JP5001949B2 - 陰イオン交換置換クロマトグラフィー方法および陰イオン交換置換クロマトグラフィー方法における置換剤化合物として用いられる陰イオン性有機化合物 - Google Patents
陰イオン交換置換クロマトグラフィー方法および陰イオン交換置換クロマトグラフィー方法における置換剤化合物として用いられる陰イオン性有機化合物 Download PDFInfo
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Description
Cen(Ar)w
を有するポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物に関し、
式中、
Cenは、結合、アルケニル基、アルキニル基、ベンゼン環、ビフェニレン、ナフチレン、または
式中:
Rは、独立して、−H、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ヒドロキシアルキルであり;
Zは、独立して、−H、ハロゲン、−OH、−OR、−NRCH2CH(OH)CH2OH、−NR2、−N[CH2CH(OH)CH2OH]2、−NRC(CH2OH)3、−NRCH(CH2OH)2、または−N(R)(ポリ(アルキレンオキシド))であり;
wは、2からCen上の置換可能位置の最大数であり;そして
Arは、(a)、(b)および/または(c)であり;そして、以下の(a)、(b)および(c)の式中:
An−は、独立して、スルホナート、カルボキシレート、ホスホナート、ホスフィナート、ホスファート、ホスファートモノエステルまたはジエステル、スルファート、スルファートモノエステル;またはボロナートであり;
Gは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C6〜C10アリール、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−NH2、−NRH、−NR2、−NHC(O)R、−CHO、−C(O)Rであり;そして
(a)、(b)および(c)は:
(a)Ar=
x=2または3
y=3または2
x+y=5であり;および/または
(b)Ar=
x=1〜3
y=4〜6
x+y=7であり;および/または
(c)Ar=
x=1〜3
y=1〜3
x+y=4である。
少なくとも1つの分離される成分を含む混合物を適切な固定相にロードする工程;
一般式Cen(Ar)wを有するポリ芳香族ポリ陰イオン性化合物を含む陰イオン性置換剤化合物を含む混合物を固定相にアプライすることによって、固定相から該少なくとも1の成分を置換する工程であって、式中、Cen、Ar、wおよびその置換基、および他の変数が、上述のポリ芳香族ポリ陰イオン性化合物について上記定義の通りである工程、を含む。
1つの実施態様において、本発明は一般式:
Cen(Ar)w
を有するポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物に関し、
式中、
Cenは、結合、アルケニル基、アルキニル基、ベンゼン環、ビフェニレン、ナフチレン、または
式中:
Rは、独立して、−H、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ヒドロキシアルキルであり;
Zは、独立して、−H、ハロゲン、−OH、−OR、−NRCH2CH(OH)CH2OH、−NR2、−N[CH2CH(OH)CH2OH]2、−NRC(CH2OH)3、−NRCH(CH2OH)2、または−N(R)(ポリ(アルキレンオキシド))であり;
wは、2からCen上の置換可能位置の最大数であり;そして
Arは、(a)、(b)および/または(c)であり;そして、以下の(a)、(b)および(c)の式中:
An−は、独立して、スルホナート、カルボキシレート、ホスホナート、ホスフィナート、ホスファート、ホスファートモノエステルまたはジエステル、スルファート、スルファートモノエステル;またはボロナートであり;
Gは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C6〜C10アリール、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−NH2、−NRH、−NR2、−NHC(O)R、−CHO、−C(O)Rであり;そして
(a)、(b)および(c)は:
(a)Ar=
x=1〜3
y=2〜4
x+y=5であり;および/または
(b)Ar=
x=1〜3
y=4〜6
x+y=7であり;および/または
(c)Ar=
x=1〜3
y=1〜3
x+y=4である。
1つの実施態様では、本発明は、置換クロマトグラフィー方法に関し、この方法は:
少なくとも1つの分離される成分を含む混合物を、適切な固定相にロードする工程;
1以上の芳香族核上に複数の陰イオン性基を含む陰イオン性置換剤化合物を含む混合物を該固定相にアプライすることによって、該固定相から該少なくとも1つの成分を置換する工程、を含む。
