ES2312964T3 - Derivados de acidos 1-fenilalcanocarboxilicos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Derivados de acidos 1-fenilalcanocarboxilicos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que: R y R1 son el mismo y son alquilos C1-C4 lineales o ramificados; o forman un anillo de 3 a 6 átomos de carbono con el átomo de carbono al que estaban unidos; G es: - un grupo de COOR" en el que R" es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6 lineal o ramificado o ascorbilo lineal o ramificado; - un grupo CONH2 o CONHSO2R"'' en el que R"'' es alquilo C1-C4 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C6 lineal o ramificado; - un residuo tetrazolilo; R2 es H, CF3, OCF3 o un halógeno seleccionado del grupo de F, Cl, Br, o I. Ar es un grupo de fórmula (Ver fórmula) en el que R3 representa uno o más grupos seleccionados independientemente de: - halógeno como se ha definido previamente; - CF3; - cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 y/o grupos oxo; - CH=CH2; - CN; - CH2OH; - metilendioxi o etilendioxi; - NO2 - fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos siguientes: halógeno; CF3; OCF3; OH; alquilo C1-C4 lineal o ramificado; un heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos 1 heteroátomo; cicloalquilo C3-C8 a su vez opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos alquilo C1-C4 lineal o ramificado, CF3 u OH; - OR4 o NHCOR4 en el que R4 es CF3, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o alquinilo C2-C6 lineal o ramificado; bencilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos siguientes: halógeno, CF3, OCF3, OH, alquilo C1-C4 lineal o ramificado; un heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos un heteroátomo; cicloalquilo C3-C8 a su vez opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-C4 lineal o ramificado, CF3 u OH; - SR5, SO2R5 o COR5 en los que R5 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; de lo contrario Ar es un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo de tiofeno, benzotiofeno, dibenzotiofeno, tiantreno, pirrol, pirazol, furano, benzofurano, dibenzofurano, indol, isoindol, benzofurano, imidazol, benzoimidazol, oxazol, isoxazol, benzoxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinnolina, pirazol, pirano, benzopirano, pirrolizina, ftalazina, 1,5-naftiridina, 1,3-dioxol, 1,3-benzodioxol, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3 como se definen anteriormente; sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando R y R1 sean CH3, R2 sea flúor.
Description
Derivados de ácidos
1-fenilalcanocarboxílicos para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención concierne ácidos
1-fenilalcanocarboxílicos, profármacos y
bioisósteros en el resto carboxílico del mismo. La invención se
refiere también a un procedimiento para su preparación y el uso del
mismo en la prevención o en el tratamiento terapéutico de
enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de
Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno
neurodegenerativo caracterizado por la atrofia de la corteza
cerebral y por una pérdida masiva de neuronas corticales y
proyecciones colinérgicas de los núcleos basales hacia el córtex.
Desde un punto de vista histopatológico hay una presencia difusa de
placas neuríticas extracelulares y perivasculares y marañas
neurofibrilares intracelulares en el parénquima cerebral de los
pacientes de Alzheimer.
Las placas neuríticas se componen principalmente
de agregados de un proteína con 39-43 residuos de
aminoácidos conocidos como \beta-amiloide
(\betaA), y, dependiendo de los números de aminoácidos,
A\beta_{39}, A\beta_{40}, A\beta_{42} y
A\beta_{43}.
Además de estas lesiones histopatológicas, hay
carencia de algunos neurotransmisores, particularmente acetilcolina,
serotonina, noradrenalina, dopamina, glutamato y sustancia P. Las
aproximaciones farmacéuticas dirigidas a niveles cerebrales de
acetilcolina que se incrementan, principalmente a través de
inhibidores de acetilcolina-esterasa, lograron
pobres resultados desde el punto de vista clínico, o en cualquier
caso resultados que no pueden evitar significativamente el progreso
de la enfermedad. Por esta razón, en años recientes el interés se ha
centrado en los mecanismos de formación de las lesiones patológicas
principales en el cerebro de los pacientes, a saber tanto placas
neuríticas como marañas neurofibrilares, y se han estado buscando
aproximaciones terapéuticas más efectivas.
Los estudios epidemiológicos evidenciaron que la
administración crónica de fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID) disminuye significativamente la aparición de enfermedad de
Alzheimer en la población que toma regularmente estos fármacos. El
mecanismo subyacente tal como acción preventiva de NSAID no se ha
elucidado totalmente aún, pero está conectado aparentemente con la
capacidad de inhibir enzimas de ciclooxigenasa (COX).
Más recientemente, se ha descrito una acción
farmacológica novedosa de algunos fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (NSAID): indometacina, sulindac, ibuprofeno y
flurbiprofeno pueden reducir selectivamente la producción de la
isoforma más neurotóxica de péptido \beta-amiloide
en cultivos celulares, a saber la forma que contiene 42 aminoácidos
(A\beta_{42}), favoreciendo así la liberación de una isoforma
menos dañina, A\beta_{38} (Weggen y col., Nature 2001; 414
(6860): 212-6). Sin embargo, la inhibición de la
producción de A\beta_{42}, que se puede adscribir a la
interacción de estos fármacos con secretasa \gamma (un complejo
enzimático macromolecular/multiproteína con actividad
aspartilproteasa) se ha observado in vitro a concentraciones
muy altas. Los niveles cerebrales y plasmáticos que corresponden a
las dosificaciones usadas en la experimentación in vitro
incrementarían significativamente en pacientes tratados el riesgo de
efectos secundarios típicos de inhibidores de COX, tales como
sangrado gastrointestinal y úlceras perforantes.
El documento WO 01/78721 reivindica un
procedimiento de prevenir, retardar o revertir la progresión de
enfermedad de Alzheimer administrando un agente que baja
A\beta_{42}, bajo condiciones en las que los niveles de
A\beta_{38} se incrementan y los niveles de A\beta_{42} se
dejan sin cambios. Además, se describen procedimientos y materiales
para identificar y desarrollar agentes que bajan A\beta_{42} y
procedimientos para identificar agentes que incrementan el riesgo
de desarrollar, o apresurar la progresión de la enfermedad de
Alzheimer. Los ejemplos se refieren a los derivados de indometacina
y ácido flufenámico, pero no se comunican ejemplos se refieran a
derivados de flurbiprofeno.
Jantzen y col., J. Neurosci 2002; 22:
2246-2254, describe un derivado de flurbiprofeno
capaz de liberar óxido nítrico. El artículo generalmente expone que
los derivados de flurbiprofeno son aparentemente más eficaces que
otros NSAID en eliminar depósitos de
\beta-amiloide, pero no se hace mención que se
refiera a alguna actividad selectiva que baje A\beta_{42}.
En este escenario terapéutico, y a la luz de los
problemas potenciales de NSAID convencionales, los derivados
novedosos que tengan actividad inhibidora más selectiva y más
potente en el péptido A\beta_{42} inhibiendo mientras en menor
grado, o no inhibiendo del todo, la ciclooxigenasa serían una mejora
significativa en terapias dirigidas a evitar la aparición de
enfermedad de Alzheimer y/o a retardar el declive cognitivo que
representa una enfermedad de fase temprana.
Se describieron derivados
1-fenil-2,2-dialquilcarboxílicos
sustituidos como agentes antiinflamatorios, analgésicos y
antipiréticos en los documentos GB 1.198.212, US 3.978.071, US
757.136, GB 1.352.723, JP49100089 y JP 50046669.
Se describieron derivados
1-fenilcicloalcanocarboxílicos
3-halo-4-alquil-sustituidos
o cicloalquil-sustituidos en los documentos
JP-4.7047.375 y FR-2.012.285, como
sustancias con la misma actividad.
En el artículo de Kuzuna S. y col. (Takeda
Kenkyushoho 1975, 34, 467-473) que trata de un
estudio de estructura-actividad de una serie de
derivados fenilacéticos, se expone genéricamente que la introducción
de un grupo ciclopropano en la posición de un átomo de carbono
disminuye las actividades antiinflamatorias y analgésicas.
En el documento WO 99/41224 se reivindican los
derivados de ácido biaril-acético novedosos con
actividad antiinflamatoria como inhibidores de
ciclooxigenasa-2, útiles para el tratamiento de un
número de enfermedades, incluyendo enfermedad de Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a ácidos
1-fenilalcanocarboxílicos, sus profármacos, y
bioisósteros del resto carboxílico, el procedimiento para la
preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que los
contienen y el uso en la prevención o tratamiento terapéutico de
enfermedades neurodegenerativas, en particular enfermedad de
Alzheimer.
