JP4472691B2 - 神経変性疾患の処置のための1−フェニルアルカンカルボン酸誘導体 - Google Patents
神経変性疾患の処置のための1−フェニルアルカンカルボン酸誘導体 Download PDFInfo
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Description
実施例は報告されていない。
RおよびR1は同一でありそして直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキルの群から選択され、
あるいはそれらは、それらが結合する炭素原子と一緒に三〜六員炭素原子環を形成し、
Gは、
− COOR”基(ここで、R”はH、直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはアスコルビルである)、
− CONH2またはCONHSO2R'''基(ここで、R'''は直鎖状もしくは分枝状C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルである)、
− テトラゾリル残基
であり、
R2は、H、CF3、OCF3またはF、Cl、Br、Iの群から選択されたハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Arは、式
− 上記に定義したのと同じハロゲン;
− CF3;
− 場合により1個またはそれ以上のC1〜C4アルキルおよび/またはオキソ基で置換されたC3〜C8シクロアルキル;
− CH=CH2;
− CN;
− CH2OH;
− メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ;
− NO2
− 下記の基:ハロゲン;CF3;OCF3;OH;直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキル;少なくとも4個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する飽和複素環;直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキル、CF3またはOHの1個またはそれ以上で場合によりさらに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル;の1個またはそれ以上で場合により置換されていてもよいフェニル、
− OR4またはNHCOR4(ここで、R4は、CF3、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニルもしくはアルキニル;ベンジル;下記の基:ハロゲン、CF3、OCF3、OH、直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキルの1個またはそれ以上で場合により置換されていてもよいフェニル;少なくとも4個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する飽和複素環;直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキル、CF3またはOHの1個またはそれ以上で場合によりさらに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである)、
− SR5、SO2R5またはCOR5(ここで、R5は直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルである)
から独立して選択された1個またはそれ以上の基を表す)
の基であり、
あるいはArは、1個またはそれ以上の上記に定義されたのと同じ基R3で場合により置換されたチオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チアントレン、ピロール、ピラゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピラゾール、ピラン、ベンゾピラン、ピロリジン、フタラジン、1,5−ナフチリジン、1,3−ジオキソール、1,3−ベンゾジオキソールの群から選択された複素環である〕
の化合物、それらの製薬学的に許容できる塩およびエステルに関する。
RおよびR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
R2がフッ素であり、
GがCOOR”(式中R”が、H、直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはアスコルビルである)であり、
Arが上記に定義されたフェニルである
化合物である。
RおよびR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
R2がフッ素であり、
GがCONH2またはCONHSO2R'''(ここで、R'''が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキルまたはC2〜C6シクロアルキルである)であり、
Arが上記に定義されたのと同じフェニルである
化合物である。
RおよびR1の両者がメチルであり、
R2がフッ素であり、
GがCOOR”(ここで、R”が上記に定義されたのと同じである)であり、
Arが上記に定義されたフェニルである
化合物である。
RおよびR1の両者がメチルであり、
R2がフッ素であり、
GがCONH2またはCONHSO2R'''(ここで、R'''は上記に定義されたのと同じである)であり、
Arが上記に定義されたのと同じフェニルである
化合物である。
RおよびR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
R2がフッ素であり、
GがCOOR”(ここで、R”が上記に定義されたのと同じである)であり、
Arが上記に定義された複素環である
