CN102603710A - 伊马替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为伊马替尼中间体的制备方法,解决已有伊马替尼中间体的制备工艺复杂,含杂质较多,影响伊马替尼纯度的问题。以3—乙酰吡啶和N,N—二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原材料,通过缩合反应,硫脲环合反应,碘甲烷取代反应,双氧水氧化制得。其用途主要是合成慢性髓性白血病治疗药物甲磺酸伊马替尼的合成。本发明工艺简便,原料便宜易得,收率高,反应周期短,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,涉及甲磺酸伊马替尼中间体磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的制备方法。
技术背景
甲磺酸伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶 (Pmfein—fyrosihe Kinase)抑制剂。临床主要用于治疗慢性髓性白血病((Chronic mye21oid leukelllia,CML)急变期、加速期或a—干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。
伊马替尼是由瑞士诺华公司首先研制开发的新药,其商品名为格列卫,是迄今为止第一个针对癌症病因而合理设计开发的分子靶向治疗药物,它只针对癌症细胞而不会影响正常细胞,开创了肿瘤分子靶向治疗的时代,被誉为里程碑式的发现。2001年5月,格列卫在美国获得批准上市销售。随后,在欧洲、日本等全世界60多个国家上市。2002年底,格列卫又被美国FDA批准作为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药。
格列卫已经在全球90多个国家获得批准用于所有各期Ph染色体阳性CML的一线药物,美国、欧盟和其它国家还批准格列卫用于Kit(CD117)—阳性胃肠基质瘤(GIST)患者治疗。
伊马替尼(Imatinib)的化学名称:4—(4—甲基哌嗪基—甲基)—N—[4—甲基—3—[4—(3—吡啶基)嘧啶—2—氨基]—苯甲酰胺,甲磺酸伊马替尼的结构:
伊马替尼的关键中间体主要有:
(中国专利CN101016293A公开了一种伊马替尼的合成方法,N—(4—甲基—3—氨基—苯基)—4—(4—甲基—哌嗪—1—基甲基)—苯甲酰胺与2—卤代—4—甲基—(3—吡啶基)—嘧啶反应得到伊马替尼,但该反应中间体2—卤代—4甲基—(3—吡啶基)—嘧啶的合成过程中采用剧毒品三氯氧磷,对环境影响很大。
中国专利CN201010283894.1公开了一种新的伊马替尼合成方法,以N—(5—氨基—2—甲基苯基)—4—(3—吡啶基)—2—氨基嘧啶与化合物4—(—甲基哌嗪甲基)苯甲酸为原料,制备伊马替尼,但反应中采用了亚磷酸酯类化合物,具有毒性,强烈的刺激性,因此不适合工业化生产。反应路线如下:
中国专利CN200810033189.9公开了一种伊马替尼的合成方法,采用N—(4—甲基—3—3氨基苯基)—4—(4—甲基—哌嗪基—1—甲基)—苯甲酰胺为原料,在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4—甲基—(3—吡啶基)—2—嘧啶酮反应,得到伊马替尼,该路线中催化剂价格昂贵,反应后杂质比较多,不容易除去。路线如下:
以上专利提到的甲磺酸伊马替尼中间体中,含有3—吡啶基—嘧啶的中间体有结构有:
这些中间体制备的制备方法有如下缺点
(1)工艺复杂,反应中用到了有毒试剂,不适合工业化生产。
(2)反应后杂质比较多,在伊马替尼的制备中容易引入杂质。
发明内容:
本发明的目的是提供一种生产成本低,工艺简便,反应条件温和制备伊马替尼纯度高的伊马替尼中间体的制备方法。
本发明是这样来实现的:
本发明伊马替尼中间体的制备方法,中间体(IV)的化学名称为磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶,以3—乙酰吡啶和N,N—二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原材料,通过缩合反应制备化合物(Ⅰ),硫脲环合反应制备化合物(Ⅱ),饱和卤代烃基取代反应制备化合物(Ⅲ),双氧水氧化制得,其制备流程如下:
其中R—X为卤代烃基,R代表碳原子数1~7的烃基,X代表齿素。
化合物(Ⅰ)与硫脲在碱性条件下反应生成化合物(Ⅱ),即巯基—4—(3—吡啶基)—嘧啶。
反应在碱性条件进行,碱性化合物选自:氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂之一。
化合物(Ⅱ)与碳原子数1~7的烃基卤素化合物在碱性条件反应得到化合物(Ⅲ)。
碳原子数1~7的烃基化合物为卤代甲烷,卤代乙烷,卤代丙烷,卤代丁烷、卤代戊烷,卤代己烷,卤代庚烷之一。
烃基卤素为碘代烃基或溴代烃基。
反应在碱性条件下进行,碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾之一。
化合物(Ⅲ)溶于有机溶剂,加入双氧水,25~40℃条下反应,得到伊马替尼中间体(Ⅳ)。
有机溶剂为丙酮或乙醇或甲醇。
本发明提出的中间体磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶,主要通过如下列反应过程制备伊马替尼:
将N—(5—氨基—2—甲基苯基)—4—(3—吡啶基)—2—氨基嘧啶与化合物4—(—甲基哌嗪甲基)苯甲酸与本发明公开的化合物磺酰烃基—4—(3—吡啶基)—嘧啶溶于乙腈,加入碱性金属催化剂碳酸铯,80℃条件下反应2小时,得到伊马替尼。
本发明有如下特点:
(1)反应条件相对温和,中间体Ⅱ、Ⅲ的制备都是在碱性水溶液中,常温下进行,因此反应条件简便,适合工业化生产。
(2)本发明中间体制备中,反应后处理简便,产物纯度可以达到99%以上,为制备高纯度的伊马替尼打下基础。
具体实施方式:
本发明可以通过具体实施例进一步说明,但本发明保护内容并不局限于实施所述:
实施例1:
甲磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
(1)化合物Ⅰ的合成
量取11ML3-乙酰吡啶置250ML单口瓶中,再加入27ML DMF-DMA混匀,加入反应溶剂邻二甲苯35ML,加热X—Y℃回流反应;回流状态反应13h,降至室温,加入20ML正己烷置反应液中,大量淡黄色沉淀析出。过滤收集固体,得固体产物化合物Ⅰ共10.94g,收率62.2%。
ES—MS m/z 177[M+1]
熔点:83.8~84.5℃
(2)化合物Ⅱ的合成
称取固体化合物Ⅰ 17.6g和硫脲9.13g(0.12mol)置500ML烧瓶中,再加入氢氧化钠固体4g,加入正丁醇200ML,反应在回流条件下进行。反应约1.5小时,蒸干溶剂,得产品化合物Ⅱ16.2g;收率:85.7%。
(3)化合物Ⅲ的合成
称取化合物Ⅱ18.9g,溶于120ML浓度为1mol/L氢氧化钠溶液中,加入碘甲烷8ML,反应约1小时,大量沉淀析出,过滤,用蒸馏水洗涤,干燥得固体干燥得固体化合物Ⅲ 13.6g,收率66.9%。
(4)中间体Ⅳ,即甲磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
称取固体化合物Ⅲ 20.3g,溶于100ML丙酮,加入30ML双氧水,40℃条件下反应2小时,反应液蒸干,溶于二氯甲烷,在加入饱和亚硫酸氢钠溶液,洗涤三次,蒸馏水洗涤,有机相加入无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得产物中间体Ⅳ 20.8g,
收率88.5%。
(5)甲磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶结构鉴定及熔点数据:
熔点:139~141℃
ES—MS m/z 236[M+1]
1H NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):9.34(s,1H),9.01~9.02(d, J=5.5
Hz,1H),8.82~8.83(d,J=4.0,Hz,1H),8.53~8.55(d,J = 7.5 Hz ,1H),
7.99~8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.51~7.55(q,1H),3.45(t,3H)。
(6)甲磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶含量测定的高效液相条件:
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.1%三乙胺水溶液(99.9ml水溶液中含三乙胺0.1ml,用磷酸溶液调节PH至2.6)-甲醇为流动相;梯度洗脱程序如下:
时间(分钟) | 三乙胺水溶液 | 甲 醇 |
0 | 90 | 10 |
5 | 80 | 20 |
30 | 70 | 30 |
31 | stop |
流速1.0ml/min;柱温27℃;检测波长为254nm。理论塔板数按G-7峰计算不低于--,杂质峰的分离度应符合要求。
测定法 取本品约10mg,精密称定,加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算,即得。
结果:甲磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的纯度99.1%。
ES—MS m/z 494[M+H+]
1H NMR(DMSO—d6,400MHz)δ(ppm):10.23(s:1H,NH),9.29(d,1H,4J=1.8Hz),8.89(s,1H,NH),8.79(dd,1H,3J=4.7,4J=1.5Hz),8.54(d,1H,3J=6.9Hz),8.49(m,1H),8.08(
d,1H,4J=1.9Hz),7.85(d,2H,3J=8.2Hz),7.49—7.39(m,5H),7.17(d,1H,3J=8.31Hz),3.51(s,2H),2.30(bs,8H),2.20(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3)。
实施例2:
乙磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
(1)化合物Ⅰ,Ⅱ的合成方法同实施例1。
(2)化合物Ⅲ的合成
称取化合物Ⅱ18.9g,溶于120ML浓度为1mol/L氢氧化钠溶液中,加入碘乙烷8ML,反应约1小时,大量沉淀析出,过滤,用蒸馏水洗涤,干燥得固体干燥得固体化合物Ⅲ 15.5g,收率71.4%。
(3)中间体Ⅳ,即乙磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
称取固体化合物Ⅲ 21.5g,溶于100ML丙酮,加入30ML双氧水,40℃条件下反应2小时,反应液蒸干,溶于二氯甲烷,在加入饱和亚硫酸氢钠溶液,洗涤三次,蒸馏水洗涤,有机相加入无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得产物化中间体Ⅳ 21.8g,
收率85.6%。
(4)乙磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶结构鉴定及熔点数据:
熔点:128~131℃
ES—MS m/z 248[M+1]
1H NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):9.34(s,1H),9.02~9.04(d,J=5.5Hz,
1H),8.82~8.83(d,J=4.0,Hz,1H),8.53~8.55(d,J = 7.5 Hz ,1H),7.99~
8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.51~7.55(q,1H),3.15(m,2H)2.89(t,3H)。
实施例3:
丙磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
(1)中间体Ⅰ,Ⅱ的合成方法同实施例1。
(2)化合物Ⅲ的合成
称取化合物Ⅱ18.9g,溶于120ML浓度为1mol/L氢氧化钠溶液中,加入碘丙烷8ML,反应约1小时,大量沉淀析出,过滤,用蒸馏水洗涤,干燥得固体干燥得固体Ⅲ化合物17.8g,收率77.05%。
(3)中间体Ⅳ,即丙磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
称取固体化合物Ⅲ 22.7g,溶于100ML丙酮,加入30ML双氧水,40℃条件下反应2小时,反应液蒸干,溶于二氯甲烷,在加入饱和亚硫酸氢钠溶液,洗涤三次,蒸馏水洗涤,有机相加入无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得产物中间体Ⅳ 23.2g,
收率88.2%。
(4)丙磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶结构鉴定及熔点数据:
熔点:115~117℃
ES—MS m/z 260[M+1]
1H NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):9.34(s,1H),9.01~9.03(d,J=5.5Hz,
1H),8.82~8.83(d,J=4.0,Hz,1H),8.53~8.55(d,J = 7.5 Hz ,1H),7.99~
8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.51~7.55(q,1H),3.15(m,4H)2.89(t,3H)。
实施例4:
丁磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶
(1)化合物Ⅰ,Ⅱ的合成方法同实施例1。
(2)化合物Ⅲ的合成
称取化合物Ⅱ18.9g,溶于120ML浓度为1mol/L氢氧化钠溶液中,加入碘丁烷8ML,反应约1小时,大量沉淀析出,过滤,用蒸馏水洗涤,干燥得固体干燥得固体化合物Ⅲ 21.9g,收率89.4%。
(3)中间体Ⅳ,即丁磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
称取固化合物Ⅲ 23.9g,溶于100ML丙酮,加入30ML双氧水,40℃条件下反应2小时,反应液蒸干,溶于二氯甲烷,在加入饱和亚硫酸氢钠溶液,洗涤三次,蒸馏水洗涤,有机相加入无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得产物中间体Ⅳ 25.2g,
收率90.9%。
(4)丁磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶结构鉴定及熔点数据:
熔点:105~107℃
ES—MS m/z 278[M+1]
1H NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):9.34(s,1H),9.01~9.03(d,J=5.5Hz,
1H),8.82~8.83(d,J=4.0,Hz,1H),8.53~8.55(d,J = 7.5 Hz ,1H),7.99~
8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.51~7.55(q,1H),3.04(m,6H)2.31(t,3H)。
实施例5:
戊磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶
(1)化合物Ⅰ,Ⅱ的合成方法同实施例1。
(2)化合物Ⅲ的合成
称取化合物Ⅱ18.9g,溶于120ML浓度为1mol/L氢氧化钠溶液中,加入碘戊烷8ML,反应约1小时,大量沉淀析出,过滤,用蒸馏水洗涤,干燥得固体干燥得固体Ⅲ化合物22.7g,收率87.6%。
(3)中间体Ⅳ,即 戊磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
称取固体Ⅲ 25.1g,溶于100ML丙酮,加入30ML双氧水,40℃条件下反应2小时,反应液蒸干,溶于二氯甲烷,在加入饱和亚硫酸氢钠溶液,洗涤三次,蒸馏水洗涤,有机相加入无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得产物Ⅳ 27.1g,
收率93.1%。
(4)戊磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶结构鉴定及熔点数据:
熔点:96~98℃
ES—MS m/z 278[M+1]
1H NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):9.34(s,1H),9.01~9.03(d,J=5.5Hz,
1H),8.82~8.83(d,J=4.0,Hz,1H),8.53~8.55(d,J = 7.5 Hz ,1H),7.99~
8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.51~7.55(q,1H),2.94(m,8H),1.91(t,3H)。
实施例6:
己磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶
(1)化合物Ⅰ,Ⅱ的合成方法同实施例1。
(2)化合物Ⅲ的合成
称取化合物Ⅱ18.9g,溶于120ML浓度为1mol/L氢氧化钠溶液中,加入碘己烷8ML,反应约1小时,大量沉淀析出,过滤,用蒸馏水洗涤,干燥得固体干燥得固体化合物Ⅲ 25.7g,收率94.1%。
(3)中间体Ⅳ,即己磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
称取固体化合物Ⅲ 26.3g,溶于100ML丙酮,加入30ML双氧水,40℃条件下反应2小时,反应液蒸干,溶于二氯甲烷,在加入饱和亚硫酸氢钠溶液,洗涤三次,蒸馏水洗涤,有机相加入无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得产物中间体Ⅳ 28.1g,
收率92.1%。
(4)己磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶结构鉴定及熔点数据:
熔点:86~88℃
ES—MS m/z 306[M+1]
1H NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):9.34(s,1H),9.01~9.03(d,J=5.5Hz,
1H),8.82~8.83(d,J=4.0,Hz,1H),8.53~8.55(d,J = 7.5 Hz ,1H),7.99~
8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.51~7.55(q,1H),2.64(m,10H),1.83(t,3H)。
实施例7:
庚磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶
(1)化合物Ⅰ,Ⅱ的合成方法同实施例1。
(2)化合物Ⅲ的合成
称取化合物Ⅱ18.9g,溶于120ML浓度为1mol/L氢氧化钠溶液中,加入碘己烷8ML,反应约1小时,大量沉淀析出,过滤,用蒸馏水洗涤,干燥得固体干燥得固体Ⅲ 28.8g,收率92.6%。
(3)中间体Ⅳ,即庚磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶的合成
称取固体Ⅲ 28.7g,溶于100ML丙酮,加入30ML双氧水,40℃条件下反应2小时,反应液蒸干,溶于二氯甲烷,在加入饱和亚硫酸氢钠溶液,洗涤三次,蒸馏水洗涤,有机相加入无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得产物Ⅳ 29.3g,
收率87.9%。
(4)庚磺酰基—4—(3—吡啶基)—嘧啶结构鉴定及熔点数据:
熔点:75~77℃
ES—MS m/z 320[M+1]
1H NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):9.34(s,1H),9.01~9.03(d,J=5.5Hz,
1H),8.82~8.83(d,J=4.0,Hz,1H),8.53~8.55(d,J = 7.5 Hz ,1H),7.99~
8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.51~7.55(q,1H),2.21(m,14H),1.63(t,3H)。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的制备制备方法,其特征在于化合物(Ⅰ)与硫脲在碱性条件下反应生成化合物(Ⅱ),即巯基—4—(3—吡啶基)—嘧啶。
3.根据权利要求2所述的制备制备方法,其特征在于反应在碱性条件进行,碱性化合物选自:氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂之一。
4.根据权利要求1所述的制备制备方法,其特征在于化合物(Ⅱ)与碳原子数1~7的烃基卤素化合物在碱性条件反应得到化合物(Ⅲ)。
5.根据权利要求4所述的制备制备方法,其特征在于碳原子数1~7的烃基化合物为卤代甲烷,卤代乙烷,卤代丙烷,卤代丁烷、卤代戊烷,卤代己烷,卤代庚烷之一。
6.根据权利要求4所述的制备制备方法,其特征在于烃基卤素为碘代烃基或溴代烃基。
7.根据权利要求4所述的制备制备方法,其特征在于反应在碱性条件下进行,碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾之一。
8.根据权利要求1所述的制备制备方法,其特征在于化合物(Ⅲ)溶于有机溶剂,加入双氧水,25~40℃条下反应,得到伊马替尼中间体(Ⅳ)。
9.根据权利要求8所述的制备制备方法,其特征在于其特征在于有机溶剂为丙酮或乙醇或甲醇。
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