Alzheimer.
Los compuestos de la invención inhiben la
liberación de péptido A\beta_{42} siendo capaces de este modo
de modular actividad gamma-secretasa sin afectar
otros procesos metabólicos importantes.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R y R_{1} son el mismo y se seleccionan del
grupo de alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado;
de lo contrario forman un anillo de 3 a 6 átomos
de carbono con el átomo de carbono al que estaban unidos;
G es:
- un grupo de COOR'' en el que R'' es H, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} lineal o ramificado o ascorbilo
lineal o ramificado;
- un grupo CONH_{2} o CONHSO_{2}R''' en el
que R''' es alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{6} lineal o
ramificado;
- un residuo tetrazolilo;
R_{2} es H, CF_{3}, OCF_{3} o un halógeno
seleccionado del grupo de F, Cl, Br, I.
Ar es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{3} representa uno o
más grupos seleccionados independientemente
de:
- halógeno como se ha definido previamente;
- CF_{3};
- cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4} y/o grupos oxo;
- CH=CH_{2};
- CN;
- CH_{2}OH;
- metilendioxi o etilendioxi;
- NO_{2}
- fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
de los grupos siguientes: halógeno; CF_{3}; OCF_{3}; OH;
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; un
heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos 1
heteroátomo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} a su vez
opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
CF_{3} u OH;
- OR_{4} o NHCOR_{4} en el que R_{4} es
CF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado o alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado; bencilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
de los grupos siguientes: halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, OH,
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; un
heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos un
heteroátomo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} a su vez
opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
CF_{3} u OH;
- SR_{5}, SO_{2}R_{5} o COR_{5} en los
que R_{5} es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado; de lo contrario Ar es un anillo heterocíclico
seleccionado a partir del grupo de tiofeno, benzotiofeno,
dibenzotiofeno, tiantreno, pirrol, pirazol, furano, benzofurano,
dibenzofurano, indol, isoindol, benzofurano, imidazol,
benzoimidazol, oxazol, isoxazol, benzoxazol, tiazol, piridina,
pirimidina, pirazina, piridazina, quinolina, isoquinolina,
quinazolina, quinoxalina, cinnolina, pirazol, pirano, benzopirano,
pirrolizina, ftalazina, 1,5-naftiridina,
1,3-dioxol, 1,3-benzodioxol,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos R_{3} como se
definen anteriormente;
sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de
los mismos; con la condición de que cuando R y R_{1} sean
CH_{3}, R_{2} sea flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
Un primer grupo de compuestos preferidos es
aquel en que:
R y R_{1} forman un anillo de 3 átomos de
carbono con el átomo de carbono al que están unidos;
R_{2} es flúor;
G es COOR'', en el que R'' es H, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o ascorbilo;
Ar es fenilo como se define anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo grupo de compuestos preferidos es
aquel en que:
R y R_{1} forman un anillo de 3 átomos de
carbono con el átomo de carbono al que están unidos;
R_{2} es flúor;
G es CONH_{2} o CONHSO_{2}R''' en los que
R''' es alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado
o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
Ar es fenilo como se define anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer grupo de compuestos preferidos es
aquel en que:
tanto R como R_{1} son metilo;
R_{2} es flúor;
G es COOR'' en el que R'' es como se define
anteriormente;
Ar es fenilo como se define anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un cuarto grupo de compuestos preferidos es
aquel en que:
tanto R como R_{1} son metilo;
R_{2} es flúor;
G es CONH_{2} o CONHSO_{2}R''' en los que
R''' es como se define anteriormente;
Ar es fenilo como se define anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un quinto grupo de compuestos preferidos es
aquel en que:
R y R_{1} forman un anillo de 3 átomos de
carbono con el átomo de carbono al que están unidos;
R_{2} es flúor;
G es COOR'', en el que R'' es como se define
anteriormente;
Ar es heterociclo como se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un sexto grupo de compuestos preferidos es aquel
en el que:
tanto R como R_{1} son metilo;
R_{2} es flúor;
G es COOR'' en el que R'' es como se define
anteriormente;
