DE60017894T2 - Diaminothiazole und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die Erfindung ist auf Diaminothiazolverbindungen gerichtet, die die Aktivität bestimmter Proteinkinasen modulieren und/oder hemmen, und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten. Die Erfindung ist auch auf solche Verbindungen und Zusammensetzungen gerichtet für die therapeutische oder prophylaktische Verwendung und für Methoden, um Krebs ebenso wie andere Krankheitszustände, die mit unerwünschter Angiogenese und/oder zellulärer Proliferation verbunden sind, zu behandeln, indem wirksame Mengen dieser Verbindungen verabreicht werden.
• Hintererund der Erfindung
• Proteinkinasen sind eine Familie von Enzymen, die die Phosphorylierung der Hydroxygruppe spezifischer Tyrosin-, Serin- oder Threoninreste in Proteinen katalysieren. Typischerweise stört eine solche Phosphorylierung dramatisch die Funktion des Proteins und daher stehen Proteinkinasen bei der Regulierung einer Vielzahl zellulärer Prozesse, einschließlich Metabolismus, Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Zellüberleben im Mittelpunkt. Von den vielen verschiedenen Zellfunktionen, für die bekanntermaßen die Funktion der Proteinkinasen erforderlich ist, bieten einige Prozesse attraktive Ziele für die therapeutische Intervention bei bestimmten Krankheitszuständen. Zwei Beispiele sind Angiogenese und Zellzykluskontrolle, bei denen Proteinkinasen eine Schlüsselrolle spielen; diese Prozesse sind essenziell für das Wachstum solider Tumoren ebenso wie für andere Krankheiten.
• Angiogenese ist der Mechanismus, durch den neue Kapillargefäße aus bestehenden Gefäßen gebildet werden. Falls erforderlich, hat das Gefäßsystem das Potenzial, neue Kapillarnetzwerke zu erzeugen, um das richtige Funktionieren der Gewebe und Organe aufrechtzuerhalten. Beim Erwachsenen ist jedoch die Angiogenese ziemlich beschränkt, und tritt nur bei dem Prozess der Wundheilung und der Neugefäßbildung des Endometriums während der Menstruation auf. Siehe Merenmies et al., Cell Growth & Differentialion, 8, 3-10 (1997). Andererseits ist unerwünschte Angiogenese ein Zeichen für verschiedene Krankheiten, wie Retinopathien, Psoriasis, Polyarthritis, durch Alter verursachte Makuladegeneration (AMD) und Krebs (feste bzw. solide Tumoren). Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995). Proteinkinasen, von denen gezeigt wurde, dass sie an dem Angiogeneseprozess beteiligt sind, schließen drei Mitglieder der Familie der Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinasen ein: VEGF-R2 (Gefäßendothelwachstumsfaktorrezeptor 2, auch bekannt als KDR (Kinaseinsertdomänerezeptor) und als FLK-1); FGF-R (Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor) und TEK (auch bekannt als Tie-2).
• VEGF-A2, der nur auf Endothelzellen exprimiert wird, bindet den potenten angiogenen Wachstumsfaktor VEGF und vermittelt die nachfolgende Signaltransduktion durch Aktivierung der intrazellulären Kinaseaktivität. Es wird daher erwartet, dass die direkte Hemmung der Kinaseaktivität von VEGF-R2 zu einer Reduktion der Angiogenese führt, sogar in Gegenwart von exogenem VEGF (siehe Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)), wie mit Mutanten von VEGF-R2 gezeigt wurde, die die Signaltransduktion nicht vermitteln können. Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996). Weiterhin scheint VEGF-R2 keine Funktion beim Erwachsenen zu haben, außer der, die angiogene Aktivität des VEGF zu vermitteln. Daher ist zu erwarten, dass ein selektiver Inhibitor für die Kinaseaktivität von VEGF-R2 wenig Toxizität zeigen wird.
• Ebenso bindet FGF-R die angiogenen Wachstumsfaktoren aFGF und bFGF und vermittelt die nachfolgende intrazelluläre Signaltransduktion. Es wurde kürzlich vorgeschlagen, dass Wachstumsfaktoren, wie bFGF eine kritische Rolle bei der Induktion der Angiogenese in festen Tumoren, die eine bestimmte Größe erreicht haben, spielen könnten. Yoshiji et al., Cancer Research, 57, 3924-3928 (1997). Anders als VEGF-R2 wird FGF-R jedoch in einer Anzahl verschiedener Zellarten im Körper exprimiert und kann eine wichtige Rolle bei anderen normalen physiologischen Prozessen im Erwachsenen führen oder auch nicht. Nichtsdestotrotz wurde über die systemische Verabreichung eines kleinen Moleküls als Inhibitor der Kinaseaktivität von FGF-R berichtet, um die durch bFGF induzierte Angiogenese bei Mäusen zu blockieren ohne scheinbare Toxizität. Mohammadi et al., EMBO Journal, 17, 5896-5904 (1998).
• TEK (auch bekannt als Tie-2) ist eine weitere Rezeptortyrosinkinase, die nur auf Endothelzellen exprimiert wird, von der gezeigt wurde, dass sie eine Rolle bei der Angiogenese spielt. Die Bindung des Faktors Angiopoietin-1 führt zu Autophosphorylierung der Kinasedomäne der TEK und führt zu einem Signaltransduktionsprozess, der die Interaktion von Endothelzellen mit Periendothelunterstützungszellen zu vermitteln scheint, wodurch die Reifung neu gebildeter Blutgefäße erleichtert wird. Der Faktor Angiopoietin-2 scheint andererseits die Wirkung von Angiopoietin-1 auf TEK zu antagonisieren und stört die Angiogenese. Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997).
• Als Ergebnis der oben beschriebenen Entwicklungen wurde vorgeschlagen, Angiogenese durch Verwendung von Verbindungen zu behandeln, die die Kinaseaktivität von VEGF-R2, FGF-R und/oder TEK hemmen. Z.B. offenbart WIPO Internationale Schrift Nr. WO 97/34876 bestimmte Cinnolinderivate, die Inhibitoren von VEGF-R2 sind, die zur Behandlung von Krankheitszuständen verwendet werden können, die mit anomaler Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, Polyarthritis, Kaposi-Sarkom, Haemangiom, akute und chronische Nephropathien, Atherom, arterielle Restinose, Autoimmunkrankheiten, akute Entzündung und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation.
• Zusätzlich zu der Rolle bei der Angiogenese spielen Proteinkinasen auch eine kritische Rolle bei der Zellzykluskontrolle. Eine unkontrollierte Zellproliferation ist das Zeichen von Krebs. Die Zellproliferation als Antwort auf verschiedene Reize wird manifestiert durch eine Deregulierung des Zellteilungszyklus, des Prozesses, durch den sich Zellen vervielfältigen und teilen. Tumorzellen haben typischerweise eine Schädigung der Gene, die direkt oder indirekt das Fortschreiten durch den Zellteilungszyklus regulieren.
• Cyclinabhängige Kinasen (CDKs) sind Serin-Threonin-Proteinkinasen, die eine kritische Rolle bei der Regulierung des Übergangs zwischen verschiedenen Phasen des Zellzyklus spielen. Siehe z.B. die Artikel, die in Science 274, 1643-1677 (1996) zusammengefasst sind. CDK-Komplexe werden durch Assoziation einer regulatorischen Cyclinuntereinheit (z.B. Cyclin A, B1, B2, D1, D2, D3 und E) und einer katalytischen Kinaseuntereinheit (z.B. cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 und CDK6) gebildet. Wie der Name andeutet, zeigen die CDKs eine absolute Abhängigkeit von der Cyclinuntereinheit, um ihre Zielsubstrate zu phosphorylieren und verschiedene Kinase/Cyclinpaare wirken, um das Fortschreiten durch spezifische Phasen des Zellzyklus zu regulieren.
• CDK4 komplexiert mit D-Cyclinen spielt eine kritische Rolle beim Start des Zellteilungszyklus von einem ruhenden oder schweigenden Zustand zu einem bei dem die Zellen der Zellteilung zugeführt werden. Dieses Fortschreiten ist Gegenstand einer Vielzahl von Wachstumsregulationsmechanismen, sowohl negativen als auch positiven. Fehler in diesem Kontrollsystem, insbesondere solche, die die Funktion von CDK4 beeinflussen, sind daran beteiligt, Zellen in den hoch proliferativen Zustand, der für bösartige Krankheiten, insbesondere familiäre Melanome, Ösophaguskarzinome und Pankreaskrebs charakteristisch ist, zu befördern. Siehe z.B. Kamb, Trends in Genetics, 11, 136-140 (1995); Kamb et al., Science, 264, 436-440 (1994).
• Die Verwendung von Verbindungen als antiproliferative therapeutische Mittel, die CDKs hemmen, ist Gegenstand verschiedener Patentschriften. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 621 082 von Xiong et al. eine Nucleinsäure, die einen Inhibitor für CDK6 codiert und die Europäische Patentschrift Nr. 0 666 270 A2 beschreibt Peptide und Peptidmimetika, die als Inhibitoren von CDK-1 und CDK-2 wirken. Die Internationale Patentschrift von WIPO WO 97/16447 offenbart bestimmte Analoga von Chromonen, die Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen sind, insbesondere von CDK/Cyclinkomplexen, wie CDK-4/Cyclin D1, die zur Hemmung exzessiver oder anomaler Zellproliferation verwendet werden können und daher zur Behandlung von Krebs. WIPO Internationale Schrift Nr. WO 99/21845 beschreibt 4-Aminothiazolderivate, die als CDK-Inhibitoren geeignet sind.
• Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf für Verbindungen in Form kleiner Moleküle, die leicht synthetisiert werden können und wirksam sind zur Hemmung von einem oder mehreren CDKs oder CDK/Cyclinkomplexen. Da CDK4 als allgemeiner Aktivator der Zellteilung in den meisten Zellen wirken kann und Komplexe von CDK4 und D-artigen Cyclinen die frühe G₁-Phase des Zellzyklus beherrschen, besteht ein Bedarf für wirksame Inhibitoren von CDK4 und D-artigen Cyclinkomplexen davon, um ein oder mehrere Arten von Tumoren zu behandeln. Auch die Schlüsselrollen von Cyclin E/CDK2- und Cyclin B/CDK1-Kinasen in der G₁-/S-Phase und G₂/M-Übergangsphase bieten zusätzliche Ziele für die therapeutische Intervention, um das deregulierte Fortschreiten des Zellzyklus bei Krebs zu unterdrücken.
• Eine weitere Proteinkinase, CHK1, spielt eine wichtige Rolle als Dreh- und Angelpunkt bzw. Checkpoint bei der Zellzyklusprogression. Checkpoints sind Kontrollsysteme, die das Fortschreiten des Zellzyklus koordinieren, indem sie die Bildung, Aktivierung und nachfolgende Inaktivierung von cyclinabhängigen Kinasen beeinflussen. Checkpoints verhüten das Fortschreiten des Zellzyklus zu unerwünschten Zeiten, erhalten die metabolische Balance von Zellen, während die Zellen angehalten werden und in einigen Fällen können sie Apoptose (programmierten Zelltod) induzieren, wenn die Erfordernisse des Checkpoints nicht erfüllt wurden. Siehe z.B. O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151-182 (1997); Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997); Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994); Hartwell et al., Science, 246, 629-634 (1989).
• Eine Reihe von Checkpoints überwachen die Integrität des Genoms und indem sie DNA-Schäden fühlen, blockieren diese "DNA-Damage-Checkpoints" das Fortschreiten des Zellzyklus in G₁- und G₂-Phasen und verlangsamen das Fortschreiten durch die S-Phase. O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151-182 (1997); Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994). Diese Wirkung ermöglicht DNA-Reparaturprozesse, um ihre Aufgaben vor der Replikation des Genoms zu vervollständigen und bevor die Trennung dieses genetischen Materials in die Tochterzellen stattfindet. Das am häufigsten mutierte Gen bei menschlichem Krebs, das p53-Tumorsuppressorgen, erzeugt ein DNA-Damage-Checkpoint-Protein, das die Zellzyklusprogression in der G₁-Phase blockiert und/oder Apoptose (programmierten Zelltod) nach DNA-Schädigung induziert. Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994). Es wurde auch gezeigt, dass der p53-Tumorsuppressor die Wirkung eines DNA-Damage-Checkpoints in der G₂-Phase des Zellzyklus stärkt. Siehe z.B. Bunz et al., Science, 282, 1497-1501 (1998); Winters et al., Oncogene, 17, 673-684 (1998); Thompson, Oncogene, 15, 3025-3035 (1997).
• Aufgrund der Schlüsselnatur des p53-Tumorsuppressorstoffwechselwegs bei menschlichem Krebs wurden therapeutische Interventionen, die die Angreifbarkeit von p53-defizientem Krebs ausnutzen, aktiv untersucht. Eine offensichtliche Verletzlichkeit liegt in der Operation des G₂-Checkpoints bei p53-defizienten Krebszellen. Krebszellen sind aufgrund fehlender G₁-Checkpoint-Kontrolle besonders empfindlich für die Aufhebung der letzten verbleibenden Sperre, die sie vor den krebstötenden Wirkungen von DNA schädigenden Mitteln schützt: dem G₂-Checkpoint. Der G₂-Checkpoint wird durch ein Kontrollsystem reguliert, das von Hefen bis zum Menschen konserviert ist. Wichtig bei diesem konservierten System ist eine Kinase, CHK1, die Signale von dem DNA-Schädigungssensorkomplex transduziert, um die Aktivierung der Cyclin B/Cdc2-Kinase zu hemmen, die den Eintritt in die Mitose fördert. Siehe z.B. Peng et al., Science, 277, 1501-1505 (1997); Sanchez et al., Science, 277, 1497-1501 (1997). Es wurde gezeigt, dass Inaktivierung von CHK1 sowohl den G₂-Stopp aufhebt, der durch DNA-Schädigung induziert wird, die durch Antikrebsmittel und endogene DNA-Schädigung hervorgerufen wird, als auch zu einem bevorzugten Abtöten der entstehenden Checkpoint-defizienten Zellen führt. Siehe z.B. Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth et al., Nature, 363, 368-371 (1993) und A1-Khodairy et al., Molec. Biol. Cell, 5, 147-160 (1994).
• Eine selektive Manipulation der Checkpoint-Kontrolle bei Krebszellen könnte zu einer breiten Verwertung bei Krebschemotherapeutika und Radiotherapieplänen führen und könnte zusätzlich ein gemeinsames Zeichen für eine "genomische Instabilität" bei menschlichem Krebs bieten, die als selektive Basis für die Zerstörung von Krebszellen ausgewertet werden könnte. Eine Anzahl von Faktoren machen CHK1 zu einem Schlüsselziel bei der DNA-Schädigungs-Checkpoint-Kontrolle. Die Aufhellung von Inhibitoren dieser und funktionell verwandter Kinasen, wie Cds1/CHK2, einer Kinase, die kürzlich entdeckt wurde, die mit CHK1 zusammenwirkt, um die S-Phasenprogression zu regulieren (siehe Zeng et al., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897 (1998)), könnte wertvolle neue therapeutische Einheiten für die Behandlung von Krebs liefern.
• Die Integrinrezeptorbindung an ECM startet intrazelluläre Signale, die durch FAK (Focal Adhesion Kinase) vermittelt werden, die an der Zellbeweglichkeit, zellulären Proliferation und dem Überleben beteiligt sind. Bei menschlichem Krebs ist eine FAK-Überexpression an der Tumorigenese und dem metastatischen Potenzial durch seine Rolle in dem durch Integrin vermittelten Signalweg beteiligt.
• Tyrosinkinasen können rezeptorartig (mit extrazellulären, Transmembran- und intrazellulären Domänen) oder nicht rezeptorartig sein (wenn sie vollständig intrazellulär sind).
• Es wird angenommen, dass mindestens eine der nicht rezeptorartigen Proteintyrosinkinasen, nämlich LCK, die Transduktion eines Signals aus der Wechselwirkung eines Zelloberflächenproteins (Cd4) mit einem vernetzten anti-Cd4-Antikörper in T-Zellen vermittelt. Eine detailliertere Diskussion von Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen wird von Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993) geliefert.
• Zusätzlich zu den oben angegebenen Proteinkinasen werden viele andere Proteinkinasen als therapeutische Ziele angesehen und zahlreiche Publikationen offenbaren Inhibitoren der Kinaseaktivität, was im Folgenden gezeigt wird: McMahon et al., Oncologist, 5, 3-10 (2000); Holash et al., Oncogene, 18, 5356-62 (1999); Thomas et al., J. Biol. Chem., 274, 36684-92 (1999); Cohen, Curr. Op. Chem. Biol., 3, 459-65 (1999); Klohs et al., Curr. Op. Chem. Biol., 10, 544-49 (1999); McMahon et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development, 1, 131-146 (1998); Strawn et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 553-573 (1998). WIPO Internationale Veröffentlichung WO 00/18761 offenbart bestimmte substituierte 3-Cyanochinoline als Proteinkinaseinhibitoren. Wie der Fachmann auf diesem Gebiet versteht, ist es wünschenswert, dass Kinaseinhibitoren eine hohe Affinität für die Zielkinase ebenso wie eine hohe Selektivität gegenüber anderen Proteinkinasen besitzen.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die unter Formel I unten fallen, die die Aktivität von Proteinkinasen modulieren und/oder hemmen und ebenso pharmazeutisch annehmbare Salze davon (solche Verbindungen und Salze werden allgemein hier als "Mittel" bezeichnet). Die Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Mittel enthalten, und deren therapeutische Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, die durch Kinaseaktivität vermittelt werden, gerichtet, wie von Krebs ebenso wie von anderen Krankheitszuständen, die mit unerwünschter Angiogenese und/oder Zellproliferation verbunden sind, wie diabetische Retinopathie, neovaskuläres Glaukom, Polyarthritis und Psoriasis. Weiterhin ist die Erfindung auf Methoden zur Modulierung und/oder Hemmung der Kinaseaktivität gerichtet, die mit VEGF-R, FGF-R, CDK-Komplexen, TEK, CHK1, LCK und FAK verbunden sind.
• Gemäß einem allgemeinen Aspekt betrifft die Erfindung Proteinkinaseinhibitoren der Formel I

  

  worin
  R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel R⁶-CO oder R⁶-CS ist, wobei R⁶ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C₁-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ unabhängig Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituieres C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
  R² Hydroxy, Halogen, Cyano oder Nitro oder substituiertes oder unsubstituieres C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkenyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel (A)

  

  ist, wobei R_a Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist oder eine Gruppe der Formel (B)

  

  ist, wobei R_a Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist oder eine Gruppe der Formel (C)

  

  ist, wobei R_b und R_c unabhängig Wasserstoff C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist oder eine Gruppe der Formel (D)

  

  ist, wobei R_d Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, C₁-C₁₂-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino ist und R_e Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist oder eine Gruppe der Formel (E)

  

  ist, worin R_f C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist oder eine Gruppe der Formel (F)

  

  ist, worin R_g und R_h jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist oder eine Gruppe der Formel (G)

  

  ist, worin R_i C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel (A), Formel (B), Formel (C), Formel (H) oder Formel (I) ist, wie hier definiert, oder eine Gruppe der Formel (H)

  

  ist, worin R_j Wasserstoff C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, C₁-C₁₂-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe der Formel (A), Formel (B), Formel (C) oder Formel (D) ist, wie hier definiert, und R_k Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel (A), der Formel (B), der Formel (C), der Formel (D), der Formel (E) oder der Formel (F), wie hier definiert, ist, oder eine Gruppe der Formel (I)

  

  ist, worin R_l Wasserstoff C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel (C) ist, wie hier definiert, oder
  R² substituiertes oder unsubstituiertes C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Aryl ist, das an Q kondensiert ist;
  X C oder N ist und
  Q ein zweiwertiger Rest mit 2 oder 3 Ringatomen ist, (in dem Ring, der von Q zusammen mit X, C^* und N^* in Formel I gebildet wird), die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C, N, O, S, C-R⁵ und N-R⁵, wobei R⁵ C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano oder Amino ist, das zusammen mit C^* und N^* (in Formel I) einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nicht aromatischen Ring bildet.
• Die Erfindung ist auch auf pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I gerichtet.
• In einer bevorzugten allgemeinen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel II

  

  worin
  R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel R⁶-CO oder R⁶-CS ist, wobei R⁶ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
  R² wie oben definiert ist;
  X C oder N ist und
  Y und Z jeweils unabhängig C, N, S, O, C-R⁵ oder N-R⁵ ist, wobei R⁵ wie oben definiert ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Vorteilhafte Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel II werden auch beschrieben.
• Bevorzugter ist die Erfindung auf Verbindungen der Formel II gerichtet, worin R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder R⁶-CO oder R⁶-CS ist, wobei R⁶ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C_{1 2}-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R² substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; X und Y jeweils unabhängig C oder N sind und Z S oder O ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II sind R¹ und R² jeweils unabhängig substituiertes Aryl, X ist C, Y ist C oder N, und Z ist S oder O.
• Noch bevorzugter ist R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, R² ist substituiertes Aryl, X ist C, Y ist C oder N und Z ist S oder O.
• In einer weiteren bevorzugten allgemeinen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel III

  

  worin
  R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder R⁶-CO oder R⁶-CS ist, wobei
  R⁶ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C_{1 2}-Alkoxy, oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
  R³ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Aryloxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
  R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₈-Alkyl, Halogen, C₁-C₈-Alkoxy, Amino, Nitro oder Trifluormethyl ist und
  Y und Z jeweils unabhängig C, N, S, O, C-R⁵ oder N-R⁵ ist, wobei R⁵ unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl oder Aryl ist;
  und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
• Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel IV

  