化合物である。
RおよびR1の両者がメチルであり、
R2がフッ素であり、
GがCOOR”(ここで、R”が上記に定義されたのと同じである)であり、
Arが上記に定義された複素環である
化合物である。
2−メチル−2(2−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェン−4−イル)プロピオン酸(CHF4810)
2−メチル−2(2−フルオロ−4’シクロヘキシルビフェン−4−イル)プロピオン酸(CHF4961)
1−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5022)
1−(4’−シクロヘキシル−2−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5023)
1−(4’−ベンジルオキシ−2−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5042)
1−(2−フルオロ−4’−イソプロピルオキシビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5044)
1−(2−フルオロ−3’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5045)
1−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5046)
1−(2−フルオロ−3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5058)
1−(4’−シクロペンチル−2−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカル
ボン酸(CHF5059)
1−(4’−シクロヘプチル−2−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5060)
1−(2’−シクロヘキシル−2−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5061)
1−(2−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5070)
1−〔2−フルオロ−4’−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ビフェニル−4−イル〕−シクロプロパンカルボン酸(CHF5071)
1−(2,3’,4’−トリフルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5073)
1−(3’,4’−ジクロロ−2−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5074)
1−(3’,5’−ジクロロ−2−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5075)
1−(3’−クロロ−2,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5076)
1−(4−ベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル−3−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5077)
1−(2−フルオロ−4’−プロプ−2−イニルオキシ−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(CHF5078)
1−(4’−シクロヘキシルオキシ−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(CHF5079)
1−〔2−フルオロ−4’−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ビフェニル−4−イル〕−シクロプロパンカルボン酸(CHF5080)
1−〔2−フルオロ−4’−(4−オキソ−シクロヘキシル)−ビフェニル−4−イル〕−シクロプロパンカルボン酸(CHF5081)
1−(2”−フルオロ−4−ヒドロキシ−〔1,1’:4’,1”〕tert−フェニル−4”−イル)−シクロプロパンカルボン酸(CHF5083)
1−〔4’−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−フルオロ〔1,1’−ビフェニル〕−4−イル〕−シクロプロパンカルボン酸(CHF5084)
1−〔2−フルオロ−4’−〔〔4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル〕アンミノ〕〔1,1’−ビフェニル〕−4−イル〕−シクロプロパンカルボン酸(CHF5094)
1−〔2−フルオロ−4’−〔〔4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル〕オキシ〕〔1,1’−ビフェニル〕−4−イル〕−シクロプロパンカルボン酸(CHF5096)1−〔2−フルオロ−4’−〔(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)オキシ〕〔1,1’−ビフェニル〕−4−イル〕−シクロプロパンカルボン酸(CHF5102)
1−〔4’−〔(4,4−ジメチルシクロヘキシル)オキシ〕−2−フルオロ〔1,1’−ビフェニル〕−4−イル〕−シクロプロパンカルボン酸(CHF5103)
1−(2,3’,4”−トリフルオロ〔1,1’:4’,1”−tert−フェニル〕−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(CHF5104)
1−(2,2’,4”−トリフルオロ〔1,1’:4’,1”−tert−フェニル〕−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(CHF5105)