Ar es heterociclo como se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente preferidos son los siguientes
compuestos:
ácido
2-metil-2(2-fluoro-4'-trifluorometilbifen-4-il)propiónico
(CHF 4810);
ácido
2-metil-2(2-fluoro-4'-ciclohexilbifen-4-il)propiónico
(CHF 4961);
ácido
1-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5022);
ácido
1-(4'-ciclohexilo-2-fluorobifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5023);
ácido
1-(4'-benciloxi-2-fluorobifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5042);
ácido
1-(2-fluoro-4'-isopropiloxibifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5044);
ácido
1-(2-fluoro-3'-trifluorometoxibifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5045);
ácido
1-(2-fluoro-4'-trifluorometoxibifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5046);
ácido
1-(2-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5058);
ácido
1-(4'-ciclopentil-2-fluorobifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5059);
ácido
1-(4'-cicloheptil-2-fluorobifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5060);
ácido
1-(4'-ciclohexil-2-fluorobifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5061);
ácido
1-(2-fluoro-4'-hidroxibifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5070);
ácido
1-[2-fluoro-4'-(tetrahidropirano-4-iloxi)bifenil-4-il]-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5071);
ácido
1-(2,3',4'-trifluorobifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5073);
ácido
1-(3',4'-dicloro-2-fluorobifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5074);
ácido
1-(3',5'-dicloro-2-fluorobifenil-4-il)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5075);
ácido
1-(3'-cloro-2,4'-difluorobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5076);
ácido
1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico
(CHF 5077);
ácido
1-(2-fluoro-4'-prop-2-iniloxi-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5078);
ácido
1-(4'-ciclohexiloxi-2-fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5079);
ácido
1-[2-fluoro-4'-(tetrahidropirano-4-il)-bifenil-4-il]-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5080);
ácido
1-[2-fluoro-4'-(4-oxo-ciclohexil)-bifenil-4-il]-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5081);
ácido
2-(2''-fluoro-4-hidroxi-[1,1':4',1'']terc-fenil-4''-il)-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5083);
ácido
1-[4'-(4,4-dimetilciclohexil)-2-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il]-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5084);
ácido
1-[2-fluoro-4'-[[4-(trifluorometil)benzoil]amino][1,1'-bifenil]-4-il]]-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5094);
ácido
1-[2-fluoro-4'-[[4-(trifluorometil)benzoil]oxi][1,1'-bifenil]-4-il]]-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5096);
ácido
1-[2-fluoro-4'-[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)oxi][1,1'-bifenil]-4-il]-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5102);
ácido
1-[4'-[(4,4-dimetilciclohexil)oxi][1,1'-bifenil]-4-il]-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5103);
ácido
1-(2,3',4''-trifluoro[1,1':4',1'-terc-fenil]-4-il)-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5104);
ácido
1-(2,2',4''-trifluoro[1,1':4',1'-terc-fenil]-4-il)-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5105);
ácido
1-(2,3'-difluoro-4''-hidroxi[1,1':4',1'-terc-fenil]-4-il)-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5106);
ácido
1-(2,2'-difluoro-4''-hidroxi[1,1':4',1'-terc-fenil]-4-il)-ciclopropanocarboxílico
(CHF 5107);
amida del ácido
2-(2-fluoro-3',5'-bis(cloro)bifen-4-il)propiónico
(CHF 5125).
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más preferido de compuestos es aquel en
el que R y R_{1} forman un anillo de 3 átomos de carbono con el
átomo de carbono al que están unidos;
R_{2} es flúor;
G es COOH;
Ar es fenilo sustituido con uno o más grupos en
una forma tal como que el log P (el coeficiente de partición entre
n-octanol y agua) de la molécula completa es igual o
mayor que 4,5 como se calcula mediante simulación computacional
usando el programa informático QikProp® versión 2.1 de puesta en
venta (Schrodinger Inc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Es más, se ha encontrado que cuanto más alto es
el log P de la molécula, mayor es la potencia de inhibición de
liberación de péptido A\beta_{42} y que compuestos
particularmente potentes son aquellos cuyo log P es igual o más
alto que 4,5, preferiblemente igual o más alto que 5,0.
Ejemplos de estos compuestos son CHF 5022, CHF
5074, CHF 5096, CHF 5105, CHF 5106 y CHF 5107.
La invención también se refiere a las sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables preparados con el fin de
incrementar el cruce de la barrera hematoencefálica.
Un objeto adicional de la presente invención son
los compuestos de fórmula (I) como medicamentos, en particular el
uso de los mismos en la preparación de composiciones farmacéuticas
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.
Aún son un objeto adicional de la invención
composiciones farmacéuticas sólidas o líquidas, preferiblemente
para el uso oral, que comprenden al menos un compuesto de fórmula
(I) en mezcla con excipientes y/o vehículos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo aquellos descritos en Remington's
Pharmaceutical Sciences Handbook, ed. XVII, Mack. Pub., N.Y.,
EE.UU.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
R'' es H se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la
bibliografía mediante reacción catalizada por paladio entre un
haluro de arilo de fórmula (II)
en la que R, R_{1} y R_{2} son
como se definen anteriormente y X es bromo o yodo, preferiblemente
yodo, con un ácido bórico o éster ArB(OL)_{2} en el
que L es una cadena de alquilo, bajo las condiciones comunicadas en
el Esquema
1.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula (II) están disponibles
comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con las siguientes
rutas de síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Dichos compuestos se pueden preparar de acuerdo
con la ruta de síntesis mostrada en el Esquema 2, comenzando a
partir de los ácidos arilacéticos de fórmula (III) en los que R y
R_{2} son como se definen anteriormente y X es bromo o yodo.
El ácido de fórmula (III) se esterifica, se
alquila, y opcionalmente se hidroliza si el grupo G en el producto
final es COOH.
Esquema
2
Dichos compuestos bien están comercialmente
disponibles, o bien se pueden preparar de acuerdo con la ruta de
síntesis comunicada en el Esquema 3 en el que n es un número entero
de 1 a 4.
Esquema
3
Los ácidos bóricos o los boratos
correspondientes bien están comercialmente disponibles o bien se
pueden preparar a partir del haluro correspondiente de acuerdo con
procedimientos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (I) en los que G es
COOR'', donde R'' es alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} lineal o
ramificado o ascorbilo lineal o ramificado, se pueden preparar
esterificando los compuestos de fórmula (I) en los que G es
COOH.
Los compuestos de fórmula (I) en los que G es
CONH_{2} o CONHSO_{2}R''' donde R''' es alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} lineal o ramificado se pueden
preparar mediante reacción de los ésteres correspondientes con
NH_{3} o con la amina NH_{2}SO_{2}R'''.
Los compuestos de fórmula (I) en los que G es
tetrazolilo se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(I) de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo
transformando el ácido carboxílico en amida, deshidratado la amida
a nitrilo y haciendo reaccionar el último con azida de
tributilestaño.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añade una solución de ácido
2-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-4-il)propiónico
(0,2 g, 0,64 mmoles) en metanol (3 ml) con ácido sulfúrico al 98%
(0,5 g) y se somete a reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se
elimina bajo agitación, el residuo se toma con acetato de etilo (5
ml) y se lava con NaHCO_{3} al 5% (5 ml), después con agua. La
solución se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío
proporcionando un aceite (0,2 g, 95%).
Pureza de HPLC - UV (215 nm): 99%.
Se añade una solución de
[2-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifen-4-il)propionato
de metilo (0,2 g, 0,61 mmoles) en THF anhidro (3 ml) a 0ºC y bajo
atmósfera de nitrógeno, con NaH al 60% (30 mg, 0,75 mmoles). La
mezcla se agita durante 30 minutos y se añade con CH_{3}I (70
\mul, 0,91 mmoles). Después de 3 horas la mezcla se concentra
bajo vacío y se toma con acetato de etilo (5 ml). La solución
resultante se lava con una solución de NaHCO_{3} al 5% (5 ml),
después con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a
vacío dando un aceite (0,18 g, 87%) que se usa para la reacción
subsiguiente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de
[2-metil-2-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifen-4-il)]propionato
de metilo (0,18 g, 0,53 mmoles) en etanol (5 ml) con KOH (60 mg,
1mmol) y se mantiene bajo agitación durante 3 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se diluye con H_{2}O (5 ml) y la solución se
lava con éter etílico (5 ml). La fase orgánica se descarta. La fase
acuosa se acidifica a pH = 2 con HCl, después se extrae con acetato
de etilo (10 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentra a vacío dando un sólido blanco, que se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida en SiO_{2} (eluyente
hexano/acetato de etilo 8/2 v/v) obteniendo el producto como un
sólido blanco (16 mg, 10%).
Pureza de HPLC - UV (215 nm): 97%.
RMN ^{1}H (DMSO-d6): 12,56
(sa, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 7,57 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H);
7,29 (m, 1H); 1,52 (s, 6H); EM (EI): 326 m/z (M+.), 281, 253.
Siguiendo el mismo procedimiento y usando el
reactivo adecuado, compuesto, se preparó el CHF 4961.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añade una solución de
4-bromo-3-fluorotolueno
(10 g, 0,053 moles) en tetracloruro de carbono (100 ml) con
N-bromosuccinimida, (NBS; 14 g, 0,08 moles). La
mezcla se somete a reflujo, se añade con peróxido de dibenzoílo (10
mg, 0,4 mmoles), se somete a reflujo durante una hora, después se
enfría a temperatura ambiente y se extrae con agua. La fase acuosa
se descarta, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra a vacío dando un aceite (16 g) que
se somete a cromatografía en una columna en gel de sílice (150 g),
eluyendo con hexano, proporcionando el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de bromuro de
4-bromo-3-fluorobenzoílo
(12,2 g, 0,03 moles) en etanol (100 ml) con NaCN (2 g, 0,04 moles)
y se somete a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentra bajo
vacío; el residuo resultante se toma con agua, después se extrae
con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca
sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío dando un aceite
oscuro (10 g), que se somete a cromatografía en una columna de gel
de sílice (150 g), eluyendo con hexano:éter etílico 7:3,
proporcionado el producto en la forma sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de
4-bromo-3-fluorofenilacetonitrilo
(5 g, 23 mmoles) en tolueno (20 ml) con 35 mmoles de
1,2-dibromoetano, una solución acuosa de NaOH al 50%
(20 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (1,6 g, 5 mmoles). La mezcla
se guarda bajo agitación a temperatura ambiente durante
5-12 horas, después se diluye con agua y se extrae
con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con HCl 1N, después
con salmuera, finalmente se seca y se concentra a vacío dando un
sólido marrón, que se somete a cromatografía en una columna de gel
de sílice (200 g), eluyendo con hexano-éter etílico
1-1, proporcionando el compuesto en la forma
sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una suspensión de
4-bromo-3-fluorofenilciclopropanonitrilo
(21 mmoles) en metanol (10 ml) con una solución acuosa de NaOH al
35% (40 ml) y una solución acuosa de H_{2}O_{2} al 35% (3 ml),
después se somete a reflujo durante 4 horas, se enfría a
temperatura ambiente y se añade con HCl 2N (250 ml). El sólido
precipitado se recoge mediante filtración y se redisuelve en una
solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (300 ml). La fracción
insoluble se filtra aparte y el filtrado claro se acidifica a pH = 2
con HCl 2N. El producto precipita como un sólido blanco, que se
recupera mediante filtración y se seca bajo vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 800 mg (3,1 mmoles) de ácido
4-bromo-3-fluorofenilciclopropanocarboxílico
y 650 mg (3,4 mmoles) de ácido fenilbórico en 8 ml de una solución
acuosa de K_{2}CO_{3} 2M. La mezcla se añade con bromuro de
tetrabutilamonio (960 mg, 3 mmoles) y acetato de paladio (II) (40
mg, 0,18 mmoles) y se calienta a 130ºC en un reactor cerrado
durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se añade con HCl 2M (25 ml) y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con HCl 1N, después con salmuera,
finalmente se seca y se concentra bajo vacío dando un aceite (1,7
g), que se cristaliza a partir de éter
isopropílico-hexano proporcionando el producto como
un sólido blanco (0,2 g).
HPLC (215 nm) 98%.
EM (EI; TSQ 700; parámetros 180 C; 70 V; 200
uA): 256 (M+.); 210; 196. RMN-^{1}H (DMSO): 12,41
(sa, 1H); 7,56-7,35 (m, 6H); 7,27 (m, 1H); 7,24 (s,
1H); 1,48 (m, 2H); 1,22 (m, 2H).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el Ejemplo 1, comenzando a partir de los ácidos
4-bromofenilcicloalcanocarboxílicos adecuados y
usando los reactivos apropiados, se prepararon los compuestos CHF
5022, CHF 5023, CHF 5042, CHF 5045, CHF 5046, CHF 5058, CHF 5059,
CHF 5060, CHF 5061, CHF 5070, CHF 5071, CHF 5073, CHF 5074, CHF
5075, CHF 5076, CHF 5077, CHF 5078, CHF 5079, CHF 5080, CHF 5081,
CHF 5083, CHF 5084, CHF 5094, CHF 5096, CHF 5102, CHF 5103, CHF
5104, CHF 5105, CHF 5106, CHF 5107 y CHF 5002.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se cultivaron células H4-15x
(células de neuroglioma humano transfectadas con el gen humano que
codifica para el precursor de proteína
\beta-amiloide APP695) en matraces (en incubador a
37ºC, bajo atmósfera saturada en vapor acuoso con dióxido de
carbono al 5%), en presencia de higromicina y blasticidina, que
mantienen la presión selectiva para las células que expresan
continuamente el gen de interés.
Cuando las células alcanzaron aproximadamente el
90% de confluencia, se recogieron y se resembraron en placas de 24
pocillos (2 x 10^{5} células cada uno), en 0,5 ml de medio de
cultivo completo. Después de aproximadamente 24 horas, cuando las
células se hubieron adherido a la superficie del pocillo y alcanzado
la confluencia, el medio de cada pocillo se reemplazó con 0,5 ml de
medio de cultivo reciente, suplementado con un compuesto (l) a una
concentración final 100 micromolar. Cada concentración probada se
repitió por triplicado. Las moléculas usadas para el tratamiento se
disolvieron previamente en dimetilsulfóxido (DMSO) o en una mezcla
de dimetilsulfóxido/agua, no excediendo la concentración final de
DMSO en los pocillos del 1%. Así las placas preparadas se incubaron
de nuevo durante toda una noche (14-16 horas); más
tarde se tomó el sobrenadante celular de cada pocillo y se
cuantificaron las proteínas A\beta_{42} y A\beta_{40}. El
ensayo se llevó a cabo con una instrumentación para análisis de
quimioluminiscencia de microplacas, que permite cuantificar
separadamente las dos proteínas y se basa en la inmovilización de
un complejo analito-anticuerpo en microperlas
paramagnéticas. Uno de los anticuerpos de este complejo se marca
con un compuesto de rutenio que, tras excitación electroquímica, da
una señal de luz, que tiene intensidad proporcional a la cantidad de
analito presente.
\vskip1.000000\baselineskip
La sangre completa se tomó de la aorta abdominal
de la rata y se situó inmediatamente en tubos heparinizados. Las
alícuotas de sangre heparinizada (500 \mul) se preincubaron con
concentración de 100 \muM de los compuestos probados o con el
vehículo único (DMSO) durante 1 hora a 37ºC. La producción de
eicosanoides se indujo mediante adición de ionóforo de calcio
A23187 (concentración final 5 x 10^{-5} M) y se interrumpió
después de incubación de 30 minutos situando rápidamente las
muestras en hielo seco. Posteriormente, las muestras se
centrifugaron (12000 g x 3 minutos a 4ºC) y la producción de
TxB_{2} tromboxano B2 se calculó mediante radioinmunoensayo.
Los resultados expresados como inhibición
porcentual de liberación de A\beta_{42} a 100 \muM y actividad
inhibidora de COX-1 porcentual a la misma
concentración se comunican en la Tabla 1. Flurbiprofeno usado como
comparación a la misma concentración mostró aproximadamente
inhibición del 25% de liberación de A\beta_{42} y actividad
inhibidora de COX-1 del 100%.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula general (I):
en la
que:
R y R_{1} son el mismo y son alquilos
C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
o forman un anillo de 3 a 6 átomos de carbono
con el átomo de carbono al que estaban unidos;
G es:
- un grupo de COOR'' en el que R'' es H, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} lineal o ramificado o ascorbilo
lineal o ramificado;
- un grupo CONH_{2} o CONHSO_{2}R''' en el
que R''' es alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{6} lineal o
ramificado;
- un residuo tetrazolilo;
R_{2} es H, CF_{3}, OCF_{3} o un halógeno
seleccionado del grupo de F, Cl, Br, o I.
