NO333118B1 - 1-fenylalkankarboksylsyrederivater til behandling av nevrodegenerative sykdommer. - Google Patents
1-fenylalkankarboksylsyrederivater til behandling av nevrodegenerative sykdommer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO333118B1 NO333118B1 NO20053855A NO20053855A NO333118B1 NO 333118 B1 NO333118 B1 NO 333118B1 NO 20053855 A NO20053855 A NO 20053855A NO 20053855 A NO20053855 A NO 20053855A NO 333118 B1 NO333118 B1 NO 333118B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chf
- alkyl
- branched
- compound according
- linear
- Prior art date
Links
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LIYLTQQDABRNRX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dichlorophenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 LIYLTQQDABRNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 101000795849 Calliactis parasitica Delta-hormotoxin-Cpt1b Proteins 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 4
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XVWGBBAJYDIQRO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 XVWGBBAJYDIQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVWJVBSLLYGPIM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(C2(CC2)C#N)=C1 KVWJVBSLLYGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKVFGGQPVGDERD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 WKVFGGQPVGDERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMVNLHLMJSMARX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(CBr)=CC=C1Br GMVNLHLMJSMARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGDCFGJXTOGEGD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC(CC#N)=CC=C1Br CGDCFGJXTOGEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VENPPESRQUOIAN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VENPPESRQUOIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYFPOMNUGVUDU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(O)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 BHYFPOMNUGVUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMALGNGCXDBLN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(4-phenylmethoxyphenyl)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 KQMALGNGCXDBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSCOBRUAALLDX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(4-propan-2-yloxyphenyl)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1C1=CC=C(C2(CC2)C(O)=O)C=C1F CTSCOBRUAALLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPWDCFZPLOUHG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 MEPWDCFZPLOUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVDEELEHXLNJV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 MWVDEELEHXLNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPAGUSXMQPYGP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)oxyphenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1OC1=CC=C(C=2C(=CC(=CC=2)C2(CC2)C(O)=O)F)C=C1 NPPAGUSXMQPYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXXOUCDUSKLGRM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-(oxan-4-yloxy)phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(OC3CCOCC3)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 VXXOUCDUSKLGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQNQCMAXHUKUBW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 GQNQCMAXHUKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSYUQWYKFKDNG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 STSYUQWYKFKDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEZCMCMAKNZKV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxyphenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(OC3CCC(CC3)C(F)(F)F)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 UJEZCMCMAKNZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCZGVGKXKLHHQI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-[[4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 GCZGVGKXKLHHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFWTNVXMREUBB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-cyclohexylphenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2CCCCC2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 JWFWTNVXMREUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOBKRRIBSXVPG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-difluorophenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 YIOBKRRIBSXVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJGLZRYGZSQOR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,5-dichlorophenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 DFJGLZRYGZSQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHUIIJKTOAGXJM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 YHUIIJKTOAGXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXMTPMNFPUNSL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-cycloheptylphenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C2CCCCCC2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 FUXMTPMNFPUNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZGHHENIMUQAFG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-cyclohexyloxyphenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(OC3CCCCC3)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 GZGHHENIMUQAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBZPNTGBQQEKFH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-cyclohexylphenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 CBZPNTGBQQEKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFLHZLUGWGPDS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-cyclopentylphenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C2CCCC2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 NFFLHZLUGWGPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCHOEKYPSFUGTA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxyphenyl]-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1OC1=CC=C(C=2C(=CC(=CC=2)C2(CC2)C(O)=O)F)C=C1 JCHOEKYPSFUGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQRNRXJRSCEOL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PAQRNRXJRSCEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVYTFXYFVVYDN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-dichlorophenyl)-3-fluorophenyl]propanamide Chemical compound FC1=CC(C(C(N)=O)C)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ADVYTFXYFVVYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRRLRVSLZIYEQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-cyclohexylphenyl)-3-fluorophenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 BRRLRVSLZIYEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010034354 Peptic ulcer perforation Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C15/12—Polycyclic non-condensed hydrocarbons
- C07C15/14—Polycyclic non-condensed hydrocarbons all phenyl groups being directly linked
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Sammendrag 1-fenylalkankarboksylsyrederivater, fremgangsmåten for fremstilling derav og anvendelse derav i behandling og/eller forebygging av nevrodegenerative sykdoiraner slik som Alzheimers sykdom.
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler 1-fenylalkankarboksyl-syrer, promedikamenter og bioisosterer på karboksylenheten derav. Oppfinnelsen omhandler også en fremgangsmåte for deres fremstilling og anvendelse derav ved forebygging eller i terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer, spesielt for Alzheimers sykdom.
Innledning
Alzheimers sykdom er en nevrodegenerativ sykdom kjenneteg-net ved atrofi av cerebralkorteksen og ved et massivt tap av kortikale nevroner og kolinergiske projeksjoner av nuk-leus basalis mot korteksen. Fra et histopatologisk stand-punkt er det en diffus tilstedeværelse av ekstracellulært og perivaskulært nevrittisk plakk og intracellulære nevrofibrillære floker i cerebralparenkymaen til pasienter med Alzheimers.
Nevrittisk plakk består i hovedsak av aggregater av protein med 39-43 aminosyreresiduer kjent som (3-amyloid ((3A) , og, avhengig av antall aminosyrer, A(339, A(340, A(342og A(343 .
I tillegg til disse histopatologiske sårene er det mangel på noen nevrotransmittere, spesielt acetylkolin, serotonin, noradrenalin, dopamin, glutamat og substans P. De farmako-logiske tilnærmingene som har som mål å øke cerebrale ace-tylkolinnivåer, i hovedsak gjennom acetylkolinesteraseinhi-bitorer, oppnådde dårlige resultater fra et klinisk stand-punkt, eller i alle fall resultater som ikke vesentlig hindrer fremgangen i sykdommen. Av denne grunn har fokus de senere årene vært på dannelsesmekanismen for de mest frem-tredende patologiske sårene i hjernen til pasientene, det vil si både nevrittisk plakk og nevrofibrillære floker, og mer effektive terapeutiske tilnærminger er ettersøkt.