1−(2,3’−ジフルオロ−4”−ヒドロキシ〔1,1’:4’,1”−tert−フェニル〕−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(CHF5106)
1−(2,2’−ジフルオロ−4”−ヒドロキシ〔1,1’:4’,1”−tert−フェニル〕−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(CHF5107)
2−(2−フルオロ−3’,5’−ビス(クロロ)ビフェン−4−イル)プロピオン酸アミド(CHF5125)
化合物のさらに好ましい群は、RおよびR1がそれらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
R2 がフッ素であり、
GがCOOHであり、
Arが、ソフトウエア クイックプロップ(QikProp)(R)リリースバージョン2.1(Schrodinger Inc)を用いて計算機で計算して全分子のlogP(n−オクタノールと水との間の分配係数)が4.5に等しいかまたはそれを越えるような様式で1個またはそれ以上の基で置換されたフェニルである
化合物である。
RおよびR 1 が直鎖または分枝状C 1 〜C 4 アルキルである誘導体(IIa)
該化合物は、式(III)の化合物(式中、RおよびR2は上記に定義されそしてXは臭素またはヨウ素である)のアリール酢酸から出発して、スキーム2に記載の合成経路に従って調製できる。
該化合物は、市場で入手できるか、またはnが1〜4の整数であるスキーム3中に報告された合成経路に従って調製できる。
実施例
化学的調製の実施例
メチル〔2−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェン−4−イル)〕プロピオナートの調製
メタノール(3ml)中の2−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)プロピオン酸(0.2g、0.64ミリモル)の溶液に98%硫酸(0.5g)を加えそして2.5時間還流する。溶剤を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(5ml)中に取り込みそして5%NaHCO3溶液(5ml)、次いで水を用いて洗浄する。溶液をNa2SO4上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると油状物(0.2g、95%)が生成する。
HPLC−UV純度(215nm):99%
メチル〔2−メチル−2−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェン−4−イ
ル)〕プロピオナートの調製
0℃および窒素雰囲気下で無水THF(3ml)中のメチル〔2−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェン−4−イル)〕プロピオナート(0.2g、0.61ミリモル)の溶液に60%NaH(30mg、0.75ミリモル)を加える。混合物を30分間攪拌しそしてCH3I(70μl、0.91ミリモル)を加える。3時間後に混合物を減圧下で濃縮しそして酢酸エチル(5ml)中に取り込む。得られた溶液を5%NaHCO3溶液(5ml)、次いで水を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると油状物(0.18g、87%)が生成し、それはこれ以上は精製しないで次の反応に使用する。
2−メチル−2−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェン−4−イル)プロピオン酸の調製
エタノール(5ml)中のメチル〔2−メチル−2−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェン−4−イル)〕プロピオナート(0.18g、0.53ミリモル)の溶液にKOH(60mg、1ミリモル)を加えそして攪拌しながら3時間、室温で保持する。混合物をH2O(5ml)を用いて希釈しそして溶液をエチルエーテル(5ml)を用いて洗浄する。有機相は廃棄する。水相をHClを用いてpH=2に酸性化し、次いで酢酸エチル(10ml)を用いて抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると白色固体が生成し、それをSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル8/2v/v)により精製すると、生成物が白色固体として得られる(16mg、10%)。
HPLC−UV純度(215nm):97%
1H NMR(DMSO−d6):12.56(s br,1H)、7.84(d,2H)、7.78(d,2H)、7.57(dd,1H)、7.32(s,1H)、7.29(m,1H)、1.52(s,6H);
MS(EI):326m/z(M+)、281、253
同様の手順に従いそして適切な反応試薬、化合物を用いてCHF4961が調製された。
4−ブロモ−3−フルオロベンジルブロミドの調製
四塩化炭素(100ml)中の4−ブロモ−3−フルオロトルエン(10g、0.053モル)の溶液にN−ブロモスクシンイミド(NBS;14g、0.08モル)を加える。混合物を還流し、ジベンゾイルペルオキシド(100mg、0.4ミリモル)を加え、1時間還流し、次いで室温に冷却しそして水を用いて抽出する。水相を廃棄し、有機相を塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると油状物(16g)が得られ、それをヘキサンで溶離するシルカゲルカラム(150g)上のクロマトグラフィーで処理すると、生成物が得られる。
4−ブロモ−3−フルオロフェニルアセトニトリルの調製
