CN1706832A - 替硝唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种替硝唑的制备方法，属化学制药技术领域，以β－羟基乙硫醚和2－甲基－5－硝基咪唑为原料，用二甲苯系列为溶剂，在路易斯酸的作用下进行缩合反应，经过碱液中和、水洗得到缩合物1－(β－乙硫乙基)－2－甲基－5－硝基咪唑，再将1－(β－乙硫乙基)－2－甲基－5－硝基咪唑缩合物在双氧水和氧化催化剂的直接催化下氧化制得替硝唑粗品。本发明与现有技术相比，合成步骤从现有的四步缩短为二步，缩短了反应步骤，减少了在缩合反应过程中原材料的大量使用，避免了现有技术在强酸性条件下催化氧化所造成的污染，可有效降低生产成本，缩短反应周期，减少污染，提高收率及产品质量。
Description
技术领域
本实用新型涉及一种替硝唑{2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1H-咪唑}的制备方法，属化学制药技术领域。
背景技术
替硝唑具有如通式I所示的结构，是一种高效的抗阿米巴和抗厌氧菌的药物，它与传统的抗厌氧菌药物甲硝唑相比具有药效好、副作用小等优点。
通式I
关于替硝唑的制备方法，目前文献报道一般是用β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，甲基异丁基酮为溶剂，经过路易斯酸催化下缩合反应得到缩合物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，然后在酸性条件下用30％左右的双氧水氧化得到所需要的产物—替硝唑。此工艺的反应步骤需要四步，主要存在所需原料众多、操作现场污染大、工艺复杂、收率低下(总收率在40％左右)、生产周期长、产品质量差等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种可有效降低生产成本，缩短反应周期，减少污染，提高收率及产品质量的替硝唑的制备方法。
本发明为替硝唑的制备方法，以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，其特征在于用二甲苯系列为溶剂，在路易斯酸的作用下进行缩合反应，经过碱液中和、水洗得到缩合物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，再将1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑缩合物在双氧水和氧化催化剂的直接催化下氧化制得替硝唑粗品。
所述二甲苯系列可为二甲苯或邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯。
所述氧化催化剂可为杂多酸或其盐，优先可为钼酸铵或钨酸钠。
所述路易斯酸可为浓硫酸。
所述缩合反应的反应温度为30～100℃，反应时间为6～10小时。
所述缩合反应中进行中和的碱液可为氨水。
所述氧化反应的反应温度可为40～70℃，反应时间为8～12小时。
所述2-甲基-5-硝基咪唑∶β-羟基乙硫醚∶浓硫酸的摩尔比可为(1.35～1.74)∶1∶(1.30～2.25)。
所述替硝唑粗品可用60～85％的乙醇精制得到替硝唑精品。
本发明与现有技术相比，具有以下突出优点和积极效果：
1、合成步骤从现有的四步缩短为二步，缩短了反应步骤；反应总收率从文献报道的45.0％提高到74.9％；替硝唑精品的含量可在99％以上。
2、与现有技术相比，减少了在缩合反应过程中原材料的大量使用，并且二甲苯系列溶剂替代了存在环境问题的溶剂甲基异丁酮的使用。过量的2-甲基-5-硝基咪唑经过洗涤萃取后还可回收重复套用，使洗涤液和缩合液合并一起氧化。
3、氧化反应在中性条件下进行，避免了现有技术在强酸性条件下催化氧化所造成的污染，反应条件温和，提高了生产上的安全性。
具体实施方式
具体合成路线如下：
1、1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备
通式III 通式II 通式IV
2、替硝唑的制备
通式IV 通式I
实施例1：
1、将170g(1.35mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和106g(1.0mol)β-羟基乙硫醚加入到500ml的三口瓶中，然后加入200ml的二甲苯，升温，在30～55℃慢慢滴加75ml(1.38mol)的浓硫酸，3～5小时滴加完毕，然后升温到70℃左右，在70℃左右保温反应6小时。保温完毕后降温到50℃以下，用20～22％氨水调节反应液的pH到6.5～7.5，过滤除去固体，分层，取有机层。
2、有机层中加入50ml的水和催化量的钼酸铵，升温到65℃左右慢慢滴加250g左右的双氧水，在65℃左右保温3小时，冷却到35℃以下，过滤得到170g左右的替硝唑粗品，粗品用3倍量的75％的乙醇精制干燥后得到替硝唑精品约150g，总收率约60.56％(以β-羟基乙硫醚计)。检测熔点126.5～127.5℃，高效液相色谱仪测定(HPLC)含量99.74％。