Ar es un grupo de fórmula
en el que R_{3} representa uno o
más grupos seleccionados independientemente
de:
- halógeno como se ha definido previamente;
- CF_{3};
- cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4} y/o grupos oxo;
- CH=CH_{2};
- CN;
- CH_{2}OH;
- metilendioxi o etilendioxi;
- NO_{2}
- fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
de los grupos siguientes: halógeno; CF_{3}; OCF_{3}; OH;
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; un
heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos 1
heteroátomo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} a su vez
opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
CF_{3} u OH;
- OR_{4} o NHCOR_{4} en el que R_{4} es
CF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado o alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado; bencilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
de los grupos siguientes: halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, OH,
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; un
heterociclo saturado con al menos 4 átomos de carbono y al menos un
heteroátomo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} a su vez
opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos:
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
CF_{3} u OH;
- SR_{5}, SO_{2}R_{5} o COR_{5} en los
que R_{5} es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado; de lo contrario Ar es un anillo heterocíclico
seleccionado a partir del grupo de tiofeno, benzotiofeno,
dibenzotiofeno, tiantreno, pirrol, pirazol, furano, benzofurano,
dibenzofurano, indol, isoindol, benzofurano, imidazol,
benzoimidazol, oxazol, isoxazol, benzoxazol, tiazol, piridina,
pirimidina, pirazina, piridazina, quinolina, isoquinolina,
quinazolina, quinoxalina, cinnolina, pirazol, pirano, benzopirano,
pirrolizina, ftalazina, 1,5-naftiridina,
1,3-dioxol, 1,3-benzodioxol,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos R_{3} como se
definen anteriormente;
sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables; con la condición de que cuando R y R_{1} sean
CH_{3}, R_{2} sea flúor.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} es flúor.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R y R_{1} forman un anillo de 3 átomos de carbono con el
átomo de carbono al que están unidos; R_{2} es flúor; G es un
grupo de COOR'' en el que R'' es H, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o ascorbilo; Ar es fenilo como se
define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R y R_{1} forman un ciclo de 3 átomos de carbono con el átomo
de carbono al que están unidos; R_{2} es flúor; G es un grupo de
CONH_{2} o CONHSO_{2}R''' en el que R''' es alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; Ar es fenilo como se define en la
reivindicación 1.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que tanto R como R_{1} son CH_{3}; R_{2} es flúor; G es
COOR'' en el que R'' es como se define en la reivindicación 1; Ar es
fenilo como se define en la reivindicación 1.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que tanto R como R_{1} son CH_{3}; R_{2} es flúor; G es un
grupo de CONH_{2} o CONHSO_{2}R''' en el que R''' es como se
define anteriormente; Ar es fenilo sustituido con un fenilo
opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R y R_{1} forman un anillo de 3 átomos de carbono con el
átomo de carbono al que están unidos; R_{2} es flúor; G es un
grupo COOR'' en el que R'' es como se define anteriormente; Ar es
un heterociclo como se define en la reivindicación 1.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R y R_{1} son CH_{3}; G es un grupo COOR'' en el que R'' es
como se define anteriormente; R_{2} es flúor; Ar es un heterociclo
como se define en la reivindicación 1.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R y R_{1} forman un anillo de tres átomos de carbono con el
átomo de carbono al que están unidos; G es COOH; R_{2} es flúor;
Ar es fenilo sustituido con uno o más grupos en un modo tal que el
log P de la molécula completa es igual o mayor que 4,5 como se
calcula mediante simulación computacional usando el programa
QikProp® versión 2.1 de puesta en venta(Schrodinger
Inc.).
10. Un compuesto según la reivindicación 9
seleccionado del grupo de CHF 5022, CHF 5074, CHF 5096, CHF 5105 y
CHF 5106 y CHF 5107.
11. Un compuesto según las reivindicaciones
1-10 como un medicamento.
12. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de las reivindicaciones 1-10 en mezcla con
vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12, para la administración oral.
14. Uso de un compuesto de las reivindicaciones
1 a 10, para la preparación de un medicamento, para disminuir la
producción del péptido neurotóxico A\beta_{2} en sujetos que
sufren de enfermedad de Alzheimer.
15. Uso de un compuesto de las reivindicaciones
1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
preventivo o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas.
16. Uso de un compuesto según la reivindicación
15, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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|---|---|---|---|
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| ITMI20030311 ITMI20030311A1 (it) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Acidi 2-fenil-2-dialchil-acetici per il trattamento della malattia di alzheimer. |
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