Tidligere teknikk
Epidemiologiske undersøkelser har bevist at kronisk admi-nistrering av ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAID) vesentlig reduserer påbegynnelse av Alzheimers sykdom i populasjonen som regelmessig tar disse medikamentene. Mekanismen som ligger under slik NSAID forebyggende virkning er ikke fullt belyst ennå, men er visst koblet til deres evne til å hemme syklooksygenase (COX)-enzymer.
Mer nylig har en ny farmakologisk virkning av noen ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAID) blitt beskrevet: indometacin, sulindac, ibuprofen, og flurbiprofen kan selektivt redusere produksjon av den mest nevrotoksiske isoformen av (3-amyloidpeptid i cellekulturer, det vil si formen inneholdende 42 aminosyrer (A|342) , som derved fo-retrekker frigivelse av en mindre skadelig isoform, AP38(Weggen et al., Nature 2001; 414 (6860): 212-6). Imidlertid er hemming av produksjon av A|342, som kan tilskrives sam-virkningen av disse medikamentene med Y-sekretase (et mak-romolekylært/multiprotein enzymatisk kompleks med asparyl-proteaseaktivitet), blitt observert in vitro ved svært høye konsentrasjoner. Plasma og cerebrale nivåer tilsvarende do-sene benyttet i in vitro eksperimentene kunne vesentlig øke risikoen for bieffekter, som er typiske for COX-inhibitor-er, i behandlete pasienter, slik som mavetarmblødning og perforerte mavesår.
WO 01/78721 krever en fremgangsmåte for forebygging, for-sinkelse eller reversering av progresjonen av Alzheimers sykdom ved å administrere et A(342-reduserende middel, under betingelser ved hvilket nivåer med AP38økes og nivåer med A(342forblir uendret. Videre bekjentgjøres fremgangsmåter og materialer for å identifisere og utvikle A(342-reduser-ende midler og fremgangsmåter for å identifisere midler som øker risikoen for å utvikle eller fremskynde progresjonen av Alzheimers sykdom. Eksemplene omhandler indometacin og flufenaminsyrederivater, men ingen eksempler som angår flurbiprofenderivater er gitt.
Jantzen et al, J Neurosci 2002; 22: 2246-2254, beskriver et flurbiprofenderivat i stand til å frigi nitrogenmonoksid. Dokumentet angir generisk at flurbiprofenderivater tilsyne-latende har større virkeevne enn andre NSAID i å fjerne (3-amyloidavsetninger, men en eventuell A(342-reduserende selektiv aktivitet nevnes ikke.
I dette terapeutiske scenariet, og i lys av de potensielle problemene med konvensjonelle NSAID, ville nye derivater med mer selektiv og sterkere hemmende aktivitet på peptidet A(342 mens det hemmer syklooksygenase i mindre grad, eller ikke hemmer i det hele tatt, være en vesentlig forbedring i terapier som har som mål å forebygge påbegynnelse av Alzheimers sykdom og/eller å utsette den kognitive nedgangen som representerer en sykdom i tidlig stadium.
Substituert 1-fenyl-2,2-dialkylkarboksylderivater ble beskrevet som antiinflammatoriske, smertestillende og anti-pyretiske midler i GB 1198212, US 3978071, US 757136, GB 1352723, JP 49100089 og JP 50046669.
3-halo-4-alkyl- eller sykloalkylsubstituert 1-fenylsyklo-alkankarboksylderivater ble beskrevet i JP 47047375 og FR 2012285 som stoffer med samme aktivitet.
I dokumentet fra Kazuna S et al (Takeda Kenkyushoho 1875, 34, 467-473) som omhandler en strukturaktivitetsundersøkel-se av en serie med fenylacetylderivater, er det generisk angitt at innføring av en syklopropangruppe ved posisjonen til et a-karbonatom reduserer antiinflammatorisk og smertestillende aktivitet.
I WO 99/41224 kreves nye biarylacetylsyrederivater med an-tiinf lammatorisk aktivitet som syklooksygenase-2-inhibitor, nyttig for behandling av flere sykdommer, inklusiv Alzheimers sykdom.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omhandler 1-fenylalkankarboksyl-syrer, deres promedikamenter, og bioisosterer på karboksylenheten, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytis-ke sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse derav i forebygging eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer, spesielt Alzheimers sykdom.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer frigivelse av A(342~peptid for derved å kunne modulere gammasekretaseakti-vitet uten å påvirke andre viktige metabolske prosesser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omhandler forbindelser med den ge-nerelle formelen (I):
hvori:
R og Ri er de samme og er lineær eller forgrenet C1-C4-alkyl;
eller de danner en 3 til 6 karbonatomringer med karbonatomet som de er koblet til;
G er:
- en COOR"-gruppe hvori R" er H, lineær eller forgrenet Ci-Cj-alkyl, C3-C6-sykloalkyl eller askorbyl; - en CONH2- eller en CONHS02R"' -gruppe hvori R'" er lineær eller forgrenet Ci-C-j-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl; - et tetrazolylresidu;
R2er H, CF3, OCF3eller et halogen valgt fra gruppen F, Cl, Br, I.
Ar er en gruppe med formel
hvori R3representerer en eller flere grupper uavhengig valgt fra: - halogen som definert tidligere; - CF3; - C3-Cs-sykloalkyl alternativt substituert med en eller flere Ci-C-j-alkyl- og/eller oksogrupper; - CH=CH2; - CN; - CH2OH; - metylendioksy eller etylendioksy; - N02; - fenyl alternativt substituert med en eller flere av føl-gende grupper: halogen; CF3; OCF3; OH; lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl; en mettet heterosyklus med minst 4 karbonatomer og minst 1 heteroatom; C3-C8-sykloalkyl i sin tur alternativt substituert med en eller flere av følgende grupper: lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl; CF3eller OH; - OR4eller NHCOR4hvori R4er CF3, lineær eller forgrenet C2-C6~alkenyl eller -alkynyl; benzyl, fenyl alternativt substituert med en eller flere av følgende grupper: halogen; CF3; OCF3; OH, lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl; en mettet heterosyklus med minst 4 karbonatomer og minst 1 heteroatom; C3-Cs-sykloalkyl i sin tur alternativt substituert med en eller flere av følgende grupper: lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl; CF3eller OH; - SR5, S02R5eller COR5hvori R5er lineær eller forgrenet Ci-C6-alkyl;
ellers er Ar en heterosyklusring valgt fra gruppen av tio-fen, benzotiofen, dibenzotiofen, tiantren, pyrrol, pyrazol, furan, benzofuran, dibenzofuran, indol, isoindol, benzofuran, imidazol, benzoimidazol, oksazol, benzoksazol, tiazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, kinolin, isokino-lin, kinazolin, kinoksalin, cinnolin, pyrazol, pyran, ben-zopyran, pyrrolizin, ftalazin, 1,5-naftyridin, 1,3-dioksol, 1,3-benzodioksol, alternativt substituert med en eller flere grupper R3som definert over;
farmasøytiske akseptable salter og estere derav;
med det forhold at når R og Ri er CH3, er R2fluor.
En første gruppe med foretrukne forbindelser er de hvori: R og Ri danner en 3-karbonatomring med karbonatomet som de er koblet til;
R2er fluor;
G er COOR", hvori R" er H, lineær eller forgrenet C1-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl eller askorbyl;
Ar er fenyl som definert ovenfor.
En andre gruppe foretrukne forbindelser er de hvori:
R og Ri danner en 3-karbonatomring med karbonatomet som de er koblet til;
R2er fluor;
G er CONH2eller CONHS02R"' hvori R'" er lineær eller forgrenet Ci_C4-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl;
Ar er fenyl som definert ovenfor.
En tredje gruppe foretrukne forbindelser er de hvori: både R og Ri er metyl;
R2er fluor;
G er COOR" hvori R" er som definert ovenfor;
Ar er fenyl som definert ovenfor.
En fjerde gruppe foretrukne forbindelser er de hvori: både R og Ri er metyl;
R.2er fluor;
G er CONH2eller CONHS02R"' hvori R'" er som definert ovenfor;
Ar er fenyl som definert ovenfor.
En femte gruppe foretrukne forbindelser er de hvori:
R og Ri danner en 3-karbonatomring med karbonatomet som de er koblet til;
R2er fluor;
G er COOR", hvori R" er som definert ovenfor;
Ar er en heterosyklus som definert ovenfor.
En sjette gruppe foretrukne forbindelser er de hvori;
både R og Ri er metyl;
R2er fluor;
G er COOR" hvori R" er som definert ovenfor;
Ar er en heterosyklus som definert ovenfor.
Spesielt foretrukne er følgende forbindelser: 2-metyl-2(2-fluor-4'trifluormetylbifen-4-yl)propionsyre (CHF 4810);
2-metyl-2(2-fluor-4'sykloheksylbifen-4-yl)propionsyre (CHF 4961);
1-(2-fluor-4'trifluormetylbifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5022);
1-(4'-sykloheksyl-2-fluorobifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5023);
1- (4'-benzyloksy-2-fluorobifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5042);
1-(2-fluor-4'-isopropyloksybifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5044);
1-(2-fluor-3'-trifluormetoksybifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5045);
1-(2-fluor-4'-trifluormetoksybifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5046);
1-(2-fluor-3'-trifluormetylbifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5058);
1-(4'-syklopentyl-2-fluorobifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5059);
1-(4'-sykloheptyl-2-fluorobifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5060);
1-(2'-sykloheksyl-2-fluorobifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5061);
1-(2-fluor-4'-hydroksybifenyl-4-yl)syklopropankarboksylsyre (CHF 5070);
1-[2-fluor-4'-(tetrahydropyran-4-yloksy)bifeny-4-yl] syklopropankarboksylsyre (CHF 5071);
1-(2,3',4'-trifluorbifenyl-4-yl)syklopropankarboksylsyre (CHF 5073);
1-(3',4'-diklor-2-fluorbifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5074);
1-(3',5'-diklor-2-fluorbifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5075);
1-(3'-klor-2,4'-difluorbifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5076);
1-(4-benzo[b]tiofen-3-yl-3-fluorbifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5077);
1-(2-fluor-4'-prop-2-2-inyloksybifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5078);
1-(4'-sykloheksyloksy-2-fluorbifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5079);
1-[2-fluor-4'-(tetrahydropyran-4-yl)-bifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5080);
1- [2-fluor-4'-(4'oksosykloheksyl)-bifenyl-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5081);
2- (2"-fluor-4-hydroksy-[1,1':4',1"]tertfenyl-4"-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5083);
1-[4'-(4,4-dimetylsykloheksyl)-2-fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl) syklopropankarboksylsyre (CHF 5084);
1-[2-fluor-4'-[[4-(trifluormetyl)benzoyl]ammino]-[1,l'bifenyl]-4-yl]-syklopropankarboksylsyre (CHF 5094);
1-[2-fluor-4'-[[4-(trifluormetyl)sykloheksyl]oksy]-[1,l'bifenyl]-4-yl]-syklopropankarboksylsyre (CHF 5096);
1-[2-fluor-4'-[(3,3,5,5-tetrametylsykloheksyl)oksy]-[1,l'bifenyl]-4-yl]-syklopropankarboksylsyre (CHF 5102);
1-[4'-[(4,4-dimetylsykloheksyl)oksy]-2-fluor[1,1' bifenyl]-4-yl]-syklopropankarboksylsyre (CHF 5103);
1- (2,3',4"-trifluor[1,1':4',l"-tertfenyl]-4-yl]-syklopropankarboksylsyre (CHF 5104);
1-(2,2',4"-trifluor[1,1':4',l"-tertfenyl]-4-yl]-syklopropankarboksylsyre (CHF 5105);
1-(2,3'-difluor-4"-hydroksy[1,1':4',l"-tertfenyl]-4-yl]-syklopropankarboksylsyre (CHF 5106);
1- (2,2'-difluor-4"-hydroksy[1,1':4',l"-tertfenyl]-4-yl]-syklopropankarboksylsyre (CHF 5107);
2- (2-fluor-3',5'-bis(klor)bifen-4-yl)propionsyreamid (CHF 5125).