实施例2：
1、将170g(1.35mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和106g(1.0mol)β-羟基乙硫醚加入到500ml的三口瓶中，然后加入200ml的邻二甲苯，升温，在40～60℃慢慢滴加122ml(2.24mol)的浓硫酸，3～5小时滴加完毕，然后升温到70℃左右，在70℃左右保温反应6小时。保温完毕后降温到50℃以下，用20～22％氨水调节反应液的pH到6.5～7.5，过滤除去固体，分层，取有机层。
2、有机层中加入50ml的水和催化量的钼酸铵，升温到60℃左右慢慢滴加250g左右的双氧水，在60℃左右保温3小时，冷却到35℃以下，过滤得到170g左右的替硝唑粗品，粗品用3倍量的70％的乙醇精制干燥后得到替硝唑精品约155g，总收率约61.22％(以β-羟基乙硫醚)。检测熔点126.0～127.5℃，含量99.54％(HPLC)。
实施例3：
1、将200g(1.59mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和106g(1.0mol)β-羟基乙硫醚加入到500ml的三口瓶中，然后加入200ml对二甲苯，升温在50～65℃下慢慢滴加92ml(1.69mol)的浓硫酸，3～5小时滴加完毕，然后升温到70℃左右，在70℃左右保温反应6小时。保温完毕后降温到50℃以下，用20～22％氨水调节反应液的pH到6.5～7.5，过滤除去固体，分层，取有机层。
2、有机层中加入50ml的水和催化量的钼酸铵，升温到50℃以上慢慢滴加250g左右的双氧水，在50℃以上保温3小时，冷却到35℃以下，过滤得到200g左右的替硝唑粗品，粗品用3倍量的65％的乙醇精制干燥后得到替硝唑精品约170g。总收率约69.38％。检测熔点126～127℃，含量99.38％(HPLC)。
实施例4：
1、将200g(1.59mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和106g(1.0mol)β-羟基乙硫醚加入到500ml的三口瓶中，然后加入200ml间二甲苯，升温在60～70℃下慢慢滴加122ml(2.24mol)的浓硫酸，3～5小时滴加完毕，然后升温到70℃左右，在70℃左右保温反应6小时。保温完毕后降温到50℃以下，用20～22％氨水调节反应液的pH到6.5～7.5，过滤除去固体，分层，取有机层。
2、有机层中加入50ml的水和催化量的钼酸铵，升温到50℃以上慢慢滴加250g左右的双氧水，在50℃以上保温3小时，冷却到35℃以下，过滤得到180g左右的替硝唑粗品，粗品用3倍量的80％的乙醇精制干燥后得到替硝唑精品约163g。总收率约66.53％。检测熔点126～127℃，含量99.71％(HPLC)。
实施例5：
1、将220g(1.75mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和106g(1.0mol)β-羟基乙硫醚加入到500ml的三口瓶中，然后加入200ml的对二甲苯，升温，在55～80℃慢慢滴加120ml(2.21mol)的浓硫酸，3～5小时滴加完毕，然后升温到70℃左右，在70℃左右保温反应6小时。保温完毕后降温到50℃以下，用20～22％氨水调节反应液的pH到6.5～7.5，过滤除去固体，分层，取有机层。
2、有机层中加入50ml的水和催化量的钨酸钠，升温到40℃以上慢慢滴加250g左右的双氧水，在40℃以上保温3小时，冷却到35℃以下，过滤得到210g左右的替硝唑粗品，粗品用3倍量的70％的乙醇精制干燥后得到替硝唑精品约167g。总收率约68.16％。检测熔点126～127℃，含量99.47％(HPLC)。
实施例6：
1、将220g(1.74mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和106g(1.0mol)β-羟基乙硫醚加入到500ml的三口瓶中，然后加入200ml的间二甲苯，升温，在30～55℃慢慢滴加122ml(2.24mol)的浓硫酸，3～5小时滴加完毕，然后升温到70℃左右，在70℃左右保温反应6小时。保温完毕后降温到50℃以下，用20～22％氨水调节反应液的pH到6.5～7.5，过滤除去固体，分层，取有机层。
2、有机层中加入50ml的水和催化量的钼酸铵，升温到40℃以上慢慢滴加250g左右的双氧水，在40℃以上保温3小时，冷却到35℃以下，过滤得到210g左右的替硝唑粗品，粗品用3倍量的85％的乙醇精制干燥后得到替硝唑精品约167g。总收率约68.16％。检测熔点126～127℃，含量99.47％(HPLC)。
实施例7：
1、将220g(1.75mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和106g(1.0mol)β-羟基乙硫醚加入到500ml的三口瓶中，然后加入200ml的对二甲苯，升温，在35～60℃慢慢滴加120ml(2.21mol)的浓硫酸，3～5小时滴加完毕，然后升温到90℃左右，在90℃左右保温反应8小时。保温完毕后降温到50℃以下，用20～22％氨水调节反应液的pH到6.5～7.5，过滤除去固体，滤饼用100ml的对二甲苯和100ml的水洗涤烘干后回收套用(2-甲基-5-硝基咪唑)，洗涤液和滤液合并后加入100ml的水洗涤，分层，取有机层。
2、有机层中加入50ml的水和催化量的钼酸铵，升温到55℃以上慢慢滴加250g左右的双氧水，在55℃以上保温3小时，冷却到35℃以下，过滤得到210g左右的替硝唑粗品，粗品用3倍量的80％的乙醇精制干燥后得到替硝唑精品约157g。总收率约64.08％。检测熔点126～127℃，含量99.77％(HPLC)。
实施例8：
1、将200g(1.58mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和106g(1.0mol)β-羟基乙硫醚加入到500ml的三口瓶中，然后加入200ml邻二甲苯，升温在45～75℃下慢慢滴加90ml(1.66mol)的浓硫酸，3～5小时滴加完毕，然后升温到90℃左右，在90℃左右保温反应8小时。保温完毕后降温到50℃以下，用20～22％氨水调节反应液的pH到6.5～7.5，过滤除去固体，取有机层。
2、有机层中加入50ml的水和催化量的钼酸铵，升温到45℃以上慢慢滴加250g左右的双氧水，在60℃以上保温3小时，冷却到35℃以下，过滤得到200g左右的替硝唑粗品，粗品用3倍量的65％的乙醇精制干燥后得到替硝唑精品约163g。总收率约66.53％。检测熔点126.3～127.1℃，含量99.55％(HPLC)。
实施例9：
1、将170g(1.58mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和106g(1.0mol)β-羟基乙硫醚加入到500ml的三口瓶中，然后加入200ml对二甲苯，升温在50～80℃下慢慢滴加92ml(1.69mol)的浓硫酸，3～5小时滴加完毕，然后升温到90℃左右，在90℃左右保温反应8小时。保温完毕后降温到50℃以下，用20～22％氨水调节反应液的pH到6.5～7.5，过滤除去固体，分层，取有机层。
2、有机层中加入50ml的水和催化量的钨酸钠，升温到40℃以上慢慢滴加250g左右的双氧水，在60℃以上保温3小时，冷却到35℃以下，过滤得到220g左右的替硝唑粗品，粗品用3倍量的80％的乙醇精制干燥后得到替硝唑精品约172g。总收率约70.61％。检测熔点126.5～127.4℃，含量99.68％(HPLC)。
Claims (10)
1、一种替硝唑的制备方法，以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，其特征在于用二甲苯系列为溶剂，在路易斯酸的作用下进行缩合反应，经过碱液中和、水洗得到缩合物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，再将1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑缩合物在双氧水和氧化催化剂的直接催化下氧化制得替硝唑粗品。
2、按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于所述二甲苯系列为二甲苯或邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯。
3、按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于所述氧化催化剂为杂多酸或其盐。
4、按权利要求1或3所述的替硝唑的制备方法，其特征在于所述氧化催化剂为钼酸铵或钨酸钠。
5、按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于所述路易斯酸为浓硫酸。
6、按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于所述缩合反应的反应温度为30～100℃，反应时间为6～10小时。
7、按权利要求1或6所述的替硝唑的制备方法，其特征在于所述缩合反应中进行中和的碱液为氨水。
8、按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于所述氧化反应的反应温度为40～70℃，反应时间为8～12小时。
9、按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于所述2-甲基-5-硝基咪唑∶β-羟基乙硫醚∶浓硫酸的摩尔比为(1.35～1.74)∶1∶(1.30～2.25)。
10、按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于所述替硝唑粗品用60～85％的乙醇精制得到替硝唑精品。
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