エタノール(100ml)中の4−ブロモ−3−フルオロベンジルブロミド(12.2g、0.03モル)の溶液にNaCN(2g、0.04モル)を加えそして2時間還流する。混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を水を用いて取り込み、次いで酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると暗色油状物(10g)が得られ、それをヘキサン:エーテル7;3で溶離するシルカゲルカラム(150g)上のクロマトグラフィーで処理すると、固体状の生成物が得られる。
4−ブロモ−3−フルオロフェニルシクロプロパンニトリルの調製
トルエン(20ml)中の4−ブロモ−3−フルオロフェニルアセトニトリル(5g、23ミリモル)の溶液に1,2−ジブロモエタン35ミリモル、50%NaOH水溶液(
20ml)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(1.6g、5ミリモル)を加える。混合物を攪拌しながら室温で5〜12時間保持し、次いで水を用いて希釈しそして酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を1N HCl、次いで塩水を用いて洗浄し、最後に乾燥および減圧下で濃縮すると褐色固体が得られ、これをヘキサン−エチルエーテル 1−1で溶離するシルカゲルカラム(200g)上のクロマトグラフィーで処理すると、固体形の生成物が得られる。
4−ブロモ−3−フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸の調製
メタノール(10ml)中の4−ブロモ−3−フルオロフェニルシクロプロパンニトリル(21ミリモル)の懸濁液に35%NaOH水溶液(40ml)および35%H2O2水溶液(3ml)を加え、次いで4時間還流し、室温に冷却しそして2N HCl(260ml)を加える。沈降した固体を濾過して捕集しそして5%NaHCO3水溶液(300ml)中に再溶解する。不溶分を濾過分離し、そして透明な濾液を2N HClを用いてpH=2に酸性化する。生成物が白色固体として沈降し、それを濾過して回収しそして減圧下で乾燥する。
1−(2−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸の調製
4−ブロモ−3−フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸800mg(3.1ミリモル)およびフェニルホウ酸650mg(3.4ミリモル)を2M K2CO3水溶液8ml中に懸濁する。混合物にテトラブチルアンモニウムブロミド(960mg、3ミリモル)および酢酸パラジウム(II)(40mg、0.18ミリモル)を加えそして密閉反応器中で130℃に30分間加熱する。室温に冷却した後、混合物に2M HCl(25ml)を加えそして酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を1N HCl、次いで塩水を用いて洗浄し、最後に乾燥および減圧下濃縮すると油状物(1.7g)が得られ、それをイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化すると生成物が白色固体(0.2g)として得られる。
HPLC(215nm)98%
MS(EI;TSQ700;パラメーター180C;70V;200uA):256(M+);210;196、
1H NMR(DMSO):12.4(s br,1H)、7.56−7.35(m,6H)、7.27(m,1H)、7.24(s,1H)、1.48(m,2H)、1.22(m,2H)
実施例1記載と同様の手順に従い、適切な4−ブロモフェニルシクロアルカンカルボン酸から出発しそして適切な反応試薬を使用して、化合物CHF5022、CHF5023、CHF5042、CHF5045、CHF5046、CHF5058、CHF5059、CHF5060、CHF5061、CHF5070、CHF5071、CHF5073、CHF5074、CHF5075、CHF5076、CHF5077、CHF5078、CHF5079、CHF5080、CHF5081、CHF5083、CHF5084、CHF5094、CHF5096、CHF5102、CHF5103、CHF5104、CHF5105、CHF5106、CHF5107およびCHF5002が調製された。
H4−15x細胞の上清中のAβ 42 放出の阻害
H4−15x細胞(β−アミロイドタンパク質APP695の前駆体をコードするヒト遺伝子を用いてトランスフェクションされたヒト神経膠腫細胞)を、関係する遺伝子を連続的に発現する細胞に対して選択圧力を維持するハイグロマイシンおよびブラスチシジンの存在下でフラスコ中で培養(インキュベーター内、37℃、5%二酸化炭素を含む水蒸気飽和雰囲気中)した。
の24ウエルプレート中に再接種した(それぞれ細胞2x105個)。細胞がウエル表面に接着しそして集密に達する約24時間後に、最終濃度100マイクロモルまで化合物(I)を補足した新鮮な培地0.5mlを用いてそれぞれのウエルの培地を交換した。それぞれの試験濃度で3回反復した。処置に使用した分子は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中またはジメチルスルホキシド/水混合物中にあらかじめ溶解させ、ウエル内のDMSOの最終濃度は1%を越えなかった。このようにして、調製したプレートを再び一晩(14〜16時間)インキュベーションした。その後、細胞上清をそれぞれのウエルから採取しそしてAβ42およびAβ40タンパク質を定量した。アッセイはマイクロプレート化学蛍光分析のための計器を用いて行い、それは2種のタンパク質を別々に定量できそして常磁性マイクロビーズ上の分析物−抗体複合体の不動化に基づいている。複合体の抗体の一つをルテニウム化合物を用いて標識し、それは電気化学的励起をすると存在する分析物の量に比例する強度を有する光信号を与える。
