CN103739557B - 一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103739557B
CN103739557B CN201310744748.8A CN201310744748A CN103739557B CN 103739557 B CN103739557 B CN 103739557B CN 201310744748 A CN201310744748 A CN 201310744748A CN 103739557 B CN103739557 B CN 103739557B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
methanesulfonyl
methyl
synthetic method
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310744748.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103739557A (zh
Inventor
杜姗姗
吴文雷
陈志敏
姚刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chambroad Chemical Industry Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Chambroad Chemical Industry Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chambroad Chemical Industry Research Institute Co Ltd filed Critical Chambroad Chemical Industry Research Institute Co Ltd
Priority to CN201310744748.8A priority Critical patent/CN103739557B/zh
Publication of CN103739557A publication Critical patent/CN103739557A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103739557B publication Critical patent/CN103739557B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法。本发明首次以S-甲基异硫脲盐酸盐为起始原料，先与乙酰丙酮进行缩合反应得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶，再经双氧水氧化生成4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶。该方法由原来的三步反应缩减为两步反应，简化了工艺流程，缩短了反应周期，同时提高了收率，大大降低了生产成本。

Description

一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法。
背景技术
4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶是一种合成安立生坦的中间体，安立生坦作为一种新型的高选择性内皮素受体拮抗剂，为肺动脉高压患者带来新选择。该药品可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体，防止血管过度收缩，进而缓解疾病症状，提高患者的生活质量。其治疗肺动脉高压的疗效已获得中国食品药品监督管理局、美国食品和药品管理局及欧洲药品质量管理局等药品管理机构的认可。
目前，制备4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的方法只有一种，以乙酰丙酮为起始原料，经过环化、硫酸二甲酯甲基化和双氧水氧化3步反应合成4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶，总收率57.16%，此种制备方法工艺复杂，成本高，所需反应时间较长，而且制备过程中用到剧毒原料硫酸二甲酯。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，该方法由原来的三步反应缩减为两步反应，简化了工艺流程，缩短了反应周期，同时提高了收率，大大降低了生产成本，而且避免了剧毒物质硫酸二甲酯的使用。
该方法主要以S-甲基异硫脲盐酸盐和乙酰丙酮为原料，先经缩合反应得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶，然后经双氧水氧化得4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶，其具体反应路线为：
其具体步骤为：
（1）4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶的制备
将S-甲基异硫脲盐酸盐和乙酰丙酮加入溶剂I中，升温至回流，滴加碱液，保持体系pH值为5-6，保温至反应完全，冷却至室温，加入有机溶剂II，萃取，水洗，蒸除有机溶剂II，得油状的4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶；
（2）4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的制备
将4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶加入溶剂II中，加入催化剂，于40-45℃缓慢滴加双氧水，滴毕，保温至反应完全，冷却、萃取、水洗，旋干溶剂，加入石油醚，搅拌，抽滤，得4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶。
首先，在4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶的制备的制备过程中，由于s-甲基异硫脲不稳定，所以本发明采用其盐酸盐形式作为反应原料，并通过加入碱液的方式，除去盐酸。反应过程中，由于s-甲基异硫脲结构中甲基供电子的影响，两个N上的电荷密度变大，亲核性更强，使得S-甲基异硫脲更为活泼，为了使反应能够更好的进行，同时更好的控制原料的不稳定性，本发明采用甲醇或者乙醇作为反应溶剂，控制反应体系pH值为5-6，pH过酸不发生反应，过碱会使S-甲基异硫脲分解。为了易于控制体系的pH值，本发明所述的碱液采用质量分数为5%-25%碳酸钠或碳酸钾水溶液。反应过程中，为了保证原料在反应体系中较好的分散，每克S-甲基异硫脲盐酸盐采用2.5-4ml甲醇或乙醇溶解。本发明采用HPLC跟踪反应进程，实验发现，保温反应3-4h后，反应完成，冷却至室温，向反应体系中加入有机溶剂II，萃取，水洗，蒸除有机溶剂II，得油状的4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶。有机溶剂II采用二氯甲烷，一方面保证有较好的萃取效果，另一方面方便下一步反应的进行。