  worin
  R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder R⁶-CO ist, wobei
  R⁶ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₃-C_{1 2}-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
  R³ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Aryloxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
  R⁴ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₈-Alkyl, Halogen, C₁-C₈-Alkoxy, Amino, Nitro oder Trifluormethyl;
  Y C oder N ist und
  Z S oder O ist
  und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
• Bevorzugter ist die Erfindung auf Verbindungen der Formel IV gerichtet, worin R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder R⁶-CO ist, wobei R⁶ N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R³ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy ist; R^{4(a )} und R^4(b) jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl oder Halogen ist; Y C oder N ist und Z S oder O ist. Noch bevorzugter sind Verbindungen der Formel IV, worin R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder R⁶-CO ist, wobei R⁶ NR⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R³ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Heteroaryl oder C₁-C_{1 2}-Alkoxy ist; R^4(a) Chlor, Fluor oder Methyl ist; R^4(b) Fluor ist, Y N ist und Z O ist.
• Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Modulierung und/oder Hemmung der Kinaseaktivität von VEGF-R, FGF-R, TEK, einem CDK-Komplex, CHK1, TEK, LCK und/oder FAK.
• Es werden auch Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, die eine selektive Kinaseaktivität haben – d.h. sie besitzen eine signifikante Aktivität gegenüber einer spezifischen Kinase, während sie eine geringere oder minimale Aktivität gegenüber einer anderen Kinase besitzen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung solche der Formel I, die eine wesentlich höhere Wirksamkeit gegenüber der VEGF-Rezeptortyrosinkinase besitzen, als gegenüber FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase. Die Erfindung ist auch auf Medikamente zur Modulierung der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität gerichtet, ohne die FGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität wesentlich zu modulieren.
• Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die jeweils enthalten: eine wirksame Menge eines Mittels ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Vehikel für ein solches Mittel. Die Erfindung liefert weiterhin Arzneimittel zur Behandlung von Krebs ebenso wie von anderen Krankheitszuständen, die mit unerwünschter Angiogenese und/oder Zellproliferation verbunden sind, zum Verabreichen wirksamer Mengen solcher Mittel an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
• Die erfinderischen Verbindungen der Formeln I, II, III und IV sind geeignet, um die Aktivität von Proteinkinasen zu vermitteln. Genauer sind die Verbindungen geeignet als Anti-Angiogenesmittel und als Mittel zur Modulation und/oder Hemmung der Aktivität von Proteinkinasen, was eine Behandlung für Krebs oder andere Krankheiten bereitstellt, die mit Zellproliferation, die durch Proteinkinasen vermittelt werden, verbunden sind.
• Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, betrifft geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl (Me), Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl (t-Bu), Pentyl, Isopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl und dgl. ein. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet ein Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (ein C₁-C₈-Alkyl). Geeignete substituierte Alkyle schließen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 3-Fluorpropyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und dgl. ein.
• Der Ausdruck "Alkenyl" betrifft geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Prop-2-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methylprop-2-enyl, Hex-2-enyl und dgl. ein.
• Der Ausdruck "Cycloalkyl" betrifft teilweise gesättigte oder ungesättigte Carbocyclen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, was bicyclische und tricyclische Cycloalkylstrukturen einschließt. Geeignete Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl. ein.
• Ein "Heterocycloalkyl" soll einen teilweise gesättigen oder ungesättigten monocyclischen Rest, der Kohlenstoffatome enthält, bevorzugt 4 oder 5 Ringatome, und mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, bezeichnen.
• Die Ausdrücke "Aryl" (Ar) und "Heteroaryl" beziehen sich auf monocyclische und polycyclische ungesättigte oder aromatische Ringstrukturen, wobei sich "Aryl" auf solche bezieht, die Carbocyclen sind und "Heteroaryl" auf solche, die Heterocyclen sind. Beispiele für aromatische Ringstrukturen schließen Phenyl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrridyl, Pyridinyl, Pyrrazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl) und dgl. ein. Solche Einheiten können gegebenenfalls mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein, z.B. einem Substituenten ausgewählt aus Halogen (F, Cl, Br oder I); Niedrigalkyl; OH; NO₂; CN; CO₂H; O-Niedrigalkyl; Aryl; Aryl-Niedrigalkyl; CO₂CH₃; CONH₂; OCH₂CONH₂; NH₂; SO₂NH₂; OCHF₂; -CF₃; OCF₃ und dgl. Solche Anteile können auch gegebenenfalls mit einer kondensierten Ringstruktur oder einer Brücke substituiert sein, z.B. OCH₂-O.
• Der Ausdruck "Alkoxy" soll den Rest -O-Alkyl bedeuten. Erläuternde Beispiele schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dgl. ein. Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bezeichnet Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet -O-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist.
• Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Iod. Der Ausdruck "Halo" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
• Allgemein können verschiedene Anteile oder funktionelle Gruppen für Variable in den Formeln gegebenenfalls mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein. Beispielhafte Substituenten schließen Halogen (F, Cl, Br oder I), Niedrigalkyl, -OH, -NO₂, -CN, -CO₂H, -O-Niedrigalkyl, -Aryl, -Aryl-Niedrigalkyl, -CO₂CH₃, -CONH₂, -OCH₂CONH₂, -NH₂, -SO₂NH₂, Haloalkyl (z.B. -CF₃, -CH₂CF₃), -O-Haloalkyl (z.B. -OCF₃, -OCHF₂) und dgl. ein.
• Die Ausdrücke "enthalten" und "einschließen" werden in einem offenen, nicht beschränkenden Sinn verwendet.
• Verbindungen der Erfindung fallen unter die Formel I. Obwohl Formel I eine Doppelbindung zwischen C* und N* darstellt, versteht der Fachmann, dass Q zusammen mit C* und N* einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring bildet, wobei die Gegenwart der Doppelbindung nicht notwendigerweise zwischen C* und N* sein muss, da andere kanonische Formen des aromatischen Rings existieren. Es versteht sich daher, dass alle möglichen kanonischen Formen des aromatischen Rings, die durch Q zusammen mit C* und N* gebildet werden, auch von Formel I abgedeckt sein sollen. Die Verbindungen der Erfindung sind bevorzugt solche der Formel II, bevorzugter solche der Formel III und noch bevorzugter solche der Formel IV.
• Einige der erfinderischen Verbindungen können als einzelne Stereoisomere existieren (d.h. im Wesentlichen frei von anderen Stereoisomeren), als Racemate und/oder Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren. Alle solche einzelnen Stereoisomeren, Racemate und Mischungen davon sollen im Schutzbereich der Erfindung liegen. Bevorzugt werden erfinderische Verbindungen, die optisch aktiv sind, in optisch reiner Form verwendet.
• Wie allgemein vom Fachmann verstanden wird, ist eine optisch reine Verbindung mit einem chiralen Zenrum (d.h. ein asymmetrisches Kohlenstoffatom) eine, die im Wesentlichen aus einem von zwei möglichen Enantiomeren besteht (d.h. enantiomerrein) und eine optisch reine Verbindung mit mehr als einem chiralen Zentrum ist eine, die sowohl diastereomerrein als auch enantiomerrein ist. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Form verwendet, die mindestens 90% optisch rein ist, d.h. eine Form, die mindestens 90% eines einzelnen Isomers (80% enantiomerer Überschuss ("e.e.") oder diastereomeren Überschuss ("d.e.")) enthält, bevorzugter mindestens 95% (90% e.e. oder d.e.), noch bevorzugter mindestens 97,5% (95% e.e. oder d.e.) und am meisten bevorzugt mindestens 99% (98% ee. oder d.e.).
• Außerdem sollen die Formeln solvatisierte ebenso wie unsolvatisierte Formen der angegebenen Strukturen umfassen. Z.B. schließt Formel I Verbindungen der angegebenen Struktur sowohl in hydratisierter als auch nicht hydratisierer Form ein. Andere Beispiele für Solvate schließen die Strkturen in Kombination mit Isopropanol, Ethanol, Methanol, DMSO, Ethylacetat, Essigsäure oder Ethanolamin ein.
• Zusätzlich zu den Verbindungen der Formeln I, II, III und IV können solche Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Prodrugs, pharmazeutisch aktiven Metaboliten und pharmazeutisch annehmbaren Salze vorliegen.
• Ein "pharmazeutisch annehmbares Prodrug" ist eine Verbindung, die unter physiologischen Bedingungen oder durch Solvolyse in die spezifische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung umgewandelt werden kann.
• Ein "pharmazeutisch aktiver Metabolit" soll ein pharmakologisch aktives Produkt bedeuten, das durch Metabolismus im Körper aus einer spezifizierten Verbindung oder einem Salz davon entsteht. Metabolite der Verbindung können unter Verwendung von Routinetechniken, die im Stand der Technik bekannt sind, und ihren Aktivitäten, die unter Verwendung von Tests, wie solchen, die hier beschrieben werden, bestimmt werden können, identifiziert werden.
• Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" soll ein Salz bedeuten, das die biologische Wirksamkeit der freien Säuren und Basen der spezifischen Verbindung behält und nicht biologisch oder in sonstiger Weise unerwünscht ist. Eine Verbindung der Erfindung kann ausreichend saure, ausreichend basische oder beide funktionel le Gruppe besitzen und somit mit einer Anzahl anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren reagieren, um pharmazeutisch annehmbare Salze zu bilden. Beispielhafte pharmazeutisch annehmbare Salze schließen solche Salze ein, die durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure oder einer anorganischen Base gebildet werden, z.B. solche Salze, wie Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycollate, Tatrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und Mandelate.
• Wenn die erfinderische Verbindung eine Base ist, kann das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Salz mit irgendeiner im Stand der Technik verfügbaren geeigneten Methode hergestellt werden, z.B. durch Behandlung der freien Base mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl., oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Glycolsäure, Salicylsäure, einer Pyranosidylsäure, wie Glucuronsäure oder Galacturonsäure, einer α-Hydroxysäure, wie Citronensäure oder Weinsäure, einer Aminosäure, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure, einer aromatischen Säure, wie Benzoesäure oder Zimtsäure, einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Ethansulfonsäure oder dgl.
• Wenn die erfinderische Verbindung eine Säure ist, kann das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Salz hergestellt werden mit irgendeiner geeigneten Methode, z.B. Behandlung der freien Säure mit einer anorganischen oder organischen Base, wie einem Amin (primär, sekundär oder tertiär), einem Alkalihydroxid oder Erdalkalihydroxid oder dgl. Beispiele für geeignete Salze schließen organische Salze ein, die von Aminosäuren, wie Glycin und Arginin, Ammoniak, primären, sekundären und tertiären Aminen und cyclischen Aminen, wie Piperidin, Morpholin und Piperazin, abgeleitet sind, und anorganische Salze, die von Natrium, Calcium, Kalium, Magnesium, Mangan, Eisen, Kupfer, Zink, Aluminium und Lithium abgeleitet sind.
• Im Fall von Mitteln, die fest sind, versteht der Fachmann auf diesem Gebiet, dass die erfinderischen Verbindungen und Salze in verschiedenen Kristall- oder polymorphen Formen existieren können, die alle im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung liegen und im Bereich der spezifisch angegebenen Formeln.
• Therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Mittel können verwendet werden, um Krankheiten zu behandeln, die durch Modulation oder Regulation von Proteinkinasen vermittelt werden. Eine "wirksame Menge" soll eine Menge eines Mittels bedeuten, die dann, wenn sie einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, verabreicht wird, ausreicht, um eine Behandlung für einen Krankheitszustand zu bewirken, der durch die Aktivität einer oder mehrerer Proteinkinasen vermittelt wird, z.B. Tyrosinkinasen. So ist z.B. eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, eines Salzes, aktiven Metaboliten oder Prodrugs davon eine Menge, die ausreicht, um die Aktivität einer oder mehrerer Proteinkinasen zu modulieren, zu regulieren oder zu hemmen, so dass ein Krankheitszustand, der durch diese Aktivität vermittelt wird, vermindert oder gelindert wird. Die Menge eines gegebenen Mittels, die einer solchen Menge entspricht, hängt von Faktoren ab, wie der jeweiligen Verbindung, dem Krankheitszustand und der Schwere des Krankheitszustandes, der Art (z.B. Gewicht) des Säugetiers, das eine Behandlung benötigt, kann aber nichtsdestotrotz vom Fachmann auf diesem Gebiet routinemäßig bestimmt werden. "Behandeln" soll mindestens die Linderung eines Krankheitszustandes bei einem Säugetier, wie einem Menschen, bedeuten, das mindestens teilweise durch die Aktivität einer oder mehrerer Proteinkinasen, wie Tyrosinkinasen betroffen ist, und schließt ein: dass verhütet wird, dass der Krankheitszustand bei einem Säugetier auftritt, insbesondere wenn das Säugetier für diesen Krankheitszustand prädisponiert ist, aber bis jetzt dieser Krankheitszustand bei ihm noch nicht diagnostiziert wurde; Modulieren und/oder Hemmen des Krankheitszustandes und/oder Lindern des Krankheitszustandes.
• Die erfinderischen Mittel können hergestellt werden unter Verwendung von Reaktionswegen und Syntheseschemata, die unten beschrieben werden unter Anwendung von Techniken, die im Stand der Technik verfügbar sind und unter Anwendung von Ausgangsmaterialien, die leicht verfügbar sind.
• Bei einem allgemeinen Syntheseverfahren werden Verbindungen der Formel I hergestellt gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
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• Eine Lösung eines Isothiocyanats, z.B. R'-N=C=S und von Cyanamid wird mit 1,1 bis 1,5 Moläquivalenten 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU") in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer geeigneten Temperatur (bevorzugt Raumtemperatur) ungefähr 40 bis 80 Minuten lang umgesetzt, was Zwischenprodukt V erzeugt. Ohne Isolierung wird Zwischenprodukt V weiter mit einer Verbindung der Formel VI, worin LG eine geeignete Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom oder Mesyloxy ist, 0,5 bis 24 Stunden (h) reagieren gelassen, was eine Verbindung der Formel VII liefert.
• In einigen Fällen wird die Verbindung der Formel VII nicht isoliert, sondern direkt in die Verbindung der Formel I umgewandelt, indem die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C, bevorzugt 50°C, 1 bis 24 Stunden lang fortgesetzt wird. Übliche Aufarbeitung und Reinigung liefert die endgültige Verbindung I. Alternativ wird eine Verbindung der Formel VII isoliert und gereinigt und dann in eine Verbindung der Formel I umgewandelt durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Kalium-t-butoxid, Lithiumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, 0,5 bis 24 h bei einer Temperatur zwischen –78°C und Raumtemperatur. Verschiedene Verbindungen der Formel VI sind im Handel erhältlich oder bekannt, z.B. 2-(Chlormethyl)benzimidazol, 2-(Chlormethyl)chinolin, 2-Picolylchlorid, 2-Acetamido-4-(chlormethyl)thiazol, 6-(Chlormethyl)-2-isopropylpyrimidin-4-ol, 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)thiazol, 3-(Chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(Chlormethyl)-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol, 3-Brommethyl-6,7-dimethoxy-1-methyl-2(1h)chinoxalinon, 2-Chlormethyl-5-methoxybenzimidazol, 5-(tert.-Butyl)-3-(chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol, 5-Chlor-3-(chlormethyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-(Chlormethyl)-5-(3-thienyl)-1,2,4-oxadiazol, 5-[4-(Chlormethyl)-1,3-thiazol-2-yl]isoxazol, 5-(Chlormethyl)-3-[3,5-di(trifluormethyl)styryl]-1,2,4-oxadiazol, 5-Chlor-4-(chlormethyl)-1,2,3-thiadiazol, 5-(Chlormethyl)-3-(4-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-Chlor-2-(chlormethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin, 5-(Chlormethyl)-3-[(2-pyridylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol, 3-(Chlormethyl)-5-methylisoxazol, 2-Chlormethyl-4,6-dimethoxypyrimidin, 3-(Chlormethyl)-5-(4-chlorphenyl)-4H-1,2,4-triazol, 2-(Chlormethyl)-5-(4-chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol, 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol, 3-(Chlormethyl)-1-(3,5-dichlorphenyl)-5-methyl-lh-pyrazol und 3-(Chlormethyl)-5-(1,2,3-thiazidazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol. Verbindungen der Formel VI können auch mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Siehe z.B. Mylari et al., J. Med. Chem., 35, 457-465 (1992); Baiocchi et al., Heterocyclic Chem., 16, 1469-1474 (1979).
• Eine Verbindung der Formel VIII kann durch übliche Acylierung von 3-Aminobenzonitril und anschließendes 1- bis 24-stündiges Erwärmen auf 60 bis 100°C mit Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel VI(a) kann hergestellt werden durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel VIII mit Chloracetylchlorid und einer geeigneten Base, wie Diisopropylethylamin ("DIEA") in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Eine übliche wässrige Aufarbeitung liefert ein rohes Zwischenprodukt, das weiter 0,5 bis 4 Stunden lang in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, auf 100°C erhitzt wird, was nach üblicher Isolierung und Reinigung eine Verbindung der Formel VI(a) liefert.
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• Verbindungen der Formel II, worin X C ist und Y Z unabhängig C, N oder O sind, können auch mit dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Zu einer R'-Isothiocyanatlösung in Acetonitril wird Cyanamid zugegeben und anschließend DBU, während die innere Temperatur der Reaktion auf ungefähr 15 bis 30°C gehalten wird. Nach ein- bis zweistündigem Rühren wird ein geeignetes Reagenz, das die Cyclisierung und Bildung einer Verbindung der Formel II, wie oben beschrieben, zulässt, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Z.B. liefert die Reaktion von 3-Chlormethyl-5-R²-[1,2,4)-oxadiazol (VI(a)) mit Verbindung VII etwa 2 Stunden bei ungefähr 50°C nach Reinigung die cyclisierte Verbindung II(a).
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• Erfinderische Verbindungen der Formeln II, III und IV können auch mit anderen Verfahren hergestellt werden, einschließlich dem allgemeinen im folgenden Reaktionsschema gezeigten Vorgehen:
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• Eine Verbindung der Formel II, worin X und Y C sind und Z S ist, kann hergestellt werden, indem DBU zu einer Lösung von R'-Isothiocyanato und Cyanamid in einem geeigneten Lösungsmittel bei geeigneter Temperatur, bevorzugt Acetonitril bei Raumtemperatur, ungefähr 40 bis 80 Minuten lang zugegeben wird. Zu dieser Reaktionsmischung wird Bromacetonitril und zusätzliches DBU zugegeben, was nach üblicher Aufarbeitung und Reinigung 2-R'-Amino-4-aminothiazol-5-carbonitril als Zwischenprodukt IX liefert. Die Reaktion des Zwischenproduktes IX mit Dihydrogensulfid in Triethylamin/Pyridin bei etwa 0°C liefert Zwischenprodukt X. Zwischenprodukt X wird in eine Verbindung II(b) umgewandelt, indem eine Lösung der Verbindung X und 2-Brom-1-R²-ethanon in Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Entfernung des Methanols wird die rohe Verbindung II(b) aufgearbeitet unter Verwendung üblicher Isolierungstechniken und unter Verwendung von Silicasäulenchromatographie gereinigt.
• Verbindungen der Formel II(c) können auch direkt aus Verbindung X hergestellt werden, indem diese mit einem α-Bromessigsäureester oder einem α-Bromlacton unter den gleichen Bedingungen, wie zur Herstellung der Verbindungen II(b) beschrieben, umgesetzt werden.
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• Indem Verbindung IX mit einem geeigneten 2-Aminoalkohol und einer katalytischen Menge ZnCl₂ behandelt wird, wird eine Verbindung der Formel II(d) nach saurer Standardaufarbeitung und Reinigung mit Silicachromatographie erzeugt. Verbindungen der Formel II(e) können auch aus Verbindungen IX hergestellt werden, indem in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, eine Lösung von IX, TMSN₃ und eine katalytische Menge Bu₂SnO am Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Erhitzen am Rückfluss wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit einer geeigneten wässrigen Säurelösung gewaschen und über einem geeigneten Trocknungsmittel getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethylether verrieben und Verbindung II(e) durch Filtration gesammelt.
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• Verbindungen der Formel III können auch direkt aus Verbindung II(b) hergestellt werden, worin R² 3-Nitrophenyl ist, indem die Nitrogruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, um das aminosubstituierte Phenyl (II(f)) zu bilden. Bevorzugt wird eine Lösung von Verbindung II(b), worin R² 3-Nitrophenyl ist, und Zinn(II)chlorid in Dimethylformamid ("DMF") unter Inertatmosphäre gelöst und zwischen 40 und 60°C gerührt, bis II(f) gebildet ist.
• Das Zwischenprodukt II(f) kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel unter Standardacylierungsbedingungen umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel III(a) zu bilden. Ein bevorzugtes Acylierungsverfahren beinhaltet, dass Verbindung II(f) in DMF und Tetrahydrofuran ("THF") gelöst wird und Pyridin und ein geeignetes Säurechlorid oder Acylchlorformiat bei –30 bis 0°C zugegeben wird. Der Ansatz wird mit einer Protonenquelle (z.B. Methanol) abgesättigt und mit präparativer C-18-Reverse-Phase-HPLC gereinigt, was Verbindung III(a) liefert.
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• Andere Verbindungen der Formel I können in analoger Weise zu dem oben beschriebenen allgemeinen Vorgehen oder mit hier in den Beispielen detailliert beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für einen Rezeptor kann verstärkt werden, indem mehrfache Kopien des Liganden in enger Nachbarschaft bereitgestellt werden, bevorzugt unter Verwendung eines Gerüsts, das von einer Trägereinheit geliefert wird. Es wurde gezeigt, dass die Bereitstellung solcher Verbindungen mit mehreren Valenzen mit optimalem Abstand zwischen den Einheiten die Bindung an einen Rezeptor dramatisch verbessert. Siehe z.B. Lee et al., Biochem., 23, 4255 (1984). Die Multivalenz und der Abstand können durch Auswahl eines geeigneten Trägeranteils oder von Verbindungseinheiten kontrolliert werden. Solche Einheiten schließen moleku lare Träger ein, die eine Mehrzahl an funktionellen Gruppen enthalten, die mit funktionellen Gruppen reagieren können, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verbunden sind. Natürlich kann eine Vielzahl von Trägern verwendet werden, einschließlich Proteine, wie BSA oder HAS, eine Mehrzahl von Peptiden einschließlich z.B. Pentapeptiden, Decapeptiden, Pentadecapeptiden und dgl. Die Peptide oder Proteine können die gewünschte Anzahl an Aminosäureresten mit freien Aminogruppen in ihren Seitenketten enthalten; andere funktionelle Gruppen, wie Sulfhydrylgruppen oder Hydroxylgruppen können jedoch auch verwendet werden, um stabile Verbindungen zu erhalten.
• Verbindungen, die die Proteinkinaseaktivität, die mit Rezeptoren, FGF, CDK-Komplexen, TEK, CHK1, LCK und FAK unter anderen verbunden ist, wirksam regulieren, modulieren oder hemmen und die die Angiogenese und/oder Zellproliferation hemmen, sind wünschenswert und sind eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf Verfahren zur Modulierung oder Hemmung der Proteinkinaseaktivität, z.B. in Säugetiergewebe, gerichtet, indem ein erfinderisches Mittel verabreicht wird. Die Aktivität der erfinderischen Verbindungen als Modulatoren der Proteinkinaseaktivität, wie z.B, der Aktivität von Kinasen, kann mit jeder der Methoden, die für den Fachmann auf diesem Gebiet verfügbar sind, einschließlich in-vivo- und/oder in-vitro-Assays gemessen werden. Beispiele für geeignete Assays zur Messung der Aktivität schließen solche ein, die von C. Parast et al., BioChemistry, 37, 16788-16801 (1998); Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320 (27. Juli 1995); WIPO Internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/34876 und WIPO Internationale Veröffentlichung Nr. WO 96/14843 beschrieben werden. Diese Eigenschaften können z.B. festgestellt werden, indem ein oder mehrere biologische Testverfahren, die in den Beispielen unten ausgeführt sind, verwendet werden.
• Die aktiven Mittel der Erfindung können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie unten beschrieben, formuliert werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung enthalten eine wirksam modulierende, regulierende oder hemmende Menge einer Verbindung der Formel I, II, III oder IV und einen inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel. In einer Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden wirksame Anteile der erfinderischen Mittel bereitgestellt, um einen therapeutischen Nutzen zu schaffen, der die Modulation von Proteinkinasen betrifft. Unter "wirksamer Anteil" wird ein Anteil verstanden, bei dem die Wirkungen der Proteinkinasen zumindest reguliert werden. Diese Zusammensetzungen werden in Einheitsdosierungsform hergestellt, die für die Art der Verabreichung geeignet ist, z.B. parenterale oder orale Verabreichung.
• Ein erfinderisches Mittel wird in üblicher Dosierungsform verabreicht, die hergestellt wird, indem eine therapeutisch wirksame Menge eines Mittels (z.B. eine Verbindung der Formel I) als aktiver Inhaltsstoff mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln gemäß üblichen Verfahren vereinigt wird. Diese Verfahren können Vermischen, Granulieren und Komprimieren oder Auflösen der Inhaltsstoffe beinhalten, wie es für das gewünschte Präparat geeignet ist.
• Der angewendete pharmazeutische Träger kann entweder fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dgl. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dgl. In gleicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Material für eine Zeitverzögerung oder zeitversetzte Freisetzung, wie es im Stand der Technik bekannt ist, enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat alleine oder mit einem Wachs, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylmethacrylat und dgl.
• Eine Mehrzahl von pharmazeutischen Formen kann angewendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, so kann das Präparat tablettiert sein, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform oder in die Form einer Pastille gebracht werden. Die Menge des festen Trägers kann variieren, liegt aber im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 25 mg bis etwa 1 g. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, Weichgelatinekapsel, steril injizierbaren Lösung oder Suspension in einer Ampulle oder einem Gläschen sein oder eine nicht wässrige flüssige Suspension sein.
• Um eine stabile wasserlösliche Dosierungsform zu erhalten, wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfinderischen Mittels in einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure, wie einer 0,3 M Lösung von Bernsteinsäure oder Citronensäure gelöst. Wenn eine lösliche Salzform nicht verfügbar ist, kann das Mittel in einem geeigneten Co-Lösungsmittel oder Kombinationen von Co-Lösungsmitteln gelöst werden. Beispiele für geeignete Co-Lösungsmittel schließen Alkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol 300, Polysorbat 80, Glycerin und dgl. in Konzentrationen im Bereich von 0 bis 60% des Gesamtvolumens ein, ohne darauf beschränkt zu sein. In einer beispielhaften Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I in DMSO gelöst und mit Wasser verdünnt. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer Lösung einer Salzform des aktiven Inhaltsstoffs in einem geeigneten wässrigen Träger, wie Wasser oder isotonische Kochsalzlösung oder Dextroselösung sein.
• Es ist anzunehmen, dass die tatsächlichen Dosierungen der Mittel, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, variieren je nach dem jeweiligen Komplex, der verwendet wird, der jeweils formulierten Zusammensetzung, der Art der Verabreichung und der jeweiligen Stelle, dem Wirt und der Krankheit, die behandelt werden. Optimale Dosierungen für einen gegebenen Satz an Bedingungen können vom Fachmann auf diesem Gebiet unter Verwendung üblicher Dosierungsbestimmungstests im Hinblick auf die experimentellen Daten für ein Mittel bestimmt werden. Für die orale Verabreichung ist eine beispielhafte tägliche Dosis, die allgemein angewendet wird, etwa 0,001 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht, wobei der Verlauf der Behandlung in geeigneten Intervallen wiederholt wird. Bei Verabreichung von Prodrugs werden diese typischerweise in Gewichtsanteilen dosiert, die den Gewichtsanteil der vollen aktiven Form chemisch äquivalent sind.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in allgemein zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannter Art und Weise hergestellt werden, z.B. unter Verwendung üblicher Techniken, wie Vermischen, Lösen, Granulieren, Drageeherstellung, Pulverisieren, Emulgieren, Verkapseln, Einschließen oder Lyophilisieren. Pharmazeutische Zusammensetzungen können in üblicher Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch annehmbarer Träger formuliert werden, die aus Hilfsstoffen und Zusätzen ausgewählt werden können, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen zu Präparaten, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern.
• Die richtige Formulierung ist abhängig vom ausgewählten Verabreichungsweg. Für die Injektion können die Mittel der Erfindung zu wässrigen Lösungen formuliert werden, bevorzugt in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hank's Lösung, Ringer-Lösung oder physiologischem Kochsalzpuffer. Für die transmucosale Verab reichung werden Penetranzien, die die Barriere durchdringen können, in der Formulierung verwendet. Solche Penetranzien sind im Stand der Technik allgemein bekannt.
• Für die orale Verabreichung können die Verbindungen leicht formuliert werden, indem die aktiven Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die im Stand der Technik bekannt sind, vereinigt werden. Solche Träger ermöglichen, dass die Verbindungen der Erfindung in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gelen, Sirupen, Aufschlämmungen, Suspensionen und dgl. für die orale Aufnahme durch einen Patienten, der behandelt werden soll, formuliert werden können. Pharmazeutische Präparate für die orale Verwendung können erhalten werden unter Verwendung eines festen Hilfsstoffs in Mischung mit dem aktiven Inhaltsstoff (Mittel), indem gegebenenfalls die entstehende Mischung vermahlen wird und die Mischung der Körnchen nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe oder Zusätze, falls erwünscht, verarbeitet wird, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Hilfsstoffe schließen ein: Füllstoffe, wie Zucker, einschließlich Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit und Cellulosepräparate, z.B. Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Gummi, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon (PVP). Falls erwünscht, können Sprengmittel zugegeben werden, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon wie Natriumalginat.
• Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen versehen. Für diesen Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen verwendet werden. Färbemittel oder Pigmente können den Tabletten oder Drageebeschichtungen zugegeben werden zur Identifizierung, oder um verschiedene Kombinationen aktiver Mittel zu charakterisieren.
• Pharmazeutische Präparate, die oral verwendet werden können, schließen Push-fit-Kapseln aus Gelatine ebenso wie weiche, verschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit ein. Die Push-fit-Kapseln können die aktiven Inhaltsstoffe in Mischung mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln können die aktiven Mittel in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert sein, wie fetten Ölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglycolen. Zusätzlich können Stabilisatoren zugegeben werden. Alle Formulierungen für die orale Verabreichung sollten in Dosierungen sein, die für eine solche Verabreichung geeignet sind. Für die buccale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen haben, die in üblicher Weise formuliert werden.
• Für die intranasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in geeigneter Weise in Form eines Aerosolsprays abgegeben aus unter Druck gesetzten Verpackungen oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil bereitgestellt wird, um eine abgemessene Menge abzugeben. Kapseln und Patronen aus Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator und dgl. können formuliert werden, die eine Pulvermischung der Verbindung und eines geeigneten Pulvergrundstoffs, wie Lactose oder Stärke enthalten.
• Die Verbindungen können für die parenterale Verabreichung zur Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in einer Einheitsdosierungsform präsentiert werden, z.B. in Ampullen oder in Mehrdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern haben und können Formulierungsmittel, wie Suspensions-Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten.
• Pharmazeutische Präparate zur parenteralen Verabreichung schließen wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form ein. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Mittel nach Bedarf als ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Träger schließen fette Öle, wie Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, wie Ethyloleat oder Triglyceride oder Liposomen ein. Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, enthalten, um die Herstellung hoch konzentrierter Lösungen zuzulassen.
• Für die Verabreichung in das Auge wird eine Verbindung der Formel I, II, III oder IV in einem pharmazeutisch annehmbaren ophthalmischen Träger abgegeben, so dass die Verbindung über einen ausreichenden Zeitraum mit der Augenoberfläche in Kontakt gehalten wird, damit die Verbindung in den Hornhaut- und inneren Bereich des Auges eindringen kann, was z.B. die vordere Kammer, hintere Kammer, den Glaskörper, Kammerwasser, Glaskörperflüssigkeit, Hornhaut, Iris/Ciliarkörper, Linse, Aderhaut/Netzhaut und Lederhaut einschließt. Der pharmazeutisch annehmbare ophthalmische Träger kann eine Salbe, ein pflanzliches Öl oder ein Verkapselungsmaterial sein. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch direkt in die Glaskörperflüssigkeit und das Kammerwasser injiziert werden.
• Alternativ kann der aktive Inhaltsstoff in Pulverform sein und vor der Verwendung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser rekonstituiert werden. Die Verbindungen können auch zu rektalen Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Klistieren formuliert werden, die z.B. übliche Zäpfchengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
• Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als Depotpräparate formuliert werden. Solche lang wirkenden Präparate können durch Implantation (z.B. subcutan, intramuskulär oder intraokular) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, z.B. als kaum lösliches Salz, formuliert werden.
• Ein pharmazeutischer Träger für hydrophobe Verbindungen ist ein Co-Lösungsmittelsystem, das Benzylalkohol, ein nicht polares Tensid, ein mit Wasser mischbares organisches Polymer und eine wässrige Phase aufweist. Das Co-Lösungsmittelsystem kann ein VPD-Co-Lösungsmittelsystem sein. VPD ist eine Lösung von 3% G/V Benzylalkohol, 8% G/V des nicht polaren Tensids Polysorbat 80 und 65% G/V Polyethylenglycol 300, das mit absolutem Ethanol auf das Volumen gebracht wird. Das VPD-Co-Lösungsmittelsystem (VPD:5W) enthält VPD 1:1 verdünnt mit einer 5% Dextrose-in-Wasser-Lösung. Dieses Co-Lösungsmittelsystem löst hydrophobe Verbindungen gut und erzeugt selbst geringe Toxizität bei systemischer Verabreichung. Natürlich können die Anteile eines Co-Lösungsmittelsystems erheblich variiert werden, ohne seine Löslichkeits- und Toxizitätseigenschaften zu zerstören. Weiterhin kann die Identität der Co-Lösungsmittelkomponenten variiert werden: Z.B. können andere nicht polare Tenside mit geringer Toxizität anstelle von Polysorbat 80 verwendet werden; die Fraktionsgröße des Polyethylenglycols kann variiert werden; andere biokompatible Polymere können Polyethylenglycol ersetzen, z.B. Polyvinylpyrrolidon; und andere Zucker oder Polysaccharide können Dextrose ersetzen.
• Alternativ können andere Abgabesysteme für hydrophobe pharmazeutische Verbindungen angewendet werden. Liposomen und Emulsionen sind bekannte Beispiele für Abgabeträger oder Träger für hydrophobe Wirkstoffe. Bestimmte organische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid können auch angewendet werden, obwohl dies gewöhnlich auf Kosten einer höheren Toxizität erfolgt. Zusätzlich können die Verbindungen abgegeben werden unter Verwendung eines Systems mit langzeitiger Freisetzung, wie semipermeablen Matrizes aus festen hydrophoben Polymeren, die das therapeutische Mittel enthalten. Verschiedene lang wirkende Materialien sind etabliert und dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt. Kapseln mit Langzeitfreisetzung können abhängig von ihrer chemischen Natur die Verbindungen über wenige Wochen bis zu 100 Tage freisetzen. Abhängig von der chemischen Natur und der biologischen Stabilität des therapeutischen Reagenzes, können zusätzliche Strategien für die Proteinstabilisierung angewendet werden.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch geeignete feste oder gelartige Träger oder Hilfsstoffe enthalten. Beispiele für solche Träger oder Hilfsstoffe schließen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Zucker, Stärken, Cellulosederivate, Gelatine und Polymere, wie Polyethylenglycole ein.
• Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen mit pharmazeutisch kompatiblen Gegenionen bereitgestellt werden. Pharmazeutisch kompatible Salze können mit vielen Säuren gebildet werden, einschließlich Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure etc. Salze sind eher in wässrigen oder anderen protonischen Lösungsmitteln löslich als die entsprechenden freien Baseformen.
• Die Herstellung von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird im Detail in den folgenden Beispielen beschrieben, aber der Fachmann erkennt, dass die chemischen Reaktionen, die beschrieben werden, leicht angepasst werden können, um eine Anzahl anderer Proteinkinaseinhibitoren der Erfindung herzustellen. Z.B. kann die Synthese nicht beispielhaft aufgeführter Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgreich durchgeführt werden mit Modifikationen, die für den Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sind, z.B. indem störende Gruppen in geeigneter Weise geschützt werden, indem zu anderen geeigneten Reagenzien, die im Stand der Technik bekannt sind, gewechselt wird oder indem Routinemodifikationen von Reaktionsbedingungen vorgenommen werden. Alternativ können andere Reaktionen, die hier offenbart werden oder im Stand der Technik bekannt sind, erkannt werden als solche mit einer Anwendbarkeit zur Herstellung anderer Verbindungen der Erfindung.
• Beispiele
• In den unten beschriebenen Beispielen sind, wenn nicht anders angegeben, alle angegebenen Temperaturen in Grad Celsius und alle Teile und Prozentangaben beziehen sich auf Gewicht. Reagenzien wurden von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Company oder Lancaster Synthesis Ltd. erworben und wurden ohne weitere Reinigung verwendet, wenn nicht anders angegeben. Tetrahydrofuran (THF) und N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden von Aldrich in Sure-seal-Flaschen erworben und so verwendet, wie sie erhalten wurden. Alle Lösungsmittel wurden gereinigt unter Verwendung von Standardmethoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind, wenn nicht anders angegeben.
• Die unten aufgeführten Reaktionen erfolgten allgemein unter einem positiven Stickstoffdruck oder mit einem Trocknungsröhrchen bei Umgebungstemperatur (wenn nicht anders angegeben) in wasserfreien Lösungsmitteln und die Reaktionskolben waren mit Kautschuksepta für die Einführung von Substraten und Reagenzien über eine Spritze ausgestattet. Die Glaswaren waren im Ofen getrocknet und/oder durch Hitze getrocknet. Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Silicagel 60 F 254-Platten Analtech mit Glasrückseite (0,25 mm) durchgeführt und mit den geeigneten Lösungsmittelverhältnissen (V/V) eluiert und diese sind angegeben, falls erforderlich. Die Reaktionen wurden mit DC überwacht und beendet, wenn der Verbrauch des Ausgangsmaterials festgestellt wurde.
• Die Sichtbarmachung der Tüpfelplatten erfolgte mit einem p-Anisaldehyd-Sprayreagenz oder Phosphomolybdänsäure-Reagenz (Aldrich Chemical 20 Gew.-% in Ethanol) und es wurde durch Wärme aktiviert. Aufarbeitungen erfolgten typischerweise, indem das Reaktionsvolumen mit dem Reaktionslösungsmittel oder Extraktionslösungsmittel verdoppelt wurde und dann mit den angegebenen wässrigen Lösungen unter Verwendung von 25 Vol.-% des Extraktionsvolumens gewaschen wurde, wenn nicht anders angegeben. Produktlösungen wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ vor der Filtration und der Verdampfung der Lösungsmittel bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer getrocknet und als "Lösungsmittel entfernt im Vakuum" angegeben. Flash-Säulenchromatographie (Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) erfolgte unter Verwendung von Flash-Silicagel von Baker (47 bis 61 μm) und einem Silicagel: Rohmaterialverhältnis von etwa 20:1 bis 50:1, wenn nicht anders angegeben. Die Hydrogenolyse erfolgte bei dem in den Beispielen angegebenen Druck oder bei Umgebungsdruck.
• Die ¹H-NMR-Spektren wurden an einem Bruker-Gerät aufgezeichnet, das bei 300 MHz betrieben wurde und die ¹³C-NMR-Spektren wurden aufgezeichnet bei einem Betrieb mit 75 MHz. Die NMR-Spektren wurden als CDCl₃-Lösungen (angegeben in ppm) erhalten unter Verwendung von Chloroform als Referenzstandard (7,25 ppm und 77,00 ppm) oder CD₃OD (3,4 und 4,8 ppm und 49,3 ppm), oder nach Bedarf mit internem Tetramethylsilan (0,00 ppm). Andere NMR-Lösungsmittel wurden nach Bedarf verwendet. Wenn Mehrfach-Peaks angegeben sind, wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s (Singulett), d (Duplett), t (Triplett), m (Multiplett), br (breit), dd (Duplett von Dupletts), dt (Duplett von Tripletts). Kupplungskonstanten, falls angegeben, sind in Hertz (Hz) angegeben.
• Die Infrarot-(IR)-Spektren wurden an einem Perkin Elmer FT-IR-Spektrometer als reine Öle, als KBr-Pellets oder als CDCl₃-Lösungen aufgezeichnet und wenn sie angegeben sind, sind die Wellenzahlen (cm^–1) angegeben. Die Massenspektren wurden unter Verwendung von LSIMS oder Elektrospray erhalten. Alle Schmelzpunkte (Schmp.) sind unkorrigiert.
• Beispiel A(1) 4-(4'-Amino-4-phenyl-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)benzolsulfonamid

  
• Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt unter Verwendung der Stufen (i) und (ii), wie unten beschrieben.
• Stufe (i): Zu einer Lösung von 4-(Aminosulfonyl)phenylisothiocyanat (1,12 g, 5,0 mmol) und Cyanamid (0,23 g, 5,5 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde DBU (0,83 g, 5,5 mmol) zugegeben und die entstehende Mischung bei Raumtemperatur 60 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Bromacetonitril (0,66 g, 5,5 mmol) und anschließend 30 Minuten danach DBU (0,83 g, 5,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in EtOAc (200 ml) gelöst. Die EtOAc-Lösung wurde mit 0,1 n HCl (150 ml × 3) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie (EtO-Ac) gereinigt, was 0,73 g (48%) 2-(4-Aminosulfonylphenyl)amino-4-aminothiazol-5-carbonitril lieferte.
• Stufe (ii): Zu einer Lösung von 2-(4-Aminosulfonylphenyl)amino-4-aminothiazol-5-carbonitril (0,59 g, 2 mmol) in 20% Triethylamin/Pyridin (50 ml) wurde H₂S-Gas bei der Temperatur von Eiswasser 30 Minuten lang durchgeblasen. Dann wurde die Reaktionslösung verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Argongas wurde durch die Reaktionslösung 60 Minuten lang durchgeblasen, um das H₂S zu ersetzen, und dann wurden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und die EtO-Ac-Lösung wurde dann mit 5% Citronensäure (50 ml × 3) und anschließend Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Et₂O verrieben. Das Produkt, 2-(4-Aminosulfonylphenyl)amino-4-aminothiazol-5-carbothioamid, wurde durch Filtration gesammelt (0,56 g, 95%).
• Um die Titelverbindung herzustellen, wurden eine Lösung von 2-(4-Aminosulfonylphenyl)amino-4-aminothiazol-5-carbothioamid (164 mg, 0,5 mmol) und α-Bromacetophenon (110 mg, 0,55 mmol) in McOH (20 ml) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc (50 ml) gelöst. Die EtOAc-Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (10 ml) und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Reinigung des Rückstandes mit Silicagelchromatographie lieferte 4-(4'-Amino-4-phenyl-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)benzolsulfonamid.
  Schmelzpunkt 233-235°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 4H), 7,44-7,25 (m, 4H);
  ESIMS (MH⁺): 430; (M-H): 428;
  Analyse berechnet für C_{1 8}H₁₅N₅O₂S₃:
  C 50,33; H 3,52; N 16,30; S 22,39;
  Gefunden:C 50,62; H 3,54; N 16,03; S 22,12.
• In gleicher Weise, wie der zur Herstellung von Beispiel A(1) verwendeten, wurden die folgenden Beispiele A(2) bis A(71) hergestellt. Beispiel A(2) 4-[4'-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 195-198°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,78 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,75 (s, 4H), 7,13 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 460;
  Analyse berechnet für C₁₈H₁₅N₅O₂S₃:
  C 50,33; H 3,52; N 16,30; S 22,39;
  Gefunden: C 50,62; H 3,54; N 16,03; S 22,12. Beispiel A(3) 4-[4'-Amino-4-(2-methoxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 231-235°C (Zers.);
  R_f (75% EtOAc/Hex) = 0,56;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,10 (dd, J = 7,79, 1,73 Hz, 1H), 7,79-7,70 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 3,84 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 460. Beispiel A(4) 4-[4'-Amino-4-(2,4-difluorphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 233-238°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,26-8,21 (m, 1H), 7,88 (s, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 466; [M-H]: 464;
  Analyse berechnet für C_{1 8}H₁₃F₂N₅O₂S₃·0,4 H₂O:
  C 45,73; H 2,94; N 14,82; S 20,35;
  Gefunden:C 45,82; H 2,78; N 14,77; S 20,38. Beispiel A(5) 4-[4'-Amino-4-(4-fluorphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 254-257°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,01-7,91 (m, 2H), 7,88-7,76 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,20-7,09 (m, 2H);
  Analyse berechnet für C_{1 8}H₁₄FN₅O₂S₃:
  C 48,31; H 3,15; N 15,65; S 21,49;
  Gefunden:C 48,40; H 3,26; N 15,44; S 21,68. Beispiel A(6) 4-[4'-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 173-175°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,97-7,93 (m, 1H), 7,87-7,81 (m, 4H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H);
  FABMS (MH⁺): 498;
  Analyse berechnet für C₁₈H₁₃Cl₂N₅O₂S₃:
  C 43,38; H 2,63; N 14,05; S 19,30;
  Gefunden:C 43,32; H 2,78; N 13,84; S 19,06%. Beispiel A(7) 4-[4'-Amino-4-(3-chlor-5-fluor-4-methylphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 208-212°C;
  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,63 (s, NH), 7,95 (t, J = 8,42 Hz, 1H), 7,73 (q, J = 9,00 Hz, 4H), 7,55 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,55 Hz, 1H), 7,17 (s, NH₂), 6,96 (s, NH₂), 2,28 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 496;
  Analyse berechnet für C_{1 9}H₁₅ClFN₅O₂S₃:
  C 46,01; H 3,05; N 14,12; S 19,12;
  Gefunden:C 45,93; H 3,23; N 13,86; S 19,47. Beispiel A(8) 4-[4'-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 168-170°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,83 (s, 4H), 7,79-7,76 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,85-6,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H);
  FABMS (MH⁺): 446;
  Analyse berechnet für C₁₈H₁₅N₅O₃S₃·0,5 H₂O:
  C 47,56; H 3,55; N 15,41; S 21,16;
  Gefunden:C 47,87; H 3,59; N 15,09; S 21,11. Beispiel A(9) 4-(2,4-Difluorphenyl)-N²'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2',4'-diamin

  

  Schmelzpunkt 180-183°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,26-8,23 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 476;
  Analyse berechnet für C₂₁H₁₈F₂N₄O₃S₂:
  C 52,93; H 3,81; N 11,76; S 13,46;
  Gefunden:C 52,81; H 3,72; N 11,58; S 13,45. Beispiel A(10) 4-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenol

  

  Schmelzpunkt 129-133°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,80 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 457; (M-H): 455;
  Analyse berechnet für C₂₁H₂₀N₄O₄S₂·0,1 Et₂O:
  C 56,58; H 5,70; N 10,56; S 12,08;
  Gefunden:C 56,27; H 5,48; N 10,69; S 12,00. Beispiel A(11) 4-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]benzoesäureethylester

  

  Schmelzpunkt 240-245°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,18-8,16 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 8,09-8,06 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,38 (q, J = 7,35 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 1,41-1,37 (t, J = 6,99 Hz, 3H);
  FABMS (MH⁺): 513;
  Analyse berechnet für C₂₂H₂₀N₄O₅S₂·0,3 Et₂O:
  C 56,59; H 5,09; N 10,48; S 11,99;
  Gefunden:C 56,24; H 4,83; N 10,26; S 11,86. Beispiel A(12) 4-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2 5']bithiazolyl-4-yl]benzol-1,2-diol

  

  Schmelzpunkt 132-137°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,42-7,41 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,32-7,28 (dd, J = 7,65, 1,84 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,85-6,82 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 473. Beispiel A(13) 4-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5]bithiazolyl-4-yl]-2-methoxyphenol

  

  Schmelzpunkt 202-203°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,11 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,97 (d, J = 2,10 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,76 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 487;
  Analyse berechnet für C₂₂H₂₂N₄O₅S₂:
  C 54,31; H 4,56; N 11,51; S 13,18;
  Gefunden:C 54,52; H 4,70; N 11,26; S 13,32. Beispiel A(14) 4-[4'-Amino-4-(4-fluorphenyl)-5-methyl-[2 5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 145-148°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,90-7,82 (m, 4H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 2,56 (s, 3H);
  HRFABMS berechnet für C_{1 9}H₁₆FN₅O₂S₃ (MH⁺): 461,0450, gefunden 461,0466. Beispiel A(15) 4-[4'-Amino-5-(4-fluorbenzyl)-4-methyl-[2,5']bithiazolyl-2'-ylaminobenzosulfonamid

  

  Schmelzpunkt 130-135°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,76-7,68 (m, 4H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,97-6,90 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,23 (s, 3H);
  Analyse berechnet für C₂₀H₁₆FN₅O₂S₃:
  C 50,51; H 3,81; N 14,73; S 20,23;
  Gefunden:C 50,40; H 3,73; N 14,64; S 20,37. Beispiel A(16) 4-[4'-Amino-4-(3-hydroxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 205-209°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,94-7,81 (m, 4H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (t, J = 8,17 Hz, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H);
  FABMS (MH⁺): 445;
  Analyse berechnet für C₁₈H₁₅N₅O₃S₃:
  C 48,53; H 3,39; N 15,72; S 21,59;
  Gefunden:C 48,74; H 3,47; N 15,44; S 21,31. Beispiel A(17) 3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenol

  

  Schmelzpunkt 226-230°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,43-7,41 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 456;
  Analyse berechnet für C₂₁H₂₀N₄O₄S₂:
  C 55,25; H 4,42; N 12,27; S 14,05;
  Gefunden:C 55,39; H 4,56; N 12,07; S 14,05. Beispiel A(18) 5-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]benzol-1,3-diol

  

  Schmelzpunkt 198-202°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,21 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,91 (d, J = 2,06 Hz, 2H), 6,27 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,77 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 473;
  Analyse berechnet für C₂₁H₂₀N₄O₅S₂·0,5 H₂O:
  C 52,38; H 4,40; N 11,63; S 13,32;
  Gefunden:C 52,53; H 4,44; N 11,83; S 13,47. Beispiel A(19) 3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-5-methoxyphenol

  

  Schmelzpunkt 208-210°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,14 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,23 (t, J = 2,06 Hz, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 486;
  Analyse berechnet für C₂₂H₂₂N₄O₅S₂·0,5 H₂O:
  C 54,20; H 4,57; N 11,49; S 13,16;
  Gefunden:C 54,02; H 4,71; N 11,09; S 13,56. Beispiel A(20) 4-[4'-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 200-203°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,30 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,83 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 565/567;
  Analyse berechnet für C₂₂H₂₁BrN₄O₅S₂·0,5 H₂O:
  C 46,00; H 3,86; N 9,75; S 11,16;
  Gefunden:C 46,26; H 3,69; N 9,55; S 11,09. Beispiel A(21) 3-[4'-Amino-2'-(4-sulfamoylphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]benzoesäure

  

  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,94 (s, OH), 8,46 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,56 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,22 (brd, NH₂), 7,04 (brd, NH₂);
  Analyse berechnet für C_{1 9}H₁₅N₅O₄S₃·0,3 EtOAc:
  C 48,52; H 3,51; N 14,01; S 19,24;
  Gefunden:C 48,37; H 3,67; N 13,97; S 19,24. Beispiel A(22) 5-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-2-chlorphenol

  

  Schmelzpunkt 235-238°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,61 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,82 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 490;
  Analyse berechnet für C₂₁H₁₉ClN₄O₄S₂:
  C 51,37; H 3,90; N 11,41; S 13,06;
  Gefunden:C 51,38; H 3,95; N 11,32; S 12,72. Beispiel A(23) 2-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenol

  

  Schmelzpunkt 186-190°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,88 (dd, J = 7,99, 1,61 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,80 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 457;
  Analyse berechnet für C₂₁H₂₀N₄O₄S₂:
  C 55,25; H 4,42; N 12,27; S 14,05;
  Gefunden:C 55,28; H 4,62; N 11,96; S 13,72. Beispiel A(24) 4-(4'-Amino-4-p-tolyl-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (DMSO): δ 7,92-7,84 (m, 4H), 7,32 (m, 3H), 7,11 (s, 2H), 2,39 (s, 3H);
  FABMS (M⁺): 443, (MNa⁺): 466; Beispiel A(25) 2-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]benzol-1,4-diol

  

  Schmelzpunkt 208-212°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,56 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,72, 2,87 Hz, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,77 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 473;
  Analyse berechnet für C₂₁H₂₀N₄O₅S₂·0,45 H₂O:
  C 52,47; H 4,38; N 11,66; S 13,34;
  Gefunden:C 52,77; H 4,48; N 11,23; S 12,98. Beispiel A(26) 3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl-4-bromphenol

  

  Schmelzpunkt 214-216°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,47 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26 (d, J = 3,02, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 8,69, 3,07 Hz, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,76 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 535/537;
  Analyse berechnet für C₂₁H₁₉BrN₄O₄S₂:
  C 47,11; H 3,58; N 10,46; S 11,85;
  Gefunden:C 47,31; H 3,65; N 10,26; S 11,85. Beispiel A(27) 2-(4'-Amino-4-benzo[b]thiophen-3-yl-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 155-160°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,39 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,86 (s, 4H), 7,50-7,39 (m, 3H);
  FABMS (MH⁺): 485; Beispiel A(28) 4-{4'-Amino-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)furan-2-yl]-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino}benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 225-230°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,00 (d, J = 8,62, 1H), 7,86 (s, 4H), 7,58 (d, J = 2,10, 1H), 7,45 (dd, J = 8,60, 2,12 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (d, J = 3,61 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,59, 1H);
  FABMS (MH⁺): 564/566. Beispiel A(29) 3-(4'-Amino-2'-propylamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenol

  

  ¹H-NMR (CD₃COCD₃): δ 8,43 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,55 (s, 2H), 3,40 (t, 2H), 1,69 (Sextett, 2H), 0,97 (t, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 333, (MNa⁺): 355, (MH): 331; Beispiel A(30) 3-(4'-Amino-2'-methylamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenol

  

  ¹H-NMR (CD₃COCD₃): δ 8,40 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,31-7,15 (m, 3H), 6,63 (s, 2H), 3,00 (d, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 305, (M-H^-): 303. Beispiel A(31) 3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylaminol-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-N-phenethylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 588;
  Analyse berechnet für C₃₀H₂₉N₅O₄S₂:
  C 61,31; N 4,97; N 11,92; S 10,91;
  Gefunden:C 61,02; H 4,86; N 11,72; S 10,83. Beispiel A(32) 3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-N-benzylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 574. Beispiel A(33) 3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-N-phenylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 560;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₅N₅O₄S₂·0,8 H₂O:
  C 58,58; H 4,67; N 12,20; S 11,17;
  Gefunden:C 58,68; H 4,49; N 12,23; S 11,33. Beispiel A(34) 3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-N-(4-isopropyl-3-methylphenyl)benzamid

  

  ESMS (MH⁺): 616;
  Analyse berechnet für C₃₂H₃₃N₅O₄S₂·0,4 H₂O:
  C 61,69; H 5,47; N 11,24; S 10,29;
  Gefunden:C 61,76; H 5,26; N 11,08; S 10,18. Beispiel A(35) 3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-N-(2-methylchinolin-6-yl)benzamid

  

  ESMS (MH⁺): 625;
  Analyse berechnet für C₃₂H₂₈N₆O₄S₂·0,2 H₂O:
  C 58,41; H 4,36; N 12,65; S 9,66;
  Gefunden:C 58,40; H 4,31; N 12,28; S 9,54. Beispiel A(36) [3-(4'-Amino-2'-p-tolylamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl]carbaminsäurebenzylester

  

  ¹H-NMR (CD₃COCD₃): δ 8,85 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,70-7,25 (m, 14H), 6,52 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,41 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 514; (MH): 512. Beispiel A(37) N-{3-[4'-Amino-2'-(3-diethylaminopropylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}benzamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ 10,39 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,96 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,69-7,39 (m, 6H), 3,36 (m, 2H), 3,12 (m, 6H), 2,93 (m, 2H), 1,20 (m, 6H);
  ESIMS (MH⁺): 507; Beispiel A(38) N-[3-(4'-Amino-2'-phenethylamino-[2,5']bithiazolyl-4-)phenyl]benzamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ 10,39 (s, 1H), 8,42-7,15 (m, 16H), 6,85 (s, 1H), 5,20 (breit s, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,50 (m, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 498. Beispiel A(39) 3-[4'-Amino-4-(3-benzoylaminophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzoesäuremethylester

  

  ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ 10,39 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65-7,39 (m, 8H), 7,10 (breit s, 2H), 3,89 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 528, (MNa⁺): 550, (MH^-): 526. Beispiel A(40) 3-[4'-Amino-4-(3-benzoylaminophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzoesäureethylester

  

  ¹H-NMR (DMSO-D₃): δ 10,80 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,75-7,40 (m, 8H), 7,10 (breit s, 1H), 4,38 (Quartett, 2H), 1,39 (t, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 542, (MNa⁺): 564. Beispiel A(41) N-{3-[4'-Amino-2'-(benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)[2,5]bithiazolyl-4-yl]phenyl}benzamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ 10,41 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,00-6,88 (m, 14H), 6,10 (s, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 514, (MH ): 512. Beispiel A(42) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,5-dimethylphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}benzamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,36-6,79 (m, 16H), 6,68 (s, 1H), 2,28 (s, 6H);
  ESIMS (MH⁺)*: 993, (MNa⁺)*: 1015. Beispiel A(43) N-{3-[4'-Amino-2'-(indan-5-ylamino)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]phenyl}benzamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,50-7,15 (m, 17H), 2,95 (m, 4H), 2,15 (m, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 510, (MNa⁺): 532; (MH): 508. Beispiel A(44) [3-(4'-Amino-2'-m-tolylamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl]benzamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,25-6,81 (m, 18H), 2,29 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 484, (MNa⁺): 506. Beispiel A(45) N-{3-[4'-Amino-2'-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}benzamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,42-6,83 (m, 17H), 4,29 (m, 4H);
  ESIMS (MH⁺): 528, (MNa⁺): 550. Beispiel A(46) N-{3-[4'-Amino-2'-(3-methylsulfanylphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}benzamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ 10,39 (s, 1H), 8,89 (d, 2H), 8,51-6,91 (m, 18H);
  ESIMS (MH⁺)*: 1029. Beispiel A(47) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4-dimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}benzamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,32 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,78-6,91 (m, 14H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 530, (MNa⁺): 552. Beispiel A(48) N-{3-[2'-(3-Acetylamino-4-methylphenylamino)-4'-amino-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}benzamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,32 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,72-7,15 (m, 15H), 2,22 (s, 3H), 1,98 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 541, (MNa⁺): 563, (MK⁺): 579, (MH^.): 539. Beispiel A(49) N-{3-[4'-Amino-2'-(1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin-6-ylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}benzamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ 11,11 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,35-7,10 (m, 17H);
  ESIMS (MNa⁺): 576, (MH^.): 552. Beispiel A(50) 3-[4'-Amino-4-(3-benzoylaminophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzoesäure

  

  ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ 10,79 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18-7,34 (m, 16H);
  ESIMS (MH⁺): 514, (MNa⁺): 536, (MH^.): 512. Beispiel A(51) 4-(4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)ethylbenzoat

  

