JP4434313B2 - ビアリールエーテル尿素化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ビアリールエーテル尿素化合物および薬学的に許容できるそのような化合物の塩に関する。本発明はまた、化合物を調製するための方法、その調製で使用される中間体、化合物を含有する組成物および脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）活性に関連する疾患または状態の治療における化合物の使用に関する。
脂肪酸アミドは、多様な細胞および生理学的作用を伴う生体活性脂質のファミリーを表している。脂肪酸アミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）として知られている酵素により加水分解されて、その対応する脂肪酸になる。ＦＡＡＨは、神経調節性化合物であるアナンダミドおよびオレアミドを包含するいくつかの第１級および第２級脂肪酸アミドの加水分解を担う哺乳動物膜内在性セリンヒドロラーゼである。アナンダミド（アラキドノイルエタノールアミド）は、カンナビノイド様鎮痛特性を有することが判明しており、刺激されたニューロンにより放出される。アナンダミドの作用および内在レベルは、疼痛刺激と共に上昇し、疼痛神経伝達の抑制および行動性痛覚消失におけるその役割を暗示している。このことを支持して、脳アナンダミドレベルを上昇させるＦＡＡＨ阻害剤は、疼痛、炎症、不安およびうつ病の動物モデルにおいて効果を証明している。Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．Ｈ．ら（２００４年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１１、４４１〜４４８；Ｊａｙａｍａｎｎｅ，Ａ．ら（２００６年）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４７、２８１〜２８８；Ｋａｔｈｕｒｉａ，Ｓ．ら（２００３年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、９、７６〜８１；Ｐｉｏｍｅｌｌｉ Ｄ．ら（２００５年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．．．１０２、１８６２０〜１８６２５。
本発明の化合物は、ＦＡＡＨの阻害剤であり、したがって、幅広い障害、特に疼痛の治療において有用である。本発明の化合物で治療することができる他の状態には、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧または心臓血管疾患などがある。
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する
Figure 0004434313
 ［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はそれぞれ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または１から３個の−ＯＨ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ’およびＲ”は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｒ３−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、１から４個のハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲンであり、前記Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよび−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、１から４個のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、Ｎ、ＣまたはＣＨであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ａｒは、アリール、−ＣＨ２−アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール、−ＣＨ２−アリールおよびヘテロアリール基は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＮ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される１から４個の置換基で独立に置換されていてもよく、Ａｒ上の前記−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、１から４個の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨまたはハロゲン置換基で独立に置換されていてもよい］。
また、化合物の別の群も提供され、各化合物は、Ａｒが、上記で定義された通りそれぞれ置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、フェニル、ベンジル、キナゾリン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、キノキサリン、ベンゾチアゾールまたはチアジアゾールからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍおよびｎが、上記で定義された通りである式Ｉにより定義される。Ｒ２が、式Ｉに関して前記で定義された通りそれぞれ置換されいてもよいピリジン、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイソオキサゾール、フェニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ベンゾトリアゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾールまたはチアゾールの群から選択される化合物のサブグループおよび薬学的に許容できるその塩形態は、これらの群それぞれの範囲内である。
化合物の１つの群は、Ａｒが、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ベンゾチアゾールであり、Ｒ２が、イソオキサゾール、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ｍが０、１または２であり、ｎが、０から２であり、ＸがＣまたはＣＨである式Ｉにより定義される化合物または薬学的に許容できるその塩である。Ａｒが、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンまたはＣＮから選択される１から３個の基により置換されている化合物または薬学的に許容できるその塩は、この群の範囲内である。
本発明はまた、一部では、治療有効量の本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を対象とする。本明細書に記載の１種または複数の化合物に対する言及は、式Ｉおよび式ＩＩの範囲内の化合物ならびに本明細書で特に挙げられている化合物を包含する本明細書に記載されている、かつ／または特に挙げられているものを包含すると理解される。
本発明はまた、一部では、その必要のある対象に、治療有効量の１種または複数の本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩を投与することにより、対象における急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧または心臓血管疾患を包含するＦＡＡＨ仲介疾患または状態を治療する方法を対象とする。
定義および略語
本開示では、下記に示されている定義を使用する。いくつかの化学式は、原子間の結合を示すか、結合点を示すためのダッシュ（「−」）を包含することがある。
「置換」基は、１個または複数の水素原子が１個または複数の非水素原子または基で置き換えられているものである。
「アルキル」は、規定の数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を通常有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指している。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル、３−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−２−イル、２−メチルブト−２−イル、２，２，２−トリメチルエト−１−イル、ｎ−ヘキシルなどが包含される。
「アルケニル」は、１個または複数の不飽和炭素−炭素二重結合を有し、規定の数の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指している。アルケニル基の例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどが包含される。
「アルキニル」は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有し、規定の数の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指している。アルキニル基の例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどが包含される。
「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を指しており、ここで、アルキルは上記で定義されている。アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが包含される。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指しており、ここで、直鎖または分枝鎖であってよいアルキル部分は、１から６個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシなどが包含される。「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」はそれぞれ、アルケニル−Ｏ−およびアルキニル−Ｏ−を指し、ここで、アルケニルおよびアルキニル部分は、２から６個の炭素原子を有し、これらはそれぞれ、直鎖または分枝鎖であってよい。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上記で定義されている。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｓ−ペントキシカルボニルなどが包含される。
「ハロ」または「ハロゲン」は互換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。「ハロアルキル」または「−Ｏ−ハロアルキル」との用語はそれぞれ、１個または複数のハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を指している。例には、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３および−ＯＣＨ２−ＣＦ３が包含される。
「シクロアルキル」は、環を含む規定の数の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）を通常有する飽和の単環式および二環式炭化水素環を指している。シクロアルキル基は、１個または複数の置換基を包含してよい。有用な置換基には、上記で定義された通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルおよびハロならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノが包含される。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが包含される。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、ビシクロ［４．３．３］ドデシルなどが包含される。
「シクロアルケニル」は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有し、環を含む規定の数の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）を通常有する単環式および二環式炭化水素環を指している。有用な置換基には、上記で定義された通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルおよびハロならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノなどが包含される。
「シクロアルカノイル」および「シクロアルケノイル」はそれぞれ、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−およびシクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−を指している。シクロアルカノイル基の例には、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、１−シクロブテノイル、２−シクロブテノイル、１−シクロペンテノイル、２−シクロペンテノイル、３−シクロペンテノイル、１−シクロヘキセノイル、２−シクロヘキセノイル、３−シクロヘキセノイルなどが包含される。
「シクロアルコキシ」および「シクロアルコキシカルボニル」はそれぞれ、シクロアルキル−Ｏ−およびシクロアルケニル−Ｏを、ならびにシクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびシクロアルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指しており、ここで、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは上記で定義されている。シクロアルコキシおよびシクロアルコキシカルボニルに対する言及は通常、規定の数の炭素原子を包含するが、カルボニル炭素を除外する。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、１−シクロブテノキシ、２−シクロブテノキシ、１−シクロペンテノキシ、２−シクロペンテノキシ、３−シクロペンテノキシ、１−シクロヘキセノキシ、２−シクロヘキセノキシ、３−シクロヘキセノキシなどが包含される。シクロアルコキシカルボニル基の例には、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１−シクロブテノキシカルボニル、２−シクロブテノキシカルボニル、１−シクロペンテノキシカルボニル、２−シクロペンテノキシカルボニル、３−シクロペンテノキシカルボニル、１−シクロヘキセノキシカルボニル、２−シクロヘキセノキシカルボニル、３−シクロヘキセノキシカルボニルなどが包含される。
「アリール」および「アリーレン」は、フェニル、ビフェニルまたはナフチル基などの単環式または二環式の一価および二価芳香族炭素環式基を指している。
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から４個の環ヘテロ原子を含有する、それぞれ一価または二価芳香族基を指している。単環式（および一価）アリール基の例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが包含される。−ＣＨ２−アリールにより定義される基には、ベンジルおよび−ＣＨ２−ナフチルが包含される。
ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基にはまた、少なくとも１個の環が芳香族である縮合環系を包含する二環式基、三環式基が包含される。多環式（および多価）アリール基の例には、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，２−ｃ］ピリジニルが包含される。他の例には、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、アクリジニル、アゾシニル、４ａＨ−カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、インドレニル、インドリニル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、ピリミジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジル、ピリドピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアントレニル、キサンテニルなどが包含される。
アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、１個または複数の置換基を包含してよい。有用な置換基には、上記で定義された通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルおよびハロならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アルキルアミノなどが包含される。
「複素環」および「ヘテロシクリル」は、３から７個または７から１１個の環員をそれぞれ有する飽和または部分不飽和または二環式環を指している。これらの基は、炭素原子および窒素、酸素またはイオウからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子からなる環員を有し、任意の上記で定義された単環式複素環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含してよい。窒素およびイオウヘテロ原子は、酸化されていてもよい。有用な置換基には、上記で定義された通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルおよびハロならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アルキルアミノなどが包含される。
複素環の例には、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、カルボリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，５−トリアゾリルが包含される。
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」はそれぞれ、芳香族である上記で定義された通りの一価および二価複素環またはヘテロシクリル基を指している。ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、それぞれアリールおよびアリーレン基のサブセットを表している。
「アリールカルボニル」および「ヘテロアリールカルボニル」はそれぞれ、アリール−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）を指しており、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、上記で定義されている。例には、フェニルカルボニル、イミダゾール−２−イル−メチルカルボニルなどが包含される。
「対象」は、ヒトを包含する哺乳動物を指している。「治療すること」は、このような用語が適用される障害もしくは状態の進行を逆転、緩和、阻害もしくはそれらを予防することを、またはこのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害もしくはそれらを予防することを指している。「治療有効量」は、対象を治療するために使用することができる化合物の量を指しており、この量は、特に対象の体重および年齢ならびに投与経路に左右されうる。「賦形剤」または「補助剤」は、活性医薬成分（ＡＰＩ）ではない医薬製剤中の任意の物質を指している。「医薬組成物」は、１種または複数の薬物物質および１種または複数の賦形剤の組合せを指している。「薬物製品」、「医薬投与形態」、「投与形態」、「最終投与形態」などは、治療を必要とする対象に投与される医薬組成物を指しており、通常は、錠剤、カプセル、液体液剤または懸濁剤、パッチ、フィルムなどの形態であってよい。
表１．略語のリスト
略語 記載
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＰＩ 活性医薬成分
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エチルアルコール
ｈ 時間
Ｋｉ 酵素阻害に関する平衡解離定数
Ｋｉｎａｃｔ 無限阻害剤濃度での酵素不活性化の一次速度定数
略語 記載
Ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ 不可逆性阻害剤での阻害効果の尺度である二次速度定数（Ｍ−１ｓ−１）
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メチルアルコール
ｍｉｎ 分
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＰＧ 保護基
ＰＧＬＡ ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）
ＰＰＴＳ ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＲＴ 室温（約２０℃から２５℃）
ｓ 秒
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラニル
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル
ｗｔ％ 重量（質量）パーセント
本発明は、ＦＡＡＨの活性を阻害するのに有効な式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、下記で特に挙げられる化合物ならびに薬学的に許容できるそれらの塩に関する。本発明はまた、化合物、薬学的に許容できる塩を調製するための物質および方法、それらを含有する医薬組成物ならびに疼痛、うつ病または不安などの様々な障害を治療するためのそれらの使用に関する。
また、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
Figure 0004434313
 ［式中、
Ｒ２は、窒素環ヘテロ原子を含有し、ＯまたはＮから選択される第２環ヘテロ原子を有してもよい５員または６員の複素環であり、
Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、１から４個のハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲンであり、前記−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよび−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、１から４個のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は独立に、１から４個の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたはハロゲン置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｚ１およびＺ２は独立に、Ｎ、ＣまたはＣＨから選択される］。
Ｒ２がピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾールおよびイソオキサゾールから選択される別の群の化合物および薬学的に許容できるその塩は、式ＩＩの範囲内である。Ｒ２の定義により指定されるこれらの群のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２、ｍ、ｎおよびｐは、式ＩＩに関して定義された通りである。Ｚ１およびＺ２により定義され、（Ｒ５）ｐにより置換されていてもよい６員の環が、フェニル、ピリジンまたはピリミジンから選択されるサブグループは、これらの群のそれぞれの範囲内である。Ｒ４がＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３がＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである化合物または薬学的に許容できるその塩のさらなるサブグループは、式ＩＩの定義内のこれらの群およびサブグループのそれぞれの範囲内である。
さらに、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
Figure 0004434313
 ［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２は、イソオキサゾール環または１個もしくは２個の窒素環ヘテロ原子を含有する６員の芳香族複素環であり、
Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は独立に、１から４個の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたはハロゲン置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｚ１およびＺ２は独立に、Ｎ、ＣまたはＣＨから選択される］。
式ＩＩＩの化合物中でＲ２により表される６員の芳香族複素環の例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン基である。式ＩＩＩの化合物には、Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨであり、ｐが１であり、Ｒ５がＣＦ３であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピリジン、ピリダジン、ピラジンおよびピリミジンから選択されるものまたは薬学的に許容できるその塩が包含される。
また、式ＩＶの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
Figure 0004434313
 ［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２は、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジンであり、
Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１から４個の−ＯＨ置換基で置換されていてもよく、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１から４個のハロゲンまたは−ＯＨ置換基により置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨから選択される］。
式ＩＶの化合物には、Ｒ５が水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３もしくは−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるものまたは薬学的に許容できるその塩が包含される。また、Ｒ５が水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３もしくはシクロプロピルから選択されるものまたは薬学的に許容できるその塩が包含される。
式Ｉおよび式ＩＩのものを包含する本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、疼痛（神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛および炎症性疼痛を包含）、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧、心臓血管疾患ならびに不安、うつ病、睡眠障害および摂食障害を包含する中枢神経系障害を治療するために使用することができる。
生理的疼痛は、外部環境からの有害である可能性のある刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢の伝達機構を介して侵害刺激により活性化される（総説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４ページ参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的に小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質ならびに、その局所解剖学的に系統立てられた脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、２つの主なタイプ、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、後角での複雑な処理の後に、直接または脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
疼痛は通常、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（ふつうは１２週間以下）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重度である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こりうる疼痛の種類である。急性疼痛は通常、持続的な心理的応答は何らもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３カ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛および慢性手術後疼痛である。
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢で、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分で中枢的に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構は有用でありえ、修復プロセスをより良好に開始させうる保護行動を促進する。損傷が治ったら、感覚は正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
不快で異常な感覚が患者の症状の特色である場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、まったく不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３〜４４）が包含される。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示しうるが、ベースにある機序は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要である。したがって、疼痛をまた、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する異なる病態生理学に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらしうる激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は迅速に伝達し、強く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な形態である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば骨痛、頭痛、顔面痛もしくは内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線後症候群）などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こりうる。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋もしくは後縦靱帯の異常が原因でありえる。背痛は、自然に解消することもあるが、何人かの患者では、１２週間より長く続くと、これは、特に衰弱性でありうる慢性症状になる。
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により開始または誘発される疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発されうるので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な病因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が包含される。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、異常である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして不均一であるので、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。これらには、持続しうる自発疼痛ならびに痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ ａｎｄ Ｔａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節炎性疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症状態のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要でありえることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ ＆ Ｊａｙｓｏｎ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されており、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、４０００万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測されている（Ｈｏｕｇｅ ＆ Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。ほとんどの変形性関節症患者が、随伴疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎もまた、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して生じる背痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
炎症性疼痛の他のタイプは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛を包含する内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が包含される。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が包含される。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が包含され、これらは、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）に関して、さらにＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを包含して、現在は多少しか制御されていなく、すべて一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が包含される。
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。
他のタイプの疼痛には；
筋肉痛、線維筋肉痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛；アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛；偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害を伴う頭痛などの頭部疼痛；ならびに歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群（ｂｕｒｎｉｎｇ ｍｏｕｔｈ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）および側頭下顎筋筋膜疼痛を包含する口顔疼痛が包含される。
上に記載されている通り、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、統合失調症および他の精神病性障害、気分障害、不安障害、睡眠障害ならびにせん妄、認知症および健忘性障害などの認知障害を包含するＣＮＳ障害を治療するために使用することができる。これらの障害を診断するための標準は、ＤＳＭ Ｍａｎｕａｌと一般に称されるＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版、２０００年）に見ることができる。
この開示の目的では、統合失調症および他の精神病性障害には、統合失調症様障害、分裂情動性障害、妄想障害、単純精神病性障害、共用精神病性障害、一般医療状態による精神病性障害および物質誘発精神病性障害、さらに、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性ジストニー、神経弛緩薬誘発急性静座不能、神経弛緩薬誘発遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発姿勢振戦などの投薬誘発運動障害が包含される。
気分障害には、大うつ病性障害、気分変調障害、月経前不快障害、小うつ病性障害、再発性短期うつ病性障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害および統合失調症を伴う大うつ病性エピソード；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環気質および統合失調症を伴う双極性障害を伴う双極性障害；一般医療状態による気分障害ならびに物質誘発気分障害などのうつ病性障害が包含される。
不安障害には、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特異的恐怖症、社会恐怖症（社会不安障害）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、広汎性不安障害、一般医療状態による不安障害、物質誘発不安障害および混合不安−うつ病性障害が包含される。
睡眠障害には、睡眠異常（原発性不眠、原発性過剰睡眠、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、断眠、不穏下肢症候群および周期的肢運動）ならびに錯睡眠（悪夢障害、睡眠恐怖障害、夢遊症性障害、急速眼球運動睡眠行動障害および睡眠麻痺）などの原発性睡眠障害；統合失調症、うつ病性障害もしくは不安障害に関連する不眠症を包含する他の精神障害に関連する睡眠障害または双極性障害に随伴する過剰睡眠；一般医療状態による睡眠障害；ならびに物質誘発睡眠障害が包含される。
せん妄、認知症および健忘ならびに他の認知障害には、一般医療状態によるせん妄、物質誘発せん妄および多重病因によるせん妄；アルツハイマータイプの認知症、血管性認知症、一般医療状態による認知症、ヒト免疫不全ウイルス疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病による認知症、他の一般医療状態による認知症、物質誘発持続性認知症、多重病因による認知症；一般医療状態による健忘障害および物質誘発持続性健忘障害が包含される。
物質誘発障害は、アルコール、アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経興奮薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジンまたは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンおよび鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬を特に包含する１種または複数の薬物または毒素の使用、乱用、依存またはそれからの離脱から生じるものを指している。
尿失禁には、排尿を抑止または制御することができないことによる尿の不随意的または偶発性損失が包含される。尿失禁には、混合尿失禁、夜尿症、オーバーフロー失禁、ストレス性尿失禁、一過性尿失禁および切迫尿失禁が包含される。
式ＩＩにより表される化合物および上記で特に挙げられた化合物を包含する式Ｉの化合物は、薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物および水和物を形成することができる。塩には、酸付加塩（二酸を包含）および塩基塩が包含される。
薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸および亜リン酸などの無機酸に由来する塩、さらに、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオ酸、芳香族酸、脂肪および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩が包含される。このような塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が包含される。
薬学的に許容できる塩基塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、さらにアミンを包含する塩基に由来する塩が包含される。適切な金属カチオンの例には、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、亜鉛（Ｚｎ２＋）およびアルミニウム（Ａｌ３＋）が包含される。適切なアミンの例には、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオールおよびプロカインが包含される。有用な酸付加塩および塩基塩の検討に関しては、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、６６ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１〜１９（１９７７年）参照；また、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２年）参照。
薬学的に許容できる塩は、様々な方法を使用して調製することができる。例えば、化合物を適切な酸または塩基と反応させて、所望の塩を得ることができる。また、化合物の前駆体を酸または塩基と反応させて、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、または前駆体のラクトンまたはラクタム基を開環することができる。加えて、適切な酸または塩基での処理を介して、またはイオン交換樹脂との接触を介して、化合物の塩を他の塩に変換することができる。反応に続いて次いで、溶液から沈殿する場合には濾過により、または蒸発により、塩を単離して、塩を回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、完全に非晶質から完全に結晶までの範囲の固体状態の連続で存在することができる。これらはまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。「溶媒和物」との用語は、化合物および１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子（例えば、ＥｔＯＨ）を含む分子複合体を記載している。「水和物」との用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容できる溶媒和物には、溶媒が同位体置換されているものが包含される（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）。
有機化合物の溶媒和物および水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位溶媒和物および水和物を区別する分類体系である。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編）「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」（１９９５年）参照。孤立サイト溶媒和物および水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、有機化合物の介在分子により、相互の直接的な接触から孤立しているものである。チャネル溶媒和物では、溶媒分子は、格子チャネル内に存在し、そこで、他の溶媒分子に隣接している。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が十分に結合していると、錯体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水または溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、化合物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）として存在することもできる。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。例えば、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照。多成分錯体の一般的総説に関しては、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年）参照。
「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されると、所望の薬理学的活性を有する化合物に変換される化合物を指している。例えば、薬理学的に活性な化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒ、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（１９８５年）に記載されているような「プロ部分」で代替することにより、プロドラッグを調製することができる。プロドラッグの例には、式Ｉ、式ＩＩの化合物、上記で特に挙げられた化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体および薬学的に許容できる塩が包含される。プロドラッグのさらなる検討に関しては、例えば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４（１９７５年）およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」（１９８７年）参照。
「代謝産物」は、薬理学的に活性な化合物を投与したときにｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物を指している。例には、それぞれメチル、アルコキシ、第３級アミノ、第２級アミノ、フェニルおよびアミド基を有する式Ｉ、式ＩＩの化合物、上記で特に挙げられた化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、第２級アミノ、第１級アミノ、フェノールおよびカルボン酸誘導体ならびに薬学的に許容できる塩が包含される。
幾何（シス／トランス）異性体を、クロマトグラフィーおよび分別結晶などの慣用の技術により分離することができる。
「互変異性体」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である構造異性体を指している。互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）は、化合物が例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含有するプロトン互変異性または化合物が芳香族部分を含有する原子価互変異性の形態を取りうる。