经上述所得的4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶加入二氯甲烷中，在钨酸钠或钨酸钾催化下，于40-45℃与双氧水进行反应。温度低于40℃时反应速率较慢，温度高于45℃时反应速率不在增加，因此，反应温度控制在40-45℃。为了更好的控制温度，并且使加入的双氧水尽可能全部参加此氧化反应，双氧水采用缓慢滴加的方式，滴加速度为3-5秒/滴。HPLC跟踪，2-3h反应完全，冷却、萃取、水洗，旋干溶剂得油状4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶粗品。
向上述油状4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶粗品中加入石油醚，搅拌后有固体析出，抽滤得产品4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶。每克粗品中加入2ml石油醚。
本发明中，经过多次试验发现，以纯物质的摩尔比计，S-甲基异硫脲：乙酰丙酮：碱：催化剂：双氧水=1:1.1-1.4:0.9-1.2:0.02-0.06:2.6-3.4时，取得的效果较好。
综上所述，本发明采用S-甲基异硫脲作为反应原料，由原来的三步反应缩减为两步反应，简化了工艺流程，缩短了反应周期，同时提高了收率，大大降低了生产成本，而且避免了剧毒物质硫酸二甲酯的使用。
具体实施方式
实施例1
一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其具体步骤为：
（1）向35ml乙醇中加入5.5g乙酰丙酮和13.9gS-甲基异硫脲盐酸盐，搅拌均匀，体系呈淡粉色，加热至回流，滴加质量分数为25%的碳酸钠溶液21.2g，保持体系pH值为5，体系渐变为淡橙色，保温4h至反应完全，停止加热，降至室温，加入二氯甲烷，萃取，水洗，蒸除二氯甲烷，得油状的4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶;
（2）将得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶加入到二氯甲烷中，加入0.49g钨酸钠，搅拌至均匀，40℃加热至有回流出现，开始缓慢滴加质量分数为30%的双氧水19.3g，滴毕，体系颜色变为浅黄色，继续保温反应2h，冷却，萃取，水洗，蒸除溶剂，加入石油醚，搅拌后有固体析出，抽滤得产品4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶6.65g，含量99.3%，收率71.43%。
实施例2
一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其具体步骤为：
（1）向55ml乙醇中加入7.0g乙酰丙酮和13.9gS-甲基异硫脲盐酸盐，搅拌均匀，体系呈淡粉色，加热至回流，滴加质量分数为5%的碳酸钠溶液127.2g，保持体系pH值为6，体系渐变为淡橙色，保温3h至反应完全，停止加热，降至室温，加入二氯甲烷，萃取，水洗，蒸除二氯甲烷，得油状的4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶;
（2）将得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶加入到二氯甲烷中，加入0.66g钨酸钠，搅拌至均匀，45℃加热至有回流出现，开始缓慢滴加质量分数为60%的双氧水7.4g，滴毕，体系颜色变为浅黄色，继续保温反应2h，冷却，萃取，水洗，蒸除溶剂，加入石油醚，搅拌后有固体析出，抽滤得产品4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶6.83g，含量99.4%，收率73.31%。
实施例3
一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其具体步骤为：
（1）向42ml乙醇中加入6.0g乙酰丙酮和13.9gS-甲基异硫脲盐酸盐，搅拌均匀，体系呈淡粉色，加热至回流，滴加质量分数为15%的碳酸钾溶液41.7g，保持体系pH值为5.5，体系渐变为淡橙色，保温3h至反应完全，停止加热，降至室温，加入二氯甲烷，萃取，水洗，蒸除二氯甲烷，得油状的4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶;
（2）将得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶加入到二氯甲烷中，加入0.33g钨酸钾，搅拌至均匀，42℃加热至有回流出现，开始缓慢滴加质量分数为30%的双氧水17g，滴毕，体系颜色变为浅黄色，继续保温反应3h，冷却，萃取，水洗，蒸除溶剂，加入石油醚，搅拌后有固体析出，抽滤得产品4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶7.05g，含量99.5%，收率75.68%。
实施例4
一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其具体步骤为：
（1）向49ml乙醇中加入6.5g乙酰丙酮和13.9gS-甲基异硫脲盐酸盐，搅拌均匀，体系呈淡粉色，加热至回流，滴加质量分数为10%的碳酸钾溶液76.5g，保持体系pH值为5，体系渐变为淡橙色，保温3.5h至反应完全，停止加热，降至室温，加入二氯甲烷，萃取，水洗，蒸除二氯甲烷，得油状的4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶;
（2）将得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶加入到二氯甲烷中，加入0.98g钨酸钾，搅拌至均匀，43℃加热至有回流出现，开始缓慢滴加质量分数为60%的双氧水7.9g，滴毕，体系颜色变为浅黄色，继续保温反应3h，冷却，萃取，水洗，蒸除溶剂，加入石油醚，搅拌后有固体析出，抽滤得产品4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶6.87g，含量99.1%，收率73.75%。
实施例5
一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其具体步骤为：
（1）向45ml乙醇中加入6.3g乙酰丙酮和13.9gS-甲基异硫脲盐酸盐，搅拌均匀，体系呈淡粉色，加热至回流，滴加质量分数为20%的碳酸钠溶液29.2g，保持体系pH值为6，体系渐变为淡橙色，保温3.2h至反应完全，停止加热，降至室温，加入二氯甲烷，萃取，水洗，蒸除二氯甲烷，得油状的4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶;
（2）将得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶加入到二氯甲烷中，加入0.82g钨酸钠，搅拌至均匀，45℃加热至有回流出现，开始缓慢滴加质量分数为30%的双氧水18.1g，滴毕，体系颜色变为浅黄色，继续保温反应2.5h，冷却，萃取，水洗，蒸除溶剂，加入石油醚，搅拌后有固体析出，抽滤得产品4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶7.02g，含量99.3%，收率75.43%。
比较例1现有技术制备4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的方法
一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其具体步骤为：
向18.99ml乙醇中加入6.01g乙酰丙酮3.8g硫脲，得到悬浊液，加入9.5ml浓盐酸，加热回流至反应完全，一般为2-3h，有大量黄色固体析出，冷却至0±5℃搅拌1h，抽滤，滤液回收，黄色固体烘干得4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇6.87g，收率77.75%。
得到的4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇中加入44.17g水，得棕黄色液体，控温20±5℃滴入10%氢氧化钠溶液90g，搅拌30min后加入7.57g硫酸二甲酯，搅拌3h，监测至反应完全。用50ml×3二氯甲烷萃取，用一小段硅胶柱过滤，蒸干溶剂得4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶4.88g，HPLC纯度为97.5%,收率61.66%。
将上述产品加入19.25ml二氯甲烷中，加入催化剂，搅拌至均匀，40-45℃加热至有回流出现，开始滴加双氧水。颜色变为浅黄色，继续保温反应至反应完全。分液，上层为水相，用有机相萃取三次，收集合并有机相，将合并后有机相水洗三次，洗后有机相减压蒸馏至干燥后，加入石油醚，产品析出，过滤，得产品4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶5.47g，含量97.33%，收率57.16%。
通过实施例1-5与比较例的对比发现，本发明反应步骤减少，反应周期明显缩短，后处理简单，产品含量和收率明显提高，大大降低了生产成本，而且避免了剧毒物质硫酸二甲酯的使用。

Claims (5)

1.一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于：以S-甲基异硫脲盐酸盐和乙酰丙酮为原料，先经缩合反应得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶，然后再经双氧水氧化制得4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶；
其具体步骤为：
(1)4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶的制备
将S-甲基异硫脲盐酸盐和乙酰丙酮加入溶剂I中，升温至回流，滴加碱液，保持体系pH值为5-6，保温至反应完全，冷却至室温，加入有机溶剂II，萃取，水洗，蒸除有机溶剂II，得油状的4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶；
(2)4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的制备
将4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶加入溶剂II中，加入催化剂，于40-45℃缓慢滴加双氧水，滴毕，保温至反应完全，冷却、萃取、水洗，旋干溶剂，加入石油醚，搅拌，抽滤，得4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶；
以纯物质的摩尔比计，S-甲基异硫脲盐酸盐：乙酰丙酮：碱：催化剂：双氧水＝1:1.1-1.4:0.9-1.2:0.02-0.06:2.6-3.4；
所述溶剂I为乙醇或甲醇；有机溶剂II为二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述碱液为质量分数为5％-25％碳酸钠或碳酸钾水溶液。
3.根据权利要求1所述的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中保温时间为3-4h。
4.根据权利要求1所述的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述催化剂为钨酸钠或钨酸钾。
5.根据权利要求1所述的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(2)中保温时间为2-3h。
CN201310744748.8A 2013-12-30 2013-12-30 一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法 Active CN103739557B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310744748.8A CN103739557B (zh) 2013-12-30 2013-12-30 一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310744748.8A CN103739557B (zh) 2013-12-30 2013-12-30 一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103739557A CN103739557A (zh) 2014-04-23
CN103739557B true CN103739557B (zh) 2015-10-21

Family

ID=50496645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310744748.8A Active CN103739557B (zh) 2013-12-30 2013-12-30 一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103739557B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049697A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-31 Zeneca Limited Pyridylaminopyrimidines as fungicides
CN1236362A (zh) * 1996-09-05 1999-11-24 Basf公司 吖嗪氧基－和苯氧基－二芳基羧酸衍生物、其制剂和作为混合型eta/etb内皮素受体拮抗剂的应用
WO2010091877A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Ratiopharm Gmbh Process for producing ambrisentan
CN102603710A (zh) * 2011-10-22 2012-07-25 成都格蓝洋生物医药科技有限公司 伊马替尼中间体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049697A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-31 Zeneca Limited Pyridylaminopyrimidines as fungicides
CN1236362A (zh) * 1996-09-05 1999-11-24 Basf公司 吖嗪氧基－和苯氧基－二芳基羧酸衍生物、其制剂和作为混合型eta/etb内皮素受体拮抗剂的应用
WO2010091877A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Ratiopharm Gmbh Process for producing ambrisentan
CN102603710A (zh) * 2011-10-22 2012-07-25 成都格蓝洋生物医药科技有限公司 伊马替尼中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Defeng Xu,等.A convenient synthesis of 4,6-dimethyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidine.《Journal of Chemical Research》.2013,第37卷(第12期),第720-721页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103739557A (zh) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102417498B (zh) 3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的合成方法
CN103435575A (zh) 1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法
CN107056695A (zh) 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
CN103739557B (zh) 一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法
CN102675267B (zh) 盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法
CN101412664B (zh) 2，4-二氯苯酚和2，5-二氯苯酚混合物的分离方法
CN106831576B (zh) 一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法
CN107298694A (zh) 奥贝胆酸的合成方法及其中间体
CN114920683B (zh) 一种Boc-脯氨醛以及（R,E）-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸的制备方法
CN104016954B (zh) 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法
CN103387584B (zh) 一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法
CN105152947A (zh) 一种2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法
CN102276547B (zh) 一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法
CN103896889B (zh) 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
CN106496099A (zh) 2‑[(2r,6s)‑6‑[(2s)‑2‑羟基‑2‑苯乙基]‑1‑甲基哌啶]‑1‑苯乙酮的合成方法
CN102690211B (zh) 托伐普坦中间体的制备方法
CN106045942A (zh) 一种盐酸普莫卡因的制备方法
CN115124473B (zh) 西咪替丁有关物质b的合成方法
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
CN107573294A (zh) 5‑甲基‑2‑(2h‑1,2,3‑三唑‑2‑基)苯甲酸的合成方法
CN108383831A (zh) 一种贝托斯汀重要中间体的制备方法
CN107827827A (zh) 一种2，5－二羟甲基－3，6－二甲基吡嗪的合成工艺
CN113831387B (zh) 非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法
CN103435591B (zh) 胡椒碱的化学合成方法
CN102260272A (zh) 一种制备盐酸伊立替康的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant