole graves, isothiazole groups, hydroxythiadiazole groups, phosphono groups, phosphonoxy groups, phosphonoamino groups, sulfo groups, sulfamoyl groups, carbon number 1 to 6 alkoxy groups, each of which represents C ONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)), C = 〇, or C = CHR 37, C = CR 37 R 38 (R 37, R 38 are each independently force Rupokishiru group, a methoxycarbonyl group, Etokinkarubo nil Benzene derivative represented by 3) butoxycarbonyl tomb, tetrazole group, phosphonyl group, canolebamoyl group, or cyano group) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Blood cell augmenting agent.
2. —般式 （I) において、 2. —In general formula (I),
Figure imgf000105_0001
式中、 R1は水素原子、 炭素数 1~6のアルキル墓を表し、
Figure imgf000105_0001
In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl grave having 1 to 6 carbon atoms,
R2、 R3および Rsはそれぞれ独立して水素原子、 一 （CH2) p— R13 〔pは 0へ 5の整数を表し、 R13はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミ ノ基、 ヒドロキシ墓、 メチルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァリール墓、 卜リフゾレオロメチル 基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基、 メルカブトァゾール基、 イソチアゾール基、 ヒ ドロキンチアジアゾール基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 一 CONR18R19 ( R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示 す） を表す〕 、 または一〇 （CH2) Q - R14 〔Qは 1〜5の整数を表し、 R14は カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ墓、 メチルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセ卜ァミノ基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 —CO NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のァ ルキル基を示す） を表す〕 を表し、 または R2と R3は一緒になって、 一 CH二 C H - CH = CH—を形成してもよく、 R 2 , R 3 and R s are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) p—R 13 [p is an integer of 0 to 5, R 13 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a hydroxy group, a methylthio group, a cyano group, an acetoamino group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and 4 to 10 carbon atoms Aryl tomb, triflatoleolomethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroquinothiadiazole group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one CONR 18 R 19 (Wherein R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)] or (CH 2 ) Q -R 14 [Q is an integer of 1 to 5 And R 14 is Carboxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy group, methylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano group, acetateamino group, C2-C7 alkoxycarbonyl group, C4-C4 An aryl group of 10; —CO NR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms); or R 2 and R 3 May together form one CH2 CH-CH = CH—
R4は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 力ルポキシル基、 カルボキシメトキ シ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル基、 アミノ基、 メチルチオ基、 フエ 二ルチオ基、 ヒドロキシ墓、 チオール基、 スルホ基、 スルファモイル基、 —CO NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のァ ルキル基を示す） を表し、 R6は一般式 （II) R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carbonyl group, a carboxymethoxy group, or a carbon atom having 2 to 7 carbon atoms. Alkoxycarbonyl, amino group, methylthio group, phenylthio group, hydroxy group, thiol group, sulfo group, sulfamoyl group, —CO NR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, carbon And R 6 is a group represented by the general formula (II)
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0001
[式中、 R21、 R22、. R23、 R24および R2Sはそれぞれ独立して水素原子、 一 （ CH2) r-R15 〔rは 0〜3の整数を表し、 R15は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミ ノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ニトロ基、 メチルスル ホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリ フルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ基、 炭素数 2〜 13のァシル 基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルポニル基、 テトラゾ一ル基、 炭素数 4〜； 10のァリール基、 一 C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して 、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す〕 を表す] 、 [Wherein, R 21 , R 22 ,. R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) rR 15 [r represents an integer of 0 to 3, R 15 represents a carbon number. 1-6 alkyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, amino, mono- or dialkylamino, carboxyl, phosphono, phosphonooxy, sulfo, methylthio , Phenylthio, nitro, methylsulfonyl, methylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonylamino, acetateamino, acetyl group having 2 to 13 carbon atoms An alkoxy group having 2 to 7 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a tetrazol group, a carbon atom having 4 to 10; Group, one C_〇_NR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) represents] a]
または一般式 （III)
Figure imgf000107_0001
Or the general formula (III)
Figure imgf000107_0001
[式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 - (CH2) S-R 16 〔sは 0〜3の整数を表し、 R "は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 力ルポキシル基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ニトロ基、 メチルスルホニル基、 ト リフルォロメチルスルホニル基、 炭素数 2〜13のァシル基、 炭素数 2〜7のァ シルォキシ基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 2 〜 7のアルコキシカルボ二ル基、 テ卜ラゾール墓、 炭素数 4〜10のァリール基 、 一 CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基を示す） を表す〕 を表す] を表し、 Xが CRHR12 [R11およ び R12はそれぞれ独立して水素原子、 一 （CH2) u-R32 〔uは 0〜5の整数を 表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のァ ルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 力ルポ キシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセト キシ基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基、 シァノ墓、 炭素数 2〜7のアルコキシ カルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基 、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾール基、 イソチアゾ一ル基、 ヒドロキシチア ジァゾ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ墓、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R19 (R18およ び R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル墓を示す） を表 す〕 または、 —Y (CH2) v-R33 〔vは 1〜5の整数を表し、 Yは NHあるい は 0を表し、 R33はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 カルポキシ ル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカル ポニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テ 卜ラゾール基、 メルカブ卜ァゾール基、 イソチアゾ一ル基、 ヒドロキシチアジア ゾール墓、 ホスホノ墓、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スル ファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R19 (R18および R 19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す） を表す〕 を表す] 、 C=0、 または C = CHR37、 C = CR37R38(R37、 R38はそれぞれ 独立して力ルポキシル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 3級 ブトキシカルポニル基、 テ卜ラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル基、 シァ ノ基を示す） である請求項 1記載の血球増加剤。 [In the formula, R 26 , R 27 and R 28 are each independently a hydrogen atom,-(CH 2 ) S -R 16 [s represents an integer of 0 to 3, R “is an alkyl having 1 to 6 carbons. Group, hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, cyano group, propyloxyl group, sulfo group, methylthio group, phenylthio group, nitro group, methylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonyl group, C2 to C13 acyl group, C2 to C7 alkoxy group, C1 to C6 alkoxy group, trifluoromethyl group, C2 to C7 alkoxycarbonyl group, Tetrazole tomb Represents an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, and represents one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)]. X is CRHR 12 [R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) uR 32 (u represents an integer of 0 to 5, R 32 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a carbon number. 2 to 6 alkynyl, carbonyl, amino, mono or dialkylamino, hydroxy, acetoxy, methylthio, phenylthio, cyano tomb, C2 to C7 alkoxycarbonyl, carbon number 4 ~ 10 aryl groups, trifluoromethyl groups, nitro groups, tetrazole groups, mercaptoazole groups, isothiazole groups, hydroxythiadiazole groups, phosphono groups, phosphonooxy groups, phosphonoamino graves, sulfo groups, sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, - CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl tomb having 1 to 6 carbon atoms shown ) And to Table] or, -Y (CH 2) vR 33 [v represents an integer of 1 to 5, Y is had with NH represents 0, R 33 is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom , A carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a hydroxy group, an acetoxy group, a methylthio group, a phenylthio group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms , Trifluoromethyl group, nitro group, Torazole, mercaptoazole, isothiazole, hydroxythiadiazole tomb, phosphono tomb, phosphonoxy, phosphonoamino, sulfo, sulfamoyl, C1-C6 alkoxy, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)], C = 0 or C = CHR 37 , C = CR 37 R 38 ( R 37 and R 38 each independently represent a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tertiary butoxycarbonyl group, a tetrazol group, a phosphonyl group, a carbamoyl group, or a cyano group. The blood cell-increasing agent according to 1.
3. —般式 （I) において、 3. —In general formula (I),
Figure imgf000108_0001
式中、 R1は水素原子、 メチル基、 ェチル墓、 プロピル基、 イソプロピル基を表し
Figure imgf000108_0001
In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl grave, a propyl group, or an isopropyl group.
R2、 R3および Rsはそれぞれ独立して水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子、 'メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 カルボキ シル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 アミノ£、 N—メチル アミノ基、 N—ェチルァミノ基、 N, N -ジメチルァミノ基、 N, N -ジェチル アミノ基、 N—メチルー N -ェチルァミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基、 シ ァノ基、 ァセ卜ァミノ基、 メ卜キシ基、 エトキン基、 プロポキシ基、 イソプロボ キシ基、 フ: ニル基、 チェニル基、 フリル墓、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基 、 テトラゾ一ル基、 メルカブ卜ァゾ一ル基、 イソチアゾ一ル基、 ヒドロキンチア ジァゾール基、 力ルバモイル基または— OCH2— R17 (R17はプロピル基、 イソ プロピル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 N-メチルァミノ基、 N—ェチルアミ ノ基、 N, N—ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルァミノ基、 N-メチル— N ーェチルァミノ墓、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基、 トリフルォロメチル基、 二卜 口基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メ卜キシカルボニル基、 エトキンカルボニル 基、 フヱ二ル基、 チェニル基、 フリル基、 力ルバモイル基を表す） を表し、 また は R2と R3は一緒になって、 — C H二 C H - C H = C H—を形成してもよく、 R4は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メ卜キシ基、 ェ トキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 力ルポキシル基、 メ卜キンカルボ ニル基、 エトキシカルポニル基、 力ルポキシメトキシ基、 アミノ基、 メチルチオ 墓、 ヒドロキシ基、 チオール基、 スルホ基、 スルファモイル墓または力ルバモイ ル基を表し、 R 2 , R 3 and Rs each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a 'methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxy group Carbonyl group, amino group, N-methylamino group, N-ethylamino group, N, N-dimethylamino group, N, N-getylamino group, N-methyl-N-ethylamino group, hydroxy group, methylthio group, cyano group , Acetamino group, methoxy group, ethoxyquin group, propoxy group, isopropoxy group, phenyl group, chenyl group, frill grave, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazol group, mercapto group zone Ichiru group, isothiazoloxy Ichiru group, Hidorokinchia Jiazoru group, forces Rubamoiru group or - OCH 2 - R 17 (R 17 is propyl, iso propyl Group, carboxyl group, amino group, N-methylamino group, N-ethylamino group, N, N-dimethylamino group, N, N-getylamino group, N-methyl-N-ethylamino grave, hydroxy group, methylthio group, trifluoro Methyl group Mouth group, Shiano group, Asetamino group, main Bok alkoxycarbonyl group, ethoxy Kin carbonyl group, full We group, thienyl group, a furyl group, a force Rubamoiru group), or R 2 and R 3 together To form —CH2 CH-CH = CH—, where R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, ethoxy, propoxy, Represents an isopropoxy group, a carbonyl group, a methoxyquinone group, an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an amino group, a methylthio group, a hydroxy group, a thiol group, a sulfo group, a sulfamoyl group, or a rubamoyl group;
R6が一般式 (II) R 6 is a general formula (II)
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
(式中、 R2 1、 R22、 R23、 R24および R2 Sはそれぞれ独立して水素原子、 ヒド ロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミノ基 、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル墓、 メチルチオ基、 ニトロ基 、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルアミ ノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメチルスルホニルァミノ 基、 ァセトァミノ墓、 テトラゾ一ル基、 ァセチル基、 プロピオニル墓、 ペンソィ ル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メ卜キシカルボ二ル基、 エトキシカルポニル 基、 フエニル基、 チェニル基、 フリル基または力ルバモイル基を表し） 、 または一般式 （III) (Wherein, R 2 1, R 22, R 23, R 24 and R 2 S are each independently a hydrogen atom, hydrate proxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano group, an amino group, Mono- or dialkylamino group, carboxyl tomb, methylthio group, nitro group, phosphono group, phosphonomethyl group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetomino tomb, Tetrazol group, acetyl group, propionyl tomb, pensyl group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl Group, chenyl group, furyl group or rubamoyl group) Or the general formula (III)
Figure imgf000109_0002
(式中、 R2S、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 フソ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 フエ二ル基、 チェ ニル基、 フリル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 ェトキ シカルボニル基、 力ルバモイル基、 トリフルォロメチル基またはテ卜ラゾール基 を表し） を表し、
Figure imgf000109_0002
(Wherein, R 2S , R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group , Acetyl, propionyl, phenyl, phenyl, phenyl, cyano, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, trifluoromethyl or tetrazole. ),
Xは CRHR12 [R11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 - CH2R33 〔R33はカルボキシ ル墓、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 .3級プ卜キシカルボニル 基、 テトラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す〕 、 一 0 R34 〔R34はメチル基、 ェチル基、 メトキシメチル基、 — CH2R35 (R3Sはカル ボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 3級ブトキシカル ボニル基、 テトラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） を表す〕 、 一 （CH2) 2R3S (R3Sは力.ルポキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 3級ブトキシカルボニル基、 テ卜ラゾール基、 ホスホニ ル基、 カルパモイル基、 シァノ基を示す） を表す〕 、 C = 0、 または C二 CHR 37、 C = CR37R38(R37、 R38はそれぞれ独立してカルボキシル基、 メトキシカ ルボニル墓、 エトキシカルボニル基、 3鈒プトキシカルボニル墓、 テトラゾ一ル 基、 ホスホニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） である請求項 1記載の血 球増加剤。 X is CRHR 12 (R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, -CH 2 R 33 (R 33 is a carboxyl grave, a methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, .3 Kyupuboku alkoxycarbonyl group, a tetrazole group, a phosphonyl group, a force Rubamoiru group, a Shiano group] one 0 R 34 [R 34 is a methyl group, Echiru group, methoxymethyl group, - CH 2 R 35 (R 3S represents a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tertiary-butoxycarbonyl group, a tetrazole group, a phosphonyl group, a carbamoyl group, or a cyano group), and one (CH 2 ) 2 R 3S (R 3S is force. Rupokishiru group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tertiary butoxycarbonyl group, Te Bok Razoru group, phosphonium group, Karupamoi Group, a shows a Shiano group)], C = 0 or C double CHR 37, C = CR 37 R 38 (R 37, R 38 are each independently a carboxyl group, Metokishika carbonyl grave, ethoxycarbonyl group, 3 2. The blood cell-increasing agent according to claim 1, wherein the toxinoxycarbonyl group, a tetrazol group, a phosphonyl group, a carbamoyl group, or a cyano group are present.