テフロン(登録商標)コートされたサーモカップルを取り付けた1000mLの3首丸底フラスコに、500mLの濃硫酸および磁気攪拌子を投入する。このフラスコを乾燥窒素でパージしながら、粉添加漏斗に35gのテトラフェニルエチレンを投入する。粉添加漏斗を丸底フラスコの上に配置し、そしてそのフラスコを、わずかに陽圧(superambient pressure)下で乾燥窒素の雰囲気下で密封する。硫酸を、攪拌しながら約115℃に加熱し、次いで、テトラフェニルエチレンを、約1時間にわたって少しずつ硫酸に添加する。テトラフェニルエチレンは、先に添加したものが液体反応混合物中に溶解した後にのみ添加する。添加が完了すると、暗色の反応混合物を、115℃で1時間保持し、次いで、室温まで冷却させる。冷却した反応混合物を、添加漏斗に移し、そして約5℃に冷却した約5リットルのエタノールを含まないエチルエーテルに約4時間にわたって滴下によって添加して、オフホワイトの固形物として生成物を析出させる。この添加が完了したら、攪拌を止め、そして該固形生成物を沈降させる。約4.5リットルの上清を注意深くデカントし、そして残った溶媒で該生成物をスラリーにし、次いで、乾燥窒素下で焼結ガラスフリット上に収集し、新たなエーテル(エタノールを含まない)で2回洗浄し、そして乾燥窒素の気流下で乾燥させる。微細な、易流動性(free-flowing)のオフホワイトの粉末として約64gのAD1を回収し、これは、HPLCで99.5%の純度である。エーテル洗浄の後、生成物に微量の硫酸が残っている場合には、生成物を水に溶解し、そして全ての硫酸が硫酸バリウムとして除去されるまで炭酸バリウムで処理してもよい。次いでろ過およびエバポレーションにより、陰イオン交換媒体での置換剤化合物としての使用に適した、純粋なテトラスルホン酸が得られる。
AD−2の合成は、以下の2工程の手順で実施され得る。
23gの蒸留水および56gの氷(蒸留水から調製)を、フラスコに入れ、そして磁気攪拌する。次の反応のpHおよび温度を、ガラスpHプローブおよび温度プローブを用いてモニターする。100mgのTriton−X100界面活性剤を、攪拌している混合物に添加し、続いて、1.90gのシアヌル酸トリクロリド(Aldrich)(10.3ミリモル、f.w.=184.4)を一気に加える。この反応の初期では、必要であれば外部冷却によって温度を0〜5℃の範囲に維持し、そして必要に応じて少量の固形LiOH・H2Oを加えてpHを3.5〜4.0の範囲に維持する。少量の固形5−アミノ−3−スルホサリチル酸(4.80g、20.6ミリモル、Aldrich)を、攪拌している反応混合物に、2時間にわたって少量ずつ添加する。温度およびpHは、上記のように維持する。次いで、反応混合物を、再び上記の温度およびpHを維持しながらさらに4時間攪拌する。この反応混合物をゆっくりと室温まで温める。この時点で、pHは3.6で安定し、そしてほとんど変化が見られない。混合物を、室温で終夜(18時間)攪拌し、その間、酸または塩基を添加することなくpHは3.5になり得る。この時点および反応系列の間中、反応の進行を陰イオン交換HPLCにより追跡して、モノアニリノ生成物が消費されること、およびトリスアニリノ生成物(メラミン)が形成されないことを確実にする。十分な量の2MのHClを滴下によって添加してpHを1.5に下げ、次いで反応溶液をろ過する。ろ液に、飽和NaCl溶液(塩水)を室温で攪拌しながら滴下によって添加し、生成物を溶液から完全に晶出させる(約20mLの塩水)。反応混合物をろ過し、そして固形生成物を95%のエタノールで繰り返し洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。この手順によって、5.58gの所望の生成物(収率87%)が得られ、これはHPLCによって約96%の純度であることが示される。
15.75gのトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(Aldrich)(130ミリモル、f.w.=121.1)、および4.04gの2−クロロ−4,6−ビス(3−カルボキシ−4−ヒドロキシ−5−スルホアニリノ)−1,3,5−トリアジン二ナトリウム塩(上で調製)(6.5ミリモル、f.w.=621.85)を、試薬グレードの乾燥ジメチルスルホキシド40mL中に懸濁する。混合物を攪拌しながら、窒素雰囲気下で24時間110℃に加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、終夜放置する。出発アミンの結晶を溶液から結晶化させ、そしてろ過によって取り除く。ろ液に蒸留水60mLを添加し、次いで6MのHClをpHが約1.5になるまで滴下によって添加し、そして最後に、飽和NaCl溶液(塩水)を室温で滴下によって添加し、生成物を溶液から晶出させる(約30mLの塩水)。この反応混合物を室温で約1時間攪拌し、次いでろ過する。固形生成物を95%のエタノールで繰り返し洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、3.66gの所望の生成物(収率82%)を得、これはHPLCによって約96%の純度である。
破過実験。ローディング緩衝液中のウシβ−ラクトグロブリンAの5mM溶液、およびローディング緩衝液中のウシβ−ラクトグロブリンBの5mM溶液を用いて、0.1〜0.5mL/分の間の様々な流速で破過実験を行う。ローディング緩衝液は、25mMのBHEP(1,4−ビス(ヒドロキシエチル)ピペラジン)から調製し、そしてHClでpH=7.7に調整する。再現可能な結果は、流速0.18mL/分で得られる。カラム飽和容量は、ウシβ−ラクトグロブリンBについては459mg(108.2mg/mL)であり、そしてウシβ−ラクトグロブリンAについては463mg(109.2mg/mL)である。これらの実験には、ボトルから直接とり出した未精製のラクトグロブリン(Sigma)を用いる。
カラム:
内寸4.6×200mmのステンレススチールカラム
PolyLC(Columbia、MD)製
PolyWAX LP、弱陰イオン交換シリカベースマトリックス
粒子径5μm、細孔径300オングストローム
緩衝溶媒:
HPLCグレード蒸留水
溶出緩衝液:
A−50mM N(CH2CH2OH)3、HClでpH=7.8、溶媒は10/90(v/v)のアセトニトリル/水
B−0.50M NaCl+50mM N(CH2CH2OH)3、HClでpH=7.8、溶媒は10/90(v/v)のアセトニトリル/水
溶出緩衝液を、0.2μmフィルターを通して濾過して粒子を除去する。
流速:
定流速は1.0mL/分である。
勾配方法:
0〜2分 100%A、定組成
2〜52分 100%Aから100%B、線形勾配
52〜56分 100%B、定組成
UV検出器の波長:
312nmおよび380nm−AD1のみ
280nm−タンパク質+AD1
試料調製:
10μLの画分試料および140μLの希釈緩衝液を混合し、この混合物50μLをカラムに注入する。正確な希釈係数は重量によって決定される。
試料プール: 12〜61 77〜137
HPLC純度: >99.9% >99.9%
回収量: 103.2mg 112.0mg
回収率%:1 84.6% 86.2%
回収率%:2 81.9% 83.6%
AD1測定値:* ND(<0.5ppm) 1.3ppm
AD1推定値:* <50ppb 1.1ppm
ND=検出せず
*プールされた画分における濃縮または透析前
1.主要ピーク
2.全タンパク質
(流量は全て0.64mL/分である)
2.0M NaBr 133分 20CV
+ 0.1M グリシン(HBrでpH=2.5)
80/20(v/v)水/アセトニトリル
0.1M トリエタノールアミン(HBrでpH=7.8) 17分 2.5CV
0.1M NaOH 30分 4.5CV
0.1M トリエタノールアミン(HBrでpH=7.8) 17分 2.5CV
2.0M NaCl + 25mM BHEP(pH=7.7) 34分 5CV
(流量は全て0.64mL/分である)
2.0M (CH3)4NBr 100分 15CV
+ 0.1M グリシン(HBrでpH=2.5)
80/20(v/v)水/アセトニトリル
0.1M トリエタノールアミン(HBrでpH=7.8) 17分 2.5CV
0.1M (CH3)4NOH 30分 4.5CV
0.1M トリエタノールアミン(HBrでpH=7.8) 17分 2.5CV
2.0M NaCl + 25mM BHEP(pH=7.7) 34分 5CV
本明細書で開示した置換剤化合物は、上に示した一般構造(IV−C)を有するポリ陰イオン性ビフェニル化合物を含む。このようなポリ陰イオン性ビフェニル化合物の具体例を、図3に示す。
28.02gのNaOH溶液(50%水溶液、350ミリモル、fw=40.01)、90.0gの蒸留水、および0.42gの5%Pd/C触媒を、250mLの3首丸底フラスコに入れ、次いで磁気攪拌しながら40℃に5分間温める。2.11gのホルミルヒドラジン(35ミリモル、fw=60.06)を添加し、そして混合物をさらに10分間、40℃で攪拌する。次いで、21.51gの5−ブロモ−o−トルイル酸(100ミリモル、fw=215.05)を、15分間にわたって少量ずつ添加すると、激しいN2の発生および緩やかな発熱を生じる(約60℃)。反応混合物を85℃に加熱し、そしてこの温度で3時間維持する。
60.02gのNaOH溶液(50%水溶液、750ミリモル、fw=40.01)、77.08gの(CH3)4OH溶液(37%水溶液、313ミリモル、fw=91.12)、および1.60gの5%Pd/C触媒を、500mLの3首丸底フラスコに入れ、次いで、磁気的にまたは機械的に激しく攪拌しながら40℃に5分間温める。15.80gのホルミルヒドラジン(263ミリモル、fw=60.06)を添加し、そして混合物をさらに10分間40℃で攪拌する。次いで、75.0gの1,2−ジメトキシエタン(DME)および131.3gの4−ブロモフルオロベンゼン(750ミリモル、fw=174.96)の混合物を、添加漏斗を用いて15分間にわたって添加する。緩やかな発熱(約65℃)に伴って、激しいN2の発生が認められる。反応混合物を75℃に加熱し、そしてこの温度で3時間維持する。同様の化合物では、反応混合物を通常85℃に加熱するが、不必要な昇華による生成物の損失を低減させるために、ここでは75℃が用いられる。低沸騰のテトラヒドロフランが、時にDMEの代わりに用いられる。
28.54gの炭酸テトラメチルアンモニウム溶液(27%水溶液、37ミリモル、fw=208.30)、24.0gの蒸留水、および30.0gのPEG−2000を、100mLの3首丸底フラスコに入れ、次いで、磁気攪拌しながら50℃に加熱する。この系を脱気し、N2雰囲気下に置く。23mgの酢酸パラジウム(0.10ミリモル、fw=224.50)を、攪拌している混合物に添加する。数分後、パラジウム化合物が完全に溶解し、そしてこの系を再び脱気し、そして温度を30℃に下げる。2.15gの5−ブロモ−o−トルイル酸(10ミリモル、fw=215.05、微粉末)を、攪拌している混合物に一気に添加し、次いで、この系を脱気する。数分間のうちに溶解が完了する。最後に、1.64gの4−トリルボロン酸(12ミリモル、fw=135.96、微粉末)を、攪拌している混合物に添加し、再び脱気する。反応混合物を、30℃で1時間維持し、次いで50℃に上昇させて、ブロモトルイル酸を完全に反応させる(>99.5%転換、AIX HPLCで測定)。反応物添加後の加熱時間の合計は、約1.5時間である。
2.34gの無水炭酸ナトリウム(22ミリモル、fw=105.99)、1.73gの4−ブロモフェノール(10ミリモル、fw=173.01)、35mLの蒸留水および35mLのアセトンを、100mLの3首丸底フラスコに入れ、次いで磁気攪拌しながら35℃に加熱する。11mgの酢酸パラジウム(0.049ミリモル、fw=224.50)を、攪拌している混合物に添加する。数分後、パラジウム化合物が完全に溶解し、そして1.77gのp−トリルボロン酸(13ミリモル、fw=135.96)を攪拌している混合物に一気に添加する。この系を脱気し、そしてN2雰囲気下に置く。反応混合物を、35℃で1時間維持する。
精製した4,4’−ジヒドロキシビフェニル−3,3’−ジカルボン酸を、110℃のオーブンで数時間乾燥させて残留水分を除去し、次いで13.72g(50ミリモル、fw=274.23)を、53.4gの30%発煙H2SO4(既知濃度の新たなボトル、200ミリモルSO3、fw(SO3)=80.06)が入った100mLの1首フラスコに一気に添加する。フラスコを、SO3を反応混合物に戻すための効率的なコンデンサーおよび良好にテフロン(登録商標)コートされた磁気攪拌器に取り付ける。湿った空気を入らせないために、反応はわずかに陽圧にした乾燥N2雰囲気下で実施される。粘性の混合物を約30分間周囲温度で攪拌し、固形物が硫酸溶媒中に均一に分散していることを確実にする。フラスコを70℃に維持した油浴に部分的に浸漬し、次いで必要な時間(通常は約24時間)攪拌する。数分から数時間のうちに反応は明らかになり、そして攪拌は低粘度の均一な媒体中でより効率的になる。反応混合物をAIX HPLCを用いてモニターし、モノスルホン化中間体の出現、次いで完全な消失を観察し得る。油浴を除去した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで14.8gの蒸留水を攪拌している混合物に滴下によって慎重に添加する。この水の添加は非常に発熱を伴うので、水の添加速度、または時々外部からの冷却によって制御する。水の添加が完了するまで、反応混合物の温度を、70〜85℃の間で維持する。反応生成物は、純粋な硫酸にはかなり可溶であるが、75%の硫酸にはそれほど可溶ではない。反応混合物を、攪拌しながら室温まで冷却する。数時間(時に終夜)後、白色生成物が溶液から結晶し、多くの場合固形塊を形成する。冷却している混合物に生成物の種結晶を添加すると、結晶化は加速される。全ての4,4’−ジヒドロキシビフェニルを高温で空気から保護し、不必要な酸化を防ぐ。反応混合物を4℃に数時間冷却し、次いで110mLの冷プロピオニトリルを攪拌しながら添加する;時に、プロピオニトリルの代わりにアセトニトリルを用いる。この混合物は、結晶化をさらに促進し、そしてろ過による酸の除去を容易にする。4℃で数時間置いた後、混合物をガラスフィルターを用いてろ過し、乾燥空気または乾燥N2をフィルターに終夜通過させることによって乾燥させ、二水和物の白色結晶として22.5gの純粋なジスルホン酸化生成物(96%)を得る。
5aと同じ手順を、11.42gの乾燥4−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(50ミリモル、fw=228.25)および80.1gの30%発煙硫酸(300ミリモル、fw=80.06)に用いて、30℃で24時間攪拌し、次いで70℃でさらに24時間攪拌しながら加熱する。22.2gの蒸留水および145mLのプロピオニトリルを用いて結晶化させる。トリスルホン化生成物の収量は、二水和物の白色結晶として21.2g(84%)である。
5aと同じ手順を、9.51gの乾燥4,4’−ジフルオロビフェニル(50ミリモル、fw=190.19)および106.8gの30%発煙硫酸(400ミリモル、fw=80.06)に用いて、30℃で24時間攪拌し、次いで110℃でさらに72時間攪拌しながら加熱する。29.6gの蒸留水および185mLのプロピオニトリルを用いて結晶化させる。テトラスルホン化生成物の収量は、一水和物の白色結晶として17.2g(65%)である。
Claims (49)
- 置換クロマトグラフィー方法であって、
1以上の分離される成分を含む混合物を、陰イオン交換材料を含む固定相にロードする工程;
一般式:
Cen(Ar)w
を有するポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物を含む混合物を該固定相にアプライすることによって、該固定相から該1以上の成分の少なくとも1つを置換する工程であって、
式中、
CenはArを結合し、そしてCenは、結合、アルケニル基、アルキニル基、ベンゼン環、ビフェニレン、ナフチレン、または
式中:
Rは、独立して、−H、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ヒドロキシアルキルであり;
Zは、独立して、−H、ハロゲン、−OH、−OR、−NRCH2CH(OH)CH2OH、−NR2、−N[CH2CH(OH)CH2OH]2、−NRC(CH2OH)3、−NRCH(CH2OH)2、または−N(R)(ポリ(アルキレンオキシド))であり;
wは、2からCen上の置換可能位置の最大数であり;そして
Arは(a)、(b)および/または(c)であり;そして、以下の(a)、(b)および(c)の式中:
An−は、独立して、スルホナート、カルボキシレート、ホスホナート、ホスフィナート、ホスファート、ホスファートモノエステルまたはジエステル、スルファート、スルファートモノエステル;またはボロナートであり(ただし、少なくとも1つのAn − はスルホナートである);
Gは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C6〜C10アリール、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−NH2、−NRH、−NR2、−NHC(O)R、−CHO、−C(O)Rであり;そして
(a)、(b)および(c)は:
(a)Ar=
x=2または3
y=3または2
x+y=5であり;および/または
(b)Ar=
x=1〜3
y=4〜6
x+y=7であり;および/または
(c)Ar=
x=1〜3
y=1〜3
x+y=4である、工程
を含む、方法。 - 前記1以上の成分が、1以上のポリペプチド、1以上のタンパク質、1以上の天然または組換えのオリゴヌクレオチド、1以上の天然または組換えのDNA、1以上の天然または組換えのRNA、またはそれらのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物の成分が、該成分が実質的に富化されている画分、および/または該成分が該混合物の他の成分から実質的に分離されている画分において、前記固定相から置換される、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、少なくとも2つの分離される成分を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、少なくとも1つの前記成分および少なくとも1つの不純物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記固定相から出てくる前記成分および前記置換剤化合物の1以上を検出する工程をさらに含み、該検出工程が、紫外/可視吸光分析法、蛍光発光分析法、質量分析法、pH、電気伝導度、および1以上の電気化学的方法の1以上による、請求項1に記載の方法。
- 前記固定相を再生する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記再生工程が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属塩、アルカリ土類水酸化物、アルカリ土類塩、有機酸、アルキルスルホン酸、四級アンモニウム水酸化物、四級アンモニウム塩、アルキルアミンの1以上の溶液で前記固定相を処理する工程を含み、該溶液が適切なpH緩衝剤をさらに含み得る、請求項7に記載の方法。
- 前記再生工程が、水と有機共存溶媒とを含む溶液で前記固定相を処理する工程を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記混合物が、1以上の天然または組換えの抗体、またはこのような抗体のいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、1以上の天然または組換えの酵素、またはこのような酵素のいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、診断に使用するための1以上の天然または組換えのタンパク質および/またはポリペプチド、またはこのようなタンパク質および/またはポリペプチドのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、ヒトまたは動物の治療的使用のための1以上の天然または組換えタンパク質またはポリペプチド、またはこのようなタンパク質および/またはポリペプチドのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、1以上の天然または組換えの動物またはヒトの血漿に由来する1以上のタンパク質またはポリペプチド、またはこのようなタンパク質および/またはポリペプチドのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、1以上の天然または組換えの植物性材料に由来する1以上のタンパク質またはポリペプチド、またはこのようなタンパク質および/またはポリペプチドのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、動物またはヒトの乳または組換え動物から得られた乳の1以上に由来する1以上のタンパク質またはポリペプチド、またはこのようなタンパク質および/またはポリペプチドのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、1以上の天然または組換えの鳥卵に由来する1以上のタンパク質またはポリペプチド、またはこのようなタンパク質および/またはポリペプチドのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、1以上の天然または組換えの細菌、酵母、真菌、ウイルスまたは昆虫に由来する1以上のタンパク質またはポリペプチド、またはこのようなタンパク質および/またはポリペプチドのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、1以上の天然または組換えの哺乳類の細胞培養物または動物組織に由来する1以上のタンパク質またはポリペプチド、またはこのようなタンパク質および/またはポリペプチドのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、1以上の有機化合物、医薬品または医薬品中間体、またはそれらのいずれか2以上の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1以上の有機化合物、医薬品または医薬品中間体の1以上が、キラルである、請求項33に記載の方法。
- 一般式:
Cen(Ar)w
を有する、ポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物であって、
式中、
CenはArを結合し、そしてCenは、結合、アルケニル基、アルキニル基、ベンゼン環、ビフェニレン、ナフチレン、または
式中:
Rは、独立して、−H、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ヒドロキシアルキルであり;
Zは、独立して、−H、ハロゲン、−OH、−OR、−NRCH2CH(OH)CH2OH、−NR2、−N[CH2CH(OH)CH2OH]2、−NRC(CH2OH)3、−NRCH(CH2OH)2、または−N(R)(ポリ(アルキレンオキシド))であり;
wは、2からCen上の置換可能位置の最大数であり;そして
Arは(a)、(b)および/または(c)であり;そして、以下の(a)、(b)および(c)の式中:
An−は、独立して、スルホナート、カルボキシレート、ホスホナート、ホスフィナート、ホスファート、ホスファートモノエステルまたはジエステル、スルファート、スルファートモノエステル;またはボロナートであり(ただし、少なくとも1つのAn − はスルホナートである);
Gは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C6〜C10アリール、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−NH2、−NRH、−NR2、−NHC(O)R、−CHO、−C(O)Rであり;そして
(a)、(b)および(c)は:
(a)Ar=
x=2または3
y=3または2
x+y=5であり;および/または
(b)Ar=
x=1〜3
y=4〜6
x+y=7であり;および/または
(c)Ar=
x=1〜3
y=1〜3
x+y=4である、
化合物。 - 式(I)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(I−A)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(II)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(II−A)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(III)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(III−A)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(III−B)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(IV)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(IV−A)を有する、請求項43に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(IV−B)を有する、請求項43に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(IV−C)を有する、請求項43に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(V)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(V−A)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
- 式(VI)を有する、請求項35に記載のポリ芳香族ポリ陰イオン性置換剤化合物。
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