CN1199953C - 替硝唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的替硝唑的制备方法，依次包括如下步骤：首先以乙硫醇和氯乙醇为原料，于室温～100℃温度下，在碱性条件下脱除氯化钠，减压蒸馏制得β-羟基乙硫醚；然后β-羟基乙硫醚与2-甲基-5-硝基咪唑在甲基取代的2-戊酮溶剂中用ZnCl2催化，以氯化钠为助催化剂，以浓硫酸为脱水剂缩合，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；再将1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑用30%过氧化氢和浓硫酸在杂多酸或其盐的催化下氧化制得替硝唑。采用本发明制备替硝唑三废少、收率高、成本低且产品质量稳定、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及抗真菌药物替硝唑的制备方法。
背景技术
现有替硝唑的主要制备方法(美国专利US4160096，中国专利公开号CN1053896C)是：第一步以巯基乙醇为起始原料，在碱性条件下采用季铵盐作为相转移催化剂，用硫酸二乙酯进行乙基化，得到β-羟基乙硫醚；第二步β-羟基乙硫醚在4-甲基-2-戊酮中以ZnCl2催化，通入HCl气体或加入NaBr、KI及H2SO4，再与2-甲基-5-硝基咪唑缩合，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；然后第三步用30％过氧化氢在酸性条件下氧化后，用NaOH或氨水调节pH至中性，得到产品替硝唑，三步总收率为40％。此方法的缺点是第一、三步的收率不高，不同文献报道分别为第一步66％，83％，第三步54％，且用到价格昂贵的相转移催化剂和大量的硫酸二乙酯；其次第二步用到非常大量的NaBr和ZnCl2，不仅中间体产品颜色黑，而且产品需用大量氨水调节pH值，会产生大量废水和废渣。
发明内容
本发明的目的是提供一种三废少、高收率、低成本和产品质量稳定的制备替硝唑的方法。
本发明的替硝唑的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步以乙硫醇和氯乙醇为原料，于室温～100℃温度下，在碱性条件下脱除氯化钠，减压蒸馏制得β-羟基乙硫醚；
第二步β-羟基乙硫醚与2-甲基-5硝基咪唑在甲基取代的2-戊酮溶剂中用ZnCl2催化，以氯化钠为助催化剂，以浓硫酸为脱水剂缩合，反应完毕用氨水调节pH至8，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，ZnCl2的用量是2-甲基-5-硝基咪唑用量(重量)的50％～150％，助催化剂用量是2-甲基-5-硝基咪唑用量(重量)的5％～100％，缩合反应温度为50～250℃。
第三步1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑用30％过氧化氢和浓硫酸在杂多酸或其盐的催化剂下氧化制得替硝唑，杂多酸或其盐的用量是1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(重量)的1％～8％。
具体合成路线如下：
本发明制备方法中，第一步所用的碱可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠。第二步缩合反应所用溶剂主要为3，4-两个位置被氢或甲基取代的2-戊酮，包括3-甲基-2-戊酮，4-甲基-2-戊酮，3，4-二甲基-2-戊酮，4，4-二甲基-2-戊酮及3，4，4-三甲基-2-戊酮等。助催化剂的优选用量是2-甲基-5-硝基咪唑用量(重量)的15％～30％。第三步反应中所用的杂多酸催化剂可以是磷钨酸、硅钨酸、磷钼酸、硅钼酸及其钠盐、铵盐。
采用本发明的制备方法，第一步收率高，可达96.5％以上，且无废水产生，生成的副产物氯化钠可作为助催化剂直接用于第二步的缩合反应中；第二步反应中减少了氯化锌的用量，助催化剂也调整到了适宜的用量，使得后处理时缓冲液用量大大减少，溶剂回收量增加；第三步反应中，使用杂多酸或其盐为催化剂，纯品收率由54％提高到了65％以上，并且只需脱色结晶一次，即可得到色泽好，纯度高的产品，且生产成本可大幅度下降。
具体实施方式
实施例1：
将62g(1.0mol)乙硫醇加到500ml反应瓶中，缓慢加入200g(1.04mol)28％的工业甲醇钠，溶液立即变成淡黄色，然后保持在室温，缓慢滴加由80.6g(1.0mol)氯乙醇和50ml甲醇配成的混合溶液，滴加完毕，室温反应1小时，再缓慢加热至80℃，反应3小时，反应完毕，降至室温，过滤除去无机盐氯化钠，所得滤饼用甲醇漂洗，烘干备用，母液蒸馏回收甲醇套用，残液减压蒸馏，收集101～103℃/50mmHg的馏分，前后馏分套用几次后，得102.3gβ-羟基乙硫醚，收率96.5％。
实施例2：
将甲醇钠改用乙醇钠的乙醇溶液，滴加的是氯乙醇的乙醇溶液，其它操作同实施例1，得101.8gβ-羟基乙硫醚，收率96％。
实施例3：
将甲醇钠改用叔丁醇钠的叔丁醇溶液，滴加的是纯的氯乙醇，其它操作同实施例1，得103.1gβ-羟基乙硫醚，收率97.3％。
实施例4：
将95.3g(0.75mol)2-甲基-5-硝基咪唑，25g氯化钠和75g(0.55mol)ZnCl2，53g(0.5mol)β-羟基乙硫醚及200ml甲基取代的2-戊酮，加热至回流，缓慢滴加27.2ml浓硫酸，滴加完毕，继续回流反应7小时，降至室温，用氨水调节pH至8，抽滤，滤饼用溶剂漂洗，烘干回用。母液分出有机层，干燥浓缩回收溶剂，向残液中加入100ml二氯甲烷，冷冻析出未反应的原料，抽滤，母液蒸除二氯甲烷后，得1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑104.2g红棕色粘稠物，HPLC检测含量为98％以上，纯品收率95％，可直接用于下一步反应。不同催化剂ZnCl2和助催化剂NaCl用量的实验数据见表1和表2。
表1不同ZnCl2用量时1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基的收率
| ZnCl2用量(g) | - 25 50 65 75 100 150 |
| 产量(g) | 12.1 33.8 70 94.8 104.2 103.6 104.5 |
| 纯品收率(％) | 11.0 30.8 63.8 86.4 95.0 94.4 95.3 |
上表中投料量分别为2-甲基-5-硝基咪唑：95.3g，氯化钠：25g，β-羟基乙硫醚：53g，甲基取代的2-戊酮：200ml，浓硫酸：27.2ml，纯度以98％计。
表2不同NaCl用量时1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的收率
| NaCl用量(g) | - 5 10 15 20 25 30 |
| 产量(g) | 53.8 77.3 93.4 104.2 103.8 102.5 102.1 |
| 收率(％) | 49.0 70.5 85.1 95.0 94.6 93.4 93.1 |
上表中投料量分别为2-甲基-5-硝基咪唑：95.3g，氯化锌：75g，β-羟基乙硫醚：53g，甲基取代的2-戊酮：200ml，浓硫酸：27.2ml，纯度以98％计。
实施例5：向上述1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的粗品104.2g中加入1.5g杂多酸催化剂，缓慢加入155ml(1.37mol)30％的过氧化氢水溶液，加毕，缓慢滴加45ml浓硫酸，约1小时滴加完毕，加热升温至85～90℃，保温反应3小时，降至室温后，加入100ml水稀释，活性炭脱色，抽滤，母液用氨水调节pH值至中性，冷却至0℃，抽滤，得淡黄色固体，用75％乙醇重结晶，得替硝唑晶体76.5g，收率：65.2％，mp：127～129℃。不同催化剂的实验数据见表3。
表3不同催化剂时替硝唑的收率
催化剂 替硝唑产量(g) 收率(％)
磷钨酸 75.2 64.1
磷钼酸 74.5 63.5
磷钨酸钠 73.1 62.3
磷钨酸铵 76.5 65.2
硅钨酸钠 73.8 62.9
硅钼酸铵 76.0 64.8
上表中1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的投料量：104.2g(含量98％)，其它条件同实施例5。
Claims (5)
1.替硝唑的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步以乙硫醇和氯乙醇为原料，于室温～100℃温度下，在碱性条件下脱除氯化钠，减压蒸馏制得β-羟基乙硫醚；
第二步β-羟基乙硫醚与2-甲基-5硝基咪唑在甲基取代的2-戊酮溶剂中用ZnCl2催化，以氯化钠为助催化剂，以浓硫酸为脱水剂缩合，反应完毕用氨水调节pH至8，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，ZnCl2的用量是2-甲基-5-硝基咪唑用量的50％～150％重量，助催化剂用量是2-甲基-5-硝基咪唑用量的5％～100％重量，缩合反应温度为50～250℃。
第三步1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑用30％过氧化氢和浓硫酸在杂多酸或其盐的催化剂下氧化制得替硝唑，杂多酸或其盐的用量是1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的1％～8％重量。
2.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于第一步所用的碱是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠。
3.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于第二步缩合反应所用溶剂选自3-甲基-2-戊酮，4-甲基-2-戊酮，3，4-二甲基-2-戊酮，4，4-二甲基-2-戊酮及3，4，4-三甲基-2-戊酮。
4.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于第三步反应中所用的杂多酸催化剂是磷钨酸、硅钨酸、磷钼酸、硅钼酸及其钠盐、铵盐。
5.按权利要求1所述的替硝唑的制备方法，其特征在于助催化剂的优选用量是2-甲基-5-硝基咪唑用量的15％～30％重量。
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