4. 貧血の治療または予防剤である請求項 1ないし 3記載の血球増加剤。 4. The blood cell-increasing agent according to claim 1, which is an agent for treating or preventing anemia.
5. 請求項 1ないし 3記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩 からなる J AK (Janu s Ki na s e) 2のリン酸化亢進剤。 5. A JAK (Janus Kinase) 2 phosphorylation enhancer comprising the benzene derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
6. 一般式 (la) 6. General formula (la)
Figure imgf000111_0001
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[式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル墓、 炭素数 7〜13のァリール アルキル基、 炭素数 2〜7のァシル基を表し、 [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an arylalkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an acyl group having 2 to 7 carbon atoms,
R2、 R3および R5はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) p-R13 〔pは 0〜 5の整数を表し、 R13はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜6のアルキニル 基、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ 基、 メチルチオ墓、 フヱ二ルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ墓、 炭素数 2〜7 のアルコキシ力ルポ =ル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 トリフルォロメチル 墓、 ニトロ基、 テトラゾール基、 メルカプトァゾール基、 イソチアゾ一ル基、 ヒ ドロキシチアジアゾ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基 、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 一 CONR18R 19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基 を示す） を表す〕 、 または— O (CH2) α-R14 〔Qは 1〜5の整数を表し、 R "は炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 カルボキシル 基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基 、 フヱニルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセトァミノ 基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール墓、 ― CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基を示す） を表す〕 を表し、 または R2と R3は一緒になって、 - CH =CH—CH二 CH -を形成してもよく、 R 2 , R 3 and R 5 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) pR 13 (p represents an integer of 0 to 5, R 13 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carbon atom An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a hydroxy group, a methylthio grave, a fluorothio group, Cyano group, acetomino tomb, C2 to C7 alkoxyl radical, C4 to C10 arylyl group, trifluoromethyl tomb, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxycarboxylic thiadiazolium Ichiru group, a phosphono group, Hosuhonookishi group, Hosuhonoamino group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 Waso Each independently, represent a hydrogen atom, a an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)], or - O (CH 2) α- R 14 in which Q represents an integer of 1 to 5, R "is carbon An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a hydroxy group, a methylthio group, a phenylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, a cyano group, Acetamino group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl grave having 4 to 10 carbon atoms,-CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or R 2 and R 3 may together form -CH = CH-CH2CH-,
R4はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基 、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 カルボキシル基、 力ルポキシメ卜キシ基、 炭素 数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 アミノ墓、 モノもしくはジアルキルァミノ 基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 チオール基、 ホスホノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ墓、 スルファモイル基、 —CON R18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアル キル基を示す） を表し、 R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a carboxylic acid methoxy group, an alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms Group, amino tomb, mono or dialkylamino Groups, methylthio, phenylthio, hydroxy, thiol, phosphono, phosphonooxy, phosphonoamino, sulfograve, sulfamoyl, —CON R 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently hydrogen Atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
R6が一般式 (II) R 6 is a general formula (II)
Figure imgf000112_0001
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〔式中、 R21、 R22、 R23、 R24および R2Sはそれぞれ独立して水素原子、 一 （ CH2) r-R15 (rは 0〜3の整数を表し、 R15は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ墓、 アミ ノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ墓、 力ルポキシル基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 スルホ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ墓、 ニトロ墓、 メチルスル ホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル墓、 卜リ フルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 炭素数 2〜13のァシル 基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ墓、 トリフル才 ロメチル墓、 ペンタフルォロェチル基、 ヘプタフルォロプロピル墓、 テ卜ラゾー ル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜10のァリール墓、 一 CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 で表されるとき、 Xは CR"R12 〔R 11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 一 （CH2) u-R32 (uは 0〜5の 整数を表し、 R32はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 カルボキシ ル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ墓、 ァセ卜キン 基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカル ボニル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾ —ル基、 イソチアゾール基、 ヒドロキシチアジアゾール基、 ホスホノ基、 ホスホ ノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6の アルコキシ基、 — C〇NR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原 子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） または、 — Y (CH2) v-R33 (Vは 1〜5の整数を表し、 Yは NHあるいは 0を表し、 R33はフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジァ ルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ基、 メチルチオ墓、 フエ二ルチオ基 、 シァノ墓、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル墓、 炭素数 4〜10のァリー ル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基、 メルカブトァゾール 基、 イソチアゾール墓、 ヒドロキシチアジアゾ一ル基、 ホスホノ基、 ホスホノォ キシ基、 ホスホノアミノ墓、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6のアル コキシ基、 — CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を奉す） であり、 ただし 11、 R12がともに 水素原子の場合および R 11、 R 12の一方が水素原子でありもう一方がメチル基の 場合を除く〕 または C=0、 または C二 CHR37、 C = CR37R38(R37、 R38は それぞれ独立してカルボキシル基、 メ卜キシカルボ二ル基、 エトキンカルポニル 基、 3铋ブトキシカルボニル基、 テトラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル 基、 シァノ基を示す） で表され、 [In the formula, R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 2S are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) rR 15 (r represents an integer of 0 to 3, and R 15 has 1 carbon atom. ~ 6 alkyl groups, hydroxy groups, fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, cyano graves, amino groups, mono- or dialkylamino graves, lipoxyl groups, phosphono groups, phosphonooxy groups, sulfo groups, methylthio groups , Phenyl grave, nitro grave, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl grave, trifluoromethylsulfonylamino group, acetoamino group, acetyl group having 2 to 13 carbon atoms, carbon Asiloxy group with 2 to 7 carbon atoms, alkoxy tomb with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl tombstone, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl tomb, tetrazol group, 2 carbon atoms 7 alkoxy Cal Poni group, Ariru tomb having 4 to 10 carbon atoms, one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group of from 1 to 6 carbon atoms) are expressed) the X is CR "R 12 [R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, one (CH 2 ) uR 32 (u is an integer of 0 to 5, R 32 is fluorine Atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, carboxy group, amino group, mono- or dialkylamino group, hydroxy grave, acetatequin group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms Bonyl group, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, phosphonooxy group, phosphonoamino group, sulfo group, Rufamoiru group, having 1 to 6 carbon atoms An alkoxy group, — C〇NR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), or — Y (CH 2 ) vR 33 (V represents an integer of 1 to 5, Y represents NH or 0, and R 33 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carboxyl group, an amino group, a mono- or alkylamino group, and a hydroxy group. , Acetoxy group, Methylthio tomb, Phenylthio group, Ciano tomb, C2 to C7 alkoxycarbonyl tomb, C4 to C10 aryl group, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mel Cabtoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazol group, phosphono group, phosphonoxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), provided that 11 and R 12 are both hydrogen atoms and one of R 11 and R 12 There unless other is a hydrogen atom is a methyl group], or C = 0 or C double CHR 37, C = CR 37 R 38 (R 37, R 38 are each independently a carboxyl group,, main Bok Kishikarubo two Group, ethoxyquincarbonyl group, 3-butoxycarbonyl group, tetrazole group, phosphonyl group, rubamoyl group, and cyano group)
R6が一般式 (III) R 6 is a general formula (III)
Figure imgf000113_0001
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〔式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) s-R 16 (sは 0〜3の整数を表し、 R16は炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドロキシ基 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 アミノ基、 モノも しくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ墓、 ニトロ基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチ ルスルホニル基、 トリフルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ基、 炭 素数 2〜13のァシル基、 炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のアル コキシ基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル墓、 ヘプタフルォロブ 口ピル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァリール 基、 - CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子、 炭素数(In the formula, R 26 , R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, — (CH 2 ) sR 16 (s represents an integer of 0 to 3, R 16 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, amino, mono or dialkylamino, carboxyl, methylthio, phenylthio, nitro, methylsulfonyl, methylsulfonylamino , Trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetateamino group, C2 to C13 acyl group, C2 to C7 acyloxy group, C1 to C6 alkyl group Coxy group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl tomb, heptafluorob pill group, C2 to C7 alkoxycarbonyl group, C4 to C10 aryl group,-CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, carbon number
1〜6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕で表されるとき、 Xは NHあるい は CR R12 〔 11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 ― （CH2) u - R 32 (uは 0〜5の整数を表し、 R32はフソ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキ シ基、 ァセトキシ基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 シァノ墓、 炭素数 2〜7 のアルコキシカルボ二ル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基 、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾール基、 ヒドロキシチアジアゾール基、 ホ スホノ基、 ホスホノォキシ墓、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイノレ基 、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 一 CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ 独立して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） または、 - YX represents NH or CR R 12 [ 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, — (CH 2 ) u − R 32 (u represents an integer of 0 to 5, R 32 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carboxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a hydroxy group, an acetoxy group, a methylthio group , Phenylthio group, cyano tomb, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, Hosuhonookishi grave, Hosuhonoamino group, a sulfo group, Surufamoinore group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, charcoal The number represents the shown) 1-6 alkyl group) or, - Y
(CH2) v-R33 (Vは 1〜5の整数を表し、 Yは NHあるいは 0を表し、 R33 はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 ァセトキシ基、 メチルチオ基 、 フエ二ルチオ墓、 シァノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルポニル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メ ルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾ一ル基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル基、 ホスホ ノ基、 ホスホノォキシ基、 ホスホノアミノ基、 スルホ基、 スルファモイル基、 炭 素数 1〜6のアルコキシ基、 — CONR18R19 (R18および R19はそれぞれ独立 して、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す） を表す） を表す〕 で表され る] で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (CH 2 ) vR 33 (V represents an integer of 1 to 5, Y represents NH or 0, R 33 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a lipoxyl group, an amino group, a mono or dialkyl Amino group, hydroxy group, acetoxy group, methylthio group, phenylthio group, cyano group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, trifluoromethyl group, nitro group, tetrazo Group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazole group, phosphono group, phosphonoxy group, phosphonoamino group, sulfo group, sulfamoyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, — CONR 18 R 19 (R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) benzene induced represented by represented Ru] in representing the representative) a] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
7. 一般式 （la) において、 7. In the general formula (la),
Figure imgf000114_0001
式中、 R 1は水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基を表し
Figure imgf000114_0001
In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group.
R2は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキ シ基、 メチルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 フ Eニル基、 チェニル基、 フリル基、 トリフル ォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾ ール基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル墓、 力ルバモイル基または- O C H 2— R 1 7 ( R 1 7はプロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル墓、 アミノ基、 N—メチルァ ミノ墓、 N -ェチルァミノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 N , N -ジェチルァ ミノ基、 N—メチル—N -ェチルァミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル墓、 フヱニル基、 チェニル基、 フリル基、 力ルバモイル 基を表す） を表し、 R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino Group, hydroxy group, methylthio group, cyano group, acetamino group, methoxy group, ethoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, phenyl group, chenyl group, furyl group, trifluoromethyl group, nitro group, Tetrazol group, mercaptozol group, isothiazole group, hydroxythiadiazol group, carbamoyl group or -OCH 2 —R 17 (R 17 is propyl group, isopropyl group, carboxyl group, amino group, N-methylamino tomb, N-ethylamino, N, N-dimethylamino, N, N-ethylamino Amino group, N-methyl-N-ethylamino group, hydroxy group, methylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano group, acetoamino group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl grave, phenyl group, phenyl group, phenyl group, frill group, fulvamoyl Represents a group)
R3は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 ヒドロキ シ基、 メチルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 フ： n二ル基、 チェニル基、 フリル基、 トリフル ォロメチル基、 ニトロ基、 テトラゾ一ル基、 メルカプトァゾール基、 イソチアゾ —ル基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル基、 力ルバモイル基または—〇C H 2— R 1 7 ( R 1 7はプロピル基、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 N—メチルァ ミノ基、 N -ェチルァミノ基、 N , N—ジメチルァミノ基、 N， N -ジェチルァ ミノ基、 N—メチルー N—ェチルァミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基、 フヱニル墓、 チェニル基、 フリル基、 力ルバモイル 基を表す） を表し、 または R2と R3は一緒になって、 一 C H = C H— C H = C H —を形成してもよく、 Rsは水素原子、 フソ柰原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル墓、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ墓、 ヒドロキ シ基、 メチルチオ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 フヱ二ル基、 チェニル基、 フリル墓、 トリフル ォロメチル基、 ニトロ基、 テ卜ラゾール基、 メルカプトァゾ一ル基、 イソチアゾ ール基、 ヒドロキシチアジアゾ一ル基、 力ルバモイル基または一〇C H2— R 1 7 ( R 1 7はプロピル墓、 イソプロピル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 N—メチルァ ミノ基、 N -ェチルァミノ基、 N， N -ジメチルァミノ基、 N, N -ジェチルァ ミノ基、 N—メチルー N -ェチルァミノ基、 ヒドロキシ基、 メチルチオ基、 トリ フルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセトァミノ基、 メトキシカルボニル 墓、 エトキンカルボ二ル基、 フ： n二ル墓、 チェニル基、 フリル基、 力ルバモイル 基を表す） を表し、 R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino Group, hydroxy group, methylthio group, cyano group, acetoamino group, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, f: n-diyl group, chenyl group, furyl group, trifluoromethyl group, nitro group, Tetrazol group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazol group, carbamoyl group or —〇CH 2 —R 17 (R 17 is propyl group, isopropyl group, carboxyl group, amino group , N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino, N, N-ethyl Amino group, N-methyl-N-ethylamino group, hydroxy group, methylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano group, acetoamino group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl tomb, chenyl group, frill group, fulvamoyl Or R 2 and R 3 may together form one CH = CH—CH = CH— R s is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a propyloxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl grave, an amino group, a mono or mono group Dialkylamino grave, hydroxy group, methylthio group, cyano group, acetoamino group, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, phenyl group, chenyl group, frill tomb, trifluoromethyl group, Nitro group, tetrazole group, mercaptoazole group, isothiazole group, hydroxythiadiazol group, carbamoyl group or 100 CH 2 — R 17 (R 17 is propyl grave, isopropyl group, carboxyl group , Amino, N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino, N, N-ethylamino Mino group, N-methyl-N-ethylamino group, hydroxy group, methylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, cyano group, acetoamino group, methoxycarbonyl grave, ethoxyquin carbyl group, f: n-nil grave, chenyl group, frill Represents a radical, or a carbamoyl group),
R4はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メ卜キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 カルボキシル基、 メトキシカルボ二ル基、 ェ 卜キシカルボ二ル基、 カルボキシメトキシ基、 アミノ墓、 メチルチオ基、 ヒドロ キシ基、 チオール基、 スルホ基、 スルファモイル基または力ルバモイル基を表し R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carboxymethoxy group, Represents amino tomb, methylthio, hydroxy, thiol, sulfo, sulfamoyl or rubamoyl
R6が一般式 (II) R 6 is a general formula (II)
Figure imgf000116_0001
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(式中、 R2 1は水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 シァノ基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキン ル基、 メチルチオ基、 ニトロ基、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホ ニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフ ルォロメチルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ基、 テトラゾ一ル基、 ァセチル 基、 プロピオニル基、 ペンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 ェトキ シ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メ卜キシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 フエニル基、 チェニル基、 フリル基または力 ルバモイル基を表し、 (Wherein, R 2 1 is hydrogen atom, hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, ® © atom, Shiano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, Karubokin group, a methylthio group, a nitro group, Phosphono group, phosphonomethyl group, methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetamino group, tetrazol group, acetyl Group, propionyl group, pensyl group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, chenyl group, furyl group Or represents a rubamoyl group,
R2 2は水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 シァノ基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メ チルチオ基、 ニトロ基、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル 、 トリフルォロメ チルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 テトラゾ一ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ベンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシカルボニル基 、 エトキシカルボニル墓、 フエニル基、 チェニル基、 フリル基または力ルバモイ ル基を表し、 R 2 2 is hydrogen atom, hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, main Chiruchio group, a nitro group, a phosphono group, phosphonomethyl group, Methylsulfonyl, methylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonylamino, acetoamino, tetrazol, acetyl, propionyl, benzoyl, hydroxymethyl, methoxy, ethoxy , Propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, phenyl group, phenyl group, ryl group,
R2 3は水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 シァノ墓、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メ チルチオ基、 ニトロ基、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメ チルスルホニルァミノ基、 ァセトァミノ基、 テトラゾ一ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ペンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシカルボニル基 、 エトキシカルボニル基、 フヱニル基、 チェニル基、 フリル基または力ルバモイ ル基を表し、 R 2 3 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano grave, amino group, mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, main Chiruchio group, a nitro group, a phosphono group, phosphonomethyl group, Methylsulfonyl, methylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonylamino, acetoamino, tetrazol, acetyl, propionyl, pensoyl, hydroxymethyl, methoxy, ethoxy Group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, phenyl group, phenyl group, furyl group or rubamoyl group,
R2 4は水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 シァノ基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メ チルチオ基、 ニトロ基、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメ チルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ基、 テトラゾール基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ベンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシカルボニル基 、 エトキシカルポニル基、 フエニル基、 チェニル基、 フリル基または力ルバモイ ル基を表し、 R 2 4 is hydrogen atom, hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Shiano group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a carboxyl group, main Chiruchio group, a nitro group, a phosphono group, phosphonomethyl group, Methylsulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetateamino group, tetrazole group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, hydroxymethyl group, methoxy group, Ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group , Ethoxycarbonyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, renyl,
R2Sは水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 シァノ基、 アミノ基、 モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 メ チルチオ基、 ニトロ基、 ホスホノ基、 ホスホノメチル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 トリフルォロメ チルスルホニルァミノ基、 ァセ卜ァミノ基、 テトラゾ一ル基、 ァセチル基、 プロ ピオ二ル基、 ペンソィル基、 ヒドロキシメチル基、 メ卜キシ墓、 エトキシ基、 ブ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシカルポニル基 、 エトキシカルポニル基、 フエ二ル基、 チェニル基、 フリル墓または力ルバモイ ル基を表す） 、 R 2S is hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, amino, mono- or dialkylamino, carboxyl, methylthio, nitro, phosphono, phosphonomethyl, methyl Sulfonyl group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetateamino group, tetrazol group, acetyl group, propionyl group, pensyl group, hydroxymethyl group, Methoxy grave, ethoxy group, butyl group, isopropoxy group, trifluoromethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, chenyl group, frill tomb or rubamoyl group),