ラット全血中のシクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)の阻害
全血をラットの腹部動脈から採取しそしてヘパリンを加えた試験管内に直ちに入れた。ヘパリンを加えた血液の試料(500μl)を試験化合物の100μM濃度と一緒にまたはキャリヤ(DMSO)のみと一緒に1時間、37℃で予備インキュベーションした。エイコサノイド産生がカルシウムイオノフォアA23187(最終濃度5x10−5M)の添加により誘発されそして30分間のインキュベーション後に試料をドライアイス中に迅速に入れて中断した。その後、試料を遠心分離(12000gx3分間、4℃)しそしてTxB2トロンボキサンB2の産生を放射免疫アッセイにより算出した。
Claims (10)
- 一般式(I):
RおよびR1 は、それらが結合する炭素原子と一緒に三〜六員炭素原子環を形成し、
Gは、COOH基またはテトラゾリル残基であり、
R2は、HまたはF、Cl、BrもしくはIの群から選択されたハロゲンであり、
Arは、式
上記に定義したのと同じハロゲン;
CF3;
1個またはそれ以上のC1〜C4アルキルおよび/またはオキソ基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル;
ハロゲン、CF3、OCF3、OH、直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキル、少なくとも4個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する飽和複素環、直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキルまたはCF3またはOHの1個またはそれ以上でさらに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルの基の1個またはそれ以上で置換されていてもよいフェニル;
OR4またはNHCOR4(ここで、R4は、CF3、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニルもしくはアルキニル、ベンジル、下記の基:ハロゲン、CF3、OCF3、OH、直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキルの1個またはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、少なくとも4個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する飽和複素環、下記の基:直鎖状もしくは分枝状C1〜C4アルキル、CF3 もしくはOHの1個またはそれ以上でさらに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである)
から独立して選択された1個またはそれ以上の基を表す)
の基である;
あるいはArは、1個またはそれ以上の上記に定義されたのと同じ基R3 で置換されていてもよいチオフェン、ベンゾチオフェンまたはジベンゾチオフェンである〕
で表される化合物、またはその製薬学的に許容できる塩。 - R2がフッ素である、請求項1記載の化合物。
- RおよびR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
GがCOOHであり、Arが請求項1中で定義されたのと同じフェニルである、請求項2記載の化合物。 - RおよびR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に三員炭素原子環を形成し、
GがCOOHであり、Arが請求項1中で定義されたのと同じ複素環である、請求項2記載の化合物。 - 1−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5022)、
1−(3’,4’−ジクロロ−2−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5074)、
1−[2−フルオロ−4’−[[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]オキシ][1,1'−ビフェニル]−4−イル] シクロプロパンカルボン酸(CHF5096)、
1−(2,2’,4”−トリフルオロ[1,1’:4’,1”−tert-フェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5105)、
1−(2,3’−ジフルオロ−4”−ヒドロキシ[1,1’:4’,1”−tert-フェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5106)、および
1−(2,2’−ジフルオロ−4”−ヒドロキシ[1,1’:4’,1”−tert-フェニル]−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5107)
よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 薬剤としての請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 製薬学的に許容できるキャリヤおよび/または賦形剤の少なくとも1種と混合した請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を含む製薬学的組成物。
- 経口投与のための、請求項7記載の製薬学的組成物。
- 神経変性疾患の予防または治療的処置のための薬剤の調製のための、請求項7または8記載の組成物の使用。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項9記載の使用。
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