本明細書に記載されている化合物はまた、少なくとも１個の原子が、同じ原子数を有するが、自然に通常存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体バリエーションを包含する。本明細書に記載されている化合物中に包含されるために適している同位体および薬学的に許容できるその塩には例えば、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３５Ｓなどのイオウの同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体が包含される。同位体バリエーション（例えばジュウテリウム、２Ｈ）の使用は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらしうる。加えて、開示されている化合物のある種の同位体バリエーションは、放射性同位体（例えばトリチウム、３Ｈまたは１４Ｃ）を含んでもよく、これは、薬物および／または基質組織分布研究で有用でありうる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本開示の他の所に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された化合物を調製することができる。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、その結晶または非晶質形態、プロドラッグ、代謝産物、水和物、溶媒和物、複合体および互変異性体、さらにそのすべての同位体標識された化合物として投与することができる。これらは、単独で、または相互に組み合わせて、もしくは本明細書に記載されているか、特に挙げられている化合物および薬学的に許容できるその塩とは異なる１種または複数の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。通常、１種または複数のこれらの化合物を医薬組成物（製剤）として、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に投与する。賦形剤の選択は、特定の投与経路、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質に特に左右される。有用な医薬組成物およびその調製方法は例えば、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、２０００年）に見ることができる。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管を介して血流に入るような嚥下を含むことができる。別法では、またはそれに加えて、経口投与は、化合物が口腔粘膜を介して血流に入る粘膜投与（例えば、頬、舌下、舌上投与）を含むことができる。
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；マルチ粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；液体充填されていてよいロゼンジ；チューイングガム；ゲル；高速分散投与形態；フィルム；卵形剤；スプレー；および頬または粘膜接着パッチが包含される。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイル）および１種または複数の乳化剤、懸濁剤または両方を含む。液体製剤はまた、固体（例えば、サシェから）を再構成することにより調製することもできる。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊投与形態で使用することもできる。
錠剤投与形態では、用量に応じて、活性医薬成分（ＡＰＩ）は、投与形態の約１重量％から約８０重量％、より典型的には投与形態の約５重量％から約６０重量％を構成していてよい。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１種または複数の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑剤、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１〜６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の約１重量％から約２５重量％または約５重量％から約２０重量％を構成しているであろう。
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を包含してもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％から約５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％から約１重量％を構成してよい。錠剤はまた、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有してもよい。滑剤は、錠剤の約０．２５重量％から１０重量％または約０．５重量％から約３重量％を構成してよい。
錠剤ブレンドを、直接か、ローラー圧縮により圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化することができる。望ましい場合には、ブレンドする前に、成分のうちの１種または複数をスクリーニングもしくは粉砕または両方によりサイジングすることができる。最終投与形態は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされているか、コーティングされていないか、またはカプセル封入されていてよい。例示的な錠剤は、ＡＰＩ約８０重量％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。ブレンド、顆粒化、粉砕、スクリーニング、錠剤化、コーティングの検討、さらに薬物製品を調製するための別の技術の記載に関しては、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、２０００年）；Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１〜３（第２編、１９９０年）；およびＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ ＆ Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８１（１９９７年）参照。
ヒトまたは動物使用のための消費口腔フィルムは、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよい。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルムは、１種または複数のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を包含する。他のフィルム成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香り増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（オイルを包含）、柔軟剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤ならびに矯味剤が包含されてよい。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを超える機能を果たすことがある。
投与要件に加えて、フィルム中のＡＰＩの量は、その溶解性に左右されうる。水溶性である場合、ＡＰＩは典型的には、フィルム中の非溶媒成分（溶質）の約１重量％から約８０重量％、またはフィルム中の溶質の約２０重量％から約５０重量％を構成する。溶解性の低いＡＰＩは、組成物のより大きい割合、典型的には、フィルム中の非溶媒成分の約８８重量％までを構成してよい。
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、蛋白質または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、フィルムの約０．０１重量％から約９９重量％または約３０重量％から約８０重量％を構成する。
フィルム投与形態は典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製され、これは、乾燥オーブンまたはトンネル（例えば、組み合わされた塗装乾燥装置で）で、凍結乾燥機で、または真空炉により実施することができる。
経口投与のための有用な固体製剤には、即時放出製剤および変更放出製剤が包含されうる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。適切な変更放出製剤の一般的な記載に関しては、米国特許第６，１０６，８６４号明細書参照。高エネルギー分散液および浸透性のコーティングされた粒子などの他の有用な放出技術の詳細に関しては、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ（２００１年）、２５（２）、１〜１４参照。式Ｉ、式ＩＩの化合物、上記で特に挙げられた化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、対象の血流、筋肉または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している技術には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下投与が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、微細針注射器を包含する針注射器、無針注射器および点滴デバイスが包含される。
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（例えば、約３から約９のｐＨ）などの賦形剤を含有してもよい水溶液である。しかしながら、いくつかの用途では、式Ｉ、式ＩＩの化合物、上記で特に挙げられた化合物および薬学的に許容できるその塩をより適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。無菌条件下での非経口製剤の調製は（例えば、凍結乾燥による）、標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液を調製する際に使用される化合物の溶解性を、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって、式Ｉ、式ＩＩの化合物、上記で特に挙げられた化合物および薬学的に許容できるその塩を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための懸濁剤、固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物付加されたポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が包含される。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、皮膚または粘膜に局所、皮内または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた、使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含されうれる。局所製剤にはまた、透過増強剤が包含されうる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年）参照。
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針注射による送達が包含される。局所投与のための製剤は、上記の通り即時および／または変更放出であるように製剤することができる。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末、エアロゾルスプレーまたは点鼻薬の形態で投与することができる。吸入器を使用して、ＡＰＩのみ、ＡＰＩおよびラクトースなどの希釈剤の粉末ブレンドまたはＡＰＩおよびホスファチジルコリンなどのリン脂質を包含する混合成分粒子を含む乾燥粉末を投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを包含してもよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザを使用して、ＡＰＩ、ＡＰＩを分散、可溶化またはその放出を延長するための１種または複数の薬剤（例えば、水を伴うか、または伴わないＥｔＯＨ）、噴射剤として役立つ１種または複数の溶媒（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの追加の界面活性剤を含む溶液または懸濁液から、エアロゾルスプレーを生じさせることができる。電磁流体力学を使用する噴霧器を使用して、微細な霧を生じさせることができる。
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品を通常、吸入により送達するために適した粒径まで超微粉砕する（典型的には、体積で粒子の９０％が５ミクロン未満の最大寸法を有する）。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切なサイズ低減方法により達成することができる。
吸入器または注入器で使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）は、活性化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびＬ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和されていてよい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たりＡＰＩ約１μｇから約２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、約１μＬから約１００μＬまで変動してよい。典型的な製剤は、１種または複数の式Ｉ、式ＩＩの化合物、上記で特に挙げられた化合物および薬学的に許容できるその塩、プロピレングリコール、無菌水、ＥｔＯＨおよびＮａＣｌを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
吸入投与、鼻腔内投与または両方のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時または変更放出であるように製剤することができる。メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている製剤に加えることができる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。単位は典型的には、ＡＰＩ約１０μｇから約１０００μｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、約１００μｇから約１０ｍｇの範囲であり、これを、単回用量で、より通常は、１日を通して分割した用量で投与することができる。
活性化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。直腸または膣投与のための製剤を、上記の通り即時または変更放出であるように製剤することもできる。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できるその塩はまた、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性インプラント（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生分解性インプラント（例えばシリコーン）、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。製剤は、１種または複数のポリマーおよび塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を包含してよい。典型的なポリマーには、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）またはヘテロ多糖ポリマー（例えばゲランゴム）が包含される。このような製剤をまた、イオン泳動法により送達することができる。眼または耳投与のための製剤は、上記の通り即時または変更放出であるように製剤することができる。
上記で述べた通り、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容できる塩ならびに薬学的に活性なその複合体、溶媒和物および水和物を、様々な疾患、状態および障害を治療するために相互に、または１種もしくは複数の他の活性な薬学的に活性な化合物と組み合わせることができる。このような場合、活性化合物を上記で記載されている通りの単一投与形態に組み合わせることができるか、または組成物を同時投与するために適したキットの形態で提供することができる。
キットは、（１）そのうちの少なくとも１種が式Ｉの化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物および（２）別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの２種の医薬組成物を別々に保持するためのデバイスを含む。このようなキットの例は、錠剤またはカプセルを包装するために使用される通常のブリスターパックである。キットは、別のタイプの投与形態（例えば、経口および非経口）を投与するために、または別々の医薬組成物を別々の投与間隔で投与するために、または別々の医薬組成物を相互に用量設定するために適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、記憶補助体と共に提供されうる。
ヒト患者への投与では、請求および開示されている化合物の全１日用量は典型的には、投与経路に応じて、約０．１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇから約３０００ｍｇの全１日用量を必要としうるが、静脈投与は、約０．１ｍｇから約３００ｍｇの全１日用量しか必要としないことがある。全１日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、これは、医師の裁量で、上記で示された典型的な範囲外に該当することがある。これらの用量は、約６０ｋｇから約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしているが、医師は、この重量範囲外に体重が該当する患者（例えば、乳児）での適切な用量を決定することができるであろう。
請求および開示されている化合物を、１種または複数の関連障害を治療するための１種または複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせることができ、薬理学的に活性な化合物は、
オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
バルビツレート鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；
骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはＮＲ２Ｂアンタゴニストを包含するペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝；
α遮断薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
三環式抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経弛緩剤；
バニロイド受容体（ＶＲ１；一過性受容器電位チャンネルとしても知られている、ＴＲＰＶ１）アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
プロプラノロールなどのβ遮断薬；
メキシレチンなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬、またはバレニクリンなどのニコチンパーシャルアゴニスト；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤；
ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
カンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２）リガンド、リモナバントなどのアゴニストまたはアンタゴニスト；
代謝共役型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、殊に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジンまたは二硫化グアニジノエチルなどの誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト；または
抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体
から選択することができる。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩は通常、下記の技術を使用して調製することができる。出発物質および試薬は、市場の供給者から得ることができるか、または別段に規定されていない限り、文献の方法を使用して調製することができる。
下記のいくつかの反応スキームおよび実施例では、ある種の化合物は、他の反応部位での望ましくない化学反応を防ぐ保護基を使用して調製することができる。保護基はまた、溶解性を増強するか、別段では化合物の物理的特性を変更するために使用することもできる。保護基方策の検討、保護基を導入および除去するための物質および方法の記載ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを包含する一般的な官能基のために有用な保護基の編集に関しては、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９年）およびＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ（２０００年）参照。
通常、本明細書を通して記載される化学反応は、実質的に化学量論的量の反応成分を使用して実施することができるが、ある種の反応は、１種または複数の反応成分を過剰に使用することから利益を得ることもある。加えて、本明細書を通して開示されている反応の多くは、ほぼ室温および周囲圧力で実施することができるが、反応動態、収率などに応じて、いくつかの反応は、高圧で行うことができるか、またはより高い温度（例えば、還流条件）またはより低い温度（例えば−７０℃から０℃）を使用することができる。化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などに関する本開示における任意の言及は、「範囲」との用語が特に使用されているか、いないかに関わらず、示されている終点を包含する。
化学反応の多くはまた、反応速度および収率に影響を及ぼしうる１種または複数の相容性な溶媒を使用することができる。反応成分の性質に応じて、１種または複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を包含する）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒またはいくつかの組合せであってよい。代表的な溶媒には、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）、脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）、窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）、イオウ含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ−チオフェン−１，１−ジオキシド）およびリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）が包含される。
本発明の化合物は、下記の通りに調製することができる。次の反応スキームおよび検討では、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の通り定義される。
Figure 0004434313
式Ｉａの化合物は、スキームＡに従って調製することができる。式２の化合物を式３ａのカルバミン酸フェニルと反応させると、式Ｉａの化合物が得られる。反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から約６０℃まで変動してよい。反応はまた、式２の化合物のトリフルオロ酢酸または塩酸塩をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に使用して行うことができる。別法では、式２の化合物を式３ｂのカルバメート（Ｒ＝ＭｅまたはＥｔ）とマイクロ波照射下に反応させると、式Ｉａの化合物が得られる。反応は、アセトニトリルなどの溶媒中で行うことができる。反応はまた、式２の化合物のトリフルオロ酢酸または塩酸塩をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に使用して行うことができる。さらに、式２の化合物を式３ｃのイソシアネートと反応させることにより、式Ｉａの化合物を調製することができる。反応を典型的には、塩化メチレンなどの溶媒中、周囲温度で行う。反応をまた、式２の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に使用して行うことができる。別法では、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下、０℃で、式２の化合物をホスゲンと反応させると、式２のクロロホルメート誘導体が生じ、これを粗製物質として単離し、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基および４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなどの触媒の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの適切な溶媒中で、式３ｄのアミンと反応させることができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約７０℃まで変動してよい。
スキームＢ
式２の化合物は、スキームＢに従って調製することができる。式ＡｒＺ（ここで、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ）の電子不足アリールハロゲン化物での式６のフェノールの求核性芳香族置換で合成を開始して、式７または８のビアリールエーテルを形成する。この反応を好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に行う。使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の２種以上の組合せであってよい。式７の化合物のヒドロキシ基を、慣用の方法を使用して（例えば、塩化チオニルを使用して）脱離基（Ｌ）に変換すると、Ｌがブロミド、ヨージドまたはクロリドなどのハロゲンである対応する式９の化合物が得られる。別法では、式８の化合物をベンジル位で臭素化すると（Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイル、ＣＣｌ４）、Ｌ＝Ｂｒである式９の化合物を得ることができる。次いで、生じた式９の化合物を、亜リン酸トリエチルと反応させると、対応する式１０のホスホネートが得られる。反応はそのままで、またはトルエン、キシレンもしくはクロロベンゼンなどの溶媒中で行うことができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から使用される溶媒のほぼ還流温度まで変動してよい。反応を好ましくは、Ｌ＝ＣｌまたはＢｒである式９の化合物と、還流亜リン酸トリエチル中で行う。塩基の存在下に、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンで式１０の化合物をＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化すると、式１１の化合物が得られる。この反応を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはブチルリチウムなどの塩基の存在下に行う。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの溶媒中で行うことができ、反応温度は、ほぼ周囲温度から使用される溶媒のほぼ還流温度まで変動してよい。１５−クラウン−５などの添加剤もまた、反応の促進に役立てるために使用することができる。式１１の化合物を、慣用の方法を使用して（例えば、ジオキサン中でＨＣｌを、エタノール中で塩化アセチルを、またはトリフルオロ酢酸を使用して）脱保護すると、対応する式２の化合物が得られ、これを、遊離塩基として、または対応する塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）として単離することができる。
Figure 0004434313
スキームＣは、式１１の化合物を調製する方法を図示している。ＰＧがテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である式１２の化合物を亜リン酸トリエチルと反応させると、スキームＢに記載されている通り式１３のホスホネートが得られる。塩基の存在下に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンで式１３の化合物をＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化すると、スキームＢに記載されている通り式１４の化合物が得られる。ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである式１４の化合物を、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理などの慣用の方法を使用して脱保護すると、式１５の化合物を得ることができる。ＰＧがテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である式１４の化合物を、エタノール中のＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）またはｐ−トルエンスルホン酸での処理などの慣用の方法を使用して脱保護すると、対応する式１５の化合物を得ることができる。式ＡｒＺ（ここで、ＺはＦ、Ｃｌである）の電子不足アリールハロゲン化物で式１５のフェノールを求核性芳香族置換すると、スキームＢに記載されている通り式１１のビアリールエーテルが得られる。別法では、式１５のフェノールを式ＡｒＢ（ＯＨ）２のボロン酸と銅（ＩＩ）促進カップリングすることにより、式１１のビアリールエーテルが得られた。好ましくは、塩化メチレンなどの溶媒中、４Å分子ふるいを用いて、周囲温度で、反応を１当量の酢酸銅（ＩＩ）および５〜１０当量のトリエチルアミンと共に行う（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．１９９８年、３９、２９３７）。
Figure 0004434313
式Ｉａの化合物はまた、スキームＤに従って調製することができる。式１４の化合物のＢｏｃ保護基を、慣用の方法を使用して（例えば、ジオキサン中でＨＣｌを、エタノール中で塩化アセチルを、またはトリフルオロ酢酸を使用して）除去すると、対応するピペリジンを得ることができ、これを、式３の化合物で処理すると、スキームＡに記載の条件下に式１６の尿素が得られる。ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである式１６の化合物を、テトラヒドロフラン中でのフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理などの慣用の方法を使用して脱保護すると、式１７の化合物を得ることができる。式ＡｒＺ（ここで、ＺはＦ、Ｃｌである）の電子不足アリールハロゲン化物で式１７のフェノールを求核性芳香族置換すると、スキームＢでの記載と同様の条件下に式Ｉａのビアリールエーテルが得られた。別法では、式１７のフェノールを式ＡｒＢ（ＯＨ）２のボロン酸と銅（ＩＩ）促進カップリングすることにより、スキームＣでの記載と同様の条件下に、式Ｉａのビアリールエーテルが得られた。
Figure 0004434313
スキームＥは、式１１の化合物を調製する他の方法を図示している。必要な中間体は、次の通り調製することができる。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンを四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理すると、式１８のジブロモアルケン化合物が得られる。ブロミドのうちの１個を選択的に還元すると、式１９ａのブロモアルケン化合物が得られる。式１８の化合物をｎ−ブチルリチウムでメタル化し、続いて、式Ｒ４−Ｉのアルキルハロゲン化物でクエンチすると、式１９ｂの化合物が得られる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４年、６、４４６７）。ジボロン酸のピナコールエステルを式２０の化合物とパラジウム触媒クロスカップリング反応させることにより、式２１の中間体ボロン酸エステルを調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、６０、７５０８）。式２１の化合物を過ヨウ素酸ナトリウムおよびＨＣｌ水溶液で処理することにより、式２２の中間体ボロン酸を調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１年、６６、７１４８）。
式１９の化合物を式２１のボロン酸エステルまたは式２２のボロン酸とパラジウム触媒スズキクロスカップリング条件（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５、２４５７）下に反応させると、対応する式１１の化合物を得ることができる。例えば、水性炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノールまたはベンゼンなどの溶媒中で、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を使用して、カップリングを行うことができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から、使用される溶媒のほぼ還流温度まで変動してよい。
Figure 0004434313
別法では、式１１の化合物は、スキームＦに従って調製することができる。式１１ａの化合物を臭素化し、続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で処理すると、式１１ｂの化合物が得られる。式１１ｂの化合物を式Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸とパラジウム触媒スズキクロスカップリング条件下に反応させると、スキームＥに記載されている条件と同様の条件下に、対応する式１１の化合物を得ることができる。
次の実施例では、本発明の特定の実施形態を説明することが意図されており、請求の範囲を制限することは意図されていない。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、次の実施例の化合物で得た。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｒ（ブロード）を包含する主なピークを称するための従来の略語を使用して、特徴的な化学シフト（δ）をテトラメチルシランからのダウンフィールド１ミリオン当たりの部（ＰＰＭ、δ）で示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）または気圧化学イオン化（ＡＰＣ）を使用して記録した。次の略語を一般的な溶媒のために使用する：ＣＤＣｌ３（ジューテロクロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ジューテロジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（ジューテロメタノール）およびＴＨＦ−ｄ８（ジューテロテトラヒドロフラン）。
（実施例１ａ）
Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドフェニルピリジン−３−イルカルバメートの合成
攪拌されている３−アミノピリジン（５１．７ｇ、０．５４９モル）のＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液に−１０℃で、ピリジン（５２．１ｇ、０．６５９モル）を流で１０分にわたって加え、続いて、クロロギ酸フェニル（９０ｇ、０．５７５モル）を２０分にわたって滴加した。反応温度が５℃に上昇した。沈殿物が添加の間に形成した。生じた懸濁液を周囲温度に達する温度でさらに３時間にわたって攪拌した。反応混合物を水（２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に分配した。水性部をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して湿った固体残渣にした。これを、ＥｔＯＡｃ：エーテル（１：１、６００ｍＬ）に懸濁させた。生じた懸濁液を−１０℃で２時間攪拌し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ：エーテル（１：１、１００ｍＬ）ですすぎ、吸引下に乾式プレスした。さらに、３５℃で７時間真空乾燥させると、生成物１０４ｇ（８８％）が得られた。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の分析計算値 Ｃ、６７．２８；Ｈ、４．７１；Ｎ、１３．０８。実測値：Ｃ、６７．１５；Ｈ、４．７６；Ｎ、１２．８７。
ステップ１
［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノール
３−ヒドロキシメチル−フェノール（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（７．３１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから）および炭酸カリウム（６．９６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に懸濁させ、９５℃に加熱した。１６時間攪拌した後に、溶媒を６５℃で真空留去し、残渣を水およびヘプタン／酢酸エチル（１：１）に分配した。有機層を分離し、水性層をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜６０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、所望の生成物（５．７０ｇ、収率５３％）が明黄色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．７３（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．６６，０．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１１（ｍ，Ｊ＝８．０６，２．４０，０．５０，０．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３９，１．６０，０．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５５，０．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔｄ，Ｊ＝１．６８，０．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２
２−（３−クロロメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン
ジクロロメタン（４６ｍＬ）中のステップ１からの［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（４．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（１．４０ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）で滴処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、３０分間攪拌した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物を蒸発により濃縮すると、残渣が形成した。残渣をトルエンから再び蒸発させ、高真空下に乾燥させると、所望の生成物（４．８８ｇ、収率９８％）がオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．６０（ｓ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．３５，０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．５１，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３
［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステル
ステップ２からの２−（３−クロロメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（４．８８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をそのまま、亜リン酸トリエチル（４．３６ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。６時間後に、反応混合物を冷却し、追加の亜リン酸トリエチル０．５ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に再加熱した。６時間後に、反応混合物を熱から外し、ヘプタン（約６０ｍＬ）で徐々に処理し、その間、攪拌すると、白色の固体が得られた。固体を濾過により集め、ヘプタンで洗浄し、４５℃で１６時間にわたって真空炉中で乾燥させると、白色の粉末（５．９９ｇ、収率９１％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝２１．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．９９〜４．１０（ｍ，４Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｑ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４
４−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ３からの［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５、０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせた。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に加温し、３０分間攪拌し、次いで、０℃に再び冷却した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加え、反応を室温に加温した。１６時間後に、水を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠性なオイルにした。温イソプロピルエーテル（４５ｍＬ）でオイルを処理すると、表題化合物が白色の固体（１．８８ｇ）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．４６（ｓ，９Ｈ）２．３４（ｔｄ，Ｊ＝５．８５，１．１８Ｈｚ，２Ｈ）２．４６（ｔｄ，Ｊ＝５．８７，１．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．３７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）３．４５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）６．９２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．０６〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．３１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７４，２．５９，０．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｔｄ，Ｊ＝１．７３，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ５
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩
ステップ４からの４−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１０ｍＬ、２．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後に、反応を真空濃縮すると、残渣が形成し、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させると、固体が得られた。固体を濾過すると、表題化合物が白色の固体（１．１ｇ）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．６２（ｔｄ，Ｊ＝６．１１，０．９１Ｈｚ，２Ｈ）２．６７〜２．８１（ｍ，２Ｈ）３．１４〜３．２１（ｍ，２Ｈ）３．２２〜３．２９（ｍ，２Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）６．９９〜７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７４，２．６０，０．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｔｄ，Ｊ＝１．６３，０．７４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ６
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（８００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、ステップ５から）、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（５０８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮すると、残渣が形成し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、５％ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を温イソプロピルエーテルで処理し、イソプロピルエーテル／メタノールから精製すると、表題化合物が白色の固体（５７４ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４５５．３、３７６．２、３３５．２、ＡＰ−４５３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４６（ｔｄ，Ｊ＝５．８６，０．９７Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｔｄ，Ｊ＝５．８２，１．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．５１〜３．６０（ｍ，２Ｈ）３．６１〜３．７０（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）６．９８〜７．０７（ｍ，２Ｈ）７．０９〜７．１９（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．８１，０．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６９，０．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．５８，１．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．６１，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８４，１．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔｄ，Ｊ＝１．７４，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１ｂ）
Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの大規模合成
ステップ１：［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノールの調製
５−トリフルオロメチル−２−クロロ−ピリジン（１５０．０ｇ、０．８２６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９Ｌ）溶液に、３−ヒドロキシ−フェニル−メタノール（１１２．５ｇ、０．９０６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７１．０ｇ、１．２３７ｍｏｌ）を加えた。固体を、ＤＭＦ１００ｍＬで洗浄してフラスコに入れた。攪拌されている混合物を９５〜１０５℃に５時間加熱した。これを、周囲温度に冷却し、次いで、攪拌されている氷水５Ｌに注いだ。混合物をエーテル：ヘキサン（２：１、１．５Ｌ、１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮すると、生成物（２２２．５ｇ、１００％）が得られた。
ステップ２：２−（３−クロロメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジンの調製
［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（２８１．０ｇ、１．０４４モル）のジクロロメタン（２．０Ｌ）溶液に−５℃で、塩化チオニル（１３６．６ｇ、１．１４８ｍｏｌ）を２５分間にわたって滴加した。添加を始めて２、３分で、白色の物質が分離したが、これは、数分後に溶液になった。反応を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、真空濃縮して、ほぼ乾燥させた（３５７ｇ）。トルエン２００ｍＬを残渣に加え、溶液を再び真空濃縮して、ほぼ乾燥させた。トルエン２００ｍＬを加え、多少の固体（約８ｇ）を濾別した。濾液を真空濃縮して、暗黄色の液体約３９０ｇにした。
ステップ３：［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステルの調製
多少のトルエンを含有する２−（３−クロロメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン（約２９８ｇ、約１．０３６ｍｏｌ）の亜リン酸トリエチル（２６７．０ｇ、１．５５１ｍｏｌ）溶液を１３５℃〜１４０℃に７時間加熱した。沸騰が約１１０℃で始まり、反応を通して続いた。溶液を周囲温度で一晩放置すると、これは固化した。固体をエーテル：ヘキサン（１：２、４５０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を周囲温度で３時間攪拌し、濾過した。固体をエーテル：ヘキサン（１：２、１５０ｍＬ）ですすぎ、吸引下に乾式圧縮した。さらに、真空中、３２℃で７時間乾燥させると、生成物２８６．３ｇ（７１％、粗製塩化物から２ステップで）が得られた。濾液を真空濃縮して、低沸点溶媒を除去した。亜リン酸トリエチル（３６．０ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を加え、溶液を１３０℃に２時間加熱した。反応を１００℃に冷却し、ヘプタン３００ｍＬを徐々に加えた。固体を分離した。温度を約３０℃に低下させながら、エーテル１５０ｍＬを加えた。生じた懸濁液を周囲温度で一晩放置し、濾過した。固体をエーテル：ヘプタン（１：２、７５ｍＬ）ですすぎ、吸引下に乾式圧縮した。真空中、３２℃で７時間さらに乾燥させると、追加の生成物３５．７ｇ（９％）が得られた。全体収率＝３２２ｇ（８０％）。Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３ＮＯ４Ｐ（３８９．３１）での分析計算値：Ｃ、５２．４５；Ｈ、４．９２；Ｎ、３．６０；Ｆ、１４．６４；Ｐ、７．９６。実測値：Ｃ、５２．７３；Ｈ、５．０４；Ｎ、３．５８；Ｆ、１４．３５；Ｐ、７．７４；塩化物、＜０．１０％。
ステップ４：４−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１５５．７ｇ、０．４０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の攪拌されている混合物に−１０℃で、テトラヒドロフラン中１．０ＭのｔＢｕＯＫ（４２０．０ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。添加の間に、温度が−３℃に上昇した。生じた赤色の混合物を−６℃から−１０℃で２．５時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７９．７ｇ、０．４０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を５分間にわたって滴加した。温度が２℃に上昇した。生じた赤色の混合物を２１℃に達する温度でさらに１６時間にわたって攪拌した。ＴＬＣは、ホスホネートが存在しないことと共に生成物を示した。混合物を攪拌されている氷水３．５Ｌに注いだ。生じた懸濁液を周囲温度で２．５時間攪拌し、次いで、連続する１．０Ｌ部および０．６Ｌ部のジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブライン５００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、粘稠性の半固体残渣にした。メチルｔ−ブチルエーテル２５０ｍＬを加えた。懸濁液を−１０℃で２時間攪拌し、濾過した。２５℃で６６時間真空乾燥させると、生成物８５ｇ（４９％）が得られた。濾液を真空濃縮して、湿った固体残渣にした。これを、メチルｔ−ブチルエーテル１００ｍＬに入れた。攪拌されている懸濁液に、ヘプタン３００ｍＬを加え、生じた懸濁液を−１０℃で２時間攪拌した。固体を濾別し、メチルｔ−ブチルエーテル：ヘプタン（１：３）５０ｍＬですすぎ、吸引下に乾式圧縮した。３４℃で６時間、さらに真空乾燥させると、追加の生成物３４．２ｇ（１９．５％）が得られた。全体収率＝１１９．２ｇ（６８．５％）。
ステップ５：２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩の調製
４−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１２ｇ、０．７１８ｍｏｌ）の酢酸エチル（２．８Ｌ）中の混合物に０℃から−５℃で、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（８００ｍＬ、３．２ｍｏｌ）を２０分間にわたって流れで加えた。著しい温度変化は認められなかった。生じた懸濁液を２２℃に達する温度でさらに１７時間にわたって攪拌した。懸濁液を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、吸引下に可能な限り乾燥させて圧縮した。湿った固体を３３℃で７時間真空乾燥させると、生成物２２５ｇ（８４％）が得られた。
ステップ６：Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（８０．０ｇ、０．２１６ｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（４８．６ｇ、０．２２７ｍｏｌ）のアセトニトリル（６５０ｍＬ）中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（５５．８ｇ、０．４３２ｍｏｌ）を滴加した。約４５分の攪拌後に、溶液が形成した。やや混濁した溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質および２種の他の動きの速いスポットの両方の痕跡と共に顕著な生成物スポットを示した。溶液を真空濃縮して、粘稠性のオイルにした。これを、ジクロロメタン（６００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に分配した。水性層をジクロロメタン２００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を５％水酸化ナトリウム５００ｍＬ部および水２００ｍＬ部で順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、粘稠性のオイル１３９．５ｇにした。これを、温（５０℃）メチルｔ−ブチルエーテル３５０ｍＬに溶かした。溶液が形成した直後に、固体が分離し始めた。結晶性混合物を−１０℃で４時間保持し、濾過した。固体をメチルｔ−ブチルエーテル６０ｍＬですすぎ、吸引下に乾式圧縮した。真空中、２８℃で１６時間、次いで３５℃で６時間さらに乾燥させると、生成物９３．２ｇ（９５％）が得られた。
（実施例２）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
実施例１、ステップ６の手順に従い、２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５から）およびフェニル３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルカルバメート（９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールから調製）を使用して、表題化合物（１８７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４７３．３、ＡＰ−４７１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．８３（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．４１〜２．４９（ｍ，２Ｈ）２．５３〜２．６２（ｍ，２Ｈ）３．４９〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．５８〜３．６６（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）６．９７〜７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｔｔ，Ｊ＝７．６４，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．３３〜８．５１（ｍ，Ｊ＝２．３１，１．３３，０．８８，０．７４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３）
Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
実施例１、ステップ６の手順に従い、２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５から）およびフェニル６−メチルピリジン−３−イルカルバメート（９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い、３−アミノ−６−メチルピリジン（３Ｂ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）から調製）を使用して、表題化合物（１８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４６９．３、ＡＰ−４６７．２、４４８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４１〜２．４４（ｍ，２Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｔｄ，Ｊ＝５．８０，０．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．５１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６０〜３．６７（ｍ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．９７〜７．０５（ｍ，２Ｈ）７．０９〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３７，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．５６，０．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝０．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例４）
Ｎ−ピラジン−２−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
実施例１、ステップ６の手順に従い、２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５から）およびフェニルピラジン−２−イルカルバメート（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い、アミノピラジンから調製）を使用して、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４５６．２、３７６．２、３３５．２、ＡＰ−４５４．２、４３５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）２．５６〜２．６２（ｍ，２Ｈ）３．５４〜３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６４〜３．７０（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）６．９８〜７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７２，０．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０６〜８．１１（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．６８，１．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５６，１．７１，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例５ａ）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５から）、エチルピリダジン−３−イルカルバメート（２４８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い３−アミノピリダジンから調製）およびトリエチルアミン（０．３７６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．５ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波中、１８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮すると、残渣が形成した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（３４０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４５６．２、３７６．２、３３５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．５４（ｄｔ，Ｊ＝５０．７１，５．８４Ｈｚ，４Ｈ）３．６４（ｄｔ，Ｊ＝３６．５０，５．８４Ｈｚ，４Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）６．９６〜７．０７（ｍ，２Ｈ）７．０８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７２，０．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，４．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄｔ，Ｊ＝１．７９，０．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝４．１９Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例５ｂ）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの大規模合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（３７．１ｇ、０．１０ｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ５参照）およびフェニルピリダジン−３−イルカルバメート（２１．５ｇ、０．１０ｍｏｌ、実施例３９、ステップ１および２参照）のアセトニトリル（４００ｍＬ）中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ、０．２０ｍｏｌ）を滴加した。２時間の攪拌の後に、溶液が形成した。やや混濁した溶液を周囲温度で１７時間攪拌した。これを、攪拌されている氷水２．５Ｌに注いだ。生じた混合物を１時間攪拌した。固体を濾別し、水３００ｍＬですすぎ、吸引下に乾式圧縮した。これを、ジクロロメタン４００ｍＬに溶かした。分離漏斗を使用して、水を除去し、次いで、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下に濃縮して約５０ｍＬにした。粘稠性溶液を酢酸エチル６５ｍＬで、次いでメチルｔ−ブチルエーテル８５ｍＬで希釈した。溶液が形成し、次いで、固体が分離し始めた。結晶性混合物を−１０℃で２時間保持し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）ですすぎ、吸引下に乾式圧縮した。４０℃で７時間、真空中でさらに乾燥させると、生成物３０．３ｇ（６６％）が得られた。母液を真空濃縮して、粘稠性オイル１９ｇにした。これを、酢酸エチル１５ｍＬに溶かした。溶液をメチルｔ−ブチルエーテル６０ｍＬで希釈し、播種し、５℃で１８時間保持した。結晶化した固体を濾別し、メチルｔ−ブチルエーテル１０ｍＬですすぎ、吸引下に乾式圧縮した。追加の生成物９．０ｇ（２０％）が得られた。全体収率＝３９．３ｇ（８６％）。
（実施例６）
Ｎ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
実施例１、ステップ６の手順に従い、２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５から）およびフェニルベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルカルバメート（１１３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い、３−アミノ−２，１−ベンゾイソオキサゾールから調製）を合わせると、表題化合物（１６８ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４９５．２、３７６．２、３３５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．５６（ｄｔ，Ｊ＝５０．８８，５．６９Ｈｚ，４Ｈ）３．６６（ｄｔ，Ｊ＝３７．３１，５．７１Ｈｚ，４Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）６．９８〜７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７５，０．６８，０．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，６．８０，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．１３，１．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．６７，０．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔｄ，Ｊ＝１．８２，０．９３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例７）
Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル５−メチルピリジン−３−イルカルバメート（０．２７４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い３−アミノ−５−メチルピリジンから調製）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃に加熱した。４時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が形成した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３１０％）により精製すると、表題化合物が白色の泡（３００ｍｇ、６４％）として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４５８．１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ２．３４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８）
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニル６−メトキシピリジン−３−イルカルバメート
３−アミノ−５−メトキシ−ピリジン（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ピリジン（４．０７ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）で、続いてクロロギ酸フェニル（５．３２ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に数時間にわたって徐々に加温し、さらに１２時間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水性層を再び抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物が赤色がかった固体（９．４５ｇ、９６％）として得られ、これを、精製することなく使用した。
ステップ２
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル６−メトキシピリジン−３−イルカルバメート（０．２４４ｇ、１．００ｍｍｏｌ、ステップ１から）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３１０％）により精製すると、表題化合物（２８０ｍｇ、５８％）が白色の結晶として、ジエチルエーテル中での摩砕後に得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４８５．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例９）
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５から）およびフェニルピリジン−２−イルカルバメート（０．２５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い２−アミノピリジンから調製）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。４時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体にした。ジエチルエーテルで摩砕すると、表題化合物が白色の固体（２８０ｍｇ、５８％）として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４５５．２１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄｑ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１０）
Ｎ−フェニル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびイソシアン酸フェニル（０．１４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３と共に１時間攪拌し、次いで、追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した後に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３１％）により精製すると、表題化合物（１００ｍｇ、２２％）が、ジエチルエーテルでの摩砕の後に白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４５４．２８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９〜７．２２（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１１）
Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩の合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル６−シアノピリジン−３−イルカルバメート（０．２８６ｇ、１．００ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い３−アミノ−６−シアノピリジンから調製）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が形成した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３１０％）により精製し、純粋なフラクションを濃縮すると、オイルが得られた。このオイルをジエチルエーテル２０ｍＬに溶かし、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ１ｍＬで処理した。生じた固体を濾過により集めると、表題化合物（２７０ｍｇ、５６％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４８０．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ＋ＤＭＳＯ）３．４９（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１２）
Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル５−メトキシピラジン−２−イルカルバメート（０．２５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い２−アミノ−５−メトキシピラジンから調製）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。４時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体にした。ジエチルエーテルで摩砕すると、表題化合物が白色の固体（３６５ｍｇ、７５％）として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４８６．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３２（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｍ，２Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１３）
Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（０．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５年、Ｎｏ．１５、２５０３〜２５０６参照）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．３６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸フェニル（０．４９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を一晩攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望の生成物が白色の固体（０．２１３ｇ、２３％）として得られた。ＭＳ Ｍ＋１：２５４．１５。
ステップ２
フェニル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（０．１５０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、ステップ１から）ＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）を加え、続いて、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を水、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、泡が得られた。ジエチルエーテルを加えると、沈殿物が形成し、これを濾過により集めると、表題化合物（２０８ｍｇ）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９４．１９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．３８〜１１．４０（ｍ，１Ｈ）８．５４〜８．５６（ｍ，１Ｈ）８．４６〜８．４９（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，１Ｈ）８．１５（ｄ，１Ｈ）７．９２〜７．９４（ｍ，１Ｈ）７．３４〜７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，１Ｈ）７．１１〜７．１５（ｍ，１Ｈ）７．０２〜７．０６（ｍ，２Ｈ）６．３７〜６．４０（ｍ，１Ｈ）６．３１〜６．３４（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｔ，２Ｈ）３．４７（ｔ，２Ｈ）３．２８〜３．３０（ｍ，１Ｈ）２．５０〜２．５１（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｔ，２Ｈ）。
（実施例１４）
Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イルカルバメート
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−アミン（１．８５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１．３４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロギ酸フェニル（２．２７ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を一晩攪拌した。反応を濃縮すると、オイルが得られ、これを、ＣＨ２Ｃｌ２および水に分配した。有機層を、ＳＰＥ相分離器を使用して乾燥させ、濃縮すると、固体が得られた。これをＣＨ２Ｃｌ２に入れ、沈殿物を濾過すると、所望の生成物（２．０ｇ、５７％）が得られ、これを、精製することなく使用した。ＭＳ Ｍ＋１：２５６．０６。
ステップ２
フェニル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イルカルバメート（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、ステップ１から）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）を、続いてトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃で一晩攪拌した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を水、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、所望の化合物が泡（１４４ｍｇ）として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７６〜８．８０（ｍ，１Ｈ）８．５４〜８．５６（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，１Ｈ）８．０１〜８．０４（ｍ，１Ｈ）７．７６〜７．８２（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）７．０２〜７．０５（ｍ，２Ｈ）６．３７〜６．４０（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｔ，２Ｈ）３．４８（ｔ，２Ｈ）３．２８〜３．３０（ｍ，１Ｈ）２．５０〜２．５１（ｍ，１Ｈ）２．３３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１５）
Ｎ−｛［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニルピコリノイルカルバメート
ピコリンアミド（０．５００ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、−１０℃に冷却した。溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（５．１ｍＬ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．６９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後に、反応を室温に加温し、３時間加温し、この時点で、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（０．５０４ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１８〜７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３４〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．７８，１．２３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．７４，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．８２，１．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．６７，０．９３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２
フェニルピコリノイルカルバメート（１４５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、ステップ１から）、２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、５０℃に加温した。３時間後に、混合物を室温に冷却し、濃縮すると、残渣が形成した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２０〜７５％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（０．１５２ｇ）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ Ｍ＋４８３．１、３７６．１、３３５．１；Ｍ−４８１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４５〜２．７２（ｍ，４Ｈ）３．６４（ｍ，４Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）６．９６〜７．０６（ｍ，２Ｈ）７．０８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６５，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．７６，１．２３Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．７５，１．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．５５，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．８６，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｔｄ，Ｊ＝１．７２，０．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．６９，０．９５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１６）
６−メチル−Ｎ−｛［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成
フェニル２−メチルピコリノイルカルバメート（１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、実施例１５、ステップ１の手順に従い６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドから調製）、２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、５０℃に加温した。３時間後に、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜７５％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（０．１９７ｇ）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ Ｍ＋４９７．２、３７６．１２、３３５．１２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．６１（ｓ，３Ｈ）２．４６〜２．７０（ｍ，４Ｈ）３．６４（ｍ，４Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）６．９６〜７．０６（ｍ，２Ｈ）７．０８〜７．１９（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，０．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７４，０．９９，０．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．４８，０．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｔｄ，Ｊ＝１．７５，０．８７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１７）
４−［３−（ベンジルオキシ）ベンジリデン］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
１−ベンジルオキシ−３−ブロモメチル−ベンゼン（４．９５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリエチル（３．２ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。３時間後に、反応を室温に冷却し、濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく使用した（５．９ｇ）。
ステップ２
４−（３−ベンジルオキシ−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１、ステップ４の手順に従い、（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、ステップ１から）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（５３４ｍｇ）を得た。
ステップ３
４−（３−ベンジルオキシ−ベンジリデン）−ピペリジントリフルオロアセテート
ステップ２からの４−（３−ベンジルオキシ−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．０５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後に、溶液を濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく使用した（５５０ｍｇ）。
ステップ４
実施例１、ステップ６の手順に従い、４−（３−ベンジルオキシ−ベンジリデン）−ピペリジントリフルオロアセテート（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、ステップ３から）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（３３１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（５３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４００．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）２．４６〜２．５２（ｍ，２Ｈ）３．４８〜３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）６．７６〜６．８９（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．４６（ｍ，５Ｈ）７．８６〜７．９５（ｍ，Ｊ＝８．３６，２．４８，１．４５，０．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８１，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１８）
Ｎ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステル
実施例１７、ステップ１の手順に従い、３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルブロミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
ステップ２
４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１、ステップ４の手順に従い、［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（ステップ１）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（１．０５ｇ）を得た。
ステップ３
４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン塩酸塩
４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）（ステップ２）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（８．２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後に、溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させた。生じた固体を濾過すると、表題化合物が塩酸塩（７７４ｍｇ）として得られた。
ステップ４
実施例１、ステップ６の手順に従い、４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）（ステップ３）およびフェニルベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルカルバメート（１７５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（２７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４４４．２、２８４．２、ＡＰ−４４２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４６〜２．５２（ｍ，２Ｈ）２．５７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）３．５６〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．６６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）６．７８〜６．８７（ｍ，２Ｈ）６．９１〜６．９６（ｍ，Ｊ＝７．９３，１．２５，０．６８，０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９７〜７．０７（ｍ，４Ｈ）７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄｔ，Ｊ＝８．４１，０．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１９）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
実施例１、ステップ６の手順に従い、４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、実施例１８、ステップ３から）およびフェニル３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルカルバメート（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４２２．２、２８４．２、ＡＰ−４２０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．８３（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．４２（ｔｄ，Ｊ＝５．７６，１．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．５１（ｔｄ，Ｊ＝５．８８，１．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．４７〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．５７〜３．６３（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）６．７７〜６．８４（ｍ，２Ｈ）６．９４〜６．９８（ｍ，Ｊ＝７．７８，１．４５，０．７７，０．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．０３（ｍ，２Ｈ）７．０５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２０）
４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジリデン］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