  ¹H-NMA (d₆-DMSO): δ 1,2 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5-8,0 (m, 14H), 8,35 (s br, 1H), 10,4 (s, 1H), 10,95 (s, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 542, (M-H^.): 540. Beispiel A(52) 4-(4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)methoxyphenl

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 2,6 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 11H), 8,35 (s br, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s br, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 500, (M+Na⁺): 522, (M+K+): 538. Beispiel A(53) 3-(4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)pyridin

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 7,1 (s br, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5-7,7 (m, 7H), 7,85 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,25-8,4 (m, 3H), 9,0 (d, 1H), 10,4 (s, 1H), 10,95 (s, 1H);
  ESIMS (M+Na⁺): 493, (M-H): 469. Beispiel A(54) 2-(4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)thiophencarbonsäuremethylester

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 3,8 (s, 3H), 7,0 (s br, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5-7,7 (m, 6H), 7,85 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,35 (m, 1H), 10,4 (m, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 534, (M+Na⁺): 556, (M-H^.): 532. Beispiel A(55) 4-(4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)phenylsulfonylpiperidin

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 1,2-1,6 (m, 6H), 3,1 (m, 4H), 7,3-8,5 (m, 14H), 8,9 (d, 1H), 10,4 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 11,2 (s, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 617, (M-H)^-: 615. Beispiel A(56) 4-(4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)nitrophenyl

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 7,2-7,9 (m, 13H), 8,2 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 11,2 (s, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 515, (M-H)^-: 513. Beispiel A(57) 4-(4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)-trans-benzoyl-DL-homoserinlacton

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (m, 4H), 7,75 (m, 5H), 7,85 (m, 3H), 8,0 (m, 3H), 8,35 (m, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 597, (M+Na⁺): 619. Beispiel A(58) 4-(4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)acetophenon

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 2,5 (s, 3H), 7,1 (s br, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,5-7,7 (m, 6H), 7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 5H), 8,35 (t br, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 512, (M+Na⁺): 534, (M-H)^-: 510. Beispiel A(59) (4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)-cyclohexan

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0-2,0 (m, 10H), 3,2 (m br, 1H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4-8,0 (m, 11H);
  ESIMS (MH⁺): 506, (M-H)^-: 504. Beispiel A(60) 3-(4'-Amino-4-(3-benzamidophenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)methoxypropan

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 12H);
  ESIMS (MH⁺): 496, (M-H)^-: 494. Beispiel A(61) 4-[4'-Amino-4-(3-benzyloxy-5-hydroxyphenyl)-[2,5]bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 185-187°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,88 (s, 4H), 7,56-7,32 (m, 6H), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,45 (t, J = 2,23 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 552; (M-H^-): 550;
  Analyse berechnet für C₂₅H₂₁N₅O₄S₃·0,3 EtOAc:
  C 54,43; H 4,08; N 12,12; S 16,64;
  Gefunden:C 54,54; H 4,00; N 12,06; S 16,59. Beispiel A(62) 4-[4-(3-Allyloxy-5-hydroxyphenyl)-4'-amino-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 200-202°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 11,12 (s, NH), 9,81 (s, NH₂), 8,07-8,00 (m, 4H), 7,86 (s, NH₂), 7,48 (s, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,34-6,23 (m, 1H), 5,68-5,52 (m, 2H), 5,32-5,28 (m, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 502; (M-H^-): 501;
  Analyse berechnet für C₂₁H₁₉N₅O₄S₃:
  C 50,29; H 3,82; N 13,96; S 19,18;
  Gefunden:C 50,31; H 3,93; N 13,74; S 19,05. Beispiel A(63) 4-(4'-Amino-4-styryl-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 140-143°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,80-7,72 (m, 4H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,38-7,06 (m, 6H), 6,95 (s, 1H);
  FABMS berechnet für C₂₀H₁₇N₅O₂S₃: 455,0544, gefunden 455,0529. Beispiel A(64) 4-{4'-Amino-4-[2-(4-hydroxyphenyl)vinyl]-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino}benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 138-140°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 10,90 (s, NH), 7,73 (q, J = 15,32 Hz, 4H), 7,36 (d, J = 8,75 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 15,80 Hz, 1H), 7,18 (s, NH₂), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,84 (s, NH₂), 6,70 (d, J = 8,62, 2H);
  FABMS berechnet für C₂₀H₁₇N₅O₃S₃: 471,0494, gefunden: 471,0502. Beispiel A(65) 4-{4'-Amino-4-[2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino}benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 190-193°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 10,71 (s, NH₂), 9,83 (s, NH₂), 7,63 (q, J = 15,40, 4H), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,86 (s, NH₂), 6,83-6,72 (m, 3H, NH₂), 3,60 (s, 3H);
  ESIMS (MNa⁺): 524;
  Analyse berechnet für C₂₁H₁₉N₅O₄S₃·0,4 EtOAc:
  C 50,56; H 4,17; N 13,05; S 17,92;
  Gefunden:C 50,50; H 4,35; N 12,75; S 17,88. Beispiel A(66) 4-[4'-Amino-4-(4-phenyl-buta-1,3-dienyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 193-195°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 10,92 (s, NH), 7,82 (q, J = 15,92, 4H), 7,53 (d, J = 7,42, 2H), 7,36 (t, J = 7,41 Hz, 2H), 7,28-7,06 (m, 2H, 2NH₂), 6,77 (m, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 482; Beispiel A(67) 4-(4'-Amino-4-benzoyl-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)benzolsulfonamid

  

  Schmelzpunkt 255-260°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 10,99 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,78 (q, J = 12,1 Hz, 4H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,26 (s, NH₂), 7,05 (br, NH₂);
  ESIMS (MNa⁺): 480; (M-H^-): 456. Beispiel A(68) 4'-Amino-2'-(4-sulfamoylphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-carbonsäureethyl

  

  ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ 11,0 (s, NH), 8,12 (s, H), 7,80 (m, 4H), 7,32 (s, NH₂), 7,08 (br, NH₂), 4,35 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 8,7 Hz, 3H);
  FABMS berechnet für C_{1 5}H₆N₅O₄S₃ (MH⁺): 426,0364; gefunden 426,0356. Beispiel A(69) 4-[4'-Amino-4-(4-chlor-3-hydroxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,97 (s, 4H), 7,63 (s, 1H), 7,58-7,46 (m, 3H);
  FABMS (MH⁺): 480. Beispiel A(70) 4-(4'-Amino-4-biphenyl-4-yl-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,09-8,00 (m, 1H), 7,88 (s, 4H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,51-7,40 (m, 3H), 7,38-7,29 (m, 1H);
  EIMS (M-H^.): 504;
  Analyse berechnet für C₂₄H₁₉N₅O₂S₃:
  C 57,01; H 3,79; N 13,85; S 19,02;
  Gefunden:C 56,87; H 3,81; N 13,57; S 19,16. Beispiel A(71) 4-(4'-Amino-4-benzoyl-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)-N-(2-dimethylaminoethyl)benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,88 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,69-7,47 (m, 5H), 7,40-7,34 (m, 2H), 2,63 (t, J = 6,70 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 1,84 (s, 6H);
  FABMS berechnet für C₂₃H₂₄N₆O₃S₃: 529,1150, gefunden 529,1158. Beispiel A(72) 4-[4-Amino-4-(3-aminobenzoyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (DMSO): δ 10,91 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86-7,84 (m, 4H), 7,27 (s, 2H), 7,23-7,06 (m, 5H), 6,81-6,90 (m, 1H), 5,38 (s, 2H);
  HRFABMS (M+Na⁺): berechnet 495,0344, gefunden 495,0330. Beispiel A(73) 4'-Amino-5-benzyl-2'-(4-sulfamoylphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-carbonsäureethylester

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,76 (s, 4H), 7,18 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Beispiel B(1) (3-{5-[4-Amino-2-(tritylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester

  
• Das Ausgangsmaterial zur Verwendung zur Herstellung der Titelverbindung wurde hergestellt mit den folgenden Stufen (i) und (ii).
• Stufe (i): Zu einer Lösung von 3,15 g (26,7 mmol, 1,0 Äq.) 3-Aminobenzonitril in 10 ml CH₂Cl₂ wurde eine Lösung von 6,4 g (29,4 mmol, 1,1 Äq.) Di-tert.-butyldicarbonat in 10 ml CH₂Cl₂ und anschließend 320 mg (2,7 mmol, 0,1 Äq.) DMAP und 8 ml (80,1 mmol, 3,0 Äq.) Pyridin zugegeben. Es entwickelte sich CO₂ und die Reaktion wurde mit DC bis zur Vervollständigung verfolgt. Das Lösungsmittel wurde abgepumpt, der Rückstand in EtOAc aufgenommen und mit 1 n HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das rohe Produkt wurde mit SiO₂ (Elutionsmittel 2% Et₂O-CH₂Cl₂,) gereinigt, was 5,4 g 3-(t-Butoxycarbamoyl)benzonitril lieferte (Ausbeute 93%). R_f= 0,9 (10% Et₂O-CH₂Cl₂); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,5 (s, 9H), 6,6 (s br, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,82 (m, 1H).
• Stufe (ii): Zu einer Lösung von 2 g (9,17 mmol, 1,0 Äq.) 3-(t-Butoxycarbamoyl)benzonitril in 25 ml EtOH wurden 0,84 ml (13,76 mmol, 1,5 Äq.) 50% wässrige Lösung von NH₂OH zugegeben. Die Reaktion wurde in ein Ölbad mit 80°C gestellt und 4 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und restliches Wasser wurde durch Azeotropisierung des Rückstandes mit THF-Toluol entfernt. Ohne Reinigung wurde das rohe Hydroxyamidin (R_f= 0,1 in 10% Et₂O-CH₂Cl₂) in 45 ml DMF gelöst und 2,1 ml (12 mmol, 1,3 Äq.) Diisopropylethylamin und 110 mg (0,92 mmol, 0,1 Äq.) DMAP wurden zugegeben. Die Mischung wurde auf –50°C gekühlt und eine Lösung von 0,88 ml (11 mmol, 1,2 Äq.) Chloracetylchlorid in 15 ml CH₂Cl₂ (oder DMF) tropfenweise unter Argon zugegeben. Der Ansatz wurde bei –50°C 1 Stunde lang gerührt und dann in EtOAc gegossen und mit 1 n HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Dioxan aufgenommen und 1 Stunde in ein Ölbad mit 110°C gestellt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand auf SiO₂ (Elutionsmittel Et₂O-Hexan) gereinigt, was 2 g 5-Chlormethyl-3-(3-(t-butoxycarbamoyl)phenyl)-[1,2,4]oxadiazol als weißen Feststoff lieferte (70% Gesamtausbeute für drei Stufen). R_f=0,9 (10% Et₂O-CH₂Cl₂); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,5 (s, 9H), 4,75 (s, 2H), 6,62 (s br, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,62 (d br, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H).
• Die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von Tritylisothiocyanat (5,0 mmol) und Cyanamid (5,5 mmol), gelöst in wasserfreiem THF (10 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (5,5 mmol) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde der Ansatz mit Acetonitril (15 ml) verdünnt und dann mit 5-Chlormethyl-3-(3-(t-butoxycarbamoyl)phenyl)-[1,2,4]oxadiazol (2,5 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (2,75 mmol) versetzt. Das Produkt wurde nach 1 Stunde isoliert, indem der rohe Ansatz im Vakuum eingeengt wurde und das entstehende Öl chromatographiert wurde (Gradientenelution, 20% EtOAc/Hexan bis 40% EtO-Ac/Hexan), was 1,30 g Produkt ergab (84% Ausbeute).
  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,79 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7,24 (16H, m), 6,91 (1H, s), 6,48 (1H, s), 5,77 (2H, s), 1,52 (3H, s), 1,46 (6H, s);
  ESIMS (MH⁺): 617.
• Die folgenden Beispiele B(2) bis B(36) wurden auf gleiche Weise, wie Beispiel B(1) hergestellt. Beispiel B(2) 3-(3-tert.-Butyloxycarboxyaminophenyl)-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazol]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 1,5 (s, 9H), 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 7,0 (s br, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,6 (s br, 1H), 9,7 (s br, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 541; (M-H^.): 539;
  Analyse berechnet für C₂₅H₂₈N₆O₆S:
  C 55,54; H 5,22; N 15,55; S 5,93;
  Gefunden:C 56,45; H 5,67; N 14,88; S 5,58. Beispiel B(3) 5-13-(4-tert.-Butylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+]/z berechnet 481, gefunden 481;
  Analyse berechnet
  C 59,86; H 5,65; N 14,54; S 6,66;
  Gefunden:C 58,36; H 5,53; N 13,95; S 6,36. Beispiel B(4) 5-[3-(3-Methoxymethoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,41 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 5,29 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,34 (br s, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 10,76 (s, 1H).
  Analyse berechnet für C₂₂H₂₃N₅O₆S·H₂O:
  C 52,48; H 5,00; N 13,91;
  Gefunden:C 52,47; H 4,98; N 13,75. Beispiel B(5) 3-(3-(tert.-Butyloxycarboxyamino)-6-fluorphenyl)-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  
  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,5 (s, 9H), 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,6 (s br, 2H), 6,7 (s br, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,55 (m br, 1H), 7,85 (m, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 559. Beispiel B(6) 3-2-Methyl-5-(tert.-butyloxycarboxyamino)phenyl-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,5 (s, 9H), 2,55 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 6,65 (s br, 2H), 7,22 (d br, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,55 (d br, 1H), 7,85 (m, br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 555. Beispiel B(7) 3-[3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-6-methylphenyl]-5-[2-[4-(N,N-dimethylaminophenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 2,55 (s, 3H), 2,9 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,35-7,6 (m, 6H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,3 (s br, 1H), 10,4 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 542, [M+Na]⁺: 564;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₇N₇O₃S:
  C 58,22; H 5,41, N 16,97; S 5,55;
  Gefunden:C 58,01; H 5,54; N 16,13; S 5,22. Beispiel B(8) 3-[3-[(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxy)amino]-6-methylphenyl]-5-[2-(3-hydroxymethylphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (MeOD): δ 1,4 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,5 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,1 (d br, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (mbr, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 531. Beispiel B(9) 3-[3-[(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxylamino]-6-methyphenyl]-5-[2-(3-methylpyrrolidinphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (MeOD): δ 1,4 (t, 3H), 1,8 (m br, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (s br, 7H), 3,7 (s, 2H), 4,5 (q, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m br, 1H), 7,65 (s br, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 584. Beispiel B(10) 3-[3-[(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxy)amino]-6-methylphenyl]-5-[2-(4-methylpyrrolidinphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 1,32 (t, 3H), 1,7 (m br, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,25 (s, 1H), 10,8 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 584;
  Analyse berechnet für C₃₀H₃₃N₉O₂S:
  C 61,73; H 5,70; N 21,60; S 5,49;
  Gefunden:C 61,52; H 5,61; N 21,52; S 5,46. Beispiel B(11) (R,S)-3-[3-(2-Hydroxy-4-methylpentanoyl)amino]-6-methylphenyl]-5-[2-(3-methypyrrolidinphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (MeOD): δ 1,0 (dd, 6H), 1,65 (m, 3H), 1,9 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,8 (m br, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,2 (dd, 1H), 7,13 (d br, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,56 (m br, 1H), 7,72 (m br, 2H), 8,28 (d, 1H). Beispiel B(12)N (3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazolyl}-4-chlorphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 1,50 (s, 9H);
  ESIMS (MH)⁺: 575 (100%), 577 (30%). Beispiel B(13) (5-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorphenyl)carbaminnsäure-tert.-butylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,71 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 1,51 (s, 9H);
  ESIMS (MH)⁺: 577. Beispiel B(14) (5-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-4-chlor-2-fluorphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,72 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 1,51 (s, 9H);
  ESIMS (MH)⁺: 593 (100%), 595 (30%). Beispiel B(15) (5-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl-(1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-dichlorphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,73 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 1,52 (s, 9H);
  ESIMS (MH)⁺: 609 (100%), 611 (60%). Beispiel B(16) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-methylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-4-methylphenyl}carbaminsäuretert.-butylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 8,48 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,77 (s, 2H), 3,02 (d, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,55 (s, 9H);
  ESIMS (MH)⁺: 403, (MNa)⁺: 425. Beispiel B(17) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-methylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,41oxadiazol-3-yl]-4-methylphenyl}-3-methoxybenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 10,33 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,91 (m, 3H), 2,50 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 437, (MNa)⁺: 459. Beispiel B(18) N-5-{5-[4-Amino-2-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-ylaminothiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 10,62 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,42 (m, 4H);
  ESIMS (MH)⁺: 607. Beispiel B(19) N-{5-[5-(4-Amino-2-isopropylaminothiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2,4-difluorphenyl}-3-methoxybenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,37 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,30 (d, 6H);
  ESIMS (MH)⁺: 487. Beispiel B(20) N-(5-{5-[4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid-TFA-Salz

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton und d₆-DMSO): δ 11,07 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,98 (m, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,48-7,36 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 3,89 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 522. Beispiel B(21) {5-(4-Amino-2-isopropylaminothiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2,4-difluorphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 8,42 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,29 (d, 6H);
  ESIMS (MH)⁺: 431. Beispiel B(22) N-{3-[5-(4-Amino-2-isopropylaminothiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-4-methyphenyl]-3-methoxybenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,59 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,29 (d, 6H);
  ESIMS (MH)⁺: 465. Beispiel B(23) {5-(4-Amino-2-phenylthiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-4-methylphenyl}carbaminsäure-tert-butylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,78 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,51 (s, 9H);
  ESIMS (MH)⁺: 465. Beispiel B(24) 3-{5-[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-5-yl)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-4-methyphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester Beispiel 8(25) (5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-5-yl]-[2,4]oxadiazol-3-yl}-4-methylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,62 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 6,82 (s, 2H), 6,91 (s, 2H), 4,07-3,85 (s, 9H), 3,76 (s, 3H), 1,49 (s, 9H);
  ESIMS (MH)⁺: 571. Beispiel B(26) 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-{3-[5-(4-amino-2-phenylthiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-4-methylphenyl}amid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 10,75 (s, 1H), 9,42 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,55 (Quartett, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,39 (t, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 500, (MNa)⁺: 523. Beispiel B(27) 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[3-(5-{4-amino-2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]thiazol-5-yl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-methylphenyl]amid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,37 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,51 (Quartett, 2H), 3,58 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,42 (t, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 600. Beispiel B(28) N-[5-(5-{4-Amino-2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]thiazol-5-yl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2-chlor-4-methylphenyl]-3-methoxybenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton und d₆-DMSO): δ 10,51 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,70-7,51 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 632. Beispiel B(29) 2-Hydroxy-4-methylpentansäure-[3-(5-{4-amino-2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]thiazol-5-yl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-methylphenyl]amid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,47 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 7H), 2,99 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,10 (d, 6H);
  ESIMS (MH)⁺: 578. Beispiel B(30) 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(3-{5-[4-amino-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-4-methylphenyl)amid

  

  1H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,77 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 3H), 6,90 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,54 (Quartett, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,39 (t, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 531. Beispiel B(31) (Z)-2-Methyl-but-2-ensäure-[3-(5-{4-amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylthiazol-5-yl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-methylphenyl]amid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 10,55 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,87 (m, 1H), 5,61 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,72 (d, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 546. Beispiel B(32) (Z)-2-Methyl-but-2-ensäure-(3-{5-[4-amino-2-(3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-4-methyphenyl)amid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,31 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,80 (m, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 530. Beispiel B(33) (3-{5-[4-Amino-2-(3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-4-methylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 10,48 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,51 (s, 9H);
  ESIMS (MH)⁺: 548. Beispiel B(34) (3-{5-[4-Amino-2-(3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-4-methylphenyl)carbaminsäureisobutylester

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 10,46 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 3H), 7,22 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,97 (d, 6H);
  ESIMS (MH)⁺: 548.

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): 9,79 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,11-8,15 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,51 (s, 9H);
  ESIMS (MH)⁺: 505. Beispiel B(35) 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-6-methylphenyl]-5-(2-uhenylamino)-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 2,55 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,2 (s br, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (dd, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,35 (s br, 1H), 10,85 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 499;
  Analyse berechnet für C₂₆H₂₂N₆O₃S:
  C 62,64; H 4,45; N 16,86; S 6,43;
  Gefunden:C 62,41; H 4,54, N 16,72; S 6,30. Beispiel B(36) 3-[3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-6-methylphenyl]-5-[2-[3-amino-6-(4-morpholinyl)pyridinyl]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 2,55 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,22 (s br, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,4 (dd, 2H), 9,75 (s br, 1H), 10,35 (s br, 1H), 10,7 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 585.
• Beispiel B(37) 5-{3-[3-(5-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)phenyl]-[1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  
• (A) Zu 1 (6,0 g, 37,5 mmol) in 120 ml EtOH wurde Hydrazin (6,24 ml, 200 mmol, 5,3 Äq.) tropfenweise zugegeben. Die entstehende Lösung wurde in ein Ölbad mit 90°C gestellt. Der Ansatz wurde rühren gelassen, bis 1 gemäß DC verschwand (~ 2 h). Der Ansatz wurde abkühlen gelassen, das Lösungsmittel auf ~ 50 ml durch Rotationsverdampfung reduziert und 2 als weißer Feststoff ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Volumen des Filtrats wurde weiter auf ~ 20 ml eingeengt und mit Ether (10 ml) verdünnt, so dass eine zweite Ernte von 2 gesammelt werden konnte. Die zwei Ernten wurden vereinigt, nachdem ¹H-NMR zeigte, dass sie gleich rein waren (Ausbeute: 5,07 g, 83%).
  R_f 1 = 0,8 (25% CH₂Cl₂-EtOAc), R_f 2 = 0,2 (25% CH₂Cl₂-EtOAc);
  2: ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 9,98 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 4,60 (s, 2H).
• 
• (B) Zu einer Lösung von Acetamidin·HCl (2,3 g, 24,6 mmol, 1 Äq.) in 20 ml wasserfreiem Ethanol wurde NaOEt (24,6 ml, 1 M in EtOH, 1 Äq.) unter Argon zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die trübe Lösung durch einen Frittentrichter, der mit Celite gepackt war, filtriert. Zu der entstehenden klaren Lösung wurde 2 zugegeben. Bei Zugabe von 2 färbt sich der Ansatz gelb und wurde trüb. Die Lösung klärte sich nach ~ 5 Minuten Rühren und dann bildete sich ein schwerer Niederschlag. Der Ansatz wurde rühren gelassen, bis 2 gemäß DC verschwand (3 h). R_f 2 = 0,75 (30% EtOH:30% CHCl₃:40% EtOAc), R_f des uncyclisierten Zwischenprodukts = 0,2 (30% EtOH:30% CHCl₃:40% EtOAc). Der Ansatz wurde auf Eis 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert, was einen weißen Feststoff lieferte (2,125 g, 85%). 2,07 g dieses Zwischenprodukts wurden in 10 ml Xylol und 0,52 ml 1-Octanol gelöst und in ein Ölbad mit 150°C gestellt. Nach ungefähr 15 Stunden wurde die volle Umwandlung in 3 mit DC beobachtet und weiße Kristalle waren ausgefallen. Der Ansatz wurde 15 Minuten lang in ein Eis-MeOH-Bad gestellt und dann filtriert. Die Kristalle wurden mit kaltem Xylol gewaschen und dann getrocknet, was 1,636 g 3 (83%) lieferte.
  R_f 3 = 0,6 (30% EtOH:30% CHCl₃:40% EtOAc);
  3: ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 13,89 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 2,43 (s, 3H).
• 
• Verbindung 3 wurde weiter auf gleiche Weise, wie bei dem Verfahren von B(1) umgesetzt, um Beispiel B(37) zu bilden.
  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 8,85 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 2,49 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 507.
• Beispiele B(38) und B(39) werden auf gleiche Weise, wie in B(37) beschrieben, gebildet. Beispiel B(38) 5-{3-[3-(5-Isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)phenyl]-[1,2,4]oxadiazol-5-yl}-N2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 13,79 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,13 (Septett, 1H), 1,33 (d, 6H);
  ESIMS (MH)⁺: 535. Beispiel B(39) 5-(3-{5-[5-Isobutyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-N2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 12,75 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,67 (s, 3H), 2,51 (d, 2H), 2,01 (m, 1H), 0,98 (d, 6H);
  ESIMS: (MH)⁺: 549.
• Beispiel B(40)

  
• Beispiel B(41)

  
• Beispiel B(42)

  
• Beispiel B(43)

  
• Beispiel C(1) 4-(3-Aminophenyl)-N^2'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2',4'-diamin

  
• Eine Lösung von (3-Nitrophenyl)-N^2'-trimethoxyphenyl)-[2,5')bithiazolyl-2',4'-diamin (1 mmol), das wie in Beispiel A(1) hergestellt wurde, und Zinn(II)chlorid (3 mmol) in DMF (3 ml) wurden unter Argonatmosphäre bei 50°C (innere Temperatur) 2,5 h lang gerührt. Die entstehende dunkelbraune Lösung wurde mit Ethylacetat (10 ml) und NaHCO₃ (10 ml) verdünnt, was die Bildung eines Niederschlags verursachte, der durch Filtration entfernt und mit 50% DMF/Ethylacetat (20 ml) gespült wurde, bis das Filtrat praktisch farblos war. Das Filtrat wurde dann mit NaHCO₃ (30 ml), Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und mit Flash-Chromatographie gereinigt (Gradientenelution, 10% Aceton/CH₂Cl₂ bis 40% Aceton/CH₂Cl₂), was 4-(3-Arninophenyl)-N^2'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2',4'-diamin ergab.
  Schmelzpunkt 205-210°C (Zers.);
  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,35 (br d, NH₂), 7,41 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 4,82 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,57-6,52 (m, 1H), 5,13 (br d, NH₂), 3,80 (s, 6H), 3,65 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 456;
  Analyse berechnet für C₂₁H₂₁N₅O₃S₂:
  C 55,37; H 4,65; N 15,37; S 14,08;
  Gefunden:C 55,59; H 4,72; N 15,11; S 13,92.
• Beispiel C(2) 3-[3-Aminophenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  
• Eine Lösung von 267 mg (0,49 mmol) 3-(3-t-Butyloxycarboxyaminophenyl)-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol (hergestellt gemäß Beispiel B(2)) in 3 ml 50% Trifluoressigsäure in Dichlormethan wurde 60 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. 3 n NaOH wurde tropfenweise zugegeben, bis die Lösung basisch war, und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 204 mg (95% Ausbeute) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff lieferte.
  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 3,6 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,8 (s br, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,85 (s br, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 9,6 (s br, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 441; (M-H^.): 439;
  Analyse berechnet für C₂₀H₂₀N₆O₄S₂:
  C 54,53; H 4,58; N 19,08; S 7,28;
  Gefunden:C 54,79; H 4,59; N 18,81; S 7,09.
• Beispiel C(3) 4-[4'-Amino-4-(3-aminophenyl)-[bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  
• Auf gleiche Weise, wie oben für die Beispiele C(1) und C(2) beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,88 (s, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,80-6,72 (m, 1H);
  FABMS (MH⁺): 445. Beispiel C(4) 3-[3-Amino-6-fluorphenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (CDCl₃-MeOD 10:1): δ 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 6,75 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,7 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 459. Beispiel C(5) 3-[2-Fluor-4-methoxy-5-aminophenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 6H), 4,0 (s, 3H), 6,95 (s br, 2H), 7,2 (m, 3H), 8,65 (d, 1H), 9,05 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 489. Beispiel C(6) 3-(3-Amino-6-methylphenyl)-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl)-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,05 (s, 3H), 3,8 (s, 9H), 6,2 (s br, 2H), 6,6 (s br, 2H), 6,8 (m br, 1H), 7,05 (m br, 1H), 7,45 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 455. Beispiel C(7) 5-[3-(5-Amino-2-chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-N2-(3,4,5-trimethoxyl)phenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,58 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,58 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 475 (100%), 477 (30%). Beispiel C(8) 5-(3-(5-Amino-2,4-difluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-N2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,72 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 477. Beispiel C(9) 5-[3-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 10,76 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,18 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,73 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 493 (100%), 495 (30%).
• Beispiel D(1) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}acetamid

  
• Essigsäureanhydrid (21,3 μl, 0,2250 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(3-Aminophenyl)-N^2'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2',4'-diamin (50,0 mg, 0,1125 mmol), das wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt worden war, gelöst in Pyridin (28,5 μl, 0,352 mmol), DMF (70 μl) und THF (700 μl) bei –15°C (Badtemperatur) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde der Ansatz mit MeOH (0,5 ml) abgeschreckt, eingeengt und mit präparativer C18-Reverse-Phase-HPLC gereinigt (Gradientenelution, 95% H₂O/0,1% TFA/CH₃CN bis 5% H₂O/0,1% TFA/CH₃CN), was 46 mg (82% Ausbeute) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}acetamid ergab.
  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,90-6,10 (bs, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 2,14 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 498;
  Analyse berechnet für C₂₃H₂₃N₅O₄S₂·(0,5 H₂O, 0,5 Aceton):
  C 54,93; H 5,08; N 13,08; S 11,97;
  Gefunden:C 54,73; H 4,80; N 13,21; S 11,98.
• Analog, wie für Beispiel D(1) beschrieben, wurden die folgenden Beispiele D(2) bis D(57) hergestellt. Beispiel D(2) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-C-phenylmethansulfonamid

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26-7,16 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,90-6,00 (bs, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,74 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 610;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₇N₅O₅S₃·0,3 H₂O:
  C 54,67; H 4,52; N 11,39;
  Gefunden:C 54,70; H 4,52; N 11,04. Beispiel D(3) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}methansulfonamid

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,73 (bs, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,12 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 534;
  Analyse berechnet für C₂₂H₂₃N₅O₅S₃·0,9 TFA:
  C 44,92; H 3,79; N 11,01; S 15,12;
  Gefunden:C 44,94; H 3,87; N 11,12. Beispiel D(4) {3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäurephenylester

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,04 (s, 1H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 5H), 7,28-7,18 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,09 (bs, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,87 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 576;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₅N₅O₅S₂·0,3 DMF:
  C 58,08; H 4,57; N 12,42; S 10,73;
  Gefunden:C 58,33; H 4,39; N 11,53; S 10,68. Beispiel D(5) N-(3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-2-phenylacetamid

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,89 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47-7,32 (m, 7H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,06 (bs, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 574;
  Analyse berechnet für C₂₉H₂₇N₅O₄S₂:
  C 60,71; H 4,74; N 12,21; S 11,18;
  Gefunden:C 60,88; H 4,78; N 12,00; S 11,14. Beispiel D(6) {3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäuremethylester

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,14 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,40-6,20 (bs, 1H), 4,12 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 2,14 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 514;
  Analyse berechnet für C₂₃H₂₃N₅O₅S₂·0,35 H₂O:
  C 53,13; H 4,60; N 13,47; S 12,34;
  Gefunden:C 53,10; H 4,58; N 13,34; S 12,11. Beispiel D(7) 1-{3-(4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-methylharnstoff

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,63 (bs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,00-6,10 (bs, 1H), 5,35 (bs, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,3 Hz, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 513;
  Analyse berechnet für C₂₃H₂₄N₆O₄S₂·0,4 H₂O:
  C 53,14; H 4,81; N 16,17; S 12,34;
  Gefunden:C 53,15; H 4,75; N 16,12; S 12,46. Beispiel D(8) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylaminol-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}propionamid

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,27 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,20-6,35 (bs, 1H), 4,11 (s, 6H), 4,07 (s, 3H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 512;
  Analyse berechnet für C₂₄H₂₅N₅O₄S₂:
  C 56,34; H 4,93; N 13,69; S 12,54;
  Gefunden:C 56,22; H 5,01; N 13,48; S 12,73. Beispiel D(9) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylaminol-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}isobutyramid

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,16 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,00-6,20 (bs, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 2,18 (m, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 6H);
  ESIMS (MH⁺): 540;
  Analyse berechnet für C₂₆H₂₉N₅O₄S₂·0,5 H₂O:
  C 56,91; H 5,51; N 12,76; S 11,69;
  Gefunden:C 57,33; H 5,57; N 12,28; S 11,64. Beispiel D(10) [4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäureisopropylester

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,08 (bs, 2H), 5,06 (m, J = 6,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H);
  ESIMS (MH⁺): 542;
  Analyse berechnet für C₂₅H₂₇N₅O₅S₂:
  C 55,44; H 5,02; N 12,93; S 11,84;
  Gefunden:C 55,15; H 5,14; N 12,46; S 11,75. Beispiel D(11) 4-Chlorpyridin-2-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxylphenylaminol-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  

  HRFABMS: berechnet für C₂₇H₂₃ClN₆O₄S₂ (MH⁺): 594,0911; gefunden: 594,0927;
  Analyse berechnet für C₂₇H₂₃ClN₆O₄S₂:
  C 54,94; H 3,90; N 14,12; S 10,78;
  Gefunden:C 54,43; H 3,87; N 14,01; S 10,92. Beispiel D(12) {3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-phenyl}carbaminsäurebenzlester

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,93 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,12 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,07 (bs, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,87 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 590;
  Analyse berechnet für C₂₉H₂₇N₅O₅S₂:
  C 59,07; H 4,62; N 11,88; S 10,88;
  Gefunden:C 58,84; H 4,64; N 11,71; S 11,07. Beispiel D(13) N-{3-f4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5')bithiazolyl-4-yl]phenyl}-2,2,2-trifluoracetamid

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,14 (s, 1H), 7,96 (bs, 1H), 7,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,05 (bs, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,87 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 552;
  HRMS (FAB), m/z berechnet für C₂₃H₂₀F₃N₅O₄S₂ (MH⁺): 552,0987, gefunden: 552,0981. Beispiel D(14) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylaminol-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-2,2-difluoracetamid

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,15 (s, 1H), 7,98 (bs, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,08 (bs, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,52 (s, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 534;
  HRMS (FAB), m/z berechnet für C₂₃H₂₁F₂N₅O₄S₂ (M+Cs⁺): 666,0057, gefunden: 666,0032. Beispiel D(15) N-(3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-2-phenoxyacetamid

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,27 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,01 (bs, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 590;
  Analyse berechnet für C₂₉H₂₇N₅O₅S₂·0,5 H₂O, 0,2 EtOAC):
  C 57,73; H 4,88; N 11,30; S 15,74;
  Gefunden:C 57,97; H 4,59; N 11,08; S 10,33. Beispiel D(16) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-phenylpropionamid

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,07 (bs, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,11 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 588;
  Analyse berechnet für C₃₀H₂₉N₅O₅S₂:
  C 61,31; H 4,97; N 11,92; S 10,91;
  Gefunden:C 60,67; H 5,09; N 11,77; S 10,69. Beispiel D(17) {3-[4'-Amino-2'-(2,4-dimethoxyphenyl)-amino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäurebenzylester

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,65 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (m, 7H), 6,85 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,31 (m, 3H), 6,00-5,70 (bs, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 560;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₅N₅O₄S₂·0,7 H₂O:
  C 59,14; H 4,61; N 12,32; S 11,28;
  Gefunden:C 59,51; H 4,41; N 11,82; S 10,90. Beispiel D(18) {3-[4'-Amino-2'-(2,5-dimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäurebenzylester

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,91 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (m, 7H), 6,85 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,31 (m, 3H), 6,00-5,70 (bs, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,60 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 560;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₅N₅O₄S₂:
  C 60,09; H 4,50; N 12,51; S 11,46;
  Gefunden:C 60,52; H 4,64; N 12,00; S 10,96. Beispiel D(19) {3-[4'-Amino-2'-(4-phenoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäurebenzylester

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (m, 10H), 7,11 (m, 8H), 6,81 (s, 1H), 6,08 (bs, 2H), 5,25 (s, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 592;
  Analyse berechnet für C₃₂H₂₅N₅O₃S₂:
  C 64,96; H 4,26; N 11,84; S 10,84;
  Gefunden:C 64,68; H 4,36; N 11,58; S 10,65. Beispiel D(20) [3-(4'-Amino-2'-phenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl]carbaminsäurebenzylester

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,81 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 12H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,10-5,90 (bs, 2H), 5,15 (s, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 500;
  HRMS (FAB), m/z berechnet für C₂₆H₂₁N₅O₂S₂ (MH⁺): 500,1215, gefunden: 500,1232. Beispiel D(21) Benzofuran-2-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phhenyl}amid

  

  ESMS (MH⁺): 600;
  Analyse berechnet für C₃₀H₂₅N₅O₅S₂·0,75 H₂O:
  C 58,76; H 4,36; N 11,42; S 10,46;
  Gefunden:C 58,74; H 4,08; N 11,46; S 10,41. Beispiel D(22) {3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäurenaphthalin-1-ylester

  

  ESMS (MH⁺): 626;
  Analyse berechnet für C₃₂H₂₇N₅O₅S₂·0,7 H₂O:
  C 60,21; H 4,48; N 10,97; S 10,05;
  Gefunden:C 60,24; H 4,31; N 10,72; S 10,03. Beispiel D(23) {3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäure-1-R-phenylethylester

  

  ESMS (MH⁺): 604;
  Analyse berechnet für C₃₀H₂₉N₅O₅S₂·0,4 H₂O:
  C 58,98; H 4,92; N 11,46; S 10,50;
  Gefunden:C 58,93; H 4,90; N 11,41; S 10,27. Beispiel D(24) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}benzamid

  

  ESMS (MH⁺): 560;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₅N₅O₄S₂:
  C 60,09; H 4,50; N 12,51; S 11,46;
  Gefunden:C 60,07; H 4,54; N 12,45; S 11,42. Beispiel D(25) {3-[4'-Amino-2'-(4-sulfamoylphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäurebenzylester

  

  ESMS (MH⁺): 579. Beispiel D(26) 4-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenylcarbamoyloxymethyl}benzoesäuremethyl

  

  ESMS (MH⁺): 648;
  Analyse berechnet für C₃₁H₂₉N₅O₇S₂:
  C 57,48; H 4,51; N 10,81; S 9,90;
  Gefunden:C 57,66; H 4,52; N 10,64; S 10,08. Beispiel D(27) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-isopropylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 602;
  Analyse berechnet für C₃₁H₃₁N₅O₄S₂:
  C 61,88; H 5,19; N 11,64; S 10,66;
  Gefunden:C 61,45; H 5,38; N 11,30; S 10,38. Beispiel D(28) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-4-fluorbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 578;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₄N₅O₄S₂·0,3 H₂O:
  C 57,68; H 4,25; N 12,01; S 11,00;
  Gefunden:C 57,64; H 4,32; N 11,79; S 10,97. Beispiel D(29) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-brombenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 638/640;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₄BrN₅O₄S₂:
  C 52,67; H 3,79; N 10,97; S 10,04;
  Gefunden:C 52,49; H 3,99; N 10,36; S 9,71. Beispiel D(30) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylaminol-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl}-4-chlor-3-methylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 608/610;
  Analyse berechnet für C₂₉H₂₆ClN₅O₄S₂·0,6 H₂O:
  C 56,27; H 4,43; N 11,32; S 10,36;
  Gefunden:C 56,36; H 4,38; N 11,14; S 10,14. Beispiel D(31) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3,4-dimethylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 588. Beispiel D(32) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-methoxy-4-methylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 604;
  Analyse berechnet für C₃₀H₂₉N₅O₅S₂·0,6 H₂O:
  C 58,52; H 5,07; N 11,08; S 10,14;
  Gefunden:C 58,48; H 5,03; N 10,75; S 9,95. Beispiel D(33) 2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5')bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  

  ESMS (MH⁺): 595;
  Analyse berechnet für C₂₇H₂₆N₆O₄S₃·0,2 H₂O:
  C 54,22; H 4,77; N 13,08; S 14,97;
  Gefunden:C 54,59; H 4,89; N 12,61; S 14,73. Beispiel D(34) 5-Methylthiophen-2-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  

  ESMS (MH⁺): 580;
  Analyse berechnet für C₂₇H₂₅N₅O₄S₃:
  C 55,94; H 4,35; N 12,08; S 16,59;
  Gefunden:C 55,78; H 4,26; N 11,80; S 16,58. Beispiel D(35) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  

  ESMS (MH⁺): 600/602;
  Analyse berechnet für C₂₆H₂₂ClN₅O₄S₃:
  C 52,03; H 3,69; N 11,67; S 16,03;
  Gefunden:C 51,61; H 3,82; N 11,46; S 16,01. Beispiel D(36) 5-Bromthiophen-2-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-{3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  

  ESMS (MH⁺): 644/646;
  Analyse berechnet für C₂₆H₂₂BrN₅O₄S₃·0,8 H₂O:
  C 47,39; H 3,61; N 10,63; S 14,60;
  Gefunden:C 47,31; H 3,51; N 10,57; S 14,70. Beispiel D(37) 5-Bromfuran-2-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl]phenyl}amid

  

  ESMS (MH⁺): 628/630;
  Analyse berechnet für C₂₆H₂₂BrN₅O₅S₂·0,5 H₂O:
  C 48,98; H 3,64; N 10,99; S 10,06;
  Gefunden:C 48,98; H 3,43; N 10,79; S 9,80. Beispiel D(38) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-methylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 574;
  Analyse berechnet für C₂₉H₂₇N₅O₄S₂·0,5 H₂O·0,5 CH₂Cl₂:
  C 56,67; H 4,68; N 11,20; S 10,26;
  Gefunden:C 56,76; H 4,39; N 11,04; S 10,12. Beispiel D(39) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino]-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-ethylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 588;
  Analyse berechnet für C₃₀H₂₉N₅O₄S₂·0,4 H₂O:
  C 60,56; H 5,05; N 11,77; S 10,78;
  Gefunden:C 60,63; H 4,87; N 11,57; S 10,65. Beispiel D(40) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-chlorbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 594/596;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₄ClN₅O₄S₂·0,5 H₂O·0,3 CH₂Cl₂:
  C 54,07; H 4,11; N 11,14; S 10,20;
  Gefunden:C 54,16; H 3,88; N 10,95; S 10,10. Beispiel D(41) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-methoxybenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 590;
  Analyse berechnet für C₂₉H₂₇N₅O₅S₂·0,85 H₂O:
  C 57,57; H 4,78; N 11,58; S 10,60;
  Gefunden:C 57,62; H 4,58; N 11,40; S 10,53. Beispiel D(42) 5-Methylthiazol-2-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  

  ESMS (MH⁺): 581;
  Analyse berechnet für C₂₆H₂₄N₆O₄S₃:
  C 53,78; H 4,17; N 14,47; S 16,57;
  Gefunden:C 53,57; H 4,24; N 14,23; S 16,47. Beispiel D(43) {3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester

  

  ESMS (MH⁺): 556;
  Analyse berechnet für C₂₆H₂₉N₅O₅S₂·0,4 H₂O:
  C 55,48; H 35,34; N 12,44; S 11,39;
  Gefunden:C 55,33; H 5,28; N 12,55; S 11,12. Beispiel D(44) 3-[3-Benzyloxycarboxyaminophenyl-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 5,2 (s, 2H), 6,95 (s br, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,8 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,95 (s br, 1H), 9,7 (s br, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 575; (M-H^.): 573. Beispiel D(45) 3-[3-Acetamidophenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMA (d₆-DMSO): δ 2,0 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 6,95 (s, 2H), 7,25 (s br, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,1, (s br, 1H), 10,7 (s br, 1H);
  ESIMS (M+Na⁺): 505; (M-H^.): 481. Beispiel D(46) 3-[3-Benzamidophenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 7,0 (s br, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,6 (m br, 1H), 9,75 (s br, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 545; (M+Na⁺): 567; (M-H^.): 543. Beispiel D(47) 3-[3-(3-Methylbenzamido)phenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 6,75 (s br, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,35 (s br, 1H), 9,5 (s br, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 559; (M+Na⁺): 581; (M-H^.): 557;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₆N₆O₅S:
  C 60,20; H 4,69; N 15,04; S 5,74;
  Gefunden:C 60,34; H 4,82; N 14,39; S 5,50. Beispiel D(48) 3-[3-(3-Methoxybenzamido)phenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (s br, 2H), 7,1 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 9,7 (d br, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 575; (M+Na⁺): 597; (M-H^.): 573.
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₆N6O₆S:
  C 58,53; H 4,56; N 14,63; S 5,58;
  Gefunden:C 58,89; H 4,78; N 13,88; S 5,35. Beispiel D(49) 3-[3-(3-Trifluormethylbenzamido)phenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 3,65 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 7,0 (s, 2H), 7,25 (s br, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,45 (s br, 1H), 10,7 (s, 1H), 10,8 (s, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 613; (M+Na⁺): 635; (M-H^.): 611;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₃F₃N₆O₅S:
  C 54,90; H 3,78; F 9,30; N 13,72; S 5,23;
  Gefunden:C 53,55; H 3,95; N 12,24; S 4,67. Beispiel D(50) 3-[3-(3-Chlorbenzamido)phenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 3,6 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 6,85 (s br, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s br, 1H), 9,7 (s br, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 579/581; (M-H^.): 577/579;
  Analyse berechnet für C₂₇H₂₃ClN₆O₅S:
  C 56,01; H 4,00; Cl 6,12; N 14,51; S 5,54;
  Gefunden:C 55,53; H 4,23; Cl 6,31; N 14,00; S 5,33. Beispiel D(51) 3-[3-(2-Carboxy-5-methylthiazolyl)aminophenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 2,6 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 7,0 (s, 2H), 7,38 (s br, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 10,75 (s, 1H), 10,95 (s, 1H);
  ESIMS (M+Na⁺): 588; (M-H^.): 564;
  Analyse berechnet für C₂₅H₂₃N₇O₅S₂:
  C 53,09; H 4,10; N 17,33; S 11,34;
  Gefunden:C 50,46; H 4,39; N 16,10; S 10,47. Beispiel D(52) 3-[3-(3-Chlorbenzamido)phenyl]-5-[2-(3-aminopyridyl)-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 7,42 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,88 (d br, 1H), 10,6 (s br, 1H), 11,1 (s br, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 490/492; (M-H^.): 577/579.
  Analyse berechnet für C₂₃H₁₆ClN₇O₂S:
  C 56,38; H 3,29; N 20,01; S 6,54;
  Gefunden:C 53,07; H 3,41; N 18,01; S 5,90. Beispiel D(53) 2-Methylthiazol-5-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  

  ESMS (MH⁺): 581;
  Analyse berechnet für C₂₆H₂₄N₆O₄S₃·0,5 H₂O:
  C 52,95; H 4,27; N 14,25; S 16,31;
  Gefunden:C 52,99; H 4,27; N 14,21; S 16,39. Beispiel D(54) 6-Chlorpyridin-2-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  

  ESMS (MH⁺): 595/597;
  Analyse berechnet für C₂₇H₂₃ClN₆O₄S₂·(0,5 H₂O 0,5 CH₂Cl₂):
  C 51,08; H 3,90; N 13,00; S 9,92;
  Gefunden:C 51,04; H 3,65; N 12,54; S 9,63. Beispiel D(55) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-2-chlorisonicotinamid

  

  HRFABMS: berechnet für C₂₇H₂₃ClN₆O₄S₂ (MNa⁺): 617,0808; gefunden: 617,0832;
  Analyse berechnet für C₂₇H₂₃ClN₆O₄S₂·0,6 H₂O:
  C 53,52; H 4,03; N 13,87; S 10,58;
  Gefunden:C 53,53; H 3,55; N 13,39; S 10,42. Beispiel D(56) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl)-3,5-dimethylbenzamidtrifluoracetatsalz

  

  ¹H-NMR (CD₃COCD₃): δ 9,65 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 2,39 (s, 6H);
  ESIMS (MH⁺): 573; (MNa⁺): 595; (M-H^.): 571. Beispiel D(57) N-(3-{5-(4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl)-2-methylbenzamidtrifluoracetatsalz

  

  ¹H-NMR (CD₃COCD₃): δ 9,58 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,07 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 559; (MNa⁺): 581; (MH^.): 557.
• Beispiel D(58) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-4-hydroxy-3,5-dimethylbenzamid

  
• Eine Lösung von 4-(3-Aminophenyl)-N^2'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2',4'-diamin (100 mg, 0,2195 mmol) von Beispiel C(1), 4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzoesäure (38,3 mg, 0,2305 mmol), Triethylamin (64 μl, 0,4609 mmol) und DMF (1,0 ml) wurden mit HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) (87,6 mg, 0,2305 mmol) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Produkt wurde mit präparativer C-18-Reverse-Phase-HPLC gereinigt (Gradientenelution, 95% H₂O/0,1% TFA/CH₃CN bis 5% H₂O/0,1% TFA/CH₃CN), was 33 mg (25% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  Analyse berechnet für C₃₀H₂₉N₅O₅S₂·0,5 H₂O:
  C 58,81; H 4,94; N 11,43; S 14,36;
  Gefunden:C 58,81; H 4,87; N 11,50; S 10,50;
  ESIMS (MNa⁺): 626.
• Die folgenden Beispiele D(59) bis D(61) wurden analog zu Beispiel D(58) hergestellt. Beispiel D(59) N-{3-[4'-Amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-2-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylacetamid

  

  Analyse berechnet für C₃₀H₃₃N₅O₄S₂·0,8 H₂O: C 59,44; H 5,75; N 11,55; S 10,58;
  Gefunden:C 59,43; H 5,55; N 11,40; S 10,54;
  ESIMS (MH⁺): 592. Beispiel D(60) Chinolin-3-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl]phenyl}amid

  

  Analyse berechnet für C₃₁H₂₆N₆O₄S₂·0,3 H₂O:
  C 60,43; H 4,35; N 13,64; S 10,41;
  Gefunden:C 60,49; H 4,36; N 13,77; S 10,40;
  ESIMS (MH⁺): 611. Beispiel D(61) 5-Phenyloxazol-4-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  

  ESIMS (MH⁺): 627.
• In analoger Weise, wie für Beispiel D(1) beschrieben, wurden die folgenden Beispiele D(62) bis D(77) hergestellt. Beispiel D(62) Hex-5-inonsäure-(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl)amid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,72 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 2,57 (s, 2H), 2,33 (t, 2H), 1,93 (m, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 535; (MH)^-: 533. Beispiel D(63) N-[3-(5-{4-Amino-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenyl]-3-chlorbenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 11,04 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,42 (m, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 557 (100%), 559 (30%). Beispiel D(64) N-3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-4-chlorphenyl)-3-chlorbenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 10,79 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,65 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 613 (100%), 615 (60%). Beispiel D(65) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazyl}-4-chlorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 10,79 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,65 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 609 (100%), 611 (30%). Beispiel D(66) N-(5-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-chlorbenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,73 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 615 (100%), 617 (30%). Beispiel D(67) N-(5-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylaminolthiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorhenyl)-3-methoxybenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,71 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 611. Beispiel D(68) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl)yl}phenyl)-3-cyanobenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,91 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,73 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 570. Beispiel D(69) N-(5-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-4-chlor-2-fluorphenyl)-3-chlorbenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,73 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,73 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 631 (100%), 633 (60%), 635 (10%). Beispiel D(70) N-(5-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-4-chlor-2-fluorphenyl)-3-methoxybenzamid-TFA-Salz

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,74 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (s, 3H), 6,97 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 627 (100%), 629 (30%). Beispiel D(71) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-ylphenyl)}-3-carboxyimidobenzamid

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 9,91 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H);
  ESIMS (MH)⁺: 588. Beispiel D(72) 3-[2-Fluor-5-[(3-methoxybenzoyl)amino]phenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 7,05 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,6 (m, 6H), 8,15 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 10,5 (s, 1H), 10,85 (s, 1H);
  ESIMS (MH)⁺: 593;
  Analyse berechnet: C 56,75; H 4,25; F 3,21; N 14,18; S 5,41;
  Gefunden: C 56,55; H 4,48; N 13,20; S 5,39. Beispiel D(73) 3-[3-(3-Chlorbenzoyl)amino)-6-fluorphenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,95 (s, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 9,7 (s br, 1H), 9,85 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 597, 599. Beispiel D(74) 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-6-methylphenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (MeOD): δ 2,6 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,35 (d, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 589;
  Analyse berechnet für C₂₉H₂₈N₆O₆S:
  C 59,17; H 4,79; N 14,28; S 5,45;
  Gefunden:C 60,07; H 5,30; N 13,69; S 5,07. Beispiel D(75) 3-[3-[(3-Chlorbenzol)amino]-6-methyphenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (MeOD): δ 2,6 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 7,0 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,35 (d, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 593, 595;
  Analyse berechnet für C₂₈H₂₅ClN₆O₅S:
  C 56,71; H 4,25; N 14,17; S 5,41;
  Gefunden:C 56,66; H 4,38; N 13,54; S 4,89. Beispiel D(76) 3-[3-[(4-Morpholinylmethyl)benzoyl]amino]phenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 2,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (s, 6H), 7,1 (s, 2H), 7,2 (s, 2H), 7,65 (m, 3H), 8,0 (d br, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (d br, 1H), 9,8 (s br, 1H), 10,05 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 644; Beispiel D(77) 3-(3-[4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoyl]amino]phenyl]-5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-amino-5-thiazolyl]-1,2,4-oxadiazol

  

  ¹H-NMR (d₆-Aceton): δ 2,6 (m br, 8H), 3,5 (s br, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,7 (s, 6H), 6,8 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 9,55 (s br, 1H), 9,65 (s br, 1H);
  ESIMS [MH]⁺: 657. Beispiel D(78)

  

  Beispiel E(1) (nicht Teil der Erfindung) {3-[5-(2,4-Diaminothiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester

  
• Eine Lösung von 1,3 mmol (3-{5-[4-Amino-2-(tritylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester, hergestellt, wie in Beispiel B(1) beschrieben, gelöst in 8 ml 1:1 Ameisensäure/Diethylether, wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsmaterial gemäß DC verbraucht war (typischerweise 5 Stunden). Die entstehende hellgelbe Lösung wurde von allen Lösungsmitteln im Vakuum befreit, vorsichtig unter Hochvakuum erwärmt, um restliche Ameisensäure zu entfernen, und dann aus Methylenchlorid umkristallisiert, was 255 mg der Titelverbindung (53% Ausbeute) als hellgelbes Pulver ergab.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,54 (s, 1H), 8,177 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,39 (t, 1H), 7,12 (bs, 2H), 1,49 (s, 9H);
  ESMS (MH⁺): 375;
  Analyse berechnet für C_{1 9}H₁₅ClN₆O₂S₃:
  C 46,48; H 3,08; N 17,12; S 19,59;
  Gefunden:C 46,47; H 3,21; N 17,10; S 19,43. Beispiel E(2) (nicht Teil der Erfindung) N-[3-(2',4'-Diamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl]benzamid

  

  Eine Lösung von 4-Amino-2-(tritylamino)thiazol-5-carbothionsäureamid (304 mg, 0,73 mmol) und N-(3-Bromacetylphenyl)benzamid (300 mg, 0,94 mmol) in MeOH (30 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc (100 ml) gelöst. Die EtOAc-Lösung wurde mit gesättigter wässriger Lösung von NaHCO₃ (3 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes wurde mit Silicagelchromatographie (75% EtOAc/DCM) erreicht, was N-[3-(2',4'-Diamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl]benzamid (110 mg, 39% Ausbeute) lieferte.
  Schmelzpunkt 159-163°C (Zers.);
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,33 (s, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,64-7,52 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,74 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H);
  FABMS berechnet für C_{1 9}H₁₅N₅OS₂: 394,0796, gefunden: 394,0802.
• Beispiel E(3) (nicht Teil der Erfindung) N-[3-(2',4'-Diamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid

  
• Das Ausgangsmaterial wurde mit den unten beschriebenen Stufen (i) und (ii) hergestellt.
• Stufe (i): Oxalylchlorid (4,9 ml, 56,00 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure (4,78 g, 29,40 mmol), DMF (0,25 ml) und CH₂Cl₂ (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz von Lösungsmittel und nicht umgesetztem Oxalylchlorid im Vakuum befreit, was ein farbloses Öl ergab. Das Öl wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst und mit 3-Aminoacetophenon (3,78 g, 28,00 mmol) und Triethylamin (4,68 ml, 33,60 mmol) versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde die Mischung mit 800 ml Ethylacetat verdünnt, mit 1 n HCl, 1 n NaHCO₃, Kochsalzlösung extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum eingeengt auf ein Volumen von 100 ml, was 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-(3-acetylphenyl)amid als weißes Pulver ergab, das durch Filtration gesammelt wurde und im Hochvakuum getrocknet wurde (8,12 g, 81 % Ausbeute).
• Stufe (ii): Eine Lösung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-(3-acetylphenyl)amid (2,0 g, 7,17 mmol) und CuBr₂ (3,19 g, 14,34 mmol) in EtOAc (100 ml) wurde am Rückfluss erhitzt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde alle 30 Minuten mit DC überwacht. Nach 2,5 Stunden war das Ausgangsmaterial immer noch vorhanden, deshalb wurde weiteres CuBr₂ (0,75 g) zugegeben. Nach weiteren 1,5 Stunden zeigte die DC, dass alles Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Das Volumen des Ansatzes wurde um 50% im Vakuum reduziert, mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt, durch einen Pfropfen aus Silica filtriert, der mit 40% Ethylacetat/CH₂Cl₂ (300 ml) eluiert wurde. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum eingeengt, was ein farbloses Öl ergab, das in CH₂Cl₂ (2 ml) aufgenommen wurde und mit Diethylether (10 ml) ausgefällt wurde, was 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure(3-bromacetylphenyl)amid (2,06 g, 80% Ausbeute) als weißes Pulver ergab.
• Die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von 1,07 g (3,0 mmol) 4-Amino-2-(tritylamino)thiazol-5-carbothionsäureanüd (hergestellt analog dem in Stufe (ii) von Beispiel A(1) beschriebenen Ausgangsmaterial) gelöst in DMF (12 ml) wurde 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-(3-bromacetylphenyl)amid zugegeben. Nach 15 Minuten wurde der Ansatz mit MeOH (12 ml) verdünnt, mit TFA (4 ml) versetzt und über Nacht gerührt. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 M NaHCO₃ extrahiert, mit Kochsalzlösung extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, eingeengt und mit Flash-Chromatographie gereinigt (Gradientenelution: 5% CH₃CN/CH₂Cl₂ bis 30% CH₃CN/CH₂Cl₂), was 0,47 g (36% Ausbeute) N-[3-(2',4'-Diamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid ergab.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,41 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 7,73-7,65 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H).
• Beispiel E(4) (nicht Teil der Erfindung) (2',4'-Diamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenylmethanon

  
• Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel E(3).
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,02-7,99 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, NH₂), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 6,85 (bs, NH₂);
  FABMS (MH⁺): 303;
  FABMS berechnet für C_{1 3}H₁₀N₄OS₂ (MNa⁺): 325,0194; gefunden: 325,0182.
• Beispiel F(1) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-{3-[4'-amino-2'-(3-methylureido)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}amid

  
• Eine Lösung von N-[3-(2',4'-Diamino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxarnid (0,2307 mmol) (hergestellt wie in Beispiel E(3)), gelöst in wasserfreiem THF (5,0 ml) und wasserfreiem N-Methylpyrrolidinon (1,0 ml), wurde bei –78°C mit Phenyllithium (0,2307 mmol) und anschließend mit Methylisocyanat (0,3461 mmol) versetzt. Nach 5 Minuten wurde ein zweiter Anteil Phenyllithium (0,2307 mmol) langsam zugegeben. Nach weiterem 15-minütigen Rühren wurde der Ansatz mit Essigsäure (0,6921 mmol) und Methanol (0,5 ml) abgeschreckt, eingeengt und mit Reverse-Phase-HPLC gereinigt. Die Hauptkomponente wurde gesammelt, in Ethylacetat gelöst, mit NaHCO₃, Kochsalzlösung extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildete und filtriert. Die Masse des entstehenden hellgelben Pulvers nach dem Trocknen im Hochvakuum war 46 mg (41 % Ausbeute).
  ESMS (MH⁺): 491/493;
  Analyse berechnet für C_{1 9}H₁₅ClN₆O₂S₃:
  C 46,48; H 3,08; N 17,12; S 19,59;
  Gefunden:C 46,47; H 3,21; N 17,10; S 19,43.
• In analoger Weise, wie in Beispiel F(1) beschrieben, wurden die folgenden Beispiele F(2) bis F(15) hergestellt. Beispiel F(2) N-[3-(2'-Acetylamino-4'-amino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid

  

  ESMS (MH⁺): 476/478;
  Analyse berechnet für C_{1 9}H₁₄N₅O₂S₃:
  C 47,94; H 2,96; N 14,17; S 19,46;
  Gefunden:C 47,66; H 3,39; N 13,87; S 19,21. Beispiel F(3) (4'-Amino-4-{3-[(5-chlorthiophen-2-carbonyl)amino]phenyl}-[2,5']bithiazolyl-2'-yl)carbaminsäuremethylester

  

  ESMS (MH⁺): 492/494. Beispiel F(4) N-{3-[5-(2-Acetylamino-4-aminothiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenyl}-3-chlorbenzamid

  

  ¹H-NMR (CD₃COOD₃/DMSO-d₆): δ 10,55 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,66-7,50 (m, 4H), 7,12 (s, 2H), 2,22 (s, 3H);
  ESIMS (MNa⁺): 477; (MH^.): 453. Beispiel F(5) Thiophen-2-carbonsäure-(4-amino-5-{3-[3-(3-chlorbenzoylamino)phenyl]-[1,2,4]oxadiazol-5-yl}thiazol-2-1)amid

  

  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 13,19 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,09-7,88 (m, 5H), 7,72-7,56 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (s, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 523; (MNa⁺): 545; (MH^.): 521. Beispiel F(6) N-{3-[5-(4-Amino-2-propionylaminothiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenyl}-3-chlorbenzamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,41 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 2,46 (q, 2H), 1,09 (t, 3H);
  ESIMS: (MNa⁺): 491; (MH^.): 467. Beispiel F(7) N-{3-[5-(4-Amino-2-benzoylaminothiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenyl}-3-chlorbenzamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 13,08 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,43-8,10 (m, 4H), 8,07 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,71-7,52 (m, 6H), 7,14 (s, 2H);
  ESIMS: (MH⁺): 517; (MNa⁺): 539; (MH^.): 515. Beispiel F(8) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3-methylureido)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl)-3-methylbenzamid

  

  ESMS (MH⁺): 450;
  Analyse berechnet für C₂₁H₁₉N₇O₃S:
  C 56,11; H 4,26; N 21,81; S 7,13;
  Gefunden:C 55,97; H 4,39; N 21,54; S 6,89. Beispiel F(9) N-[3-(2'Acetylamino-4'-amino-[2,5']bithiazolyl-4-yl)ahenyl]benzamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,27-8,24 (m, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,51-7,31 (m, 5H), 2,14 (s, 3H);
  ESIMS: (MH⁺): 436; (MH^.): 434. Beispiel F(10) N-{3-[4'-Amino-2'-(3-methylureido)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-chlorbenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₁H₁₇ClN₆O₂S₂·1,0 H₂O:
  C 50,14; H 3,81; N 16,71; S 12,75;
  Gefunden:C 51,12; N 3,64; N 16,96; S 12,87;
  ESIMS (MH⁺): 485/487. Beispiel F(11) N-{3-[4'-Amino-2'-(3-methylureido)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₂H₂₀N₆O₃S₂·0,7 H₂O:
  C 53,58; H 4,37; N 17,04; S 13,00;
  Gefunden:C 53,60; H 4,34; N 17,04; S 12,93;
  ESIMS (M-H^.): 479. Beispiel F(12) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3-phenylureido)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl)-3-methylbenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₆H₂₁N₇O₃S:
  C 61,04; H 4,14; N 19,17; S 6,27;
  Gefunden:C 60,78; H 4,18; N 19,05; S 6,08;
  ESIMS (MH⁺): 512. Beispiel F(13) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3-isopropylureido)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl)-3-methylbenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₃H₂₃N₇O₃S:
  C 57,85; H 4,85; N 20,53; S 6,71;
  Gefunden:C 57,65; H 4,97; N 20,47; S 6,64;
  ESIMS (MH⁺): 478. Beispiel F(14) N-(3-{5-[4-Amino-2-(3-benzylureido)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenyl-3-methylbenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₇H₂₃N₇O₃S·0,9 H₂O:
  C 59,85; H 4,61; N 18,10; S 5,92;
  Gefunden:C 59,86; H 4,55; N 17,86; S 5,78;
  ESIMS (MH⁺): 526. Beispiel F(15) N-{3-[5-(4-Amino-2-methansulfonylaminothiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenyl}-3-methylbenzamid

  

  ESIMS (MNa⁺): 493. Beispiel F(16) N-(4'-Amino-4-benzoyl-[2,5']bithiazolyl-2'-yl)acetamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 6,81-6,69 (m, 2H), 6,41-6,18 (m, 3H), 6,07-5,91 (m, 1H), 0,93 (s, 3H);
  FABMS berechnet für C₁₅H₁₂N₄O₂S₂Na: 367,0299; gefunden: 367,0991. Beispiel G(1) 5-Pyridin-2-yl-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  
• 3,4,5-Trimethoxyphenylisothiocyanat (250 mg, 1,11 mmol, 1 Äq.) und Cyanamid (56 mg, 1,33 mmol, 1,2 Äq.) wurden in Acetonitril-tert.-butanol (1:1, 10 ml) bei 23°C aufgenommen. Hierzu wurde KO-t-Bu (286 mg, 2,55 mmol, 2,3 Äq.) und 2-Chlormethylpyridinhydrochlorid (182 mg, 1,11 mmol, 1,00 Äq.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C 1,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und ein weißer Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet (257 mg). Der getrocknete Rückstand (60 mg, 0,167 mmol, 1,00 Äq.) wurde in THF (3 ml) gelöst, auf –78°C gekühlt und mit n-Butyllithium (0,261 ml, 1,6 M, 2,5 Äq.) versetzt. Die Mischung wurde auf 23°C erwärmen gelassen und mit gesättigtem Natriumbicarbo nat abgeschreckt und die organischen Anteile wurden in Ethylacetat extrahiert. Der eingeengte Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Hexan 1:1, 48,3 mg, 80%).
  MS (FAB) [m+]/z berechnet: 359; gefunden: 359;
  MS (FAB) [m–]/z berechnet: 357; gefunden: 357;
  Analyse berechnet: C 56,97; H 5,06; N 15,63; S 8,95;
  Gefunden: C 56,18; H 5,10; N 15,31; S 8,68.
• Die folgenden Beispiele G(2) bis G(9) wurden auf gleiche Weise, wie Beispiel G(1) hergestellt. Beispiel G(2) N²-Phenyl-5-pyridin-2-ylthiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+]/z berechnet: 269; gefunden: 269;
  Analyse berechnet: C 62,66; H 4,51; N 20,88; S 11,95;
  Gefunden: C 62,71; H 4,46; N 20,76; S 11,91. Beispiel G(3) N²-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-pyridin-2-ylthiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+]/z berechnet: 327; gefunden: 327;
  Analyse berechnet: C 58,88; H 4,32; N 17,17; S 9,82;
  Gefunden: C 59,00; H 4,29; N 16,92; S 9,58. Beispiel G(4) N²-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-pyridin-2-ylthiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+]/z berechnet: 329; gefunden: 329;
  Analyse berechnet: C 58,52; H 4,91; N 17,06; S 9,76;
  Gefunden: C 58,43; H 4,89; N 17,03; S 9,67. Beispiel G(5) 5-Chinolin-2-yl-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+]/z berechnet: 408; gefunden: 408;
  Analyse berechnet: C 61,75; H 4,94; N 13,72; S 7,85;
  Gefunden: C 61,96; H 4,80; N 13,05; S 7,54. Beispiel G(6) 5-(6-Brompyridin-2-yl)-2-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,35 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,62 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,82 (s, 3H);
  MS (FAB) [m+H]/z berechnet: 437; gefunden: 438;
  Analyse berechnet: C 46,69; H 3,92; N 12,81; S 7,33;
  Gefunden: C 46,66; H 3,84; N 12,68; S 7,25. Beisaiel G(7) 5-(5-Thiophen-3-yl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+]/z berechnet: 431; gefunden: 431;
  Analyse berechnet: C 50,10; H 3,97; N 16,23; S 14,86;
  Gefunden: C 50,45; H 3,96; N 15,31; S 14,46. Beispiel G(8) 4-{4-Amino-5-[1-(4-chlorbenzyl)-1H-imidazol-2-yl]thiazol-2-ylamino}benzolsulfonamid

  

  Beispiel G(9) 4-[4-Amino-5-(5-nitrobenzothiazol-2-yl)thiazol-2-ylamino]benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,35 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,64 (br NH₂), 7,22 (br, NH₂).
• Beispiel H(1) 4-(4'-Amino-4-hydroxy-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)benzolsulfonamid

  
• Die Titelverbindung dieses Beispiels und die Beispiele H(2) bis H(6) wurden auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel A(1) und folgende beschrieben, aus 2-Arylamino-4-aminothiazol-5-carbothioamiden und je nach Bedarf α-Bromestern, α-Bromlactonen oder α-Bromnitrilen.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,88 (s, 4H), 7,39 (s, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 370; (M-H)^-: 368. Beispiel H(2) 4-[4'-Amino-4-hydroxy-5-(4-hydroxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,52 (s, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,32 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 462;
  Analyse berechnet für C₁₈H₁₅N₅O₄S₃·0,2 H₂O·0,2 Et₂O:
  C 47,04; H 3,65; N 14,59; S 20,04;
  Gefunden:C 46,78; H 3,59; N 14,36; S 20,73. Beispiel H(3) 4'-Amino-2'-(4-dimethylaminophenylamino)-5-(2-hydroxyphenyl)-[2,5'lbithiazolyl-4-ol

  

  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,30 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,68 (m, 4H), 2,88 (s, 6H);
  ESIMS (MH⁺): 426; (M-H)^-: 424. Beispiel H(4) 4-[4'-Amino-4-hydroxy-5-(2-hydroxyphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,82 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 6,62 (m, 2H);
  ESIMS (MH⁺): 462; (M-H)^-: 460. Beispiel H(5) 4-[4'-Amino-4-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl-3'H-1'-[2,5]bithiazolyl-2'-ylamino]benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,83 (s, 4H), 4,72 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,78 (m, 1 H);
  ESIMS (MH⁺): 414; (M-H)^-: 412;
  Analyse berechnet für C_{1 4}H₁₅N₅O₄S₃:
  C 40,67; H 3,66; N 16,94; S 23,26;
  Gefunden:C 40,81; H 3,76; N 16,76; S 23,02. Beispiel H(6) 4-(4,4'-Diamino-[2,5']bithiazolyl-2'-ylamino)benzolsulfonmid

  

  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,0 (s, NH), 8,12 (s, H), 7,80 (m, 4H), 7,32 (s, NH₂), 7,08 (br s, NH₂), 7,02 (s, NH₂);
  ESIMS (MH⁺): 369; (M-H^-): 367. Beispiel I(1) 5-5-(4-Benzyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  
• Eine Mischung von 4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-carbonitril (153 mg, 0,5 mmol), 2(S)-Amino-3-phenylpropan-1-ol (84 mg, 0,55 mmol) und einer katalytischen Menge von trockenem ZnCl₂ in Chlorbenzol (15 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 0,1 n HCl, Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Das Produkt (53 mg) wurde nach Reinigung mit Silicachromatographie erhalten (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,33-7,22 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,24 (t, J = 9,0 H, 1H), 4,01 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,70 (m, 1H);
  ESIMS (MH⁺): 441; (M-H^.): 439.
• Die folgenden Beispiele I(2) bis I(19) wurden auf gleiche Weise hergestellt. Beispiel I(2) R-5-(4-Benzol-4,5-dihydrooxazol-2-yl-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,33-7,22 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 4,50 (m, 1 H), 4,24 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,70 (m, 1H);
  Analyse berechnet für C₂₂H₂₄N₄O₄S:
  C 59,98; H 5,49; N 12,72; S 7,28;
  Gefunden:C 59,88; H 5,54; N 12,67; S 7,21. Beispiel I(3) 5-5-(4-Isobutyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,57 (s, 2H), 5,71 (brd, NH₂), 4,36 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,95 (m, 6H);
  ESIMS (MH⁺): 407. Beispiel I(4) 5-{(4R)-[(1R)-Benzyloxyethl]-4,5-dihydrooxazol-2-yl}-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,35-7,25 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 5,70 (brd, NH₂), 4,70-4,59 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 1,14 (m, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 485. Beispiel I(5) S-4-[4-Amino-5-(4-phenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)thiazol-2-ylamino]benzolsulfonamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,82 (m, 4H), 7,34 (m, 5H), 5,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H);
  Analyse berechnet für C₁₈H₁₇N₅O₃S₂·0,5 Et₂O:
  C 53,08; H 4,90; N 15,48; S 14,17;
  Gefunden:C 53,36; H 4,79; N 15,66; S 14,33. Beispiel I(6) S-5-(4-Phenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,37-7,26 (m, 5H), 6,59 (s, 2H), 5,80 (brd, NH₂), 5,32 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 7,80 Hz, 1H);
  FABMS (MH⁺): 427. Beispiel I(7) R-5-(4-Phenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,37-7,26 (m, 5H), 6,59 (s, 2H), 5,80 (brd, NH₂), 5,32 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 7,80 Hz, 1 H);
  FABMS (MH⁺): 427. Beispiel I(8) S-5-[4-(3-Benzyloxyphenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl]-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 4,08 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,30 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,59 (s, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,33 (m, 6H);
  HRMS (FAB) (MH⁺): berechnet: 533,1859; gefunden: 533,18477.
• Beispiel I(9) S-3-{2-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl}phenol

  
• Zu einer Lösung von S-5-[4-(3-Benzyloxyphenyl)-4,5-dihydrooxazo-2-yl]-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin (hergestellt, wie in Beispiel I(8) beschrieben) (20 mg, 0,038 mmol) in DMF (0,5 ml) wurden Pd-Schwarz (10 mg) und Ammoniumformiat (10 mg, 0,14 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 42 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Produkt (4 mg) wurde nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
  ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 3,74 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 4,28 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,20 (dd, J = 8, 9 Hz, 1 H), 6,74 (m, 3H), 6,93 (s, 2H), 7,18 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H);
  HRMS (FAB) (MH⁺): berechnet: 443,1389; gefunden: 443,1377. Beispiel I(10) S-5-[4-(4-Benzyloxyphenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,82 (br s, 9H), 4,06 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,26 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 5,89 (br s, 2H), 6,58 (s, 2H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (J = 9 Hz, 2H), 7,39 (m, 5H);
  HRMS (FAB) (MH⁺): berechnet: 533,1859; gefunden: 533,1876.
• Beispiel I(11) S-4-{2-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl}phenol

  
• Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel I(10) hergestellt auf gleiche Weise, wie für Beispiel I(9) beschrieben.
  ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 3,73 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,12 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 9,9 Hz), 5,16 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H);
  HRMS (FAB) (MH⁺): berechnet: 443,1389; gefunden: 443,1377. Beispiel I(12) (R/S)-5-[4-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl]-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+H]/z berechnet: 505; gefunden: 505;
  Analyse berechnet: C 49,91; H 4,19; N 11,09; S 6,34;
  Gefunden: C 49,32; H 4,02; N 10,59; S 6,05. Beispiel I(13) (R/S)-5-[4-(2-Bromphenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl]-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+H]/z berechnet: 505; gefunden: 505;
  Analyse berechnet: C 49,91; H 4,19; N 11,09; S 6,34;
  Gefunden: C 49,32; H 4,02; N 10,59; S 6,05. Beispiel I(14) (R/S)-5-[4-(3-Bromphenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl]-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+H]/z berechnet: 505; gefunden: 505;
  Analyse berechnet: C 49,91; H 4,19; N 11,09; S 6,34;
  Gefunden: C 50,16; H 4,41; N 9,64; S 5,4. Beispiel I(15) (R/S)-5-(4-Methyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+]/z berechnet: 364; gefunden: 364;
  Analyse berechnet: C 52,73; H 5,53; N 15,37; S 8,8;
  Gefunden: C 50,58; H 5,36; N 13,92; S 7,84. Beispiel I(16) 5-(4-Methyl-5-phenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+H]/z berechnet: 441; gefunden: 441;
  Analyse berechnet: C 59,98; H 5,49; N 12,72; S 7,28;
  Gefunden: C 59,38; H 5,49; N 12,50; S 7,16. Beispiel I(17) (R/S)-5-(4-Isopropyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+H]/z berechnet: 393; gefunden: 393;
  Analyse berechnet: C 55,08; H 6,16; N 14,28; S 8,17;
  Gefunden: C 55,62; H 6,33; N 13,07; S 7,73. Beispiel I(18) 5-(4(R)-Methyl-5(S)-phenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+H]/z berechnet: 441; gefunden: 441;
  Analyse berechnet: C 59,98; H 5,49; N 12,72; S 7,28;
  Gefunden: C 59,38; H 5,49; N 12,50; S 7,16. Beispiel I(19) (R/S)-5-Methyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+H]/z berechnet: 365; gefunden: 365;
  Analyse berechnet: C 52,73; H 5,53; N 15,37; S 8,8;
  Gefunden: C 50,91; H 5,27; N 14,03; S 8,09.
• Beispiel I(20)

  
• Beispiel J(1) 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-N-(3,4,5-trimethoxy)thiazol-2,4-diamin

  
• Eine Lösung von 4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-carbonitril (110 mg, 0,35 mmol), TMSN₃ (115 mg, 1,0 mmol) und eine katalytische Menge Bu₂SnO in Toluol wurde 4 Tage lang am Rückfluss erhitzt (zusätzliche Mengen von TMSN₃ und Bu₂SnO wurden während der Reaktion zugegeben). Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 0,1 n HCl, Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Ethylether verrieben. Das Endprodukt (30 mg) wurde durch Filtration gesammelt:
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 6,99 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,77 (s, 3H);
  ESIMS (MH⁺): 350; (M-H)^-: 348.
• Das folgende Beispiel wurde auf gleiche Weise hergestellt: Beispiel J(2) N-(4-Dimethylaminophenyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)thiazol-2,4-diamin

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,38 (d, J = 5,40 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 5,40 Hz, 2H), 2,95 (s, 6H);
  ESIMS (MH⁺): 302; (M-H^.): 301.
• Beispiel K(1) 3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenol

  
• Zu einer Lösung von 200 mg (0,412 mmol) 5-[3-(3-Methoxymethoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin (hergestellt in Beispiel B(4)) in 8 ml 50% wässrigem Dioxan wurde Trifluoressigsäure (8 ml) in einem Wasserbad unter Kühlung auf 15°C zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde Toluol zugegeben und die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei das Wasserbad 22°C hatte. 5 ml Lösungsmittel blieben zurück und die Lösung wurde in kaltes wässriges Natriumbicarbonat gegossen. Diese Lösung wurde mit zwei Anteilen Dichlormethan extrahiert, die anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen wurden und über Natriumsulfat getrocknet wurden. Eine Radialsilicachromatographie, wobei mit 5 bis 10% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, ergab 3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)thiazol-5-yl)[1,2,4]oxadiazol-3-yl}phenol (60 mg) als fahlgelben Feststoff.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 3,64 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 6,95 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 9,76 (s, 1H), 10,76 (s, 1H);
  Analyse berechnet für C₂₀H₁₉N₅O₅S:
  C 54,41; H 4,34; N 15,86;
  Gefunden:C 54,40; H 4,40; N 15,86.
• Beispiel L(1) 5-{6-(Furan-2-yl)pyridin-2-yl}-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  
• Zu einer Lösung von 5-(6-Brompyridin-2-yl-2-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin (hergestellt wie in Beispiel G(6)) (60 mg, 0,137 mmol, 1,0 Äq.) in DMF (0,7 ml) wurde 2-Furantributylzinn (130 μl, 0,411 mmol, 3,0 Äq.), Triethylamin (95 μl, 0,685 mmol, 5,0 Äq.) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (19 mg, 0,027 mmol, 0,2 Äq.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang auf 85°C erhitzt und zwischen Ethylacetat und Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und eingeengt. Das Material wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (1:1 Ethylacetat/Hexan), was 5-{6-(Furan-2-yl)pyridin-2-yl}-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin (30,5 mg, 53% Ausbeute) ergab.
  MS (FAB)[m+]/z berechnet: 424; gefunden: 424;
  Analyse berechnet: C 59,42; H 4,75; N 13,20; S 7,55;
  Gefunden: C 59,56; H 4,71; N 13,10; S 7,44.
• Die folgenden Beispiele L(2) und L(3) wurden auf gleiche Weise, wie Beispiel L(1) hergestellt. Beispiel L(2) 5-(6-Thiophen-2-ylpyridin-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+H]/z berechnet: 441; gefunden: 441;
  Analyse berechnet: C 57,25; H 4,58; N 12,72; S 14,56;
  Gefunden: C 56,57; H 4,60; N 12,47; S 14,33. Beispiel L(3) 5-(6-Thiophen-3-ylpyridin-2-yl)-N²-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiazol-2,4-diamin

  

  MS (FAB) [m+]/z berechnet: 440; gefunden: 440;
  Analyse berechnet: C 57,25; H 4,58; N 12,72; S 14,56;
  Gefunden: C 56,57; H 4,60; N 12,47; S 14,33.
• Beispiel M(1) 4-Benzylsulfanylmethyl-N-(4-isopropylphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2',4'-diamin

  
• Eine Lösung von 204 mg (0,7 mmol) 4-Amino-2-(4-isopropylphenylamino)thiazol-5-carbothioamid (hergestellt wie in Beispiel A(1), Stufe (ii)) und 1,3-Dibromaceton (154 mg, 0,72 mmol) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in MeOH (10 ml) gerührt. Die entstehende Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylether (150 ml) verdünnt. Ein gelbbrauner Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylether gespült und im Vakuum getrocknet, was ein rohes Zwischenprodukt als braunen Feststoff ergab (298 mg, 91% Ausbeute). Ohne weitere Reinigung wurde das obige Zwischenprodukt (50 mg, 0,12 mmol) in DMF (10 ml) mit DIEA (17 mg, 0,14 mmol) gelöst. Benzylmercaptan (17 mg, 0,14 mmol) wurde darin zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wieder in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (3 × 20 ml) und anschließend Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was einen braunen Feststoff lieferte. Das Endprodukt wurde schließlich mit präparativer HPLC gereinigt, was 4-Benzylsulfanylmethyl-N-(4-isopropylphenyl)-[2,5']bithiazolyl-2',4'-diamin (9 mg, 18% Ausbeute) lieferte.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,91 (s, 1H), 7,20-7,38 (m, 9H), 6,65 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,9 (Heptett, J = 6,9 Hz, 1H), 1,22-1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H);
  FABMS (M⁺): 452; FABMS (MNa⁺): 475.
• Beispiel N(1) 4'-Amino-2'-(4-methansulfonylnhenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz

  
• Die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 4-Amino-2-(4-sulfamoylphenylamino)thiazol-5-carbothionsäureamid (164 mg, 0,5 mmol) in DMF wurde Brombrenztraubensäure (125 mg, 0,75 mmol) zugegeben und die entstehende Mischung bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann mit MgSO₄ getrocknet. Die Reinigung des Rückstandes mit präparativer HPLC lieferte die Titelverbindung als gelbes Pulver in einer Ausbeute von 34%.
  ¹H-NMR (DMSO): δδ 10,08 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88-7,78 (m, 4H), 7,31 (s, 4H);
  HRFABMS (MH⁺): berechnet: 398,0051; gefunden: 398,0059.
• Beispiel N(2) 4-Amino-2'-(4-sulfamoylphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid

  
• Die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 4'-Amino-2'-(4-methansulfonylphenylamino)-[2,5']bithiazoyl-4-carbonsäure (64 mg, 0,13 mmol), PyBop (81 mg, 0,16 mmol), N,N-Dimethylethylendiamin (28 μl, 0,25 mmol) und DIEA (65 μl, 0,38 mmol) in DMF wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ und anschließend Kochsalzlösung extrahiert und mit MgSO₄ getrocknet. Die Reinigung des Rückstandes mit präparativer HPLC lieferte die Titelverbindung als gelbes Pulver in einer Ausbeute von 17%.
  ¹H-NMR (DMSO): δδ 10,91 (s, 1H), 8,72 (t, 1H, J = 12,3), 7,80 (dd, 4H, J = 27,1), 7,73 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 2,61-2,51 (m, 4H), 2,25 (s, 6H);
  HRFABMS (MH⁺): berechnet: 468,0946; gefunden: 468,0955.
• Auf gleiche Weise, wie Beispiel N(2), wurden die folgenden Beispiele N(3) und N(4) hergestellt. Beispiel N(3) 4'-Amino-2'-(4-sulfamoylphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid

  

  Schmelzpunkt 195-198°C;
  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 9,80 (s, NH), 7,80-7,65 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 6,60 (s, NH₂), 6,32 (s, NH₂), 3,61 (s, 3H), 3,22 (s, 3H);
  FABMS (MH⁺): 441; Beispiel N(4) 4'-Amino-2'-(4-sulfamoylphenylamino)-[2,5']bithiazolyl-4-carbonsäurephenylamid

  

  ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,91 (s, 1H), 7,88-7,71 (m, 4H), 7,40-7,22 (m, 4H), 7,17-7,09 (m, 1H);
  FABMS berechnet für C₁₉H₁₆N₆O₃S₃: 473,0524; gefunden: 473,0540. Beispiel O(1) N-[5-(5-{4-Amino-2-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)ureido]thiazol-5-yl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,4-difluorphenyl]-3-methoxybenzamid

  
• Stufe (i): Eine Lösung von aktiviertem Carbamat (hergestellt in Stufe (ii)), Amin und DMF (0,60 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum eingeengt, dann mit radialer Chromatographie "Chromatatron" (10% Methano/Methylenchlorid) gereinigt, was 35 mg (72% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab. Analyse berechnet für C₂₆H₂₆N₈O₅S·1,2 H₂O: C 50,19; H 4,60; N 18,01; S 5,15; Gefunden:C 50,16; H 4,35; N 17,95; S 5,22. ESIMS (MH⁺): 601.
  
• Stufe (ii): Herstellung des aktivierten Carbamats (4-{4-Amino-5-[3-(2,4-difluor-5-{[1-(3-methoxyphenyl)methanoyl]amino}phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]thiazol-2-ylcarbamoyloxy}benzoesäuremethylester).
• Eine Lösung von N-{5-[5-(2,4-Diaminothiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2,4-difluorphenyl}-3-methoxybenzamid (533 mg, 1,20 mmol), die analog zu Beispiel E(1) hergestellt wurde, gelöst in wasserfreiem THF (20,0 ml) und wasserfreiem N-Methylpyrrolidinon (1,0 ml) wurde bei –78°C mit Phenyllithium (0,660 ml, 1,20 mmol) und anschließend mit p-Carboxymethylchlorformiat (772 mg, 3,60 mmol), gelöst in wasserfreiem THF (5,0 ml) in einem Anteil behandelt (innere Temperatur stieg auf –55°C). Nach 5 Minuten wurde ein zweiter Anteil an Phenyllithium (0,660 ml, 1,20 mmol) langsam zugegeben. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde der Ansatz mit Essigsäure (0,30 ml) abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt, mit Ethylacetat verdünnt, mit einer 1:1-Mischung von Kochsalzlösung und Natriumbicarbonatlösung extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum eingeengt, bis nur noch ungefähr 50 ml Lösungsmittel zurückblieben und sich ein weißer Niederschlag bildete. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was 446 mg (60% Ausbeute) des aktivierten Carbamats ergab.
  ESIMS (MNa⁺): 645.
• Die folgenden Beispiele O(2) bis O(32) wurden analog zu O(1) hergestellt. Beispiel O(2) N-{5-[5-(4-Amino-2-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]ureido}thiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-2,4-difluorphenyl}-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₇H₂₆F₂N₈O₅·1,5 H₂O:
  C 50,07; H 4,57; N 17,52; S 5,01;
  Gefunden:C 50,60; H 4,58; N 17,42; S 5,17;
  ESIMS (MH⁺): 613. Beispiel O(3) N-(5-{5-[4-Amino-2-(3-carbamoylmethylureido)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₂H₁₈F₂N₈O₅S·0,6 H₂O:
  C 47,86; H 4,05; N 20,09; S 5,11;
  Gefunden:C 47,92; H 3,95; N 20,01; S 5,44;
  ESIMS (MNa⁺): 567. Beispiel O(4) N-(5-{5-[4-Amino-2-(3-methylureido)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₁H₁₇F₂N₇O₄S·(0,9 DMF, 0,5 H₂O):
  C 49,47; H 4,10; N 19,23; S 5,57;
  Gefunden:C 49,58; H 4,24; N 19,33; S 5,63;
  ESIMS (M-H^-): 500. Beispiel O(5) N-[5-(5-{4-Amino-2-[3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ureido]thiazol-5-yl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,4-difluorphenyl]-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₅H₂₃F₂N₇O₅S·0,5 H₂O:
  C 51,72; H 4,17; N 16,89; S 5,52;
  Gefunden:C 51,61; H 4,09; N 16,87; S 5,57;
  ESIMS (MNa⁺): 594. Beispiel O(6) N-{5-[5-(4-Amino-2-{3-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]ureido}thiazol-5-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2,4-difluorphenyl}-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₄H₂₃F₂N₇O₆S·1,0 H₂O:
  C 48,56; H 4,25; N 16,52; S 5,40;
  Gefunden:C 48,67; H 4,04; N 16,63; S 5,50;
  ESIMS (M-H^-): 574. Beispiel O(7) N-(5-{5-[4-Amino-2-(3-isobutylureido)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₄H₂₃F₂N₇O₄S·0,6 H₂O:
  C 52,00; H 4,40; N 17,69; S 5,78;
  Gefunden:C 52,02; H 4,29; N 17,87; S 5,85;
  ESIMS (MH⁺): 544. Beispiel O(8) N-(5-{5-[4-Amino-2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-5-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₆H₂₀F₂N₈O₄S·1,0 H₂O:
  C 52,34; H 3,72; N 18,78; S 5,37;
  Gefunden:C 52,24; N 3,75; N 18,74; S 5,32;
  ESIMS (MH⁺): 579. Beispiel O(9) N-(5-{5-(4-Amino-2-(3-pyridin-3-ylmethylureido)thiazol-5-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₆H₂₀F₂N₈O₄S·0,8 H₂O:
  C 52,66; H 3,67; N 18,90; S 5,41;
  Gefunden:C 52,57; H 3,99; N 18,92; S 5,16;
  ESIMS (MH⁺): 579. Beispiel O(10) N-[5-(5-{4-Amino-2-[3-(2-hydroxyethyl)ureido]thiazol-5-yl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,4-difluorphenyl-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₂H₁₉F₂N₇O₅S:
  C 49,72; H 3,6; N 18,45; S 6,03;
  Gefunden:C 49,45; H 3,80; N 18,30; S 5,97;
  ESIMS (M-H^-): 530. Beispiel O(11) N-[5-(5-{4-Amino-2-[3-(trans-4-hydroxycyclohexyl)ureido]thiazol-5-yl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,4-difluorphenyl]-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₆H₂₅F₂N₇O₅S·2,8 H₂O:
  C 49,10; H 4,85; N 15,42; S 5,04;
  Gefunden:C 49,06; H 4,71; N 15,39; S 4,79;
  ESIMS (M-H^-): 584. Beispiel O(12) N-[3-(5-{4-Amino-2-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)ureido]thiazol-5-yl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenyl]-3-methylbenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₇H₃₀N₈O₄S·1,5 H₂O:
  C 54,99; H 5,64; N 19,00; S 5,44;
  Gefunden:C 54,83; H 45,49; N 18,50; S 15,30;
  ESIMS (MH⁺): 563. Beispiel O(13) N-{5-[4'-Amino-2'-(3-benzylureido)-[2,5']bithiazolyl-4-yl-2,4-difluorphenyl}-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₈H₂₂F₂N₆O₃S₂:
  C 56,75; H 3,74; N 14,18; S 10,82;
  Gefunden:C 56,70; H 3,85; N 14,09; S 10,70;
  ESIMS (MH⁺): 593. Beispiel O(14) N-(5-{4'-Amino-2'-[3-(2-methoxy-1-methylethyl)ureido]-[2,5']bithiazolyl-4-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₅H₂₄F₂N₆O₄S₂:
  C 52,25; H 4,21; N 14,63; S 11,16;
  Gefunden:C 52,06; H 4,21; N 14,55; S 11,09;
  MALDI FTMS (MH⁺): 575,1341; gefunden 575,1342. Beispiel O(15) N-[5-(4'-Amino-2'-{3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]ureido}-[2,5']bithiazolyl-4-yl)-2,4-difluorphenyl]-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₈H₂₇F₂N₇O₄S₂·1,1 H₂O:
  C 51,94; H ,4,55; N 15,14; S 9,90;
  Gefunden:C 52,38; H 4,79; N 14,64; S 9,48;
  MALDI FTMS (MNa⁺): 650,1426; gefunden 650,1394. Beispiel O(16) N-{5-[4'-Amino-2'-(3-pyridin-2-ylmethylureido)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-2,4-difluorphenyl}-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₇H₂₁F₂N₇O₃S₂:
  C 54,63; H 3,57; N 16,52; S 10,80;
  Gefunden:C 54,44; H 3,68; N 16,33; S 10,60;
  MALDI FTMS (MH⁺): 594,1188; gefunden 594,1191. Beispiel O(17) N-{5-[4'-Amino-2'-(3-pyridin-3-ylmethylureido)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-2,4-difluorphenyl}-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₇H₂₁F₂N₇O₃S₂·0,5 H₂O:
  C 53,81; H 3,68; N 16,27; S 10,64;
  Gefunden:C 53,95; H 3,78; N 16,21; S 10,68;
  MALDI FTMS (MH⁺): 594,1188; gefunden 594,1185. Beispiel O(18) N-{5-[4'-Amino-2'-(3-pyridin-4-ylmethylureido)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-2,4-difluorphenyl}-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₇H₂₁F₂N₇O₃S₂·0,5 H₂O:
  C 53,81; H 3,68; N 16,27; S 10,64;
  Gefunden:C 53,83; H 3,60; N 16,33; S 10,80;
  MALDI FTMS (MH⁺): 594,1188; gefunden 594,1198. Beispiel O(19) N-(5-{4'-Amino-2'-[3-((R)-2-hydroxypropyl)ureido]-[2-5']bithiazolyl-4-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₄H₂₂F₂N₆O₄S₂:
  C 51,42; H 3,96; N 14,99; S 11,44;
  Gefunden:C 50,95; H 4,12; N 14,97; S 11,22;
  MALDI FTMS (MH⁺): 561,1185; gefunden 561,1212. Beispiel O(20) N-(5-{4'-Amino-2'-[3-((S)-2-hydroxypropyl)ureido]-[2,5']bithiazolyl-4-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₄H₂₂F₂N₆O₄S₂·1,0 H₂O:
  C 49,82; H 4,18; N 14,53; S 11,08;
  Gefunden:C 49,77; H 3,92; N 14,74; S 10,96;
  ESIMS (MNa⁺): 583. Beispiel O(21) N-(5-{4'-Amino-2'-[3-((R)-1-hydroxymethylpropyl)ureido]-[2,5']bithiazolyl-4-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₅H₂₄F₂N₆O₄S₂·0,5 H₂O:
  C 51,45; H 4,32; N 14,40; S 10,99;
  Gefunden:C 51,32; H 4,30; N 14,53; S 11,06;
  ESIMS (MNa⁺): 597. Beispiel O(22) N-(5-{4'-Amino-2'-[3-((S)-1-hydroxymethylpropyl)ureido]-[2,5']bithiazolyl-4-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₅H₂₄F₂N₆O₄S₂·0,5 H₂O:
  C 51,45; H 4,32; N 14,40; S 10,99;
  Gefunden:C 51,49; H 4,26; N 14,66; S 11,16;
  ESIMS (MNa⁺): 597. Beispiel O(23) N-[5-(4'-Amino-2'-{3-[(S)-1-(tetrahydrofuran-2-yl]methyl]ureido}-[2,5']bithiazolyl-4-yl)-2,4-difluorphenyl]-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₆H₂₄F₂N₆O₄S₂·0,5 H₂O:
  C 52,43; H 4,23; N 14,11; S 10,77;
  Gefunden:C 52,55; H 4,29; N 14,44; S 10,53;
  ESIMS (M-H^.): 585. Beispiel O(24) N-[5-(4'-Amino-2'-{3-[(R)-1-(tetrahydrofuran-2-yl)methyl]ureido}-[2,5']bithiazolyl-4-yl)-2,4-difluorphenyl]-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₆H₂₄F₂N₆O₄S₂·0,6 H₂O:
  C 52,27; H 4,25; N 14,07; S 10,73;
  Gefunden:C 52,29; H 4,33; N 14,33; S 10,55;
  ESIMS (M-H^.): 585. Beispiel O(25) N-{5-[4'-Amino-2'-(3-cyclohexylmethylureido)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]-2,4-difluorphenyl-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₈H₂₈F₂N₆O₃S₂·0,5 H₂O:
  C 55,34; H 4,81; N 13,83; S 10,55;
  Gefunden:C 55,26; H 4,78; N 14,00; S 10,56;
  MALDI FTMS (MH⁺): 599,1705; gefunden 621,1525. Beispiel O(26) N-(5-(4'-Amino-2'-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)ureido]-[2,5']bithiazolyl-4-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₇H₂₇F₂N₇O₄S₂·1,0 H₂O:
  C 51,17; H 4,61; N 15,47; S 10,12;
  Gefunden:C 51,00; H 4,39; N 15,12; S 9,75;
  MALDI FTMS (MH⁺): 616,1607; gefunden 616,1597. Beispiel O(27) N-(5-{4'-Amino-2'-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)ureido]-[2,5']bithiazolyl-4-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₇H₂₇F₂N₇O₃S₂:
  C 54,08; H 4,54; N 16,35; S 10,69;
  Gefunden:C 53,93; H 4,66; N 16,11; S 10,51;
  MALDI FTMS (MH⁺): 600,1658; gefunden 600,1640. Beispiel O(28) N-[5-(4'-Amino-2'-{3-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]ureido}-[2,5'lbithiazolyl-4-yl)-2,4-difluorphenyl]-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₅H₂₄F₂N₆O₅S₂·1,0 H₂O:
  C 49,33; H 4,31; N 13,81; S 10,54;
  Gefunden:C 49,47; H 4,08; N 13,87; S 10,49;
  MALDI FTMS (MH⁺): 591,1290; gefunden 591,1276. Beispiel O(29) N-(5-{4'-Amino-2'-{3-(2-pyridin-2-ylethyl)ureido}-[2,5']bithiazolyl-4-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₈H₂₃F₂N₇O₃S₂·1,8 H₂O:
  C 52,54; H 4,19, N 15,32; S 10,02;
  Gefunden:C 52,56; H 4,07; N 15,54; S 10,03;
  MALDI FTMS (MH⁺): 608,1345; gefunden 608,1346. Beispiel O(30) N-(5-{4'-Amino-2'-[3-(2-pyridin-4-ylethyl)ureido}-[2,5']bithiazolyl-4-yl)-2,4-difluorphenyl]-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₈H₂₃F₂N₇O₃S₂·1,0 H₂O:
  C 53,75; N 4,03; N 15,67; S 10,25;
  Gefunden:C 53,32; H 4,01; N 15,50; S 9,90;
  MALDI FTMS (MH⁺): 608,1345; gefunden 608,1327.
• Beispiel O(31) N-{3-[4'-Amino-5-methyl-2'-(3-methylureido)-[2,5']bithiazolyl-4-yl]phenyl}-3-methoxybenzamid

  
• Der Vorläufer (N-[3-(2',4'-Diamino-5-methyl-[2,5']bithiazolyl-4-yl)phenyl]-3-methoxybenzamid) für das aktivierte Carbamat, aus dem dieses Beispiel hergestellt wurde, wurde analog zu Beispiel E(3) synthetisiert, wobei nur von 3-Aminopropiophenon anstatt von 3-Aminoacetophenon ausgegangen wurde.
  Analyse berechnet für C₂₃H₂₂N₆O₃S₂·0,6 H₂O:
  C 54,66; H 4,63; N 16,63; S 12,69;
  Gefunden:C 54,50; H 4,48; N 16,77; S 12,70;
  ESIMS (MH⁺): 495. Beispiel O(32) N-(5-{4'-Amino-2'-[3-(2-pyridin-3-ylethyl)ureido]-[2,5']bithiazolyl-4-yl}-2,4-difluorphenyl)-3-methoxybenzamid

  

  Analyse berechnet für C₂₈H₂₃F₂N₇O₃S₂·0,5 H₂O:
  C 54,53; H 3,92; N 15,90; S 10,40;
  Gefunden:C 54,35; H 4,02; N 16,05; S 10,30;
  ESIMS (MH⁺): 608.
• Die oben beschriebenen beispielhaften Verbindungen können auf ihre Aktivität getestet werden, wie unten beschrieben.
• Biologische Tests: Enzymassays
• Die Stimulierung der Zellproliferation durch Wachstumsfaktoren wie VEFG, FGF und andere ist abhängig von ihrer Induktion der Autophosphorylierung der Tyrosinkinasen der jeweiligen Rezeptoren. Daher korreliert die Fähigkeit eines Proteinkinaseinhibitors, die Zellproliferation, die durch diese Wachstumsfaktoren induziert wird, zu blockieren, direkt mit der Fähigkeit, die Rezeptorautophosphorylierung zu blockieren. Um die Proteinkinasehemmungsaktivität der Verbindungen zu messen, wurden die folgenden Konstrukte entwickelt.
• VEGF-R2-Konstrukt für den Test
• Dieses Konstrukt bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung, die Tyrosinkinaseaktivität zu hemmen. Ein Konstrukt (VEGF-R2Δ50) der cytosolischen Domäne von menschlichem Gefäßendothelwachstumsfaktor-Rezeptor 2 (VEGF-R2), dem die 50 mittleren Reste der 68 Reste der Kinaseinsertdomäne fehlten, wurde in einem Baculovirus/Insektenzellensystem exprimiert. Von den 1356 Resten des VEGF-R2 voller Länge enthält VEGF-R2Δ50 die Reste 806 bis 939 und 990 bis 1171 und auch eine Punktmutation (E990V) innerhalb der Kinasein sertdomäne bezogen auf Wildtyp VEGF-R2. Die Autophosphorylierung des gereinigten Konstrukts wurde durchgeführt durch 2-stündige Inkubation des Enzyms bei 4°C bei einer Konzentration von 4 μM in Gegenwart von 3 mM ATP und 40 mM MgCl₂ in 100 mM Hepes, pH 7,5, das 5% Glycerin und 5 mM DTT enthielt. Nach Autophosphorylierung wurde gezeigt, dass dieses Konstrukt katalytische Aktivität besaß, die im Wesentlichen äquivalent war dem autophosphorylierten Kinasedomänenkonstrukt des Wildtyps. Siehe Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998).
• FGF-R1-Konstrukt für den Test
• Die intrazelluläre Kinasedomäne von humanem FGF-R1 wurde exprimiert unter Verwendung des Baculovirus-Vektorexpressionssystems ausgehend von dem endogenen Methioninrest 456 bis Glutamat 766, gemäß dem Nummerierungssystem von Mohammadi et al., Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 (1996). Außerdem hat das Konstrukt auch die folgenden drei Aminosäuresubstitutionen: L457V, C488A und C584S.
• LCK-Konstrukt für den Test
• Die LCK-Tyrosinkinase wurde in Insektenzellen exprimiert als N-terminale Deletion ausgehend von Aminosäurerest 223 bis zum Ende des Proteins bei Rest 509 mit den folgenden zwei Aminosäuresubstitutionen am N-Ende: P233M und C224D.
• CHK-1-Konstrukt für den Test
• C-terminal mit His-tag versehene Human-CHK1 (FL-CHK1) voller Länge wurde unter Verwendung des Baculovirus/Insektenzellsystems exprimiert. Sie enthält 6 Histidinreste (6 × His-tag) am C-Ende des Human-CHK1 mit 476 Aminosäuren. Das Protein wurde mit üblichen Chromatographietechniken gereinigt.
• CDK2/Cyclin-A-Konstrukt für den Test
• CDK2 wurde unter Verwendung der veröffentlichten Methodik (Rosenblatt et al., J. Mol. Biol., 230, 1317-1319 (1993)) aus Insektenzellen gereinigt, die mit einem Baculovirus-Expressionsvektor infiziert worden waren. Cyclin A wurde aus E. coli-Zellen gereinigt, die rekombinantes Cyclin A voller Länge exprimierten und ein trunkiertes Cyclin-A-Konstrukt wurde erzeugt durch limitierte Proteolyse und gereinigt, wie vorher beschrieben (Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320 (27. Juli 1995)).
• CDK4/Cyclin-D-Konstrukt für den Test
• Ein Komplex aus menschlichem CDK4 und Cyclin D3 oder ein Komplex aus Cyclin D1 und einem Fusionsprotein von Human-CDK4 und Glutathion-S-transferase (GST-CDK4) wurde gereinigt unter Verwendung traditioneller biochemischer chromatographischer Techniken aus Insektenzellen, die mit den entsprechenden Baculovirus-Expressionsvektoren coinfiziert worden waren.
• FAK-Konstrukt für den Test
• Die katalytische Domäne von Human-FAK (FAKcd409) wurde exprimiert unter Verwendung des Baculovirus-Vektorexpressionssystems. Die exprimierte Domäne mit 280 Aminosäuren weist die Reste Methionin 409 bis Glutamat 689 auf. Eine Aminosäuresubstitution existiert (P410T) bezogen auf die Sequenzzugangsnummer L13616, veröffentlicht von G.S. Whithey et al., DNA Cell Biol 9, 823-830, 1993. Das Protein wurde unter Verwendung klassischer Chromatographietechniken gereinigt.
• VEGF-R2-Assay
• Gekuppelter spektrofotometrischer (FLVK-P) Assay
• Die Erzeugung von ADP aus ATP, die den Phosphoryltransfer begleitet, wurde an die Oxidation von NADH gekuppelt unter Verwendung von Phosphoenolpyruvat (PEP) und einem System mit Pyruvatkinase (PK) und Milchsäuredehydrogenase (LDH). Die Oxidation von NADH wurde verfolgt, indem die Abnahme der Absorption bei 340 nm verfolgt wurde (e₃₄₀ = 6,22 cm^–1 mM^–1) unter Verwendung eines Beckman DU 650-Spektrofotometers. Die Testbedingungen für phosphoryliertes VEGF-R2Δ50 (angegeben als FLVK-P in den Tabellen unten) waren wie folgt: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 Einheiten LDH/ml; 20 Einheiten PK/ml; 5 mM DTT; 5,1 mM Poly(E₄Y₁); 1 mM ATP und 25 mM MgCl₂ in 200 mM Hepes, pH 7,5. Die Testbedingungen für unphosphoryliertes VEGF-R2Δ50 (angegeben als FLVK in den Tabellen) waren wie folgt: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 Einheiten LDH/ml; 20 Einheiten PK/ml; 5 mM DTT; 20 mM Poly(E₄Y₁); 3 mM ATP und 60 mM MgCl₂ und 2 mM MnCl₂ in 200 mM Hepes, pH 7,5. Die Tests wurden gestartet mit 5 bis 40 nM Enzym. K_i-Werte wurden bestimmt, indem die Enzymaktivität in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen gemessen wurde. Die Daten wurden analysiert unter Verwendung einer Enzyme Kinetic and Kaleidagraph Software.
• ELISA-Assay
• Die Bildung von Phosphogastrin wurde überwacht unter Verwendung von biotinyliertem Gastrinpeptid (1 bis 17) als Substrat. Biotinyliertes Phosphogastrin wurde immobilisiert unter Verwendung von mit Streptavidin beschichteten 96-Napf-Mikrotiterplatten und anschließend durch Detektion unter Verwendung von Antiphosphotyrosinantikörper, der mit Meerrettichperoxidase konjugiert war. Die Aktivität der Meerrettichperoxidase wurde geprüft unter Verwendung von 2,2'-Azinodi-[3-ethylbenzathiazolinsulfonat(6)]diammoniumsalz (ABTS). Eine typische Testlösung enthielt: 2 μM biotinyliertes Gastrinpeptid; 5 mM DTT; 20 μM ATP; 26 mM MgCl₂ und 2 mM MnCl₂ in 200 mM Hepes, pH 7,5. Der Test wurde gestartet mit 0,8 nM phosphoryliertem VEGF-R2Δ50. Die Meerrettichperoxidaseaktivität wurde untersucht unter Verwendung von ABTS, 10 mM. Die Meerrettichperoxidasereaktion wurde abgesättigt durch Zugabe von Säure (H₂SO₄) und anschließend der Extinktionswert abgelesen bei 405 nm. K_i-Werte wurden bestimmt, indem die Enzymaktivität in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Testverbindungen gemessen wurde. Die Daten wurden analysiert unter Verwendung von Enzyme Kinetic and Kaleidagraph Software.
• FGF-R-Assay
• Der spektrofotometrische Assay wurde durchgeführt, wie oben für VEGF-R2 beschrieben, mit den folgenden Veränderungen in der Konzentration: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM und Poly(E4Y1) = 15 mM.
• LCK-Assay
• Der spektrofotometrische Assay wurde durchgeführt, wie oben für VEGF-R2 beschrieben, mit den folgenden Veränderungen in der Konzentration: LCK = 60 nM, MgCl₂ = 0 mM, Poly(E4Y1) = 20 mM.
• CHK-1-Assay
• Die Erzeugung von ADP aus ATP, die den Phosphoryltransfer begleitet zu dem synthetischen Substratpeptid Syntide-2 (PLARTLSVAGLPGKK) wurde an die Oxidation von NADH gekuppelt unter Verwendung von Phosphoenolpyruvat (PEP) durch die Einwirkung von Pyruvatkinase (PK) und Milchsäuredehydrogenase (LDH). Die Oxidation von NADH wurde überwacht, indem die Abnahme der Extinktion bei 340 nm verfolgt wurde (ε 340 = 6,22 cm^–1 mM^–1) unter Verwendung eines HP8452-Spektrofotometers. Typische Reaktionslösungen enthielten: 4 mN PEP; 0,15 mM NADH; 28 Einheiten LDH/ml; 16 Einheiten PK/ml; 3 mM DTT; 0,125 mM Syntide-2; 0,15 mM ATP; 25 mM MgCl₂ in 50 mM TRIS, pH 7,5 und 400 mM NaCl. Die Tests wurden gestartet mit 10 nM FL-CHK1. K_i-Werte wurden bestimmt, indem die Anfangsenzymaktivität in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Testverbindungen gemessen wurde. Die Daten wurden analysiert unter Verwendung einer Enzyme Kinetic and Kaleidagraph Software.
• CDK2/Cvclin-A- und CDK4/Cyclin-D-Assay
• Die cyclinabhängige Kinaseaktivität wurde gemessen, indem der durch Enzym katalysierte zeitabhängige Einbau von radioaktivem Phosphat aus [³²P]ATP in ein rekombinantes Fragment des Retinoblastomproteins quantitativ ausgewertet wurde. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Tests in 96-Napfplatten in einem Gesamtvolumen von 50 μl in Gegenwart von 10 mM Hepes (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]) (pH 7,4), 10 mM MgCl₂, 25 μM Adenosintriphosphat (ATP), 1 mg/ml Ovalbumin, 5 μg/ml Leupeptin, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM β-Glycerophosphat, 0,1 mM Natriumvanadat, 1 mM Natriurnfluorid, 2,5 mM Ethylenglycol-bis-(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 2% (V/V) Dimethylsulfoxid und 0,03 bis 0,2 μCi [³²P]ATP durchgeführt. Das Substrat (0,3 bis 0,5 μg) war gereinigtes rekombinantes Retinoblastomproteinfragment (Rb) (Reste 386 bis 928 des nativen Retinoblastomproteins; 62,3 kDa, das den Hauptanteil der Phosphorylierungsstellen enthält, die in dem nativen 106-kDa-Protein gefunden werden ebenso wie ein Tag aus sechs Histidinresten, um die Reinigung zu erleichtern). Die Reaktionen wurden gestartet mit CDK2 (150 nM CDK2/Cyclin-A-Komplex) oder CDK4 (50 nM CDK4/Cyclin-D3-Komplex), bei 30°C inkubiert und nach 20 Minuten gestoppt durch Zugabe von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) auf 250 mM. Das phosphorylierte Substrat wurde dann auf einer Nitrocellulosemembran abgefangen unter Verwendung einer 96-Napf-Filtrationsverteilervorrichtung und nicht eingebaute Radioaktivität wurde durch wiederholtes Waschen mit 0,85% Phosphorsäure entfernt. Die Radioaktivität wurde quantitativ ausgewertet, indem die getrockneten Nitrocellulosemembranen einem Phosphor-Imager ausgesetzt wurden. Die scheinbaren K_i Werte wurden gemessen, indem die Enzymaktivität in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Verbindung getestet wurde und die Hintergrundradioaktivität, die ohne Enzym gemessen worden war, abgezogen wurde. Die kinetischen Parameter (kcat, Km für ATP) wurden für jedes Enzym unter den üblichen Testbedingungen gemessen, indem die Abhängigkeit der Anfangsraten von der ATP-Konzentration bestimmt wurden. Die Daten wurden in eine Gleichung für die kompetitive Hemmung umgewandelt unter Verwendung von Kaleidagraph (Synergy Software) oder wurden in eine Gleichung für kompetitive enge Bindungshemmung unter Verwendung der Software KineTic (BioKin, Ltd.) umgewandelt. Gemessene K_i-Werte für bekannte Inhibitoren gegen CDK4 und CDK2 stimmten mit den veröffentlichten IC₅₀-Werten überein. Die spezifische Aktivität von CDK4 war die gleiche, ob es nun mit Cyclin D3 voller Länge oder trunkiertem Cyclin D3 komplexiert war; beide Komplexe lieferten auch sehr ähnliche K_i-Werte für ausgewählte Inhibitoren.
• FAK-Assay
• FAK-HTS verwendete den Fluoreszenzpolarisierungsassay, der von LJL Biosystems geliefert wird. Die Kinasereaktion enthielt: 100 mM Hepes pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 1 mM ATP und 1 mg/ml Poly-Glu-Tyr (4:1). Die Reaktion wird gestartet durch Zugabe von 5 nM FAKcd409. Die Reaktion wird beendet durch Zugabe von EDTA und anschließend Zugabe eines fluormarkierten Peptids und eines Antiphosphortyrosinantikörpers, die beide von LJL Biosystems bezogen werden. Die Hemmungsergebnisse werden an einem Analyst(LJL)-Detektor abgelesen.
• HUVEC-Proliferationstest
• Dieser Test bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung, die durch Wachstumsfaktor-stimulierte Proliferation von menschlichen Endothelzellen aus der Nabelschnurvene ("HUVEC") zu hemmen. HUVEC-Zellen (Passage 3 bis 4, Clonetics, Corp.) wurden in EGM2-Kulturmedium (Clonetics Corp.) in T75-Kolben aufgetaut. Frisches EGM2-Medium wurde zu den Kolben 24 Stunden später zugegeben. Vier oder fünf Tage später wurden die Zellen einem anderen Kulturmedium (F12K-Medium, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum (FBS), 60 μg/ml Endothelzellwachstumsergänzung (ECGS) und 0,1 mg/ml Heparin) ausgesetzt. Exponentiell wachsende HUVEC-Zellen wurden danach in Versuchen verwendet. 10.000 bis 12.000 HUVEC-Zellen wurden in 96-Napfschalen in 100 μl eines reichhaltigen Kulturmediums (oben beschrieben) plattiert. Die Zellen wurden 24 Stunden an diesem Medium anhaften gelassen. Das Medium wurde dann durch Absaugen entfernt und 105 μl Fastenmedium (F12K + 1% FBS) wurden jedem Napf zugegeben. Nach 24 Stunden wurden 15 μl Testmittel, gelöst in 1% DMSO, in Fastenmedium oder der Träger alleine in jeden Behandlungsnapf gegeben; die endgültige DMSO-Konzentration war 0,1 %. Eine Stunden später wurden 30 μl VEGF (30 ng/ml) in Fastenmedium allen Näpfen zugegeben, außer denen, die unbehandelte Kontrollen enthielten; die endgültige VEGF-Konzentration war 6 ng/ml. Die Zellproliferation wurde 72 Stunden später durch MTT-Farbstoffreduktion quantitativ ausgewertet, wobei zu diesem Zeitpunkt die Zellen 4 Stunden MTT (Promega Corp.) ausgesetzt wurden. Die Farbstoffreduktion wurde gestoppt durch Zugabe einer Stopplösung (Promega Corp.) und die Extinktion bei 595 λ bestimmt an einem 96-Napf-Spektrofotometerplattenlesegerät.
• Die IC₅₀-Werte wurden berechnet, indem die Antwort von A⁵⁹⁵ auf verschiedene Konzentrationen des Testmittels in eine Kurve eingetragen wurden; typischerweise wurden sieben Konzentrationen getrennt durch 0,5 log angewendet, wobei jede Konzentration dreifach angewendet wurde. Für das Screening von Verbindungsbibliotheksplatten wurden ein oder zwei Konzentrationen (ein Napf pro Konzentration) angewendet und % Hemmung wurde mit der folgenden Formel berechnet: % Hemmung = (Kontrolle – Test) dividiert durch (Kontrolle – Fasten)wobei: Kontrolle = A⁵⁹⁵, wenn VEGF vorhanden ist ohne Testmittel; Test = A⁵⁹⁵, wenn VEGF mit Testmittel vorhanden ist; Fasten = A⁵⁹⁵ wenn VEGF und Testmittel beide nicht vorhanden sind.
• Krebszellproliferations-(MV522)-Test
• Um zu bestimmen, ob ein Proteinkinaseinhibitor therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Krebs haben könnte, ist es wichtig, die Fähigkeit des Inhibitors zu zeigen, die Zellproliferation als Antwort auf einen Wachstumsfaktor zu blockieren, der an der Vermittlung einer proliferativen Störung beteiligt ist. Das Protokoll zur Untersuchung der Zellproliferation in Krebszellen ist ähnlich dem, das für die Untersuchung von HUVEC-Zellen verwendet wird. 2.000 Lungenkrebszellen (Linie MV522, erworben von American Tissue Culture Collection) wurden in Wachstumsmedien (RPMI1640-Medium ergänzt mit 2 mM Glutamin und 10% FBS) gesät. Die Zellen wurden einen Tag vor Zugabe der Testmittel und/oder Träger anwachsen gelassen. Die Zellen werden gleichzeitig mit den gleichen Testmitteln behandelt, die in dem HUVEC-Test verwendet wurden. Die Zellproliferation wird durch MTT-Farbstoffreduktionstest 72 Stunden nach Kontakt mit den Testmitteln quantitativ ausgewertet. Die Gesamtlänge des Tests ist 4 Tage gegenüber 5 für HUVEC-Zellen, das MV522-Zellen nicht einem Fastenmedium ausgesetzt werden.
• In-vivo-Assay zur Netzhauteefäßentwicklung bei neugeborenen Ratten
• Die Entwicklung von Netzhautgefäßen in Ratten erfolgt vom Tag 1 nach Geburt bis zum Tag 14 nach Geburt (P1 bis P14). Dieser Prozess ist abhängig von der Aktivität von VEGF (J. Stone et al., J Neurosci., 15, 4738 (1995)). Frühe Arbeiten haben gezeigt, dass VEGF auch als Überlebensfaktor für die Gefäße der Netzhaut während einer frühen Gefäßentwicklung dient (Alon et al., Nat. Med., 1, 1024 (1995)). Um die Fähigkeit spezifischer Verbindungen, die Aktivität von VEGF in vivo zu hemmen, zu untersuchen, wurden Verbindungen in einem geeigneten Träger, gewöhnlich 50% Polyethylenglycol, mittleres Molekulargewicht 400 Dalton, und 50% Lösung von 300 mM Saccharose in deionisiertem Wasser, formuliert. Typischerweise wurden 2 μl der Wirkstofflösung in den mittleren Glaskörper des Auges von Rattenwelpen an den Tagen 8 oder 9 nach Geburt injiziert. Sechs Tage nach der intravitrealen Injektion wurden die Tiere getötet und die Netzhaut frei von verbleibendem Augengewebe seziert. Die isolierten Netzhäute wurden dann einem histochemischen Anfärbungsprotokoll unterzogen, bei dem Endothelzellen spezifisch angefärbt werden (Lutty und McLeod, Arch. Ophthnlmol., 110, 267 (1992)), was das Ausmaß der Gefäßbildung innerhalb der Gewebeprobe zeigt. Die einzelnen Netzhäute werden dann flach auf Glasträger montiert und untersucht, um das Ausmaß der Gefäßbildung zu bestimmen. Wirksame Verbindungen hemmen die weitere Entwicklung der Netzhautgefäßbildung und induzieren eine Regression aller Gefäße, bis auf die größten Gefäße, innerhalb der Netzhaut. Der Anteil an Gefäßregression wurde verwendet, um die relative Wirksamkeit der Verbindungen nach in-vivo-Verabreichung abzuschätzen. Die Gefäßregression wird auf einer subjektiven Skala von ein bis drei plus bewertet, wobei ein plus nachweisbare Regression ist, die mit ungefähr 25% oder weniger beurteilt wird, zwei plus ungefähr 25 bis 75% Regression zugeordnet wird und drei plus für Netzhäute mit nahezu totaler Regression vergeben wird (ungefähr 75% oder mehr). In dem Entwicklungsmodell ist die Verbindung von Beispiel B(30) eine der wirksamsten bis jetzt getesteten Verbindungen, die mit zwei plus (++) bewertet wurde, wenn eine Dosis von 2 μl mit 5 mg/ml Anfangswirkstoffkonzentration gegeben wurde.
• In-vivo-Test der Netzhautgefäßentwicklung in einem Modell von neugeborenen Ratten bei Retinopathie im Zustand der Unreife
• Ein zweites Modell der VEGF-abhängigen Netzhautgefäßneubildung wurde angewendet, um die Aktivitäten dieser Reihe von Verbindungen auszuwerten. Bei diesem Modell (Penn et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 36, 2063 (1995)) werden Rattenwelpen (n = 16) mit ihrer Mutter in eine durch Computer kontrollierte Kammer gebracht, die die Konzentration an Sauerstoff regelt. Die Tiere werden 24 Stunden einer Konzentration von 50% Sauerstoff und anschließend 24 Stunden einer Konzentration von 10% Sauerstoff ausgesetzt. Dieser wechselnde Zyklus von Hyperoxie gefolgt von einer Hypoxie wird siebenmal wiederholt, wonach die Tiere in Raumluft gebracht werden (P14). Verbindungen werden über Intravitrealinjektion beim Verbringen in Raumluft verabreicht und die Tiere werden sechs Tage später (P20) getötet. Die isolierten Netzhäute werden dann isoliert, gefärbt montiert und analysiert wie oben im Detail bei dem Entwicklungsmodell ausgeführt. Die Wirksamkeit wurde auch bewertet, wie für das Entwicklungsmodell beschrieben. Beispiel D(74) ist die wirksamste Verbindung, die bisher bei diesem Modell getestet wurde (++).
• Die Ergebnisse der Tests der Verbindungen unter Verwendung verschiedener Assays sind in Tabellen unten zusammengefasst, wobei eine Bemerkung "% @" den Prozentanteil Hemmung bei der angegebenen Konzentration angibt und "NT" keine Hemmung bedeutet.
• Tabelle 1

  
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• Tabelle 2

  
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• Tabelle 3

  
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• Die Ergebnisse für das CHK1 High-throughput screening sind in Tabelle 4 gezeigt.
• Tabelle 4

  
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• Ergebnisse für das FAK-High-throughput screening sind in Tabelle 5 gezeigt.
• Tabelle 5

  
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• Syntheseprotokoll für die kombinatorischen Beispiele in den Tabellen A-D
• Die vier Blöcke zur Bildung der Bibliothek 2-(4-Aminosulfonylphenyl)amino,4-aminothiazol-5-carbothioamid, 2-(4-Dimethylaminophenyl)amino,4-aminothiazol-5-carbothioamide, 2-(3,4,5-Trimethoxylaminosulfonylphenyl)amino,4-aminothiazol-5-carbothioamid und 2-(4-Isopropylphenyl)amino,4-aminothiazol-5-carbothioamid wurden synthetisiert, wie die Stufen (i) und (ii) in Beispiel A oben.
• Alle Verbindungen der Tabelle A-D wurden synthetisiert unter Anwendung der Chemie, die verwendet wurde, um Beispiel A(1) herzustellen mit folgender Ausnahme: Eine Vorratslösung der entsprechenden vier obigen Carbothioamide in 10 % DMF/Methanol wurde in einer Platte mit 96 tiefen Näpfen so verteilt, dass jeder Napf 5 μmol Material enthielt. Dann wurden 5 μmol 63 α-Halogenidketone den einzelnen Näpfen jeder Platte zugegeben. Nachdem die Reaktionsplatten bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt worden waren, wurden 10 mg Merrifieldharz und 10mg N-(2-Mercaptoethyl)aminomethyl-Polystyrolharz jedem Napf zugegeben. Die Reaktionsplatten wurden weitere zwei Stunden lang geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und die Filtrate jedes Reaktionsnapfes wurden einzeln in einer aufnehmenden 96-Napfplatte gesammelt. Die Verbindungen wurden nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhalten.
• Tabelle A

  
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• Tabelle B

  
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• Tabelle C

  
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• Kombinatorisches Verfahren zur Synthese von mit Harnstoff funktionalisierten Thiazolderivaten und Hemmung der HUVEC-Proliferation

  
• Lösungen von 263 Aminen (1,5μmol) und Et₃N (0,1393 μl, 1,0μmol), gelöst in DMF (15μl), wurden in den Näpfen einer 96-Napfplatte verteilt. In den Fällen, in denen das Amin als Hydrochloridsalz verwendet wurde, wurde zusätzliches Et₃N (0,4179 μl, 3,0 μmol) zugegeben, um die freie Base freizusetzen. Jeder der Näpfe wurde mit einer Lösung von p-Carboxy-phenolcarbamat (0,5395 mg, 1,0 μmol), gelöst in DMF (30μl), versetzt und dann 24 Stunden lang bei Raumtemperatur bewegt. Die rohen Reaktionsmischungen wurden eingeengt unter Verwendung einer GeneVac^TM-Vorrichtung und dann mit DMSO auf eine Endkonzentration von 10 mM verdünnt, was die in Tabelle E gezeigten Beispiele lieferte.
• Tabelle E

  
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• Hemmung der HUVEC-Proliferation

  
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• Hemmung der HUVEC-Proliferation

  
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• Kombinatorisches Verfahren für die Beispiele in Tabelle I
• 0,1 M Lösungen der Säure, der Aminmatrize, von o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorphosphat und Triethylamin wurden getrennt in wasserfreiem DMF hergestellt. In jedes Röhrchen in einem Array von 8 × 11 Kulturröhrchen (10 × 75 mm) wurden 110 μl (0,011 mmol) einer anderen Säure zugegeben. Hierzu wurden 100 μl (0,01 mmol) der Aminlösung, 110 μl (0,011 mmol) der Triethylaminlösung und anschließend 110 μl (0,011 mmol) der o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorphosphatlösung zugegeben. Die Ansätze wurden in einem Heizblock 6 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischungen wurden auf eine 1 ml 96-Napfplatte überführt unter Verwendung einer Flüssigkeitshandhabevorrichtung. Die Lösungsmittel wurden entfernt unter Verwendung der SpeedVac^TM-Vorrichtung und die rohen Reaktionsmischungen wurden wieder in DMSO aufgelöst, was die endgültige theoretische Konzentration von 10 mM ergab. Die Screeningergebnisse sind in Tabelle I gezeigt.
• Tabelle I Mol>Molekülstruktur

  
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• Kombinatorisches Verfahren für die Beispiele in Tabelle II
• 0,1 M Lösungen der Säure, der Aminmatrize, von o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorphosphat und Triethylamin wurden getrennt in wasserfreiem DMF hergestellt. In jedes Röhrchen in einem Array von 8 × 11 Kulturröhrchen (10 × 75 mm) wurden 105 μl (0,0105 mmol) von unterschiedlichen Säuren gegeben. Hierzu wurden 100 μl (0,01 mmol) der Aminlösung, 105 μl (0,0105 mmol) der Triethylaminlösung und anschließend 105 μl (0,0105 mmol) der o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorphosphatlösung gegeben. Die Ansätze wurden in einem Heizblock 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischungen wurden in eine 1 mL 96-Napfplatte überführt unter Verwendung einer Flüssigkeitshandhabevorrichtung. Die Lösungsmittel wurden entfernt unter Verwendung der SpeedVac^TM-Vorrichtung und die rohen Reaktionsmischungen wurden wieder in DMSO aufgelöst, was eine endgültige theoretische Konzentration von 10 mM ergab. Die Screeningergebnisse sind in Tabelle II gezeigt.
• Tabelle II

  
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• Die beispielhaften Verbindungen, die oben beschrieben wurden, können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden gemäß den folgenden allgemeinen Beispielen.
• Beispiel 1: Parenterale Zusammensetzung
• Um eine parenterale pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, die zur Verabreichung mit Injektion geeignet ist, werden 100 mg eines wasserlöslichen Salzes einer Verbindung der Formel I in DMSO gelöst und dann mit 10 ml 0,9% steriler Kochsalzlösung vermischt. Die Mischung wird in eine Dosierungseinheitsform eingearbeitet, die für die Verabreichung mit Injektion geeignet ist.
• Beispiel 2: Orale Zusammensetzung
• Um eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Abgabe herzustellen, werden 100 mg einer Verbindung der Formel I mit 750 mg Laktose vermischt. Die Mischung wird in eine orale Dosierungseinheitsform eingearbeitet, z. B. eine Hartgelatinekapsel, die für die orale Verabreichung geeignet ist.
• Beispiel 3: Intraoculare Zusammensetzung
• Um eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Langzeitwirkung für die intraokulare Abgabe herzustellen, wird eine Verbindung der Formel I in einer neutralen, isotonischen Lösung von Hyaluronsäure (1,5 % Konzentration) in Phosphatpuffer (pH 7,4) suspendiert, um eine 1 % Suspension zu bilden.
• Es versteht sich, dass die vorhergehende Beschreibung nur beispielhaft und erklärend ist und die Erfindung und ihre bevorzugten Ausführungsformeln erläutern soll.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel I

   

   worin R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel R⁶-CO oder R⁶-CS ist, wobei R⁶ unsubstituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder unsubstituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R² Hydroxy, Halogen, Cyano oder Nitro oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C_{1 2}-Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, oder eine Gruppe der Formel (A)

   

   ist, wobei R_a Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, oder eine Gruppe der Formel (B)

   

   ist, wobei R_a Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, ist oder eine Gruppe der Formel (C)

   

   worin R_b und R_c unabhängig Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, ist oder eine Gruppe der Formel(D)

   

   worin R_d Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl. Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, C₁-C₁₂-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino ist, und R_c Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist, oder eine Gruppe der Formel (E)

   

   worin R_f substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, oder eine Gruppe der Formel (F)

   

   worin R_g und R_h jeweils unabhängig Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, oder eine Gruppe der Formel (G)

   

   worin R_i C₁-C₁₂-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel (A), Formel (B), Formel (C), Formel (N) oder Formel (I) ist, oder eine Gruppe der Formel (H)

   

   worin R_j Wasserstoff oder substituiertes oder unsibstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, C₁-C₁₂-Alkoxy, oder Amino oder eine Gruppe der Formel (A), Formel (B), Formel (C) oder Formel (D) ist, und R_k Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel (A), der Formel (B), der Formel (C), der Formel (D), der Formel (E) oder der Formel (F) ist, oder eine Gruppe der Formel (I)

   

   worin R_l Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel (C) ist, oder R² substituiertes oder unsubstituiertes C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Aryl ist, das an Q kondensiert ist; X C oder N ist und Q ein zweiwertiger Rest mit 2 oder 3 Ringatomen ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C, N, O, S, C-R⁵ und N-R⁵, wobei R⁵ Hydroxy, Halogen, Cyano oder Amino ist, oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, das zusammen mit C* und N* einen 5- oder G-gliedrigen aromatischen oder mehr aromatischen Ring bildet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel II

   

   worin R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist oder eine Gruppe der Formel R⁶-CO oder R⁶-CS, wobei R⁶ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C₁-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R² wie in Anspruch 1 definiert ist; X C oder N ist und Y und Z jeweils unabhängig C N, S, O, C-R⁵ oder N-R⁵ ist, wobei R⁷ wie in Anspruch 1 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 2, worin R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist oder R⁶-CO oder A⁶-CS ist, wobei R⁶ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R⁷ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; X und Y jeweils unabhängig C oder N sind und Z S oder O ist.
4. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 3, worin R¹ und R² jeweils unabhängig substituiertes Aryl ist; X C ist; Y C oder N ist und Z S oder O ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel III

   

   worin R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder A⁶-CO oder R⁶-CS ist, wobei R² substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy. oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R³ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Aryloxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wassersroff, C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₈-Alkyl, Halogen, C₁-C₈-Alkoxy, Amino, Nitro oder Trfluormethyl ist und Y und Z jeweils unabhängig C, N, S, O oder C-R⁵ oder N-R⁵ ist, wobei R⁵ unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl oder Aryl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel IV

   

   worin R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder R⁶-CO ist, wobei R⁶ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R³ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Aryloxy oder N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R⁴ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₈-Alkyl, Halogen, C₁-C₈-Alkoxy, Amino, Nitro oder Trifluormethyl ist und Y C oder N ist und Z S oder O ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
7. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 6, wobei R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder R⁶-CO ist, wobei R⁶ N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R³ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy ist; R^4(a) und R^4(b) jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl oder Halogen ist; Y C oder N ist und Z S oder O ist.
8. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 7, wobei R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder R⁶-CO ist, wobei R⁶ N-R⁷R⁸ ist, wobei R⁷R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff; C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R³ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Heteroaryl oder C₁-C₁₂-Alkoxy ist; R^4(a) Chlor, Fluor oder Methyl ist; R^4(b) Fluor ist; Y N ist und Z O ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend (a) eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 1 und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Verdünnungsmittel, ein Medium oder einen Hilfsstoff dafür.
10. Verbindung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die durch eine Proteinkinaseaktivität vermittelt wird.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheit mit Tumorwachstum, Zellproliferation oder Angiogenese verbunden ist.
12. Verwendung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die Aktivität eines Proteinkinaserezeptors moduliert wird, indem der Kinaserezeptor mit einer wirksamen Menge der Verbindung in Kontakt gebracht wird.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Proteinkinaserezeptor ein VEGF-Rezeptor ist.