または一般式 （ΙΠ) Or general formula (ΙΠ)
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
(式中、 R26、 R27および R28はそれぞれ独立して水素原子、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 メ卜キシ基、 エトキン基、 ァセチル基、 プロピオニル墓、 フエニル基、 チェ ニル基、 フリル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 メ卜キシカルポニル基、 ェ卜キ シカルボニル基、 カルパモイル基、 トリフルォロメチル基またはテトラゾール基 を表し） 、 (Wherein, R 26 , R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group, an ethoxyquin Group, acetyl group, propionyl tomb, phenyl group, phenyl group, phenyl group, furyl group, cyano group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carpamoyl group, trifluoromethyl group or tetrazole group ),
Xは CRHR12 [R11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 ヒドロキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 - CH2R33 〔R33はカルポキシ ル基、 メトキシカルボニル墓、 エトキンカルボニル基、 3鈒ブ卜キシカルポニル 墓、 テ卜ラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す〕 、 一 0 R34 〔R34はメチル基、 ェチル基、 メトキシメチル基、 — CH2R35 (R35はカル ボキシル基、 メ卜キンカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 3級ブトキシカル ボニル墓、 テ卜ラゾール基、 ホスホニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） を表す〕 、 ― （CH2) 2R36 (R36は力ルポキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 3級ブトキンカルボ二ル墓、 テトラゾール基、 ホスホニ ル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） を表す （ただし R6が一般式 （Π) のと き、 R11 R12がともに水素原子の場合および Rn、 R12の一方が水素原子であ りもう一方がメチル墓の場合を除く ] 、 C = 0、 または C = CHR37、 C = CR 37R38(R3\ R38はそれぞれ独立してカルボキシル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 3級ブトキシカルポニル基、 テトラゾール基、 ホスホニ ル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を示す） で表される請求項 6記載のベンゼン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。 X is CRHR 12 (R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, -CH 2 R 33 (R 33 is a carboxyl group, a methoxycarbonyl grave, eth Kin carbonyl group, 3鈒Buboku Kishikaruponiru tomb, Te Bok Razoru group, a phosphonyl group, a force Rubamoiru group, a Shiano group] one 0 R 34 [R 34 is a methyl group, Echiru group, methoxymethyl group, - CH 2 R 35 (R 35 is a carboxyl group, a methoxyquinone group, an ethoxycarbonyl group, a tertiary butoxycal Represents a bonyl tomb, a tetrazole group, a phosphonyl group, a carbamoyl group, or a cyano group)],-(CH 2 ) 2 R 36 (R 36 is a carbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tertiary group Represents butkincarbyl tomb, tetrazole group, phosphonyl group, carbamoyl group, or cyano group (however, when R 6 is a general formula (Π), R 11 and R 12 are both hydrogen atoms, and Rn, Excluding the case where one of R 12 is a hydrogen atom and the other is a methyl tomb], C = 0, or C = CHR 37 , C = CR 37 R 38 (R 3 \ R 38 are each independently a carboxyl group A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tertiary butoxycarbonyl group, a tetrazole group, a phosphonyl group, a carbamoyl group, or a cyano group). To Salt content.
8. —般式 （la) において、 R R2、 R3、 R4および R5が請求項 7記載の定義 に同じで、 R6が一般式 （III) 8. —In the general formula (la), RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 7, and R 6 is the general formula (III)
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
(式中 R26、 R27、 および R28は請求項 7記載の定義に同じ） であり、 Xが CH2 であるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (Wherein R 26 , R 27 , and R 28 are the same as defined in claim 7), and X is CH 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9. 請求項 6ないし 8記载のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩 力 >らなる医薬。 9. A pharmaceutical comprising the benzene derivative according to claim 6 or 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
10.請求項 6ないし 8記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分とする血球増加剤。 10. A blood cell-increasing agent comprising the benzene derivative according to claim 6 or 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
11. 貧血の治療または予防剤である請求項 10記載の血球増加剤。 12 ' 請求項 6ないし 8記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分とする J AK ( J a n u s Ki na s e) 2のリン酸化亢進剤。 11. The agent for increasing blood cells according to claim 10, which is an agent for treating or preventing anemia. 12 'A phosphorylation enhancer of JAK (Janus Kinase) 2, comprising the benzene derivative according to claims 6 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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