実施例１、ステップ６の手順に従い、４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、実施例１８、ステップ３から）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（１４７ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（２３８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４０４．３、ＡＰ−４０２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４３（ｔｄ，Ｊ＝５．７９，１．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．５２（ｔｄ，Ｊ＝５．８９，１．０１Ｈｚ，２Ｈ）３．５１〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）６．７８〜６．８４（ｍ，２Ｈ）６．９５〜６．９８（ｍ，Ｊ＝７．６７，１．５３，０．７５，０．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．０５〜７．１５（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．８４，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．６０，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８５，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６２，０．６７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２１）
Ｎ−（５−フェニル−ピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル５−フェニルピラジン−２−イルカルバメート（０．２９１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３１０％）により精製すると、表題化合物（２００ｍｇ、３７％）が、ジエチルエーテル中での摩砕の後に白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋５３２．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１〜７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９，Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４３〜７．４７（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１．９５Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）９．６３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２２）
Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニル５−メチルピラジン−２−イルカルバメート
２−アミノ−５−メチル−ピラジン（２．００ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ピリジン（１．７７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（３．４９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。３時間攪拌した後に、ＭｅＣＮ１００ｍＬを加え、反応混合物を真空中で、１００ｍＬの体積まで低減した。白色の結晶としての表題化合物を濾過により集め（２．５ｇ、５５％）、さらに精製することなく使用した。
ステップ２
２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル５−メチルピラジン−２−イルカルバメート（０．２１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ、ステップ１から）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３５％）により精製すると、表題化合物（２００ｍｇ、３７％）が、ジエチルエーテル中で摩砕した後に白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４７０．２２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３３（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５７，Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）９．３６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２３）
Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニル６−メトキシピラジン−２−イルカルバメート
２−アミノ−６−メトキシ−ピラジン（１．００ｇ、８ｍｍｏｌ）を１：２のＴＨＦ：ＭｅＣＮ混合物（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ピリジン（０．６６４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。１８時間攪拌した後に、生じた白色の固体を濾過により集め（１．３ｇ、６８％）、さらに精製することなく使用した。
ステップ２
２−（３−ピペリジン−４−イリデン−メチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル６−メトキシピラジン−２−イルカルバメート（０．２４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、ステップ１から）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびエチルエーテルの１：１混合物中で結晶化させると、表題化合物（３１０ｍｇ、６９％）が白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４８６．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３３（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６０，Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）９．２５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２４）
Ｎ−（３−メチルピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニル３−メチルピラジン−２−イルカルバメート
２−アミノ−３−メチル−ピラジン（１．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の１：２のＴＨＦ：ＭｅＣＮ混合物（３０ｍＬ）中の溶液およびピリジン（０．６６４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で滴処理した。１８時間攪拌した後に、反応混合物を真空濃縮して固体にし、さらに精製することなく使用した。
ステップ２
２−（３−ピペリジン−４−イリデン−メチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．５１０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル３−メチルピラジン−２−イルカルバメート（０．３１５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、ステップ１から）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３１０％）により精製すると、表題化合物（１００ｍｇ、１５％）が、ジエチルエーテル中での摩砕の後に白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４７０．２２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２０，Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５４，Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２５）
Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニルピリダジン−４−イルカルバメート
４−アミノピリダジン（２．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ：ＭｅＣＮ混合物（２０ｍＬ）中の溶液およびピリジン（２．１８、２７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）で滴処理した。１８時間攪拌した後に、生じた固体を集め、乾燥させると、表題化合物（２ｇ、３７％）が得られた。
ステップ２
２−（３−ピペリジン−４−イリデン−メチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニルピリダジン−４−イルカルバメート（０．２１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、ステップ１から）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびエチルエーテルの１：１混合物中で結晶化させると、表題化合物（３３５ｍｇ、７３％）が白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４５６．１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ＋ＤＭＳＯ）３．４９（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）７．０３〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）９．２５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２６）
Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニル６−メトキシピリダジン−３−イルカルバメート
３−アミノ−６−メトキシピリダジン（１．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ：ＭｅＣＮ混合物（２０ｍＬ）中の溶液およびピリジン（０．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．６５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で滴処理した。３時間攪拌した後に、生じた固体を集め、乾燥させると、表題化合物（２ｇ、８１％）が得られた。
ステップ２
２−（３−ピペリジン−４−イリデン−メチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル６−メトキシピリダジン−３−イルカルバメート（０．２１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、ステップ１から）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびエチルエーテルの１：１混合物中で結晶化させると、表題化合物（３６５ｍｇ、７５％）が白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４８６．１９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３３（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ＋ＤＭＳＯ）３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２７）
Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニル６−クロロピラジン−２−イルカルバメート
２−アミノ−６−クロロピラジン（２．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ：ＭｅＣＮ混合物（２０ｍＬ）中の溶液およびピリジン（１．２８、１６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（２．５４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で滴処理した。１８時間攪拌した後に、生じた固体を集め、乾燥させると、表題化合物（２ｇ、５３％）が得られた。
ステップ２
２−（３−ピペリジン−４−イリデン−メチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３７０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５から）およびフェニル６−クロロピラジン−２−イルカルバメート（０．２６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、ステップ１から）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３５％）により精製すると表題化合物（１７５ｍｇ、３６％）が、ジエチルエーテル中で摩砕した後に白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４９０．１３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２０，Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）９．０（ｓ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２８）
４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
フェニル６−ブロモピリジン−３−イルカルバメート
０℃に冷却された２−ブロモ−５−アミノピリジン（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．８ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸フェニル（２．３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物が形成し、反応を０℃で１時間攪拌した。反応を室温で一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物がベージュ色の固体（４．８１ｇ、収率９４％）として得られた。
ステップ２
フェニル６−ブロモピリジン−３−イルカルバメート（１．０３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物がオイルとして得られ、これを、ポンプで泡立てた（１．７６ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋２ ５３５．０８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４６（ｔ，２Ｈ）２．５９（ｔ，２Ｈ）３．５０（ｔ，２Ｈ）３．５９（ｔ，２Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）６．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９７〜７．０３（ｍ，３Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．８７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｄ，１Ｈ）８．４３（ｄ，１Ｈ）。
（実施例２９）
４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド（ＰＦ−０４５５１８５８）の合成
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１５０ｇ）およびトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、２．２０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ、０．２Ｍ）溶液に、４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０５０ｍＬ、１．１当量）を加えた。反応を室温で１８時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製すると、表題化合物が白色の固体（０．１７２ｇ、収率９０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．９４〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ）。
（実施例３０）
４−（３−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデン−メチル−フェノキシ）−５−シアノピリジントリフルオロアセテート（０．２８０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（０．１５４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３５％）により精製すると、表題化合物（１５５ｍｇ、５２％）がジエチルエーテル中で摩砕した後に白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４１２．１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２０，Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．８（ｍ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３１）
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（３−｛［フェニル−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
２−（３−ピペリジン−４−イリデン−メチル−フェノキシ）−ベンゼン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４１８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３１４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２１ｍＬ １．８ｍｍｏｌ）および４Å粉末化ふるい（３００ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中のスラリーを周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を追加の溶媒で希釈し、濾過して、固体物質を除去し、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させると、茶色のオイルが得られた。この物質をカラムクロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル：ヘプタン）により精製すると、中間体Ｂｏｃ−保護物質（１９０ｍｇ、３３％）が得られた。この物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）と共に周囲温度で３日間攪拌した。反応を濃縮して、泡にし、これをトルエンに溶かし、再蒸発させると、表題化合物が得られ、これを、次の反応で使用した。
ステップ２
２−（３−ピペリジン−４−イリデン−メチル−フェノキシ）−ベンゼン（０．０６８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ステップ１から）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（０．１００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％のメタノール）により精製すると、表題化合物（４０ｍｇ、４０％）がジエチルエーテル中で摩砕した後に白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋３８６．１１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３２（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｍ，３Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，４．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．３１〜７．３９（ｍ，４Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３２）
Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−（３−｛［フェニル−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−ピペリジン−４−イリデン−メチル−フェノキシ）−ベンゼン（０．０６８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ステップ１から）およびフェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．１００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％のメタノール）により精製すると、表題化合物（４５ｍｇ、５０％）がジエチルエーテル中で摩砕した後に白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋３８７．１１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３２（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｍ，３Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．３９（ｍ，４Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，４．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝４．７２，１Ｈ）９．８４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３３）
４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール
３−ヒドロキシメチル−フェノール（３．２０５ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．２６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に懸濁させ、１００℃に加熱した。１６時間攪拌した後に、反応混合物を水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで（１０〜６０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）精製すると、所望の生成物（５．７１ｇ、収率７９％）が澄明なオイルとして得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝２８０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．８２（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，０．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．００〜７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２
５−ブロモ−２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）ピリジン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．８６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）で滴処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間攪拌した。トルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を蒸発により濃縮した。残渣をトルエンから再び蒸発させ、高真空下に乾燥させると、所望の生成物（３．０９ｇ、収率９７％）が白色の半固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３００．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ４．６４（ｓ，２Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．１７，０．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，０．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３
ジエチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート
ステップ２からの５−ブロモ−２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）ピリジン（３．０８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をそのまま、亜リン酸トリエチル（２．６５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。５時間後に、反応混合物を熱浴から外し、オイルが溶液から沈殿するまでヘプタンで徐々に処理した。混合物が均一になるまで、酢酸エチルを加えた。白色の沈殿物が形成するまで、ヘプタンを再び徐々に加えた（より低い温度で）。さらなるヘプタンを加え、１５分間攪拌した後に、沈殿物を濾過すると、白色の固体（３．３５ｇ、収率８１％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４００．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝２１．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．９８〜４．０８（ｍ，４Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｑ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップ３からのジエチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート（２．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５、０．０２５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中で合わせた。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に加温し、３０分間攪拌し、次いで、再び０℃に冷却した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、反応を室温に加温した。１６時間後に、追加量の水素化ナトリウム（スパチュラチップ）を加え、混合物をさらに６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のオイルにした。この物質を温イソプロピルエーテル／ヘプタンから結晶化させた。上澄みをデカンテーションし、固体をヘプタンで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（１．３７ｇ、収率６２％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ−１００＝３４５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ）２．３０〜２．３７（ｍ，２Ｈ）２．４４〜２．５０（ｍ，２Ｈ）３．３８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）３．４８〜３．５４（ｍ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，０．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．９４〜７．００（ｍ，２Ｈ）７．０３〜７．０７（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，０．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ５
５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート
ステップ４からのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）で処理した。２時間後に、トルエンを加え、反応を真空濃縮した。トルエンから再び蒸発させた後に、残渣を真空乾燥させると、表題化合物（２．０８ｇ、３当量のトリフルオロ酢酸に対して定量収率）がオレンジ色のオイルとして得られた。この物質をアセトニトリル（０．３３ｍｍｏｌ／ｍＬ）に溶かし、次のステップで使用した。
ステップ６
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート（１ｍｍｏｌ、ステップ５から）をフェニルピリジン−３−イルカルバメート（２３６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌した。２時間後に、反応を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（０〜７％エタノール（１１％ＮＨ４ＯＨ水溶液含有）：ジクロロメタン）、表題化合物（０．３４０ｇ、７３％）が白色の泡として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４６５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）２．４４〜２．５０（ｍ，２Ｈ）２．５７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）３．５０〜３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，０．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６〜７．０２（ｍ，２Ｈ）７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０２〜８．０７（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６８，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３４）
４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート（１ｍｍｏｌ、ステップ５から）をエチルピリダジン−３−イルカルバメート（１８４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、１８０℃にマイクロ波中で４０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（０〜６％エタノール（１１％ＮＨ４ＯＨ水溶液含有）：ジクロロメタン）、明黄色の泡（１６８ｍｇ、収率３６％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４６６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４８（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．５８〜２．６５（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．６５〜３．７４（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６〜７．０３（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，４．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．２６〜８．３７（ｍ，１Ｈ）８．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
（実施例３５）
４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
アセトニトリル（１．７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート（０．５８４ｍｍｏｌ、ステップ５から）をフェニル３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−アミンから調製）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌した。２時間後に、反応を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（０〜６％エタノール（１１％ＮＨ４ＯＨ水溶液含有）：ジクロロメタン）、澄明なオイルが得られ、これを、イソプロピルエーテル／ジクロロメタンから蒸発させ、ジエチルエーテル／ジクロロメタンから再び蒸発させると、表題化合物（０．２００ｇ、収率９６％）が白色の泡として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４８３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．８９（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．４３〜２．４９（ｍ，２Ｈ）２．５６〜２．６２（ｍ，２Ｈ）３．４５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．５６〜３．６２（ｍ，２Ｈ）６．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５〜７．０２（ｍ，２Ｈ）７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２２〜８．２４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例３６）
４−（３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
（３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール
３−ヒドロキシベンジルアルコール（１．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ブロモピリミジン（２．５７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸セシウム（４．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃に加熱した。１６時間後に、反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）およびヘプタン：酢酸エチル（１：１、２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層をヘプタン：酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、表題化合物（０．７９０ｇ、収率２３％）が明黄色のオイルとして得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝２８１．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．７４（ｓ，２Ｈ）７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２０〜７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２５〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２
５−ブロモ−２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）ピリミジン
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の（３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（０．７９０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．２１５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）で滴処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間攪拌した。トルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮すると、表題化合物（０．８１５ｇ、収率９７％）が半固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝２９９．０。
ステップ３
ジエチル３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート
５−ブロモ−２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）ピリミジン（８１０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリエチル（１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。１６時間後に、反応混合物を熱から外し、酢酸エチル（約３ｍＬ）を、続いてヘプタンを加えた。反応混合物を冷却すると、油性の沈殿物が形成した。酢酸エチルを加えることにより、混合物を均一にした。白色の固体が沈殿するまで、ヘプタンを滴加した。追加のヘプタンを加え、固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（０．７３７ｇ、収率６８％）が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝２１．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．９８〜４．１０（ｍ，４Ｈ）７．０６〜７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｑ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）８．５６（ｓ，２Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップ３からのジエチル３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート（０．７００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５、０．０１７ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（８４ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に加温し、３０分間攪拌し、次いで、０℃に再び冷却した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え、反応を室温に加温した。４０時間後に、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色のオイル（約１ｇ）にした。この物質をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、表題化合物（０．２８５ｇ、収率３７％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ−１００＝３４６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ）２．３０〜２．３７（ｍ，２Ｈ）２．４３〜２．５２（ｍ，２Ｈ）３．３７〜３．４５（ｍ，２Ｈ）３．４８〜３．５５（ｍ，２Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）６．９９〜７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｓ，２Ｈ）。
ステップ５
５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリミジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。トルエンを加え、反応を真空濃縮した。トルエンから再び蒸発させた後に、残渣を真空乾燥させると、表題化合物（０．３８５ｇ、２．３当量のトリフルオロ酢酸に対して定量収率）がオレンジ色のオイルとして得られた。この物質をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、次のステップで使用した。
ステップ６
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリミジントリフルオロアセテート（０．３１５ｍｍｏｌ、ステップ５から）をフェニルピリジン−３−イルカルバメート（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い３−アミノピリジンから調製）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌した。７２時間後に、反応を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（０〜１０％エタノール（１１％水性ＮＨ４ＯＨ含有）：ジクロロメタン）、表題化合物（０．１１４ｇ、収率７８％）が白色の泡として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４６６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４８（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．５５〜３．６３（ｍ，２Ｈ）３．６６〜３．７３（ｍ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）７．０１〜７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｓ，２Ｈ）８．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
（実施例３７）
４−（３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリミジントリフルオロアセテート（０．３１５ｍｍｏｌ、ステップ５から）をフェニルピリダジン−３−イルカルバメート（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で７２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（０〜１０％エタノール（１１％水性ＮＨ４ＯＨ含有）：ジクロロメタン）、表題化合物（０．０９９ｇ、収率６７％）が白色の泡として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＝４６６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．５０（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．５９〜３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１〜８．５０（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｓ，２Ｈ）８．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
（実施例３８）
４−（３−（５−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３３、ステップ４）（１．６４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の溶液にＮ２雰囲気下に、シクロプロピルボロン酸（４１０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．２４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４１．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物がオイルとして得られ、これは、真空ポンプで固化した（１．３ｇ、収率８７％）。
ステップ２
５−シクロプロピル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応を濃縮すると、オイルが得られた。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を再び濃縮すると、表題化合物がオイル（２５３ｍｇ、収率７０％）として得られた。
ステップ３
５−シクロプロピル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート（１２５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（８７．４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃に一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物が白色の泡（１０１ｍｇ、収率５８％）として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋２ ４２７．０７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．６１〜０．６６（ｍ，２Ｈ）０．９３〜０．９９（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｓ，１Ｈ）１．８１〜１．８９（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｔ，２Ｈ）２．５８（ｔ，２Ｈ）３．５０（ｔ，２Ｈ）３．６０（ｔ，２Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，１Ｈ）６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９６〜７．０１（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．９９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｄ，１Ｈ）８．４２（ｄ，１Ｈ）。
（実施例３９）
４−（３−（５−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ピリダジン−３−アミン
６−クロロピリダジン−３−アミン（１９．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、１９４０炭素（未還元、５５％水）に担持されている１０％Ｐｄ触媒を加えた。トリエチルアミン（５０ｍＬ）を加え、混合物を５００ｐｓｉ／モル下に１．９時間水素化した。反応を濾過し、エタノールをＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を濃縮すると、表題化合物が白色の固体（１１ｇ、収率７８％）として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋１ ９６．２。
ステップ２
フェニルピリダジン−３−イルカルバメート
ピリダジン−３−アミン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中の懸濁液にピリジン（５．１０ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸フェニル（６．９５ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を一晩攪拌した。反応を濾過して、沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２に入れ、これを水で洗浄した。有機層を、ＳＰＥ相分離器を使用して乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。望ましくない副生成物が始めに、続いて、表題化合物が溶離し、これを濃縮すると、白色の固体（７．５ｇ、収率７０％）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ） ＡＰ＋１ ２１６．１２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）７．２５〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）７．６４〜７．６９（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，１Ｈ）８．９４（ｄｄ，１Ｈ）１１．３４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３
５−シクロプロピル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート（０．９７２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．７５１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（２．７６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物が白色の泡（１．１９ｇ）として得られた。数滴のメタノールを伴う温ジイソプロピルエーテルから再結晶化させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（０．８５７ｇ、収率６３％）として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋２ ４２８．０９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．６１〜０．６７（ｍ，２Ｈ）０．９３〜０．９９（ｍ，２Ｈ）１．８２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｔ，２Ｈ）２．５９（ｔ，２Ｈ）３．５４（ｔ，２Ｈ）３．６４（ｔ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）６．７９〜６．８２（ｍ，１Ｈ）６．９２〜６．９６（ｍ，１Ｈ）６．９６〜７．０１（ｍ，２Ｈ）７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０１（ｄ，１Ｈ）８．２９（ｄ，１Ｈ）８．８２（ｄ，１Ｈ）。
（実施例４０）
４−（３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
（３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール
３−ヒドロキシメチル−フェノール（３．６９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン（３．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．６８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に懸濁させ、１１０℃に加熱した。１６時間攪拌した後に、反応を水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（３．７２ｇ、収率６４％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ステップ２
２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）−６−メチルピリジン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のステップ１からの（３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）で滴処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮すると、表題化合物（４．０ｇ、収率９９％）がオイルとして得られた。
ステップ３
ジエチル３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート
ステップ２からの２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）−６−メチルピリジン（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をそのまま、亜リン酸トリエチル（３．６７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。１６時間後に、反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜６０％、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（４．７ｇ、収率８２％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップ３からのジエチル３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート（４．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５、０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で合わせた。水素化ナトリウム（６１７ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間攪拌し、次いで、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。１６時間後に、水を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（４．４ｇ、収率８３％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ５
２−メチル−６−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩
ステップ４からのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（２０ｍＬ、４．０Ｍ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後に、反応を真空濃縮すると、表題化合物が白色の固体（４．０ｇ）として得られた。
ステップ６
２−メチル−６−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、ステップ５から）、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（３３３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮すると、残渣が形成し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％、（８：１のＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（３９９ｍｇ）が泡状の白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４０１．５、２８１．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ ｐｐｍ ２．４２（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．７４，１．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．５６（ｔｄ，Ｊ＝５．８０，１．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．５１〜３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１〜６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９〜７．４０（ｍ，２Ｈ）７．６３〜７．７４（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．５３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．７９，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４１）
４−（３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−メチル−６−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、実施例４０、ステップ５から）、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（３３５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮すると、残渣が形成し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％、（８：１のＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（３３６ｍｇ）が泡状の白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４０２．０、２８１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４２（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｔｄ，Ｊ＝５．８４，０．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｔｄ，Ｊ＝５．７８，１．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．５２〜３．６３（ｍ，２Ｈ）３．６３〜３．７２（ｍ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．２１，０．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．９０〜６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．１６，０．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１１（ｍ，Ｊ＝８．１０，１．２１，０．８４，０．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１１，４．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，７．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４２）
４−（３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
（３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール
３−ヒドロキシメチル−フェノール（３．６９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メチル−ピリジン（３．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．６８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に懸濁させ、１１０℃に加熱した。１６時間攪拌した後に、反応を水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（３．３３ｇ、収率５７％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ２
２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）−３−メチルピリジン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のステップ１からの（３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（１．３４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）で滴処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮すると、表題化合物（３．６ｇ、収率９９％）がオイルとして得られた。
ステップ３
ジエチル３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート
ステップ２からの２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）−３−メチルピリジン（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をそのまま、亜リン酸トリエチル（３．３ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。１６時間後に、反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜６０％、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（４．３ｇ、収率８３％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップ３からのジエチル３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５、０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で合わせた。水素化ナトリウム（５６４ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間攪拌し、次いで、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。１６時間後に、水を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（３．９ｇ、収率８０％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ５
３−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩
ステップ４からのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（２０ｍＬ、４．０Ｍ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後に、反応を真空濃縮すると、表題化合物が白色の固体（３．６ｇ）として得られた。
ステップ６
３−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、ステップ５から）、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（３３３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮すると、残渣が形成し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％、（８：１のＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（４４５ｍｇ）が泡状の白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４０１．４、２８１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｔｄ，Ｊ＝５．８１，１．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｔｄ，Ｊ＝５．９２，１．２２Ｈｚ，２Ｈ）３．５０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６１〜３．６８（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．８３〜６．９４（ｍ，２Ｈ）７．００〜７．０９（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．６４〜７．７４（ｍ，Ｊ＝７．２８，２．０３，１．０７，１．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜７．９６（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６０，０．７２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４３）
４−（３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
３−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、実施例４２、ステップ５から）、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（３３５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮すると、残渣が形成し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％、（８：１のＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（３８０ｍｇ）が白色の泡として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４０２．０、２８１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｔｄ，Ｊ＝５．８６，０．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｔｄ，Ｊ＝５．７１，０．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．５２〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．６４〜３．７１（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．８４〜６．９４（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，７．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．６６〜７．７３（ｍ，１Ｈ）７．８７〜７．９６（ｍ，Ｊ＝４．９６，１．２２，０．５５，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝４．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４４）
４−（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール
３−ヒドロキシメチル−フェノール（５．０４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メチル−ピリジン（４．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に懸濁させ、１１０℃に加熱した。１６時間攪拌した後に、反応を水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（４．２ｇ、収率５３％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ２
２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）−５−メチルピリジン
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のステップ１からの（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．７７３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で滴処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮すると、表題化合物（２．１ｇ、収率９９％）がオイルとして得られた。
ステップ３
ジエチル３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート
２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）−５−メチルピリジン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をそのまま、亜リン酸トリエチル（１．８９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。１６時間後に、反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜７５％、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（１．７５ｇ、収率５９％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップ３からのジエチル３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート（１．７５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５、０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で合わせた。水素化ナトリウム（２３０ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間攪拌し、次いで、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１６時間後に、水を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（１．２４ｇ、収率６２％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ５
５−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩
ステップ４からのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（３．２６ｍＬ、４．０Ｍ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後に、反応を真空濃縮すると、表題化合物が白色の固体（１．４８ｇ）として得られた。
ステップ６
５−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、ステップ５から）、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（１０１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（８６ｍｇ）が泡状の白色の固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ Ｍ＋４０１．２、２８１．２ Ｍ−３９９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．２９（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．８９，１．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５６（ｔｄ，Ｊ＝５．７８，１．２３Ｈｚ，２Ｈ）３．５１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）６．８３〜６．８７（ｍ，１Ｈ）６．９０〜６．９５（ｍ，Ｊ＝５．１２，２．５３，１．３２，１．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．０４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）７．３０〜７．３９（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．４９，０．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．６０，１．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｔｄ，Ｊ＝１．６３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８２，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５５，０．６５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４５）
４−（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
５−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩（５０７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例４４、ステップ５から）、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８９２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（５２６ｍｇ）が泡状の白色の固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ Ｍ＋４０２．１、２８１．２ Ｍ−４００．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．２９（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｔｄ，Ｊ＝５．７１，０．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｔｄ，Ｊ＝５．７４，１．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．５２〜３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６５〜３．７１（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，０．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９〜６．９６（ｍ，Ｊ＝４．２１，４．２１，２．４７，１．０１Ｈｚ，２Ｈ）７．０４〜７．１１（ｍ，Ｊ＝７．６３，１．４１，１．０４，０．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３９，２．４９，０．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｔｄ，Ｊ＝１．６３，０．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝４．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４６）
４−（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
５−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、実施例４４、ステップ５から）、フェニル３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルカルバメート（１１０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールから調製）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（８６ｍｇ）が泡状の白色の固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ Ｍ＋４１９．３、３７８．２、２８１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．８３（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｔｄ，Ｊ＝５．８６，１．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｔｄ，Ｊ＝５．７３，１．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．４８〜３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５７〜３．６５（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．８２〜６．８７（ｍ，１Ｈ）６．８９〜６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．１１（ｍ，Ｊ＝７．６０，１．５０，１．０６，０．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，７．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１〜７．６９（ｍ，Ｊ＝８．３８，２．４６，１．１５，０．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｔｄ，Ｊ＝１．６０，０．７２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４７）
４−（３−（５−エトキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ４から）をトルエン（２０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）に不活性雰囲気下に溶かした。ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間還流させた。反応混合物を濃縮し、蒸留水１５ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（２：５の酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、表題化合物（３．４５ｇ、９１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）；ｍ／ｚ（４９３．３，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４５ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＯＨ（４．６ｍＬ、６０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。温度を室温に加温し、反応を３時間攪拌した。反応をＮａ２ＳＯ３溶液で０℃でクエンチし、溶液のｐＨを７〜７．５に調節した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３のアセトン：ヘキサン）により精製すると、表題化合物（２．０２ｇ、７５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ（３８３．１，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−エトキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
攪拌されているｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（０．３０４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．８２４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を新鮮な水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１９のアセトン：ヘキサン）により精製すると、表題化合物（６１０ｍｇ、９５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ ９Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（４１１．５１，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４
５−エトキシ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン
Ｎ２雰囲気下に０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−エトキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（０．４５ｇ、９９％）が得られた；ｍ／ｚ（３１１．５，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５
５−エトキシ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン（０．２２ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（０．１５１ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２６５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３８％アセトン、６２％ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１７ｇ、５５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ，３Ｈ）、６９２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．９５，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ ２Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５７．３２、１５５．２７、１５４．５、１５１．８５、１４３．９６、１４１．１５、１２８．７８、１３７．６４、１３６．１６、１３３．５９、１２９．４２、１２７．４０、１２６．８２、１２４．８３、１２４．５７、１２３．５８、１２０．５４、１１８．３１、１１２．５４、６４．６２、５３．４３、４５．７１、４４．７１、４１．０１、３５．７３、２９．１４、１４．８２。；ｍ／ｚ（４３１．２，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９８．８％。
（実施例４８）
４−（３−（５−エトキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
５−エトキシ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン（０．２２ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．１５２ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２６５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３８％アセトン、６２％ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．２２５ｇ、収率７３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５７．３２、１５６．７９、１５５．２４、１５１．８２、１４７．４、１３８．７４、１３７．５５、１３３．５７、１２９．４０、１２７．９７、１２６．８２、１２４．８９、１２４．５６、１２０．５５、１１８．９１、１１２．５２、６４．６１、４５．６６、４４．６６、３５．７８、２９．１４、１４．８２。；ｍ／ｚ（４３２．１，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９８．７６％。
（実施例４９）
４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却され攪拌されているｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリフルオロエチル（５４８．９ｍｇ、２．６１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇｍ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１９のアセトン：ヘキサン）により精製すると、表題化合物（３６０ｍｇ、３７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ（４６５．１，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
Ｎ２雰囲気下に０℃に冷却されているｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４６ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（０．２８２ｇ、９９％）が得られた。ｍ／ｚ（３６５．１，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（０．０８２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン、７０％ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１３ｇ、７０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５８．９６、１５４．５６、１５４．４５、１５０．４３、１４３．１２、１４０．４８、１３８．８９、１３７．８０、１３６．５６、１３４．４１、１２９．４９、１２７．９６、１２５．０８、１２４．７４、１２３．８０、１２１．０２、１１８．７７、１１２．５７、６７．３３、６７．０５、４５．７５、４４．７０、３５．７４、２９．１６；ｍ／ｚ（４８５．１，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９３．６％。
（実施例５０）
４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．１１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン、７０％ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１４１ｇ、５５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５８．９５、１５６．５７、１５４．５５、１５０．４２、１３８．８２、１３７．６１、１３４．３５、１２９．５０、１２８．１９、１２７．９７、１２５．０７、１２４．８７、１２４．１５、１２１．０３、１１８．８０、１１２．５７、６７．６０、６７．３１、６７．０３、６６．７４、４５．６５、４４．６３、３５．７５、２９．１４；ｍ／ｚ（４８６．１，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９３．７％。
（実施例５１）
４−（３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却され攪拌されているｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化イソプロピル（０．３３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１９のアセトン：ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．５ｇ、７５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（４２５．２，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２
５−イソプロポキシ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン
Ｎ２雰囲気下に、０℃に冷却されているｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４６ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（０．３８ｇ、９９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ３
５−イソプロポキシ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（０．１１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン、７０％ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．２２ｇ、８９．２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５７．３４、１５５．１９、１５４．５８、１５０．７３、１４３．８４、１４１．１１、１３８．８０、１３７．６８、１３６．２７、１３５．５６、１２９．４１、１２８．３４、１２７．５０、１２４．８０、１２４．６１、１２３．６０、１２０．６１、１１８．３６、１１２．４９、７１．６８、４５．６９、４４．７１、３５．７３、２９．１５、２１．９６；ｍ／ｚ（４４５．２，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９６．０％。
（実施例５２）
４−（３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
５−イソプロポキシ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．１１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン、７０％ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１３ｇ、５２．６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５７．３３、１５６．５７、１５５．１８、１５０．６９、１３８．７０、１３７．３７、１３５．５４、１２９．４１、１２８．３３、１２８．０３、１２５．０、１２４．５８、１２０．６３、１１８．４３、１１２．４５、７１．６５、４５．６４、４４．６２、３５．７５、２９．１３、２１．９６；ｍ／ｚ（４４６．２，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９８．５％。
（実施例５３）
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
３−ヒドロキシメチル−フェノール（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾトリフルオリド（１．３２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に懸濁させ、１１０℃に加熱した。１６時間攪拌した後に、反応を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜４０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（１．３２ｇ）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ２
１−（クロロメチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップ１からの（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（１．３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．３９ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）で滴処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間攪拌した。反応を蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（１．３４ｇ）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ３
ジエチル３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジルホスホネート
１−（クロロメチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をそのまま、亜リン酸トリエチル（１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。１６時間後に、反応混合物を室温に冷却し、濃縮すると、残渣が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（１．７６ｇ）が澄明なオイルとして得られた。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップ３からのジエチル３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジルホスホネート（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５、０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせた。水素化ナトリウム（１９５ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間攪拌し、次いで、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１６時間後に、水を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（１．７５ｇ、収率９２％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ５
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン塩酸塩
ステップ４からのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（７．０ｍＬ、４．０ Ｍ、２８ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後に、反応を真空濃縮すると、表題化合物が白色の固体（１．４９ｇ）として得られた。
ステップ６
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、ステップ５から）、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（１１６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（２１４ｍｇ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ Ｍ＋４５４．１、３７５．１、３３４．１ Ｍ−４５２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４５（ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．５２〜２．５９（ｍ，２Ｈ）３．５１〜３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６０〜３．６７（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．９０〜６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０６〜７．１３（ｍ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，３Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，４．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．５９，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．６１，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例５４）
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、実施例５３、ステップ５から）、エチルピリダジン−３−イルカルバメート（９９ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．５ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波中、１８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１５６ｍｇ）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ Ｍ＋４５５．２、３７５．２、３３４．２ Ｍ−４５４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４６（ｔｄ，Ｊ＝５．８１，０．８４Ｈｚ，２Ｈ）２．５６（ｔｄ，Ｊ＝５．８１，０．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．５５〜３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６５〜３．７０（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．９１〜６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０６〜７．１４（ｍ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，３Ｈ）７．３５〜７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，４．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１〜７．６６（ｍ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例５５）
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、実施例５３、ステップ５から）、フェニル３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルカルバメート（１２６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールから調製）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（２１８ｍｇ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ Ｍ＋４７２．３、４３１．２、３７５．３、３３４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．８３（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｔｄ，Ｊ＝５．７７，１．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．５４（ｔｄ，Ｊ＝５．８１，１．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．４９〜３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５９〜３．６３（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．９０〜６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０５〜７．１４（ｍ，３Ｈ）７．３５〜７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５９〜７．６７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５６）
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、実施例５３、ステップ５から）およびフェニル６−メチルピリジン−３−イルカルバメート（１２３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い３−アミノ−６−メチルピリジンから調製）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（２２０ｍｇ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ Ｍ＋４６８．２、３７５．２、３３４．１ Ｍ−４６６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．４１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｔｄ，Ｊ＝５．９０，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．５０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．５８〜３．６５（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）６．９１〜６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０６〜７．１２（ｍ，３Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．５９〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４５，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例５７）
４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
攪拌されているトリフェニルホスフィン（１５５．６ｇ、０．５９ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８７０ｍＬ）溶液に０℃で、四臭化炭素（１００．８６ｇ、０．３０４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液を滴加し、反応を−７８℃で３０分間、次いで室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。ジエチルエーテルを加え、混合物を再び濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（６４ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４ｇ、０．１８ｍｏｌ）をメタノール（４３８ｍＬ）およびＴＨＦ（２２０ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。塩化アンモニウム（７７．１４ｇ、１．４４ｍｏｌ）を加え、反応を３０分間攪拌した。亜鉛ダスト（４７．１３ｇ、０．７２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを使用して精製すると（ヘキサン中２％の酢酸エチル）、表題化合物（３３ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９９（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｇ、０．１３７６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３８０ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２２．７７ｇ、０．１６５ｍｏｌ）、リン酸カリウム（８８．２ｇ、０．４１５ｍｏｌ）および水（７．６ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで脱ガスした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１．２３ｇ、０．０１３７６ｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を５０℃で１．５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。全有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１００〜２００メッシュのシリカゲルを使用して精製すると（ヘキサン中８％の酢酸エチル）、表題化合物（２６．３ｇ、６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｂｓ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５６．０９、１５５．０９、１３８．８７、１３８．１５、１２９．３１、１２４．５８、１２０．９８、１１５．７４、１１３．５４、８０．１０、４５．４５、４４．５７、３６．０８、２９．２３、２８．５０。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１５６ｇ、１．００当量）、炭酸セシウム（０．４５０ｇ、２．００当量）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０１９ｇ、０．０７４当量）のトルエン（３ｍＬ、０．２Ｍ）中の混合物を還流に１２時間加熱した。追加の触媒（０．０２ｇ）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２００ｇ）を加え、混合物をさらに６時間還流させた。反応を室温に冷却し、セライトを介して、酢酸エチルで洗浄して濾過した。水を加え、混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製すると、表題化合物が白色の固体（０．１４１ｇ、収率４７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４７（９Ｈ，ｓ）、２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ，ｓ）、６．８７〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３２〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
ステップ５
５−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ、０．０６Ｍ）溶液を塩化水素ガスで２分間処理した。反応を２時間攪拌し、次いで、濃縮すると、表題化合物が白色の泡（０．１００ｇ、収率８４％）として得られ、これを、精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｓ）、７．０１〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．９８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。
ステップ６
５−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ）、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．０７０ｇ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、２．２当量）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ、０．１３Ｍ）溶液を６５℃に２時間加熱した。反応を室温に冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製すると、表題化合物が白色の泡（０．０８９ｇ、収率７２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３０〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（実施例５８）
４−（３−エトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
３−（ヒドロキシメチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノール
３，５−ジヒドロキシベンジルアルコール（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（７．１３ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．１６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に懸濁させ、１００℃に加熱した。１６時間攪拌した後に、反応を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜７５％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（２．３２ｇ、収率２０％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ２
（３−エトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール
アセトン（１０ｍＬ）中のステップ１からの３−（ヒドロキシメチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェノール（４６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を１−ヨードエタン（０．１４３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（８５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流に１６時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、表題化合物（３５７ｍｇ、収率７０％）が得られた。
ステップ３
２−（３−（クロロメチル）−５−エトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のステップ２からの（３−エトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．１２２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）で滴処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、３時間攪拌した。混合物を真空蒸発させると、所望の生成物がオイルとして得られた。
ステップ４
ジエチル３−エトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート
ステップ３からの２−（３−（クロロメチル）−５−エトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンをそのまま、亜リン酸トリエチル（０．３０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。１６時間後に、反応混合物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（４００ｍｇ、収率８２％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップ４からの［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステル（３９５ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５、０．００３ｍＬ、０．０１８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で合わせた。水素化ナトリウム（４０ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、反応を室温で攪拌した。１６時間後に、水を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が濃厚なオイル（４３６ｍｇ）として得られた。
ステップ６
２−（３−エトキシ−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩
ステップ５からのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（１．５ｍＬ、４．０Ｍ、３ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後に、反応を真空濃縮すると、表題化合物がオイル（３７８ｍｇ）として得られた。
ステップ７
２−（３−エトキシ−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（３７８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、ステップ６から）、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮すると、残渣が形成し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％、（８：１のＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（２．３２ｇ、収率２０％）が泡状の白色の固体（３０７ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４９９．２、３７９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．３８（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）２．４４（ｔｄ，Ｊ＝５．７５，０．９７Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｔｄ，Ｊ＝５．８０，１．００Ｈｚ，２Ｈ）３．５１〜３．５９（ｍ，２Ｈ）３．６０〜３．６７（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）６．５７〜６．６２（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｔ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．７４，０．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３７，４．８１，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３７，２．６０，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．５９，０．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８１，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｔｄ，Ｊ＝１．７３，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５８，０．７１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例５９）
４−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
２−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
５−ブロモ−２−クロロフェノール（１．５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）を室温で、続いて２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１２時間還流させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。全有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（２．６ｇ、１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルボロン酸
２−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（２．０ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液にＮ２雰囲気下に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．８ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、反応を−７０℃で維持した。反応を−４０℃で１時間攪拌した。段階的に温度を−２０℃に、次いで０℃に上昇させた。反応を２ＮのＨＣｌでクエンチし、室温に加温した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（２．８ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（３１６．４，Ｍ−Ｈ−）。
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルボロン酸（２．８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（４．７ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ内部の空気を真空下に除去し、Ｎ２で３回フラッシュした。水（０．５６ｍＬ）を加え、系をＮ２で再びフラッシュした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２０．３ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加え、系をＮ２で２回から３回再びフラッシュした。反応混合物を５０℃で１時間還流させた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ−９７．５％ヘキサン）により精製すると、純粋な表題化合物（２８０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
２−（２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
０℃に冷却されているｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．４６ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。反応を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（２５０ｍｇ）が得られた。
ステップ５
２−（２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（１３７．９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン−７０％ヘキサン）により精製すると、純粋な表題化合物（１８０ｍｇ、収率５４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６４．９８、１５４．５４、１４７．４５、１４５．３５、１４５．３２、１４３．８４、１４１．０１、１３８．６８、１３６．９４、１３６．２２、１３６．１０、１３０．７９、１２８．５０、１２７．６２、１２７．０７、１２６．６９、１２３．６１、１２３．４５、１２２．０５、１２１．７８、１１１．１９、４５．６８、４４．６１、４０．９１、３５．６９、２９．１４、２８．４７；ｍ／ｚ（４８９．３，４９１．１Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９６．８％。
（実施例６０）
４−（４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
５−ブロモ−２−メチルフェノール
５−アミノ−２−メチルフェノール（５ｇ、０．０４ｍｏｌ）をＨＢｒ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を、温度を０℃未満に維持しながら滴加した。生じた混合物を５分間攪拌し、ＮａＮＯ２（２．７６ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃未満で３０分間攪拌した。次いで、０℃に冷却された臭化銅（５．７３ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＨＢｒ（７．５ｍＬ）溶液を滴加した。生じた混合物を室温に加温し、次いで、２時間還流させた。反応を冷却し、セライトで濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ−９７．５％ヘキサン）により精製すると、純粋な表題化合物（１．５７ｇ、２０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９７（ｓ，３Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
２−（５−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
５−ブロモ−２−メチルフェノール（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）を室温で加えた。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９０８ｍｇ、０．００５ｍｏｌ）を加え、反応を１１０℃で１２時間還流させた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（１．５ｇ、８８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝６．４５ １Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルボロン酸
２−（５−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、０．００３ｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０．８ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ２雰囲気下に−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．６９ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を加えたが、その間、反応を−７０℃で維持し、次いで、反応を−４０℃で１時間攪拌した。段階的に、温度を−２０℃〜０℃に上昇させ、次いで、反応を２ＮのＨＣｌでクエンチした。反応混合物を室温に加温し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（１．１３ｇ）が得られた。ｍ／ｚ（２９６．４，２９８．３，Ｍ−Ｈ−）。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルボロン酸（１．１３ｇ、０．００３８ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（８７１ｍｇ、０．００６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．５ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２．４３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空下に置き、Ｎ２で３回フラッシュした。水（０．１９ｍＬ）を加え、系をＮ２で再びフラッシュした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１０ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ）を加え、系をＮ２で２回から３回再びフラッシュした。反応混合物を５０℃で１時間還流させた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ−９７．５％ヘキサン）により精製すると、純粋な表題化合物（０．５０ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５
２−（２−メチル−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
Ｎ２雰囲気下に０℃に冷却されているｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を徐々に加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。反応を減圧下に濃縮すると、表題化合物（４４０ｍｇ）が得られた。
ステップ６
２−（２−メチル−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４４０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（２７８ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．４ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン−７０％ヘキサン）により精製すると、純粋な表題化合物（０．３１０ｇ、５０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５〜８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．６１、１５４．４５、１５１．２４、１４５．６５、１４４．０６、１４１．１４、１３７．３４、１３６．７７、１３６．４９、１３６．０５、１３１．３４、１２８．９５、１２７．３６、１２６．４２、１２４．４５、１２３．５９、１２２．１８、１１０．７６、４５．７１、４４．６０、３５．６９、２９．１４、１６．０９；ｍ／ｚ（４６９．５，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９８．８％。
（実施例６１）
４−（３−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
２−（３−ブロモ−５−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
３−ブロモ−５−メチルフェノール（２．０ｇ、０．０１０６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９３ｇ、０．０２ｍｏｌ）を室温で加えた。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．９４ｇ、０．０１０６ｍｏｌ）を加え、反応を１１０℃で１２時間還流させた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。全有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（３ｇ、８４．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
３−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルボロン酸
２−（３−ブロモ−５−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．６６ｍＬ、０．００７２ｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（５．３８ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）を加えたが、その間、反応を−７０℃で維持した。反応を−４０℃で１時間攪拌した。段階的に、温度を−２０〜０℃に上昇させ、反応を２ＮのＨＣｌでクエンチした。反応混合物を室温に加温し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（２．１６ｇ）が得られた。
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
３−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルボロン酸（２．１６ｇ、０．００７ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６７ｇ、０．００６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（４．４８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空下に置き、Ｎ２で３回フラッシュした。水（０．３６ｍＬ）を加え、系をＮ２で再びフラッシュした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５７１ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ）を加え、系をＮ２で２から３回再びフラッシュした。反応混合物を５０℃で１時間還流させた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ−９７．５％ヘキサン）により精製すると、純粋な表題化合物（０．５０ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，Ｊ＝０．０２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
２−（３−メチル−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
Ｎ２雰囲気下に０℃に冷却されているｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を徐々に加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮すると、表題化合物（４４５ｍｇ）が得られた。
ステップ５
２−（３−メチル−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４４５ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（２７３ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン−７０％ヘキサン）により精製すると、純粋な表題化合物（０．３５０ｇ、収率５８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．８７、１５４．８１、１５３．０１、１４５．５０、１４３．７７、１４１．２９、１３９．８４、１３８．７９、１３７．９９、１３６．７１、１２７．５８、１２６．９３、１２４．７７、１２３．５８、１２２．６２、１２１．６２、１２０．１３、１１８．８２、１１１．３８、４５．７２、４４．７０、３５．７８、２９．２０、２１．４５；ｍ／ｚ（４６９．５，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９８．５％。
（実施例６２）
４−（３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
（３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール
Ｎ２雰囲気下の３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（３．０ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．０８ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．６８ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、反応を１１０℃で一晩還流させた。反応混合物を冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（５．５ｇ）が得られ、これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（３４８，３４９．９，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２
２−（３−ブロモ−５−（クロロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
０℃に冷却された（３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（５．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．２２ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温に加温し、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（４．７ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）。
ステップ３
ジエチル３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート
２−（３−ブロモ−５−（クロロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．７ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリエチル（１８．７ｍＬ、１０７．７ｍｍｏｌ）に溶かし、１６０℃で４時間還流させた。これを次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（３．８ｇ、６３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（４６８．１，４７０．１，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
不活性雰囲気下に０℃に冷却された水素化ナトリウム（０．２９２ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ジエチル３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート（３．８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として滴加した。反応を０℃で３０分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．６２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として加えた。反応を室温で５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（４．２２ｇ、１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ（５１３．２，５１５．２，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５
２−（３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７９ｍＬ、２３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物０℃で３０分間および室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（１．１５ｇ、１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（４１３．２，４１５．２，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６
２−（３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％のアセトン）により精製すると、表題化合物（０．５ｇ、６７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４４（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．１６、１５４．７２、１５３．５１、１４５．３８、１４３．８１、１４１．２２、１４０．３３、１３９．６６、１３６．９９、１３６．３６、１２８．８５、１２７．６４、１２３．６３、１２３．２６、１２２．８３、１２２．４８、１２０．７３、１１１．６８、４５．５９、４４．６０、３５．７１、２９．２９、２９．１７；ｍ／ｚ（５３３．２，５３５．２，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９９．０％。
（実施例６３）
４−（３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５７ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）およびフェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．２９６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３７％のアセトン）により精製すると、表題化合物（０．４８６ｇ、６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．１６、１５６．８０、１５３．５０、１４５．４３、１４０．３０、１３９．５７、１３６．９７、１２８．８６、１２８．０９、１２４．６６、１２３．３５、１２２．８６、１２２．４９、１２２．２４、１２１．９８、１２０．７３、１１１．６７、４５．５５、４４．５２、３５．７４、２９．２９、２９．１８；ｍ／ｚ（５３４．１，５３６．１，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９９．０％。
（実施例６４）
４−（３−シクロプロピル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ジエチル３−シクロプロピル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート
ジエチル３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート（０．９３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．２０４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（１．２７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンでパージすることにより脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１６２．２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および水（０．１１ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を再び脱ガスした。反応を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（０．８ｇ、９４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、）、４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（４３０．０，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シクロプロピル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却された不活性雰囲気下の水素化ナトリウム（０．１１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に、ジエチル３−シクロプロピル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジルホスホネート（０．８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）溶液として加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃピペリドン（０．３７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）溶液として加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（０．４０８ｇ、４６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（４７５．１，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３
２−（３−シクロプロピル−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シクロプロピル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０８ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間および室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（０．２７０ｇ、８４％）が得られ、これを、次のステップで使用した。
ステップ４
２−（３−シクロプロピル−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１５ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（８５．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３８％のアセトン）により精製すると、表題化合物（０．１３ｇ、６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、０．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．８３、１５６．６０、１５３．１７、１４６．３１、１４５．５４、１３８．６５、１３７．７１、１３６．７０、１２８．２０、１２４．８３、１２３．６３、１１８．７７、１１６．７５、１１１．３０、４５．６４、４４．６２、３５．７３、２９．２１、１５．４４、９．５１；ｍ／ｚ（４９６．２，Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９８．６％。
（実施例６５）
４−（３−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン
０〜５℃に冷却された１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５．６０ｇ、０．１０３６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（７．５ｇ、７１％）が得られた。
ステップ２
３−ブロモ−５−フルオロフェノール
不活性雰囲気下に−３０℃に冷却された１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン（３．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２２１ｍＬ中１ＭのＢＢｒ３（４．２７ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を滴加したが、その間、温度を−３０℃で維持した。反応を０〜５℃で３時間攪拌し、次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（２．５４ｇ、９１％）が得られた。
ステップ３
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
Ｎ２雰囲気下の３−ブロモ−５−フルオロフェノール（２．５４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．５９ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を加え、反応を室温で２０分間攪拌した。２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２．４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で一晩還流させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（４．２８ｇ、９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．８５（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（３３７．９，Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４
３−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルボロン酸
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．６ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に不活性雰囲気下に溶かし、−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（４．４８ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応を−２０℃に加温し、２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、次いで、混合物を室温に加温した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（２．７１ｇ、７０％）が得られた；ｍ／ｚ（３００．４，Ｍ−Ｈ−）。
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、０．００３９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、３−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルボロン酸（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．２３ｍＬ）を加え、混合物を、アルゴンを使用して脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．３２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を５０℃で１．５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜４％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（０．５８５ｇ、１９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．７５（ｍ，３Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６
２−（３−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８５ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９９ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物（４６９ｍｇ、１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８２（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）。
ステップ７
２−（３−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４６９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（２７３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％のアセトン）により精製すると、表題化合物（５００ｍｇ、８０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．１５、１６３．９６、１６１．９９、１５４．６７、１５３．８８、１５３．７９、１４５．４０、１４３．５６、１４１．００、１４０．１５、１４０．０７、１３９．３８、１３６．９７、１３６．４４、１２７．７８、１２４．６４、１２３．６９、１２２．４９、１２２．２３、１２１．９７、１１７．６０、１１２．８７、１１２．７０、１１１．７１、１０７．５６、１０７．３７、４５．５９、４４．５４、３５．７０、２９．１８。；ｍ／ｚ（４７３．４Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９６．６％。
（実施例６６）
４−（ブロモ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−４−（ブロモ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ４）（８５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に０℃で、臭素（０．１１３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を加えた。室温での１．５時間の後に、反応を濾過し、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、０．５ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オイルが得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（８９５ｍｇ、収率７７％）が白色の泡として得られた。
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−４−（ブロモ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応を４０℃で１４時間攪拌した。反応を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。水を加え、濃ＨＣｌを使用して、ｐＨを２に調節した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（４２５ｍｇ、収率５５％）が白色の固体として得られた。
ステップ３
２−（３−（ブロモ（ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。淡黄色の溶液がより暗い黄色の溶液になった。反応を室温で５時間攪拌した。反応を濃縮すると、表題化合物が固体（２３５ｍｇ、収率５４％）として得られた。
ステップ４
４−（ブロモ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
２−（３−（ブロモ（ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジントリフルオロアセテート（６２４ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（２１３ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２０１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃に加熱した。４時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物が白色の泡（３２９ｍｇ、収率６２％）として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋５３５．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３６（２Ｈ）２．６５（２Ｈ）３．４６（２Ｈ）３．６３（２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（２Ｈ）７．１２（ｄｄ，１Ｈ）７．３５（１Ｈ）７．６２（１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８７，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（１Ｈ）８．４１（１Ｈ）８．６５（１Ｈ）８．９３（１Ｈ）９．２０（１Ｈ）。
（実施例６７）
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）エチリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）エチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例７１、ステップ２）（４２０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にＮ２下に、メチルボロン酸（５４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．０８１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および酸化銀（３７９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８５℃に一晩加熱した。反応を冷却し、濾過した。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（２９１ｍｇ、収率７９％）が得られた。
ステップ２
２−（３−（１−（ピペリジン−４−イリデン）エチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）エチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌し、濃縮すると、オイルが得られた。これをＣＨ２Ｃｌ２に再び溶かし、濃縮すると、表題化合物がオイル（２７５ｍｇ、収率９７％）として得られた。
ステップ３
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）エチリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド
フェニルピリジン−３−イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、２−（３−（１−（ピペリジン−４−イリデン）エチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジントリフルオロアセテート（２６０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃で一晩攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（１６１ｍｇ、収率６１％）が澄明なオイルとして得られ、これは、高真空下に泡を形成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４６９．１８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９９（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｔ，２Ｈ）２．５０（ｔ，２Ｈ）３．４０（ｔ，２Ｈ）３．６１（ｔ，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８９（ｔ，１Ｈ）６．９７〜７．０４（ｍ，３Ｈ）７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｔ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，１Ｈ）８．４１（ｄｄ，２Ｈ）。
（実施例６８）
４−（フェニル（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニル（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例７１、ステップ２）（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中の溶液に、フェニルボロン酸（４３．７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５３ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０分間脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。反応を９０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物が泡（６０ｍｇ、収率６６％）として得られた。
ステップ２
２−（３−（フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニル（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応を一晩攪拌した。反応を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再び溶かし、再び濃縮すると、表題化合物がオイル（３３．７ｍｇ、収率７０％）として得られた。
ステップ３
フェニルピリジン−３−イルカルバメート（２７．１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、２−（３−（フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジントリフルオロアセテート（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃で３時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ）により精製すると、オイルが得られた。ジエチルエーテルを、続いてＣＨ２Ｃｌ２を加えると、表題化合物が固体（９．２ｍｇ、収率１３％）として出現した。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋５３１．２３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４３（ｔ，２Ｈ）２．５０（ｔ，２Ｈ）３．５１〜３．５８（ｍ，４Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）６．９０〜６．９２（ｍ，１Ｈ）６．９４〜７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，２Ｈ）７．１７〜７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２６〜７．３７（ｍ，３Ｈ）７．８６（ｄｄ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，１Ｈ）８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４２（ｓ，２Ｈ）。
（実施例６９）
４−（フルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
２−（３−ブロモフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
３−ブロモフェノール（５ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．５２ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物を１１０℃で一晩還流させた。蒸留水（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、純粋な表題化合物（８．０ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２
３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド
不活性雰囲気下、−７８℃の２−（３−ブロモフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８．０ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＤＭＦ（３．８ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を、続いてｎ−ＢｕＬｉ（３１．４ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、温度を室温に加温した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４０：６０）により精製させると、純粋な表題化合物（１．６ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９（１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３
ジエチルヒドロキシ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチルホスホネート
３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１．６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液およびＬｉＣｌＯ４（５ｍＬ、ジエチルエーテル中５Ｍの溶液）に、亜リン酸トリエチル（１．２４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．８１３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温にし、１０分間攪拌した。蒸留水（１０ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、純粋な表題化合物（１．３ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２（ｍ，６Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，４Ｈ）、５．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ４
ジエチルフルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチルホスホネート
ジエチルヒドロキシ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチルホスホネート（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．３ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと滴加した。反応混合物を室温にし、２時間攪拌した。反応が完了した後に、過剰のＤＡＳＴを水で０℃でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濃縮して乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物（９４０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２（ｍ，６Ｈ）、４．１（ｍ，４Ｈ）、５．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４５Ｈｚ，５Ｈｚ）、７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下にＮａＨ（１６６ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）をｎ−ペンタンで洗浄し、Ｎ２ガスをブローして乾燥させた。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ジエチルフルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチルホスホネート（９４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液として滴加し、混合物を３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートをＴＨＦ溶液として滴加し、反応を１時間攪拌した。過剰のＮａＨを水で０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物（６００ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４（ｓ，９Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１〜７．２（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ６
２−（３−（フルオロ（ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．９８ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）を、氷冷条件を維持して滴加した。混合物を１時間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させ、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（３４０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１〜７．４（ｍ，４Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ７
２−（３−（フルオロ（ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（６６．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液にＮ２下に、トリエチルアミン３滴を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で複数回洗浄して、過剰のＤＭＳＯを除去した。表題化合物をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンから結晶化させると、純粋な表題化合物（１１０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５）、７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、９．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４、１４．３、２２．６、２５．５、２７．７、３１．５、４０．８、４４．１、４４．４、５３．４、１１１．６、１１４．０、１１５．５、１１９．８、１２１．３、１２１．４、１２１．７、１２２．５、１２３．８、１２５．３、１２８．２、１２９．６、１３３．５、１３３．８、１３６．８、１４０．５、１４２．８、１４５．３、１５１．８、１５３．０、１５４．７、１５６．７、１６５．４；ｍ／ｚ（４７３．３Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９４．２％。
（実施例７０）
４−（フルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−（フルオロ（ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびフェニル６−メチルピリジン−３−イルカルバメート（７１．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下に、トリエチルアミン５滴を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で複数回洗浄して、過剰のＤＭＳＯを除去した。表題化合物をヘキサンおよびジエチルエーテルから結晶化させると、純粋な表題化合物（９０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、９．８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２２．６、２５．６、２７．８、４４．２、４４．４、５３．４、１１１．６、１１４．１、１１４．３、１２１．４、１２２．０、１２３．８、１２５．３、１２９．７、１３０．０、１３３．８、１３４．７、１３６．９、１３８．７、１４５．４、１５１．８、１５３．０、１５４．６、１６５．４；ｍ／ｚ（４８７．４Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９８．９％；ＭＰ：１５８〜１６０ｏＣ。
（実施例７１）
４−（フルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−（フルオロ（ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびフェニル６−メトキシピリジン−３−イルカルバメート（７６．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下に、トリエチルアミン５滴を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で複数回洗浄して、過剰のＤＭＳＯを除去した。表題化合物をヘキサンおよびジエチルエーテルから結晶化させると、純粋な表題化合物（７０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２５．５、２７．７、２９．７、４４．０、４４．３、５３．８、６０．４、１１０．３、１１１．６、１１４．２、１１４．３、１２１．３、１２１．４、１２１．７、１２２．０、１２２．５、１２４．７、１２５．３、１２９．６、１２９．９、１３３．６、１３３．８、１３４．１、１３６．８、１３８．５、１４５．３、１４５．４、１４９．９、１５１．８、１５３．０、１５５．２、１６０．３、１６５．４；ｍ／ｚ（５０３．３Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９７．６％。
（実施例７２）
４−｛３−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１ ［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノール
３−ヒドロキシメチル−フェノール（３．６９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メチル−ピリジン（３．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．６８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に懸濁させ、１１０℃に加熱した。１６時間攪拌した後に、反応を水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜７５％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、所望の生成物（４．７５ｇ、８１％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ２ ２−（３−クロロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ピリジン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のステップ１からの［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（４．７５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（１．９３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）で滴処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮すると、所望の生成物（５．１６ｇ、収率９９％）がオイルとして得られた。
ステップ３ ［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステル
ステップ２からの２−（３−クロロメチル−フェノキシ）−４−メチル−ピリジン（５．１６ｇ、２２ｍｍｏｌ）をそのままで、亜リン酸トリエチル（４．６８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃に加熱した。１６時間後に、反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜６０％、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製すると、所望の生成物（２．９ｇ、収率４０％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ４ ４−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ３からの［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５、０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせた。水素化ナトリウム（３８１ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間攪拌し、次いで、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。１６時間後に、水を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると、所望の生成物（１．１５ｇ、収率３５％）が濃厚なオイルとして得られた。
ステップ５ ４−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−ピリジン塩酸塩
ステップ４からの４−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（４．３４ｍＬ、４．０Ｍ、１７．３ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後に、反応を真空濃縮すると、表題化合物が白色の固体（１．６ｇ）として得られた。
ステップ６ ４−｛３−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
４−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−ピリジン塩酸塩（５３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、ステップ５から）、ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（４０２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い３−アミノピリジンから調製）およびトリエチルアミン（０．８３６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮すると、残渣が形成し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％、（８：１のＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）：ＤＣＭ）により精製すると、所望の生成物（４２９ｍｇ）が泡状の白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４０１．４、２８１．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．３５（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．８２，０．９９Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｔｄ，Ｊ＝５．８１，１．１１Ｈｚ，２Ｈ）３．５１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．７３〜６．８０（ｍ，１Ｈ）６．９０〜６．９５（ｍ，２Ｈ）６．９７（ｄｔ，Ｊ＝５．１８，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．５８，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８１，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）
（実施例７３）
４−｛３−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
４−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−ピリジン塩酸塩（５３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例７２、ステップ５から）、ピリダジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（４０４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、１１８９〜１１９４に記載の手順に従い３−アミノピリジジンから調製）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で攪拌した。１６時間後に、反応を濃縮すると、残渣が形成し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製すると、所望の生成物（２８９ｍｇ）が白色の泡として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ １０Ｖ）ＡＰ＋４０２．０、２８１．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．７２，１．１８Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｔｄ，Ｊ＝５．６８，１．１７Ｈｚ，２Ｈ）３．５３〜３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６２〜３．７４（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．４０，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．８７〜６．９５（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．４０，０．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，１Ｈ）
（実施例７４〜８４）
ステップ１
４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボニルクロリド
１００ｍＬ丸底フラスコに攪拌棒および滴下漏斗を備えた。反応フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、容器を冷却のために氷／水浴に配置した。フラスコに、トルエン中１９％ｖ／ｖのホスゲン（６ｍＬ）を加えた。２−（３−ピペリジン−４−イリデンメチル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（３．３４ｇ、９ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ５から）をジクロロメタン中１５％ｖ／ｖのジイソプロピルエチルアミン溶液に溶かし、冷却された反応フラスコに、滴下漏斗を使用してゆっくりと加えた。加えたら、溶液を０℃で１時間攪拌した。反応が完了したら、溶媒および過剰のホスゲンを真空除去した。ジクロロエタン中０．２Ｍの残渣ストック溶液を、次のステップでの使用のために調製した（４５ｍＬ）。
ステップ２
ジクロロエタン中１０％のジイソプロピルアミン中０．０２Ｍの４−ジメチルアミノピリジン溶液（０．５ｍＬ、０．１当量の４−ジメチルアミノピリジン）を適切なアリールアミン（０．１ｍｍｏｌ）に、続いてアセトニトリル（０．５ｍＬ）に加えた。バイアルに封をし、激しく振盪して、溶解させた。溶解したら、４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボニルクロリドのジクロロエタン溶液（０．２Ｍ、０．５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、１当量；ステップ１から）を加えた。バイアルに封をし、７０℃に１６時間加熱した。反応を真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中で再構成し、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、実施例７４〜８４が得られた。
Figure 0004434313
Figure 0004434313
（実施例８５）
４−（３−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却されたナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間脱ガスした。酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間脱ガスした。ピロリジン（０．１１４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１５時間加熱した。反応を冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．２１ｇ、３５．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ（４３６．２，ＭＨ＋）。
ステップ２
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
Ｎ２雰囲気下に０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３３５ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８８ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（０．２２４ｇ、８６．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（３３６．２，ＭＨ＋）。
ステップ３
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（０．１１８ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．０７６ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、粗製化合物が得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２８％アセトン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１２５ｇ、収率７８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５６．５６、１５３．７８、１４７．１５、１４１．５０、１３８．５４、１３７．１４、１３０．５０、１２９．３１、１２８．３１、１２５．２１、１２３．６４、１２２．７０、１１９．４１、１１７．３１、１１３．０３、４７．８５、４５．７０、４４．７０、３５．７６、２９．１２、２５．３９；ｍ／ｚ（４５７．１，ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９７．３％。
（実施例８６）
４−（３−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（０．１１９ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（０．０７６ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、粗製化合物が得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３２％アセトン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１１ｇ、収率６８．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，６Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５６．５７、１５４．５３、１５３．７４、１４３．３８、１４１．５４、１４０．８０、１３８．６６、１３７．４７、１３６．４９、１３０．４１、１２９．３０、１２７．７０、１２４．９６、１２３．６６、１２２．７３、１１９．３８、１１７．１８、１１３．１１、４７．８３、４５．７０、４４．７５、４１．０１、３５．７４、２９．７１、２９．１５、２５．３９；ｍ／ｚ（４５６．２，ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９７．０％。
（実施例８７）
４−（３−（５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
不活性雰囲気下に０℃に冷却されたナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間脱ガスした。酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間脱ガスした。アゼチジン（０．０９２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を８５℃で１５時間加熱した。反応を冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１３５ｇ、２３．７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
５−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン
Ｎ２雰囲気下に０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（０．９８ｇ、９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，４Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３
５−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン（０．０４５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．０３ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２８％アセトン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．０４ｇ、収率６４．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５６．４４、１５６．０１、１５５．４５、１４５．２１、１３８．５８、１３７．１８、１３０．９７、１２９．３５、１２５．１６、１２３．９８、１２３．０６、１１９．８７、１１７．７３、１１２．５５、５３．１１、４５．７３、４４．７３、３５．７６、２９．７０、２９．１２、１７．５３；ｍ／ｚ（４４３．２，ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９５．０％。
（実施例８８）
４−（３−（５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
５−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン（０．０９８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（０．０６５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３２％アセトン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．０９９ｇ、収率７３．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５６．０２、１５５．４２、１５４．５６、１４５．２６、１４３．２８、１４０．７５、１３８．７１、１３７．５８、１３６．５６、１３０．８８、１２９．３４、１２７．８０、１２４．８８、１２４．０１、１２３．７０、１２３．０９、１１９．８５、１１７．６２、１１２．６１、５３．８５、５３．０９、４５．７１、４４．７５、３５．７５、３１．７４、２９．７１、２９．２９、２９．１６、１７．５２；ｍ／ｚ（４４２．２，ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９７．８％。
（実施例８９）
４−（３−（５−（ペント−４−イニルオキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（５−（トリメチルシリル）ペント−４−イニルオキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、実施例４７から、ステップ２）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、５−トリメチルシリル−４−ペンチン−１−ヨージド（０．６９６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．８７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン、１：４）により精製すると、表題化合物（０．７ｇ、６４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（ペント−４−イニルオキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（５−（トリメチルシリル）ペント−４−イニルオキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（３．８ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、氷冷条件を維持して滴加した。混合物を３０分間攪拌した。反応を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（０．６ｇ、収率９８％）が得られた。
ステップ３
５−（ペント−４−イニルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（ペント−４−イニルオキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３０分間攪拌した。反応を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題化合物（０．５３ｇ、９９％）が得られた。ｍ／ｚ（４２１．２，ＭＨ＋）。
ステップ４
５−（ペント−４−イニルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン（０．２６ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（０．１５９ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を滴加した。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン、２：５）により精製すると、表題化合物（０．２３ｇ、６５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５７．５１、１５５．２２、１５４．４９、１５１．８４、１４３．１９、１４０．５８、１３８．８１、１３７．６８、１３６．５７、１３３．７１、１２９．４４、１２７．９０、１２６．８７、１２４．８４、１２４．６３、１２３．７８、１２０．５９、１１８．３５、１１２．５６、８３．１５、６９．１５、６７．２８、４５．７４、４４．７４、３５．７６、２９．１７、２８．０９、１５．０８；ｍ／ｚ（４６９．２，ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９７．８％。
（実施例９０）
４−（３−（５−（ペント−４−イニルオキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
５−（ペント−４−イニルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジン（０．２６ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）およびフェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．１６ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を滴加した。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン、２：５）により精製すると、表題化合物（０．２２５ｇ、６４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５７．４８、１５６．６０、１５５．１９、１５１．８０、１３８．７２、１３７．４６、１３３．６７、１２９．４２、１２８．１５、１２６．８４、１２４．９６、１２４．５９、１２０．５８、１１８．３８、１１２．５２、８３．１４、６９．１２、６７．２５、４５．６６、４４．６４、３５．７６、２９．１３、２８．０８、１５．０６；ｍ／ｚ（４７０．２ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９７．８％。
（実施例９１）
４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メチレン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、実施例５７、ステップ３）、２−ブロモピリジン（０．２５３ｍＬ、１．５０当量）、炭酸セシウム（１．１３ｇ、２．０１当量）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０４８ｇ、０．０７５当量）のトルエン（９ｍＬ、０．２Ｍ）中の混合物を還流に１２時間加熱した。追加のテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０２ｇ）および２−ブロモピリジン（０．１ｍＬ）を加え、反応をさらに６時間加熱した。室温に冷却した後に、反応をセライトで濾過し、セライトをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、６０ｇシリカゲルで、６０分間にわたって０〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタンからなる勾配溶離剤を使用して精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた。０．４８３ｇ、収率７６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４５（９Ｈ，ｓ）、２．２９（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ．）、２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ，ｓ）、６．７６〜７．１３（５Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。
ステップ２
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４８３ｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ、０．５３Ｍ）溶液をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理した。反応を３時間攪拌し、次いで、濃縮すると、オイルが得られた。オイルを、精製することなく使用した。０．６５２ｇ、定量収率。
ステップ３
４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メチレン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート（０．３００ｇ）、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．１８３ｇ、１．４０当量；実施例３９、ステップ２）およびトリエチルアミン（０．４２３ｍＬ、５．００当量）のジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ、０．３０Ｍ）溶液を６５℃に２時間加熱した。反応を室温に冷却した。水を加え、次いで溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１２ｇシリカゲルカラムで、６０分間にわたって２０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用して精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が黄色の泡として得られた。０．０７１ｇ、収率３０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９３〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ）、７．６３〜７．７２（１Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）。
（実施例９２）
４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メチレン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート（１２７．９７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップ２）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（１０２．８８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．１４（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １６３．６４、１５４．５４、１５４．１３、１４７．７５、１４０．６７、１３９．５２、１３８．８６、１３７．７８、１２９．４７、１２７．８２、１２５．２０、１２４．７４、１２１．４６、１１９．２１、１１８．６２、１１１．７１、４５．７２、４４．７２、３５．７６、２９．１６；ｍ／ｚ（３８７．１ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９７．６６％。
（実施例９３）
４−｛３−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ；実施例５７、ステップ３）、２−ブロモ５−フルオロピリジン（０．４５６ｇ、１．５０当量）、炭酸セシウム（１．１３ｇ、２．０１当量）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０５８ｇ、０．０９０当量）のトルエン（９ｍＬ、０．２Ｍ）中の混合物を１００℃に、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐｅｒｓｏｎａｌマイクロ波中で１０分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、６０ｇシリカゲル上で、６０分間にわたって０〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタンからなる勾配溶離剤を使用して精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた。０．２７４ｇ、収率４１％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４６（９Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．９８（３Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。
ステップ２
５−フルオロ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７４ｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ、０．２８Ｍ）溶液をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理した。反応を３時間攪拌し、次いで濃縮してオイルにした。オイルを精製することなく使用した。０．４６６ｇ、定量収率。
ステップ３
４−｛３−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
５−フルオロ−２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）ピリジントリフルオロアセテート（０．４６６ｇ）、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．２７４ｇ、１．４０当量）およびトリエチルアミン（０．６３４ｍＬ、５．００当量）のジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ、０．３０Ｍ）中の溶液を６５℃に２時間加熱した。反応を室温に冷却した。水を加え、次いで、溶液を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１２ｇシリカゲルカラムで、６０分にわたって２０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物が黄色の泡として得られた。０．１５５ｇ、収率４２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．９９（３Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
（実施例９４）
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ；実施例１ａ、ステップ５）、フェニル５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバメート（０．０８１ｇ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、１．２当量）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ、０．３Ｍ）溶液を６５℃に２時間加熱した。反応を室温に冷却した。水を加え、次いで、溶液を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１２ｇシリカゲルカラムで、３０分にわたって１０〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物が白色の泡として得られた。０．０５６ｇ、収率４２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、６．９６〜７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）。
（実施例９５）
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ；実施例１ａ、ステップ５）、フェニル５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバメート（０．０８５ｇ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、１．２当量）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ、０．３Ｍ）溶液を６５℃に２時間加熱した。反応を室温に冷却した。水を加え、次いで、溶液を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１２ｇシリカゲルカラムで、３０分にわたって１０〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物が白色の泡として得られた。０．０５７ｇ、収率４２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９８〜１．０７（２Ｈ，ｍ）、１．０９〜１．１８（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、６．９５〜７．０４（３Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ）。
（実施例９６）
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド
２−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ；実施例１ａ、ステップ５）、フェニル５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イルカルバメート（０．０８９ｇ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、１．２当量）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ、０．３Ｍ）溶液を６５℃に２時間加熱した。反応を室温に冷却した。水を加え、次いで、溶液を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１２ｇシリカゲルカラムで、２０分にわたって１０〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物が明黄色の泡として得られた。０．０６５ｇ、収率４７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４４〜２．５４（５Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ，ｓ）、６．９２〜７．０４（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）。
（実施例９７）
４−｛３−［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３ｍｍｏｌ；実施例５７、ステップ３）、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．６２７ｇ、３ｍｍｏｌ）、４Å分子ふるいおよびトリエチルアミン（２．４０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３．５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．４２ｇ、収率３０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
３−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）ベンジル）−６−メトキシ−２−メチルピリジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８６ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ） ジクロロメタン（３ｍＬ）の０℃溶液をトリフルオロ酢酸（０．６９３ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮すると、粗製表題化合物（０．１５ｇ）が得られた。
ステップ３
３−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）ベンジル）−６−メトキシ−２−メチルピリジントリフルオロアセテート（０．１４ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液をフェニルピリダジン−３−イルカルバメート（９７．４７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）で、続いてトリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１５ｇ、収率７６．９％）が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（４３２．２ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９８．０１％。
（実施例９８）
４−｛３−［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド
３−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）ベンジル）−６−メトキシ−２−メチルピリジントリフルオロアセテート（０．１４ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ；実施例９７、ステップ２）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液をフェニルピリジン−３−イルカルバメート（９７．０６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）で、続いてトリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．１８ｇ、収率９２．４％）が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（４３１．３ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９８．９０％。
（実施例９９）
Ｎ−ピリジン−３−イル−４−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−メトキシフェニルボロン酸（１．５７ｇ、１０．３６ｍｍｏｌｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）混合物に、酢酸銅（１．６３ｇ、８．６ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（５．２１９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）および分子ふるいを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１．１ｇ、３２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．２６（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｔ，３Ｈ）、６．７９（ｔ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２ ４−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）フェノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌに入れ、氷−塩混合物中で冷却した。無水ジクロロメタン２ｍｌに溶かされた三臭化ホウ素（１６５ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を２時間攪拌した。ｐＨ８〜９まで、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによりクエンチした。有機部を１：１の酢酸エチル／テトラヒドロフランで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、粗製表題化合物（１９０ｍｇ、定量）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）２．２８（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，２Ｈ）。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（３−（ピペリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）フェノール（１９０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液をＢｏｃ−無水物（１６２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後に、反応混合物を水で洗浄し、エーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（１５０ｍｇ、５８％）が得られた。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）、１８−クラウンエーテル（２１０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）および２−ヨード−１，１，１トリフルオロエタン（１０５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃未満の温度で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機部分をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（５０ｍｇ、２７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５ ４−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で滴処理した。次いで、反応混合物を室温に加温し、その温度で一晩攪拌した。反応を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）に溶かした。水性層をｐＨ約８まで、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製表題化合物（４０ｍｇ、定量）が得られた。
ステップ６ ４−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、フェニルピリジン−３−イルカルバメート（２４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％アセトン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（３５ｍｇ、６０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、ｍ／ｚ（４８４．１ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９９．３６％。
（実施例１００）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ベンジリデン）ピペリジン（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ；実施例９９、ステップ５）、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（２４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％アセトン／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が得られた。（４５ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、ｍ／ｚ（４８５．１ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：９８．３３％。
（実施例１０１〜１１３）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレートとヘテロアリール塩化物との反応
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５７、ステップ３）１．００ｇを無水１，４−ジオキサン１６．０ｍＬに溶かすと、０．２１６Ｍの溶液が得られた。この溶液０．４００ｍＬ（０．０８６ｍｍｏｌ、１当量）を適切なヘテロアリール塩化物（０．１００ｍｍｏｌ、１．１６当量）および炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、２当量）に１ドラムバイアル中で加えた。バイアルに封をし、９０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン０．４ｍＬで希釈し、０．２ミクロンＰＴＦＥシリンジフィルターで、別の１ドラムバイアルへと濾過し、塩化メチレン０．４ｍＬですすぐと、粗製ピペリジンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート誘導体の溶液が得られた。
ステップ２：ピペリジンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート誘導体の脱保護
粗製ピペリジンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート誘導体の溶液をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．６ｍＬ）で処理し、室温で１．５時間攪拌した。混合物を窒素流下に３０から４０℃で濃縮すると、粗製ピペリジン塩酸塩誘導体が得られた。
ステップ３：フェニルピリダジン−３−イルカルバメートとピペリジン塩酸塩誘導体との反応
フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（８６１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）を無水アセトニトリル１７．６ｍＬに懸濁させると、フェニルピリダジン−３−イルカルバメートの０．２Ｍ懸濁液が得られた。この懸濁液０．５ｍＬ（フェニルピリダジン−３−イルカルバメート０．１００ｍｍｏｌ、１．１６当量；ジイソプロピルエチルアミン０．３４４ｍｍｏｌ、４当量）を粗製ＨＣｌ塩に加え、バイアルを室温で一晩攪拌した。反応を窒素流下に濃縮した。残渣をＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、実施例１０１〜１１３が得られた。
Figure 0004434313
Figure 0004434313
（実施例１１４〜１２５）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレートとヘテロアリール塩化物との反応
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５７、ステップ３）０．４５ｇを無水１，４−ジオキサン８．０ｍＬに溶かすと、０．１９４Ｍの溶液が得られた。この溶液０．４００ｍＬ（０．０７７７ｍｍｏｌ、１当量）を適切なヘテロアリール塩化物（０．１００ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸セシウム（５１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、２当量）に１ドラムバイアル中で加えた。バイアルに封をし、９０℃で攪拌した。反応をＨＰＬＣにより監視した。完了したら（２〜２４時間）、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン０．４ｍＬで希釈し、０．２ミクロンＰＴＦＥシリンジフィルターを介して別の１ドラムバイアルに濾過し、塩化メチレン０．４ｍＬですすぐと、粗製ピペリジンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート誘導体の溶液が得られた。
ステップ２：ピペリジンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート誘導体の脱保護
粗製ピペリジンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート誘導体の溶液をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．６ｍＬ）で処理し、室温で１．５時間攪拌した。混合物を窒素流下に３５℃で濃縮すると、粗製塩酸ピペリジン誘導体が得られた。
ステップ３：フェニルピリダジン−３−イルカルバメートと塩酸ピペリジン誘導体との反応
ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を無水アセトニトリル８．８ｍＬに溶かすと、０．６８９Ｍの溶液が得られた。この溶液０．５ｍＬ（ジイソプロピルエチルアミン０．３４４ｍｍｏｌ、４．４当量）を粗製ＨＣｌ塩およびフェニルピリダジン−３−イルカルバメート（２０．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．２当量）に加え、バイアルを室温で３時間攪拌した。反応を窒素流下に濃縮した。残渣をＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、実施例１１４〜１２５が得られた。
Figure 0004434313
Figure 0004434313
（実施例１２６〜１４３）
ジクロロエタン（９０ｍＬ）中１０％のジイソプロピルアミン（１０ｍＬ）中０．０２Ｍの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２４４ｍｇ）溶液を調製した。アリコット（１．０ｍＬ、ＤＭＡＰ０．１当量）を、アミンモノマー（０．２００ｍｍｏｌ）を含有する各８ｍＬバイアルに加えた。各バイアルに、アセトニトリル（１．０ｍＬ）を加えた。バイアルに封をし、激しく攪拌して、溶解させた。溶解したら、各バイアルに、ジクロロエタン中０．２Ｍの４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボニルクロリド溶液のアリコット（１．０ｍＬ、１当量、０．２ｍｍｏｌ；実施例７４から、ステップ１）を加えた。バイアルに封をし、７０℃に一晩加熱した。反応を減圧下に濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中で再構成し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、実施例１２６〜１４３が得られた。
Figure 0004434313
Figure 0004434313
Figure 0004434313
上記実施例に記載の化合物の生物学的活性を、次のアッセイを使用して決定した。
ＦＡＡＨアッセイ
ＦＡＡＨアッセイを、３８４ウェル透明ポリスチレンプレート中、１ウェル当たり５０μｌの全体積で実施した。すべてのパーセントは、体積による。各ウェルに、１〜４ｎＭのＦＡＡＨ、５０ｍＭのＮａＰｉ（ｐＨ７．４）、３ｍＭのα−ケトグルタレート、０．１５ｍＭのＮＡＤＨ、７．５Ｕ／ｍｌのグルタミン酸デヒドロゲナーゼ、２ｍＭのＡＤＰ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有する反応混合物（４０μｌ）を入れた（各成分で示されている濃度は、アッセイ中での最終濃度である）。この混合物に、実施例１から２０の化合物５μｌを、５０％ＤＭＳＯ中で調製した様々な濃度で（または対照のために５０％ＤＭＳＯ５μｌ）を加えた。この直後に、７５％ＥｔＯＨ／２５％ＤＭＳＯに溶かしたオレアミド５μｌ（５００μＭ）を加え、反応混合物を１．５分間混合した。アッセイ中でのＤＭＳＯおよびＥｔＯＨの最終濃度は、それぞれ７．５％であった。反応を３０℃でインキュベーションし、３４０ｎｍでの吸収を９０分間にわたって集めたが、ここで、３０秒間隔でＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ３８４ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、読み取りを行った。アッセイで使用されたヒトＦＡＡＨは、特許出願ＷＯ２００６／０６７６１３に記載されている通りに調製した。酵素の純度は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、それに続くクーマシーブルー染色による分析に基づき、９８％を超えていた。
動態データ分析
初期速度データ（Ｖ）を、初期進行曲線の傾きから得た。これらを、基質濃度の関数としてプロットし、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）ソフトウェアを使用して、ミカエリス−メンテン式（１）にフィットさせて、ＫｍおよびＶｍａｘ値を得た。
Figure 0004434313
不可逆性阻害剤の効果を得るために、一次阻害動態と一致する進行曲線（二段階不可逆性阻害機構）を、非線形最小二乗回帰により式（２）にフィットさせ、各阻害剤濃度でのｋｏｂｓ値を決定したが、式中、［Ｐ］ｔは、時間ｔでの吸収であり、Ｖ０は、非阻害反応の定常状態速度に関する定数であり、ｋｏｂｓは、酵素不活性化に関する一次速度定数である。
Figure 0004434313
次いで、阻害剤解離定数（Ｋｉ）および無限阻害剤濃度での酵素不活性化の一次速度定数（ｋｉｎａｃｔ）を、ｋｏｂｓ対［Ｉ］曲線を式（３）にフィットさせることにより得た。
Figure 0004434313
下記の表２は、実施例１〜１４３でのＦＡＡＨ酵素阻害値を列挙している。
Figure 0004434313
Figure 0004434313
特許、特許出願、および他の刊行物を包含するすべての文献の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (12)

  1. 式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩：
    Figure 0004434313
    ［式中、
    Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ２は、イソオキサゾール環または１個もしくは２個の窒素環ヘテロ原子を含有する６員の芳香族複素環であり、
    Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはハロゲンであり、
    Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は独立に、１から４個の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたはハロゲン置換基で置換されていてもよく、
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    ｐは、０、１、２、３または４であり、
    Ｚ１およびＺ２は独立に、Ｎ、ＣまたはＣＨから選択される］。
  2. Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨであり、ｐが１であり、Ｒ５がＣＦ３であり、Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ｎ−ピリジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピラジン−２−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−２，１−ベンズイソオキサゾール−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン） ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−メチル−Ｎ−｛［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
    ４−［３−（ベンジルオキシ）ベンジリデン］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−２，１−ベンズイソオキサゾール−３−イル−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジリデン］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−フェニル−ピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−メチルピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド ；
    ４−（３−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（３−｛［フェニル−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−（３−｛［フェニル−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−エトキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−エトキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−エトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（４−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（４−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−ブロモ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−シクロプロピル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（ブロモ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）エチリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（フェニル（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（フルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（フルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（フルオロ（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチレン）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−エトキシ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−イソオキサゾール−４−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピリジン−４−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（ペント−４−イニルオキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−（５−（ペント−４−イニルオキシ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メチレン）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（（６−フェノキシピリジン−２−イル）メチレン）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピリジン−３−イル−４−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］ベンジリデン｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（８−メトキシキナゾリン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［３−（ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［３−（キナゾリン−２−イルオキシ）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−｛［５−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（５−プロピルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（４−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（２，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−｛［６−エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンジリデン）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−｛［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（４−メチルフタラジン−１−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［３−（キノキサリン−２−イルオキシ）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−［３−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンジリデン］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）ベンジリデン］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）オキシ］ベンジリデン｝−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；および
    Ｎ−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  5. 疼痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧、関節リウマチ、変形性関節症または心臓血管疾患を治療するための、治療有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
  6. 化合物Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩。
  7. Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  8. 疼痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧、関節リウマチ、変形性関節症または心臓血管疾患を治療するための、治療有効量のＮ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
  9. 式ＩＶの化合物または薬学的に許容できるその塩：
    Figure 0004434313
    ［式中、
    Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ２は、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジンであり、
    Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはハロゲンであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１から４個の−ＯＨ置換基で置換されていてもよく、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１から４個のハロゲンまたは−ＯＨ置換基により置換されていてもよく、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    Ｚ１は、ＮまたはＣＨから選択される］。
  10. Ｒ５が、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３または−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  11. １種または複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わされる、請求項１〜３、６、９および１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  12. 請求項１〜３、６、９および１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および１種または複数の他の薬理学的に活性な化合物を含む医薬組成物。
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