En mer foretrukket gruppe med forbindelser er den hvori R og Ri danner en 3-karbonatomring med karbonatomet som de er koblet til;
R2er fluor;
G er COOR";
Ar er fenylsubstituert med en eller flere grupper på en slik måte at logP (fordelingskoeffisienten mellom n-oktanol og vann) til hele molekylet er lik eller mer enn 4,5 som beregnet in silico ved å benytte programvaren QikProp®-release, utgave 2,1 (Schrodinger Inc).
Det er faktisk blitt funnet at jo høyere logP til molekylet, jo større er inhibisjonsgraden for frigivelse av A(342-peptidet og at spesielt kraftige forbindelser er de som har en logP som er mer enn 4,5, fortrinnsvis mer enn 5,0.
Eksempler på disse forbindelsene er CHF 5022, CHF 5074, CHF 5096, CHF 5105, CHF 5106 og CHF 5107.
Oppfinnelsen omhandler også farmasøytisk akseptable salter og estere fremstilt for å øke krysning av den hematoensefa-liske barrieren.
Et ytterligere mål ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (I) som medikamenter, spesielt anvendelse derav, i fremstilling av farmasøytiske forbindelser for behandling og/eller forebygging av nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom.
Et ytterligere mål ved oppfinnelsen er faststoff eller væs-keformig farmasøytiske forbindelser, fortrinnsvis for oral anvendelse, omfattende minst en forbindelse med formel (I) i en blanding med farmasøytiske akseptable eksipienter og/eller bærerere, for eksempel de beskrevet i Remington' s Pharmaceutical Sciences Handbook, utgave XVII, Mack Pub,.
N.Y., USA.
Forbindelsene med generell formel (I) hvori R" er H kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene i litteraturen ved palladiumkatalysert reaksjon mellom en arylhalid med formel (II)
hvori R, Ri og R2er definert som ovenfor og X er brom eller jod, fortrinnsvis jod, med en borsyre eller -ester ArB(OL)2hvori L er en alkylkjede, under betingelsene gitt i forløp 1.
Forbindelsene med formel (II) er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles i henhold til følgende syntetiske ba-ner .
Derivater hvori R og Ri er rett eller forgrenet Cj- Ci- alkyl
( Ha)
Forbindelsene kan fremstilles ifølge de syntetiske banene vist i forløp 2, ved å ta utgangspunkt i arylacetylsyrer med formel (III) hvori R og R2er definert ovenfor og X er brom eller jod.
Syren med formel (III) er esterifisert, alkylert og alternativt hydrolysert hvis gruppen G i det endelige produktet er COOH.
Forløp 2
Derivater hvori R og Rj danner en 3- 6- karbonring med karbonatomet de er bundet til ( Ilb)
Forbindelsene med formel (II) er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles i henhold til den syntetiske banen angitt i forløp 3 hvori n er et heltall fra 1 til 4.
Borsyrer eller tilsvarende boronater er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra det tilsvarende ha-lidet i henhold til fremgangsmåter kjent i litteraturen.
Forbindelsene med formel (I) hvori G er COOR", der R" er lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl eller askorbyl, kan fremstilles ved å esterifisere forbindelsene med formel (I) hvori G er COOH.
Forbindelsene med formel (I) hvori G er CONH2eller CONHSO2R'" der R"' er lineær eller forgrenet d-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl kan fremstilles ved reaksjon med tilsvarende estere med NH3eller aminet NH2SO2R'" .
Forbindelsene med formel (I) hvori G er tetrazolyl kan fremstilles fra forbindelser med formel (I) i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel ved å omdanne karbok-sylsyren til amid, dehydrere amidet til nitril og reagere sistenevnte med tributyltinazid.
Eksempler
Eksempler på kjemisk fremstilling
Eksempel 1 - fremstilling av 2-metyl-2-(2-fluor-4'-trifluormetylbifen-4-yl)propionsyre (CHF 4810)
Fremstilling av metyl[ 2-( 2- fluor- 4' trifluormetylbifen- 4-yl)] propionat
En løsning med 2-(2-fluor-4'-trifluormetylbifenyl-4-yl)propionsyre (0,2 g, 0,64 mmol) i metanol (3 ml) tilsettes med 98 % svovelsyre (0,5 g) og kjøres i refluks i 2,5 timer. Løsemiddelet fjernes under vakuum, residuet tas opp med etylacetat (5 ml) og vaskes med en 5 % NaHCC>3-løsning (5 ml), deretter med vann. Løsningen tørkes over Na2S04og konsentreres under vakuum for å gi en olje (0,2 g, 95 %).
HPLC-UV-renhet (215 nm): 99 %
Fremstilling av metyl[ 2- metyl- 2-( 2- fluor- 4' trifluormetyl-bif en- 4- yl) ] propionat
En løsning med metyl[2-(2-fluor-4'-trifluormetylbifenyl-4-yl)propionat (0,2 g, 0,61 mmol) i vannfri THF (3 ml) ved 0 °C og under nitrogenatmosfære tilsettes med 60 % NaH (30 mg, 0,75 mmol). Blandingen omrøres i 30 minutter og tilsettes med CH3I (70 ul, 0,91 mmol). Etter 3 timer konsentreres blandingen under vakuum og tas opp med etylacetat (5 ml). Den resulterende løsningen vaskes med en 5 % NaHCC>3-løsning (5 ml) , deretter med vann, tørkes over Na2S04og konsentreres under vakuum for å gi en olje (0,18 g, 87 %) som benyt-tes for den etterfølgende reaksjonen uten ytterligere for-edling.
Fremstilling av 2- metyl- 2-( 2- fluor- 4' trifluormetylbifen- 4-yl)] propionsyre
En løsning med metyl[2-metyl-2-(2-fluor-4'-trifluormetyl-bif enyl-4-yl)propionat (0,18 g, 0,53 mmol) i etanol (5 ml) tilsettes med KOH (60 mg, 1 mmol) og holdes under omrøring i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med H20 (5 ml) og løsningen vaskes med etyleter (5 ml). Den organiske fasen kastes. Den vandige fasen surgjøres til pH=2 med HC1 og ekstraheres deretter med etylacetat (10 ml). Den organiske fasen tørkes over Na2S04og konsentreres under vakuum for å gi et hvitt faststoff, som foredles ved flam-mekromatografi på SiC>2 (elueringsmiddel heksan/etylacetat 8/2 volum/volum) for gi produktet som et hvitt faststoff (16 mg, 10 %).
HPLC-UV-renhet (215 nm): 97 %
1ti NMR (DMSO-d6): 12,56 (s bf, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 7,57 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H); 1,52 (s, 6H); MS(EI): 326 m/z (M+.), 281, 253.
Ved å følge same prosedyre og benytte den egnete reaktive forbindelsen ble CHF 4961 fremstilt.
Eksempel 2 - fremstilling av 1-(2-fluorbifenyl-4-yl)syklopropankarboksylsyre (CHF 5041)
Fremstilling av 4- brom- 3- fluorbenzylbrom
En løsning med 4-brom-3-fluorotoluen (10 g, 0,053 mol) i karbontetraklorid (100 ml) tilsettes med N-bromsuksinimid,
(NBS; 145 g, 0,08 mol. Blandingen kjøres i refluks, tilsettes med dibenzoylperoksid (100 mg, 0,4 mmol), kjøres i refluks i 1 time, avkjøles deretter til romtemperatur og ekstraheres med vann. Den vandige fasen kastes og den organiske fasen vaskes med saltlake, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under vakuum for å gi en olje (16 g) som utsettes for kromatografi på en silikagelkolonne (150 g) og eluering med heksan for å gi produktet.
Fremstilling av 4- brom- 3- fluorfenylacetonitril
En løsning med 4-brom-3-fluorobenzylbromid (12,2 g, 0,03 mol) i etanol (100 ml) tilsettes med NaCN (2g, 0,04 mol) og kjøres i refluks i 2 timer. Blandingen konsentreres under vakuum, det resulterende residuet tas opp med vann og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med saltlake, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under vakuum for å gi en mørk olje (10 g) som utsettes for kromatografi på en silikagelkolonne (150 g) og eluering med heksan:etyleter 7:3, for å gi produktet i fastform.
Fremstilling av 4- brom- 3- fluorfenylsyklopropannitril
En løsning med 4-brom-3-fluofenylacetonnitril (5 g, 23 mmol) i toluen (20 ml) tilsettes med 35 mmol med 1,2 di-brometan, en 50 % NaOH vandig løsning (20 ml) og tetrabutylammoniumbromid (1,6 g, 5 mmol). Blandingen holdes under omrøring ved romtemperatur i 5-12 timer, fortynnes deretter med vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med IN HC1, deretter med saltlake, tørkes til slutt og konsentreres under vakuum for å gi et brunt faststoff, som utsettes for kromatografi på en silikagelkolonne (200 g) og eluering med heksan-etyleter 1-1, for å gi produktet i fastform.
Fremstilling av 4- brom- 3- fluorfenylsyklopropankarboksylsyre
En suspensjon av 4-brom-3-fluorfenylsyklopropannitril (21 mmol) i metanol (10 ml) tilsettes med en 35 % NaOH vandig løsning (40 ml) og en 35 % H2O2vandig løsning (3 ml), kjø-res deretter i refluks i 4 timer, avkjøles ved romtemperatur og tilsettes med 2N HC1 (250 ml). Det utfeltet fast-stoffet oppsamles ved filtrering og gjenoppløses i en 5 % NAHCO3vandig løsning (300 ml). Den uløselige fraksjonen filtreres av og det klare filtratet surgjøres til pH=2 med 2N HC1. Produktet utfelles som et hvitt faststoff, som ut-vinnes ved filtrering og tørkes under vakuum.
Fremstilling av 1-( 2- fluorbifenyl- 4- yl) syklopropankarboksylsyre
800 mg (3,1 mmol) 4-brom-3-fluorfenylsyklopropan-karboksyl-syre og 650 mg (3,4 mmol) fenylborsyre suspenderes i 8 ml av en 2M K2CO3vandig løsning. Blandingen tilsettes med tetrabutylammoniumbromid (960 mg, 3 mmol) og palladium(II)-acetat (40 mg, 0,18 mmol) og varmes ved 130 °C i en lukket reaktor i 30 minutter. Etter avkjøling ved romtemperatur tilsettes blandingen med 2N HC1 (25 ml) og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med IN HC1, deretter med saltlake og tørkes til slutt og konsentreres under vakuum for å gi en olje (1,7 g) som krystalliseres fra isopropyleter-heksan for å gi produktet som et hvitt faststoff (0,2 g).
HPLC (215 nm) 98 %.
MS (EI; TSQ 700; parametre 180 C; 70 V; 200 uA); 256 (M+.); 210; 196.
<X>H NMR (DMSO): 12,41 (s br, 1H); 7,56-7,35 (m, 6H); 7,27
(m, 1H); 7,24 (s, 1H); 1,48 (m, 2H); 1,22 (m, 2H).
Ved å følge samme prosedyren som beskrevet i eksempel 1, med utgangspunkt i egnete 4-bromfenylsykloalkan-karboksyl-syrer og ved å benytte hensiktsmessige reaktive midler, ble forbindelsene CHF 5022, CHF 5023, CHF 5042, CHF 5045, CHF
5046, CHF 5058, CHF 5059, CHF 5060, CHF 5061, CHF 5070, CHF 5071, CHF 5073, CHF 5074, CHF 5075, CHF 5076, CHF 5077, CHF 5078, CHF 5079, CHF 5080, CHF 5081, CHF 5083, CHF 5084, CHF 5094, CHF 5096, CHF 5102, CHF 5103, CHF 5104, CHF 5105, CHF 5106, CHF 5107, CHF 5002 fremstilt.
Eksempel 3 - farmakologisk aktivitet
Hemming av A( 342~ f rigivelse i overskudds væsken fra H4- 15x-celler
H4-15x-celler (humannevrogliomceller transfisert med hu-mangenet som koder for forløperen til (3-amyloidprotein APP695) ble dyrket i kolber (i inkubator ved 37 °C under en atmosfære mettet med vandig damp med 5 % karbondioksid), i nærvær av hydromycin og blasticidin, som opprettholder det selektive trykket for cellene som kontinuerlig utrykker ge-net det er snakk om.
Når cellene når ca 90 % konfluens oppsamles de og legges igjen i 24-brønnplater (2 x IO<5>celler hver) i 0,5 ml full-stendig dyrkningsmedium. Etter ca 24 timer, når cellene hadde festet seg til veggoverflaten og nådd konfluens, ble mediet til hver brønn erstattet med 0,5 ml fersk dyrkningsmedium, supplert med en forbindelse (I) til 100 mikromolar sluttkonsentrasjon. Hver testet konsentrasjon ble gjentatt tre ganger. Molekylene benyttet for behandlingen ble først oppløst i dimetylsulfoksid (DMSO) eller i en blanding av dimetylsulfoksid og vann, der den endelige konsentrasjonen til DMSO i brønnene ikke overstiger 1 %. Dermed ble de fremstilte platene innkubert igjen over natten (14-16 timer) ; etterpå ble overskuddsvæsken til cellene tatt fra hver brønn og A(342og A(340proteiner ble kvantifisert. Undersø-kelsen ble utført med en intrumentering for mikroplater kjemoluminesensanalyse, som tillater å kvantifisere de to proteinene for seg og er basert på immobiliseringen av en analytt-antistoffkompleks på paramagnetiske mikroperler. Et av antistoffene i dette komplekset er merket med en ruthen-iumforbindelse som, ved elektrokjemisk eksitasjon gir et lyssignal med en intensitet proporsjonal med mengden analytt til stede.
Hemming av syklooksygenase- 1 ( COX- 1) i helt blod fra rotte
Helt blod ble tatt fra abdominalaorta til rotte og umiddel-bart plassert i hepariniserte tuber. Alikvoter med hepari-nisert blod (500 ul) ble forinkubert med 100 uM konsentrasjon av de testete forbindelsene eller med kun bæreren (DMSO) i 1 time ved 37 °C. Eikosanoidproduksjon ble indu-sert ved tilsetning av kalsiumionofor A23187 (sluttkonsentrasjon 5 x IO<-5>M) og ble avbrutt etter inkubering i 30 minutter ved raskt å plassere prøvene i tørris. Deretter ble prøvene sentrifugert (12000 g x 3 minutter ved 4 °C) og produksjonen av TxB2tromboksan B2 ble beregnet ved ra-dioimmunoundersøkelse.
Resultatene utrykt som prosent hemming av A|342-frigivelse ved 100 uM og prosent COX-l-hemmingsaktivitet ved den samme konsentrasjonen er gitt i tabell 1. Flurbiprofen benyttet som sammenligning ved den samme konsentrasjonen viste ca 25 % hemming av A(342-frigivelse og 100 % COX-l-hemmingsaktivitet .
Claims (16)
1. Forbindelse med generell formel (I):
hvori: R og Ri er de samme og er lineær eller forgrenet C1-C4-alkyl; eller de danner en 3 til 6 karbonatomringer med karbonatomet som de er koblet til; G er: - en COOR"-gruppe hvori R" er H, lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl eller askorbyl; - en CONH2- eller en CONHS02R"' -gruppe hvori R'" er lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl; - et tetrazolylresidu; R2er H, CF3, OCF3eller et halogen valgt fra gruppen F, Cl, Br, I. Ar er en gruppe med formel hvori R3representerer en eller flere grupper uavhengig valgt fra: - halogen som definert tidligere; - CF3; - C3-C8-sykloalkyl alternativt substituert med en eller flere d-C4-alkyl- og/eller oksogrupper; - CH=CH2; - CN; - CH2OH; - metylendioksy eller etylendioksy; - N02; - fenyl alternativt substituert med en eller flere av føl-gende grupper: halogen; CF3; OCF3; OH; lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl; en mettet heterosyklus med minst 4 karbonatomer og minst 1 heteroatom; C3-Cs-sykloalkyl i sin tur alternativt substituert med en eller flere av følgende grupper: lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl; CF3eller OH; - OR4eller NHCOR4hvori R4er CF3, lineær eller forgrenet C2-C6~alkenyl eller -alkynyl; benzyl, fenyl alternativt substituert med en eller flere av følgende grupper: halo gen; CF3; OCF3; OH, lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl; en mettet heterosyklus med minst 4 karbonatomer og minst 1 heteroatom; C3-C8-sykloalkyl i sin tur alternativt substituert med en eller flere av følgende grupper: lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl; CF3eller OH; - SR5, SO2R5eller COR5hvori R5er lineær eller forgrenet Ci-C6-alkyl; ellers er Ar en heterosyklusring valgt fra gruppen av tio-fen, benzotiofen, dibenzotiofen, tiantren, pyrrol, pyrazol, furan, benzofuran, dibenzofuran, indol, isoindol, benzofuran, imidazol, benzoimidazol, oksazol, benzoksazol, tiazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, kinolin, isokino-lin, kinazolin, kinoksalin, cinnolin, pyrazol, pyran, ben-zopyran, pyrrolizin, ftalazin, 1,5-naftyridin, 1,3-dioksol, 1,3-benzodioksol, alternativt substituert med en eller flere grupper R3som definert over; farmasøytiske akseptable salter og estere derav; med det forhold at når R og Ri er CH3, er R2fluor.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R2er fluor.
3. Forbindelser ifølge krav 1 hvori R og Ri danner en 3-karbonatomring med karbonatomet som de er koblet til; R2er fluor; G er en COOR"-gruppe hvori R" er H, lineær eller forgrenet Ci-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl eller askorbyl; Ar er fenyl som definert i krav 1.
4. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R og Ri danner en 3-karbonatomring med karbonatomet som de er koblet til; R2er fluor; G er CONH2eller CONHS02R"' hvori R'" er lineær eller forgrenet Ci_C4-alkyl eller C3-C6-sykloalkyl; Ar er fenyl som definert i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 1 hvori både R og Ri er CH3; R2er fluor; G er COOR" hvori R" er som definert i krav 1; Ar er fenyl som definert i krav 1.
6. Forbindelse ifølge krav 1 hvori både R og Ri er CH3; R2er fluor; G er CONH2eller CONHS02R"' hvori R"' er som definert ovenfor; Ar er fenylsubstituert med en alternativt substituert fenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R og Ri danner en 3-karbonatomring med karbonatomet som de er koblet til; R2er fluor; G er en COOR"-gruppe hvori R" er som definert ovenfor; Ar er en heterosyklus som definert i krav 1.
8. Forbindelse ifølge krav 1 hvori både R og Ri er CH3; G er en COOR"-gruppe hvori R" er som definert ovenfor; R2er fluor; Ar er en heterosyklus som definert i krav 1.
9. Forbindelse ifølge krav 1 hvori både R og Ri danner en 3-karbonatomring med karbonatomet som de er koblet til; G er COOH; R2er fluor; Ar er fenylsubstituert med en eller flere grupper på en slik måte at logP til hele molekylet er lik eller større enn 4,5 som beregnet in silico ved å benytte programvaren QikProp®release utgave 2,1 (Schrodinger Inc) .
10. Forbindelse ifølge krav 9 valgt fra gruppen CHF 5022, CHF 5074, CHF 5096, CHF 5105, CHF 5106 og CHF 5107.
11. Forbindelse ifølge kravene 1-10 som et medikament.
12. Farmasøytisk sammensetning inneholdende en forbindelse ifølge krav 1-10 i en blanding med farmasøytiske akseptable bærere og/eller eksipienter.
13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 12, for oral ad-ministrering .
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-10, for fremstilling av et medikament, for å senke produksjonen av det nevrotoksiske peptidet A(342 i objekter som lider av Alzheimers sykdom.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-10, for fremstilling av et medikament for forebyggende eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 15, for behandling av Alzheimers sykdom.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20030311 ITMI20030311A1 (it) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Acidi 2-fenil-2-dialchil-acetici per il trattamento della malattia di alzheimer. |
| ITMI20032068 ITMI20032068A1 (it) | 2003-10-23 | 2003-10-23 | Derivati dell'acido 1-fenilcicloalcancarbossilico per il trattamento delle malattie neurodegenerative. |
| PCT/EP2004/001596 WO2004074232A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-02-19 | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20053855D0 NO20053855D0 (no) | 2005-08-18 |
| NO20053855L NO20053855L (no) | 2005-11-21 |
| NO333118B1 true NO333118B1 (no) | 2013-03-04 |
Family
ID=32910543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20053855A NO333118B1 (no) | 2003-02-21 | 2005-08-18 | 1-fenylalkankarboksylsyrederivater til behandling av nevrodegenerative sykdommer. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7662995B2 (no) |
| EP (1) | EP1594833B1 (no) |
| JP (1) | JP4472691B2 (no) |
| KR (2) | KR101088272B1 (no) |
| AT (1) | ATE409176T1 (no) |
| AU (1) | AU2004213145B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0407662B8 (no) |
| CA (1) | CA2514384C (no) |
| CY (1) | CY1108514T1 (no) |
| DE (1) | DE602004016729D1 (no) |
| DK (1) | DK1594833T3 (no) |
| ES (1) | ES2312964T3 (no) |
| HK (1) | HK1087398A1 (no) |
| NO (1) | NO333118B1 (no) |
| PT (1) | PT1594833E (no) |
| SI (1) | SI1594833T1 (no) |
| WO (1) | WO2004074232A1 (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001257022B2 (en) * | 2000-04-13 | 2005-02-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Abeta 42 lowering agents |
| EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
| CA2514384C (en) * | 2003-02-21 | 2012-04-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
| KR20060040676A (ko) * | 2003-07-11 | 2006-05-10 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형 |
| US20070293538A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-12-20 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders |
| CN1946906A (zh) * | 2004-04-29 | 2007-04-11 | 吉斯通护岸系统股份有限公司 | 用于墙、护墙和类似物的饰面 |
| WO2006016219A2 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of 1-phenylalkanecarboxylic acids for the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| JP2009502807A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態 |
| WO2008006099A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
| JO3598B1 (ar) * | 2006-10-10 | 2020-07-05 | Infinity Discovery Inc | الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني |
| US8217064B2 (en) | 2007-12-20 | 2012-07-10 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Tetrasubstituted benzenes |
| EP2133322A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid |
| MX2012001411A (es) * | 2009-08-04 | 2012-03-29 | Chiesi Farma Spa | Proceso para la preparacion de derivados de acido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxilico. |
| EP2531511A1 (en) | 2010-02-03 | 2012-12-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid amide hydrolase inhibitors |
| WO2011120778A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Novel polymorphs and salts |
| WO2011131661A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-alkyl carboxylic acid derivatives for the therapy of transthyretin amyloidosis |
| WO2011151330A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid derivatives for the therapy of prion diseases |
| US9592210B2 (en) | 2011-12-22 | 2017-03-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of cognitive impairment |
| KR20140144178A (ko) | 2012-04-04 | 2014-12-18 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 1-(2-할로-비페닐-4-일)알칸카복실산의 유도체 |
| US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| US9394285B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| WO2014206898A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Improved process for the preparation of derivatives of 1-(2-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid |
| EP2818460A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | ZaCh System S.p.A. | Cyclopropanation of substituted phenylacetonitriles or phenyl acetates |
| WO2015109109A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof |
| US20150320706A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulations and methods of treating alzheimer's disease and other proteinopathies by combination therapy |
| WO2015181094A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid derivatives for the treatment of down's syndrome |
| US9802927B2 (en) | 2015-06-10 | 2017-10-31 | Denali Therapeutics, Inc. | Oxadiazine compounds and methods of use thereof |
| MX2024002472A (es) | 2021-08-31 | 2024-03-12 | Cerespir Incorporated | Cocristales. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1933985A1 (de) * | 1968-07-04 | 1970-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Neue Cycloalkancarbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS4994680A (no) | 1973-01-22 | 1974-09-09 | ||
| JPS5046669A (no) | 1973-03-28 | 1975-04-25 | ||
| JPS58177977A (ja) | 1982-04-09 | 1983-10-18 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | ４−フエニルピラゾ−ル類 |
| WO1996002529A1 (fr) * | 1994-07-13 | 1996-02-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de l'acide thiophene acetique |
| JPH0994680A (ja) * | 1995-07-24 | 1997-04-08 | Toyota Motor Corp | 摩擦圧接装置 |
| US5994379A (en) * | 1998-02-13 | 1999-11-30 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use |
| AU2001257022B2 (en) | 2000-04-13 | 2005-02-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Abeta 42 lowering agents |
| WO2004064771A2 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Merck & Co., Inc. | Geminally di-substituted nsaid derivatives as abeta 42 lowering agents |
| CA2514384C (en) * | 2003-02-21 | 2012-04-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2006016219A2 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of 1-phenylalkanecarboxylic acids for the treatment of neurodegenerative diseases |
| EP2133322A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid |
-
2004
- 2004-02-19 CA CA2514384A patent/CA2514384C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-19 KR KR1020057014850A patent/KR101088272B1/ko active IP Right Grant
- 2004-02-19 EP EP04712483A patent/EP1594833B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-19 AU AU2004213145A patent/AU2004213145B2/en not_active Ceased
- 2004-02-19 ES ES04712483T patent/ES2312964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-19 WO PCT/EP2004/001596 patent/WO2004074232A1/en active IP Right Grant
- 2004-02-19 DE DE602004016729T patent/DE602004016729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-19 BR BRPI0407662A patent/BRPI0407662B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-19 DK DK04712483T patent/DK1594833T3/da active
- 2004-02-19 AT AT04712483T patent/ATE409176T1/de active
- 2004-02-19 SI SI200430900T patent/SI1594833T1/sl unknown
- 2004-02-19 KR KR1020117008239A patent/KR101152448B1/ko active IP Right Grant
- 2004-02-19 US US10/546,190 patent/US7662995B2/en active Active
- 2004-02-19 PT PT04712483T patent/PT1594833E/pt unknown
- 2004-02-19 JP JP2006501896A patent/JP4472691B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-18 NO NO20053855A patent/NO333118B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-07 HK HK06107643.0A patent/HK1087398A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-14 CY CY20081101310T patent/CY1108514T1/el unknown
-
2009
- 2009-12-24 US US12/647,069 patent/US8022250B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-08-08 US US13/204,989 patent/US8314268B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO333118B1 (no) | 1-fenylalkankarboksylsyrederivater til behandling av nevrodegenerative sykdommer. | |
| JP6143877B2 (ja) | ２−アリールセレナゾール化合物及びその薬剤組成物 | |
| JP4866851B2 (ja) | 神経変性疾患の処置のための１−フェニルアルカンカルボン酸の誘導体 | |
| MX2010011289A (es) | Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor y5 de neuropeptido y. | |
| JP2009543837A (ja) | Ｅｐ１受容体に対して親和性を有するインドール化合物 | |
| WO2004073705A1 (en) | 1-phenyl-2- monoalkyl carboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| CN100398506C (zh) | 用于治疗神经变性疾病的1-苯基烷羧酸衍生物 | |
| BRPI0920459A2 (pt) | atropoisomeros de derivados de (hidroxialquil) pirrol | |
| Peretto et al. | Raveglia et al.(45) Date of Patent: Nov. 20, 2012 | |
| Peretto et al. | Raveglia et a].(45) Date of Patent: Sep. 20, 2011 | |
| Palomba et al. | Anti‐inflammatory and Analgesic Amides: New Developments | |
| EP1773782A1 (en) | Derivatives of pyrazoline, procedure for obtaining them and use thereof as therapeutic agents | |
| JP2023120086A (ja) | 新型ｆｘｒ小分子作動剤の製造およびその使用 | |
| Stasevych et al. | Facile synthesis of 2, 3 phthaloylpyrocoline 1 carboxylic acid and its new derivatives | |
| JP2006347888A (ja) | ２−アラルキル又はヘテロアラルキルマロン酸化合物の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |