CN111689902A - 一种高纯度替硝唑的制备方法 - Google Patents
一种高纯度替硝唑的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111689902A CN111689902A CN202010785804.2A CN202010785804A CN111689902A CN 111689902 A CN111689902 A CN 111689902A CN 202010785804 A CN202010785804 A CN 202010785804A CN 111689902 A CN111689902 A CN 111689902A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tinidazole
- methyl
- nitroimidazole
- pentanone
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 17
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 claims abstract description 11
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- MFRJPLQSIRTHSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylsulfanylethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CCSCCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O MFRJPLQSIRTHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/16—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of arsenic, antimony, bismuth, vanadium, niobium, tantalum, polonium, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium or rhenium
- B01J23/24—Chromium, molybdenum or tungsten
- B01J23/28—Molybdenum
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
一种高纯度替硝唑的合成制备方法，属于化学制药技术领域。以β‑羟基乙硫醚和2‑甲基‑5‑硝基咪唑为原料，用4‑甲基‑2‑戊酮为溶剂，在浓硫酸的作用下脱水缩合得到缩合物2‑甲基‑1‑(2‑乙硫基乙基)‑5‑硝基‑1H‑咪唑，再在钼酸钠的催化下氧化生成替硝唑粗品。粗品经水脱色精制得到替硝唑成品，替硝唑成品纯度≥99.98%。本发明与现有技术相比，原材料易得，反应简单、操作简便；同时未反应完全的2‑甲基‑5‑硝基咪唑和回收的4‑甲基‑2‑戊酮可直接进行套用，有效降低生产成本，缩短反应周期，减少污染，提高收率及产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度替硝唑2-甲基-1-【2-（乙基磺酰基）乙基】-5-硝基-1H-咪唑的制备方法，属化学制药技术领域。
背景技术
替硝唑具有如所示的结构，是一种高效的抗阿米巴和抗厌氧菌的药物，它与传统的抗厌氧菌药物甲硝哇相比具有药效好、副作用小、用量小、疗效快等优点。
关于替硝唑的制备方法，目前CN1121512. CN1475484的文献报道一般是用β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，甲基异丁基酮为溶剂，经过路易斯酸催化下缩合反应得到缩合物2-甲基-1-(2-乙硫基乙基)-5-硝基-1H-咪唑的溶液，再浓缩脱溶得到浓缩液；然后在酸性条件下用30%左右的双氧水氧化得到替硝唑。此工艺的反应步骤需要四步，主要存在所需原料众多、操作现场污染大、工艺复杂、收率低下（总收率在 40%左右）、生产周期长、产品质量差等缺点。
也有CN1321985报导采用用β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，二甲苯系列为溶剂，经过路易斯酸路易斯酸催化下缩合反应得到缩合物2-甲基-1-(2-乙硫基乙基)-5-硝基-1H-咪唑的溶液，不进行浓缩分离，直接在钼酸铵或钨酸钠催化下氧化得到替硝唑粗品，再用乙醇水溶液精制得到替硝唑成品。此工艺采用过量的2-甲基-5-硝基咪唑无法进行三废处理，同时大量使用二甲苯系列、乙醇没有相应的回收处理方案，主要存在成本较高、三废较大等缺点。
发明内容
本发明针对上述工艺存在的问题，提供一种可有效降低生产成本，缩短反应周期,减少污染，提高收率及产品质量的替硝哇的制备方法。
本发明为一种替硝唑的制备方法，以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，其特征在于用4-甲基-2-戊酮为溶剂，在浓硫酸的作用下进行脱水缩合，经氨水调节pH，离心回收2-甲基-5-硝基咪唑，萃取、洗涤、分层得到缩合物2-甲基-1-(2-乙硫基乙基)-5-硝基-1H-咪唑，再将此缩合物在钼酸钠的催化下，用双氧水氧化制得替硝哇粗品。
所述的2-甲基-5-硝基咪唑可采用未反应完的回收2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑。
所述的替硝唑的制备方法，4-甲基-2-戊酮可采用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮。
所述缩合反应的反应温度为80〜100℃，反应时间为3~5小时。
所述氧化反应的反应温度为50〜70℃，反应时间为3~5小时。
所述氧化催化剂钼酸钠：β-羟基乙硫醚的重量比为3%~5%：1。
所述2-甲基-5-硝基咪唑：β-羟基乙硫醚：硫酸摩尔比为1.6~1.7： 1： 1.6。
所述替硝唑粗品用6倍量的纯化水精制得到替硝唑精品。
所述替硝唑：活性炭：纯化水的重量比为1：1%~3%： 6~7。
本发明的有益成果：
1.与现有技术相比，本发明采用浓硫酸参与缩合反应，以钼酸钠作为氧化催化剂，再经精制得到的替硝唑成品纯度能达到99.98%以上。
2.在本实验中，缩合反应完成后，离心得到的滤饼干燥后可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用，降低了缩合反应工序成本；氧化反应完成后，离心母液的有机层经过浓缩后的馏分可作为回收的4-甲基-2-戊酮使用，降低了氧化反应工序成本；在后面精制工序，采用活性炭脱色除杂后，活性炭也可回收再利用，进一步降低整个过程生产成本。
3.采用钼酸钠作为氧化催化剂，在氧化反应过程中，能保证缩合反应液被催化氧化完全，提高替硝唑粗品收率；在另一方面来说，氧化反应无热量累积进而提高了生产上的安全性。
与现有技术相比，缩合工序采用回收的4-甲基-2-戊酮和回收的2-甲基-5-硝基咪唑作为反应原料，在降低成本的基础上还大大减小环保压力，减小污染，提高了环保可操作性。
附图说明
图1为本发明替硝唑的具体合成路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
1、将 160Kg (1258.9mol)的 2-甲基-5-硝基咪唑，使用回收的2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑；和 160L的4-甲基-2-戊酮，使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮；80Kg (753.4mol) β-羟基乙硫醚加入到反应釜中，控制内温＜90℃缓慢滴加118Kg (1204.1mol)的浓硫酸，约1小时滴加完毕，然后升温到95℃保温反应4小时。保温完毕后降温到50°C以下，用氨水调节反应液的pH到4〜6。离心，用80L 4-甲基-2-戊酮（使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮）洗涤滤饼，离心至干，合并滤液。滤饼于60~100℃干燥12h可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用。滤液分层，水层弃去，取有机层。
2、有机层中加入400Kg的水和4Kg的钼酸钠，升温到50~55℃左 右慢慢滴加300Kg的双氧水，控制滴加温度55~65℃，约3h滴加完全。在50~55°C左右保温3小时。降温至26~28℃，离心干燥得到107 Kg替硝唑粗品。母液分层，有机层浓缩取馏分可作为回收4-甲基-2-戊酮使用。
3、粗品加640 Kg的纯化水，1.5Kg的活性炭，加热至90~95℃脱色半小时，趁热过滤，滤液降温至15~20℃析晶1h，离心干燥得到替硝唑精品100 Kg。总收率为53.4% (以β-羟基乙硫醚计)o检测熔点126.5~127.5°C，高效液相色谱仪测定(HPLC) 纯度 99.98%。
实施例2：
1、将 155Kg (1219.5mol)的 2-甲基-5-硝基咪唑，使用回收的2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑；和 160L的4-甲基-2-戊酮，使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮；80Kg (753.4mol) β-羟基乙硫醚加入到反应釜中，控制内温＜90℃缓慢滴加118Kg (1204.1mol)的浓硫酸，约1小时滴加完毕，然后升温到95℃保温反应4小时。保温完毕后降温到50°C以下，用氨水调节反应液的pH到4〜6。离心，用80L 4-甲基-2-戊酮（使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮）洗涤滤饼，离心至干，合并滤液。滤饼于60~100℃干燥12h后可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用。滤液分层，水层弃去，取有机层。
2、有机层中加入400Kg的水和4Kg的钼酸钠，升温到50~55℃左 右慢慢滴加300Kg的双氧水，控制滴加温度55~65℃，约3h滴加完全。在50~55°C左右保温3小时。降温至26~28℃，离心干燥得到107 Kg替硝唑粗品。母液分层，有机层浓缩取馏分可作为回收4-甲基-2-戊酮使用。
3、粗品加630 Kg的纯化水，1.5Kg的活性炭，加热至90~95℃脱色半小时，趁热过滤，滤液降温至15~20℃析晶1h，离心干燥得到替硝唑精品101 Kg。总收率为53.9% (以β-羟基乙硫醚计)o检测熔点126.7~127.4°C，高效液相色谱仪测定(HPLC) 纯度 99.99%。
实施例3：
1、将 162Kg (1274.6mol)的 2-甲基-5-硝基咪唑，使用回收的2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑；和 160L的4-甲基-2-戊酮，使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮；80Kg (753.4mol) β-羟基乙硫醚加入到反应釜中，控制内温＜90℃缓慢滴加118Kg (1204.1mol)的浓硫酸，约1小时滴加完毕，然后升温到95℃保温反应4小时。保温完毕后降温到50°C以下，用氨水调节反应液的pH到4〜6。离心，用80L对4-甲基-2-戊酮（使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮）洗涤滤饼，离心至干，合并滤液。滤饼于60~100℃干燥12h后可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用。滤液分层，水层弃去，取有机层。
2、有机层中加入400Kg的水和4Kg的钼酸钠，升温到50~55℃左 右慢慢滴加300Kg的双氧水，控制滴加温度55~65℃，约3h滴加完全。在50~55°C左右保温3小时。降温至26~28℃，离心干燥得到107 Kg替硝唑粗品。母液分层，有机层浓缩取馏分可作为回收4-甲基-2-戊酮使用。
3、粗品加670Kg的纯化水，1.5Kg的活性炭，加热至90~95℃脱色半小时，趁热过滤，滤液降温至15~20℃析晶1h，离心干燥得到替硝唑精品100.5 Kg。总收率为53.5% (以β-羟基乙硫醚计)，检测熔点126.6~127.2°C，高效液相色谱仪测定(HPLC) 纯度 99.99%。
实施例4：
1、将 159Kg (1251.0mol)的 2-甲基-5-硝基咪唑，使用回收的2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑；和 160L的对4-甲基-2-戊酮，使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的对二甲苯；80Kg (753.4mol) β-羟基乙硫醚加入到反应釜中，控制内温＜90℃缓慢滴加118Kg (1204.1mol)的浓硫酸，约1小时滴加完毕，然后升温到95℃保温反应4小时。保温完毕后降温到50°C以下，用氨水调节反应液的pH到4〜6。离心，用80L 4-甲基-2-戊酮（使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮）洗涤滤饼，离心至干，合并滤液。滤饼于60~100℃干燥12h后可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用。滤液分层，水层弃去，取有机层。
2、有机层中加入400Kg的水和4Kg的钼酸钠，升温到50~55℃左 右慢慢滴加300Kg的双氧水，控制滴加温度55~65℃，约3h滴加完全。在50~55°C左右保温3小时。降温至26~28℃，离心干燥得到107 Kg替硝唑粗品。母液分层，有机层浓缩取馏分可作为回收4-甲基-2-戊酮使用。
3、粗品加660Kg的纯化水，1.5Kg的活性炭，加热至90~95℃脱色半小时，趁热过滤，滤液降温至15~20℃析晶1h，离心干燥得到替硝唑精品100.6 Kg。总收率为53.6% (以β-羟基乙硫醚计)，检测熔点126.7~128.1°C，高效液相色谱仪测定(HPLC) 纯度 99.98%。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种高纯度替硝唑的制备方法，以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，其特征在于用4-甲基-2-戊酮为溶剂，在浓硫酸作用下进行脱水缩合反应，经氨水调节pH，离心回收2-甲基-5-硝基咪唑，萃取、洗涤、分层得到缩合物2-甲基-1-(2-乙硫基乙基)-5-硝基-1H-咪唑，再将此缩合物在钼酸钠的催化下，用双氧水进行氧化反应制得替硝唑粗品；最后用纯化水、活性炭精制得到替硝唑成品，替硝唑成品纯度≥99.98%。
2.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-5-硝基咪唑可采用未反应完的回收2-甲基-5-硝基咪唑。
3.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于，所述4-甲基-2-戊酮溶剂可采用回收的4-甲基-2-戊酮。
4.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于，所述脱水缩合反应的反应温度为80〜100℃，反应时间为3〜5小时。
5.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的反应温度为50〜70℃，反应时间为3〜5小时。
6.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于，所述氧化催化剂钼酸钠：β-羟基乙硫醚的重量比为3%〜5%：1。
7.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-5-硝基咪唑：β-羟基乙硫醚：浓硫酸的摩尔比为1.6〜1.7： 1： 16。
8.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于，所述替硝唑粗品用6倍量的纯化水精制得到替硝唑精品。
9.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于，所述替硝唑：活性炭：纯化水的重量比为1：1%〜3%： 6〜7。
10.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于，所述替硝唑成品为2-甲基-1-【2-（乙基磺酰基）乙基】-5-硝基-1H-咪唑，其分子式为C8H13N3O4S。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010785804.2A CN111689902A (zh) | 2020-08-06 | 2020-08-06 | 一种高纯度替硝唑的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010785804.2A CN111689902A (zh) | 2020-08-06 | 2020-08-06 | 一种高纯度替硝唑的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111689902A true CN111689902A (zh) | 2020-09-22 |
Family
ID=72487077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010785804.2A Pending CN111689902A (zh) | 2020-08-06 | 2020-08-06 | 一种高纯度替硝唑的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111689902A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0399900A1 (fr) * | 1989-05-23 | 1990-11-28 | Rhone-Poulenc Sante | Procédé de préparation du (chloro-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole |
| CN1121512A (zh) * | 1994-10-22 | 1996-05-01 | 浙江医科大学 | 替硝唑制备新工艺 |
| CN1475484A (zh) * | 2003-06-28 | 2004-02-18 | 浙江大学 | 替硝唑的制备方法 |
| CN1706832A (zh) * | 2005-05-27 | 2005-12-14 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 替硝唑的制备方法 |
| CN106632062A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-05-10 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种替硝唑的制备方法 |
| CN110590677A (zh) * | 2019-10-16 | 2019-12-20 | 武汉润欣科技股份有限公司 | 一种替硝唑的合成方法 |
-
2020
- 2020-08-06 CN CN202010785804.2A patent/CN111689902A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0399900A1 (fr) * | 1989-05-23 | 1990-11-28 | Rhone-Poulenc Sante | Procédé de préparation du (chloro-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole |
| CN1121512A (zh) * | 1994-10-22 | 1996-05-01 | 浙江医科大学 | 替硝唑制备新工艺 |
| CN1475484A (zh) * | 2003-06-28 | 2004-02-18 | 浙江大学 | 替硝唑的制备方法 |
| CN1706832A (zh) * | 2005-05-27 | 2005-12-14 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 替硝唑的制备方法 |
| CN106632062A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-05-10 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种替硝唑的制备方法 |
| CN110590677A (zh) * | 2019-10-16 | 2019-12-20 | 武汉润欣科技股份有限公司 | 一种替硝唑的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107848999A (zh) | 用于制备纯化的酸组合物的方法 | |
| BR112019011367B1 (pt) | Processo de produção de hmf | |
| CN109503513B (zh) | 一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法 | |
| CN101298445A (zh) | 用古龙酸钠直接制取维生素c的方法 | |
| CN111217765A (zh) | 3-甲基-4-硝基亚胺基全氢-1,3,5-噁二嗪的合成工艺 | |
| CN111362806B (zh) | 一种3-硝基-2-甲基苯甲酸与3-硝基邻苯二甲酸的联产方法 | |
| CN102942543B (zh) | 一种3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的制备方法 | |
| CN108947870B (zh) | 一种溴代沙坦联苯的制备方法 | |
| CN111689902A (zh) | 一种高纯度替硝唑的制备方法 | |
| CN112275315B (zh) | 一种硫改性金属负载型分子筛催化剂、其制备方法以及在制备异山梨醇中的应用 | |
| CN101967081B (zh) | 一种生产抗氧剂1010产生的含水甲醇溶液的回收工艺 | |
| CN114591140A (zh) | 孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用该中间体的制备方法 | |
| CN110590677A (zh) | 一种替硝唑的合成方法 | |
| CN109250694B (zh) | 一种利用氯化氢干气制备盐酸羟胺的方法 | |
| CN109232213B (zh) | 一种超临界条件下制备羟基新戊醛的方法 | |
| CN104513151B (zh) | 一种从丁二酸盐发酵液中提取高纯度丁二酸的方法 | |
| CN114437099A (zh) | 一种高纯度异山梨醇的制备方法 | |
| CN101139261A (zh) | 间苯二酚固相精馏法精制工艺 | |
| CN112358436B (zh) | 一种1,2-环戊二甲酰亚胺的制备方法 | |
| CN111747911B (zh) | 一种连续分离糠醛的方法 | |
| CN110563627B (zh) | 一种(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法 | |
| CN112159416B (zh) | 一种4,6-二溴-噻吩并呋喃-1,3-二酮的制备方法 | |
| CN111018695A (zh) | 一种连三苯甲酸的制备方法 | |
| CN117700380A (zh) | Dl-泛酸内酯的合成方法 | |
| CN114315561A (zh) | 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯高效绿色合成的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200922 |