CN112424207A - Nlrp3炎性小体抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的具有式(I)的噻吩并吡咯并三嗪乙酰胺化合物：其中R1、R2和R3是本文所定义的，所述化合物抑制NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体活性。本发明进一步涉及其制备方法、含有其的药物组合物和药物、以及其在由NLRP3介导的疾病和障碍的治疗中的用途。

Description

NLRP3炎性小体抑制剂
技术领域
本发明涉及可用作NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体(inflammasome)通路的抑制剂的新颖的噻吩并吡咯并三嗪乙酰胺化合物。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、在多种疾病和障碍的治疗中使用所述化合物的方法、和含有所述化合物的药物、以及它们在由NLRP3介导的疾病和障碍中的用途。
背景技术
NOD样受体蛋白3(NLRP3)是蛋白质编码基因：所述蛋白质属于核苷酸结合和寡聚化结构域样受体(NLR)家族并且还已知为“含热蛋白(pyrin)结构域蛋白3”(Inoue等人,Immunology[免疫学],2013,139,11-18)。该基因编码含热蛋白结构域、核苷酸结合位点结构域(NBD)、和富含亮氨酸重复序列(LRR)基序的蛋白质。应答于无菌性炎症危险信号，NLRP3与衔接蛋白、细胞凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和胱天蛋白酶原-1相互作用，形成NLRP3炎性小体。然后，NLRP3炎性小体激活导致炎症性细胞因子IL-1β和IL-18的释放，并且在失调时，可以驱动许多疾病环境中的病理学。
NLRP3炎性小体激活通常需要两个步骤。第一步涉及引发信号，在所述信号中，Toll样受体识别病原体激活的分子模式(PAMP)或危险激活的分子模式(DAMP)，从而导致核因子κB(NF-κB)介导的信号传导，这进而上调炎性小体相关组分的转录，包括非活性NLRP3和IL-1β前体(白介素-1β前体)(Bauernfeind等人,J.Immunol.[免疫学杂志]2009,183,787-791；Franchi等人,Nat.Immunol.[自然免疫学]2012,13,325-332；Franchi等人,J.Immunol.[免疫学杂志]2014,193,4214-4222)。第二步是NLRP3寡聚化和随后将NLRP3、ASC、和胱天蛋白酶原-1组装成炎性小体复合物。这触发胱天蛋白酶原-1向胱天蛋白酶-1的转化、和成熟IL-1β和IL-18的产生和分泌(Kim等人,J.Inflamm.[炎症期刊]2015,12,41；Ozaki等人,J.Inflamm.Res.[炎症研究期刊]2015,8,15-27；Rabeony等人,Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]2015,45,2847-2857)。
已经将NLRP3炎性小体激活与各种炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病联系起来，所述疾病或障碍例如自身炎症性发热综合征(如隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS))(Mortimer等人,NatureImmunol.[自然免疫学]2016,17(10),1176-1188)；镰状细胞疾病；全身性红斑狼疮(SLE)；肝相关疾病/障碍，如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病(Petrasek等人,J.Clin.Invest.[临床研究杂志]2012,122,3476-89；Petrasek等人,Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.[自然评论肠胃病学与肝脏病学]2015,12,387-400；Mridha等人,J.Hepatol.[肝脏病学杂志]2017,66,1037-46)；炎症性关节炎相关障碍，如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎(Ridker等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2017,377,1119-31)、和类风湿性关节炎(Mathews等人,Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]2014,73,1202-10)、急性或慢性关节病；肾相关疾病，如高草酸尿症(Knauf等人,Kidney Int.[肾脏国际]2013,84,895-901)、狼疮性肾炎、高血压性肾病(Krishnan等人,Br.J.Pharmacol.[英国药理学杂志]2016,173,752-65)、血液透析相关炎症和糖尿病性肾病，所述糖尿病性肾病是糖尿病(1型、2型糖尿病)的肾脏相关并发症，也称为糖尿病肾脏疾病(Shahzad等人,Kidney Int.[肾脏国际]2015,87,74-84)。新兴研究揭示，NLRP3炎性小体对IL-1β和IL-18的产生增加的参与可以促成各种疾病的发作和进展，所述疾病如神经炎症相关障碍，例如脑感染、急性损伤、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、和神经退行性疾病(Shao等人,Front.Pharmacol.[药理学前沿]2015,6,262)；心血管/代谢障碍/疾病，例如心血管风险降低(CvRR)、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭和高血压(Ridker等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2017,377,1119-31；Vandanmasgar等人,Nat.Med.[自然医学]2011,17,179-88；Hu等人,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]2015,112,11318-23；Antonopoulos等人,Curr.Opin.Pharmacol.[药理学新见]2017,39,1-8；Toldo等人,Nat.Rev.Cardiol.[自然评论心脏病学]2018,15,203-214)；创伤愈合和疤痕形成；炎症性皮肤疾病，例如痤疮、化脓性汗腺炎(Sweeney等人,Br.J.Dermatol.[英国皮肤病学杂志]2015,173,1361)、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性；癌症相关疾病/障碍，例如骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化、肺癌、结肠癌(Ridker等人,Lancet[柳叶刀]2017,390,1833-42；Derangere等人,Cell.Death Differ.[细胞死亡与分化]2014,21,1914-24；Gelfo等人,Oncotarget[肿瘤靶标]2016,7,72167-83；Baiorka等人,Blood[血液]2016,128,2960-75；Carey等人,Cell.Rep.[细胞报告]2017,18,3204-18)。本质上为免疫性的或炎症性的那些疾病/障碍通常难以高效地诊断或治疗。大多数治疗方法包括治疗症状、减慢疾病/障碍的进展、改变生活方式和作为最后手段的手术(例如，针对动脉粥样晚期形式的心脏直视手术)。最近的研究已在神经炎症相关疾病(如帕金森氏病)中将线粒体功能障碍与NLRP3激活联系起来(Sarkar等人,npj Parkinson’s disease[npj帕金森氏病]2017,3:30；Zhou等人,Nature[自然],2011,469,221)。与线粒体调节剂相关的主要问题之一是它们的代谢稳定性差；因此存在对该性质的神经炎症的选择性和稳定性抑制剂的需要(Lee等人,Eur J.Org.Chem.[欧洲有机化学杂志]2017,141,240)。
因此，存在对NLRP3炎症小体通路的抑制剂的需要，以提供用于这些炎性小体相关疾病/障碍以及其他疾病/障碍的新的和/或替代性治疗方法，所述疾病/障碍如自身炎症性发热综合征隐热蛋白相关周期性综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、慢性肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、高草酸尿症、假性痛风(软骨钙质沉着病)、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如，心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
发明内容
本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，所述化合物抑制NLRP3炎性小体通路。本发明进一步提供了治疗、或预防与NLRP3相关的疾病和/或障碍的方法、或其药学上可接受的盐，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物。
本文描述了本发明的各种实施例。
在某些方面中，本文提供了具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002895770480000041
其中：
R1是H、卤代或甲基；
R2是被OH、C1-C4烷氧基、或被一个或多个卤代基团取代的乙基；或者
R2是任选地被-OH、卤代或C1-C4烷氧基取代的C3-C6烷基；或者
R2是C3-C6环烷基；
R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C8烷基：-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NHC(O)O(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤代和C3-C5环烷基，所述C3-C5环烷基进一步任选地被OH或卤代取代；或者
R3是C3-C10环烷基或C3-C5环烷基-CH2，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、-CO2H、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)；或者
R3是单环或双环芳基、或单环或双环杂芳基，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、-CO2H、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基；或者
R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的单环或双环杂环基：-OH、氧代、C3-C6环烷基、卤代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：C3-C6环烷基、卤代、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和-OH；
X是N或CH。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据如本文所披露的具有式(I)或其子式的化合物的定义的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。所述药物组合物可用于治疗与NLRP3活性相关的疾病和/或障碍。
在另一方面，本发明提供了组合、特别是药物组合，所述组合包含治疗有效量的根据如本文所披露的具有式(I)或其子式的化合物的定义的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种治疗剂。
在另一方面，本发明提供了如本文所披露的组合、特别是药物组合，用于作为药物使用。
在另一方面，本发明提供了如本文所披露的具有式(I)或其子式的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在下述疾病或障碍的治疗中使用，在所述疾病或障碍中，NLRP3信号传导促成所述疾病或障碍的病理学、和/或症状、和/或进展。
在另一方面，本发明提供了治疗下述疾病或障碍的方法，在所述疾病或障碍中，NLRP3信号传导促成所述疾病或障碍的病理学、和/或症状、和/或进展，所述方法包括施用治疗有效量的如本文所披露的具有式(I)或其子式的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了在有需要的受试者中抑制NLRP3炎性小体活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所披露的具有式(I)或其子式的化合物、或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及如本文所披露的具有式(I)或其子式的化合物、或其药学上可接受的盐作为特别是用于抑制NLRP3炎性小体活性的药物的用途。
本发明的另一方面涉及如本文所披露的具有式(I)或其子式的化合物、或其药学上可接受的盐，用于作为特别是用于抑制NLRP3炎性小体活性的药物使用。
本发明的另一方面还提供了如本文所披露的具有式(I)或其子式的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在选自以下的疾病或障碍的治疗中的使用：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病。
具体实施方式
因此，本发明提供了具有(I)的化合物：
Figure BDA0002895770480000061
其中
R1是H、卤代或甲基；
R2是被-OH、C1-C4烷氧基、或被一个或多个卤代基团取代的乙基；或者
R2是任选地被-OH、卤代或C1-C4烷氧基取代的C3-C6烷基；或者
R2是C3-C6环烷基；
R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C8烷基：-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NHC(O)O(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤代和C3-C5环烷基，所述C3-C5环烷基任选地进一步被-OH或卤代取代；或者
R3是C3-C10环烷基或C3-C5环烷基-CH2，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、-CO2H、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)；或者
R3是单环或双环芳基、或单环或双环杂芳基，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、-CO2H、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基；或者
R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的单环或双环杂环基：-OH、氧代、C3-C6环烷基、卤代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：C3-C6环烷基、卤代、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和-OH；
X是N或CH。
除非另有指明，否则术语“本发明化合物”是指具有式(I)及其子式的化合物、及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。
定义
出于解释本说明书的目的，除非另有指明，否则将应用下面的定义，并且在适当时，以单数形式使用的术语还包括复数形式，反之亦然。
必须注意的是，除非上下文另有明确说明，否则如本文和所附权利要求所使用的，单数形式“一种/一个(a，an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“所述化合物”包括提及一种或多种化合物；等等。
如本文所用，术语“C2-C8烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团不含有不饱和度、具有从二至八个碳原子、并且通过单键连接到分子的其余部分。术语“C1-C4烷基”应相应地来解释。C2-C8烷基的实例包括但不限于乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
如本文所用，术语“C1-C4烷氧基”是指具有式-ORa的基团，其中Ra是通常如以上所定义的C1-C4烷基。“C1-C4烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、和异丁氧基。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”是指稳定的单环、双环或三环饱和烃基，所述烃基仅由碳原子和氢原子组成、具有从三至十个碳原子。应以相同方式理解C3-C5环烷基。术语双环环烷基还包括螺双环环烷基。螺双环环烷基是指通过单一碳原子连接的2个环烷基环。单环C3-C10环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选地，单环环烷基是C3-C5环烷基。双环C3-C10环烷基的实例包括但不限于双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.2]辛烷。螺双环C3-C10环烷基的实例包括但不限于螺[3.3]庚基和螺[2.2]戊基。三环C3-C10环烷基的实例包括但不限于金刚烷基。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，术语“卤代C1-C4烷基”是指被如以上所定义的一个或多个卤代基团取代的以上所定义的C1-C4烷基。卤素C1-C4烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文所用，术语“卤代C1-C4烷氧基”是指被如以上所定义的一个或多个卤代基团取代的C1-C4烷氧基。卤代C1-C4烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所用，术语“羟基C1-C4烷基”是指这样的C1-C4烷基，其中C1-C4烷基的氢原子之一被OH替代。羟基C1-C4烷基的实例包括但不限于，羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和4-羟基-丁基。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分饱和且是单环或多环的杂环基团；所述杂环基团具有3至24个、优选4至16个、最优选5至10个且最优选1或4个环原子；其中一个或多个、优选1至4个、特别是1或2个环原子是选自氧、氮和硫的杂原子(因此剩余的环原子是碳)。术语杂环基不包括杂芳基。杂环基团可以通过选自氧、氮和硫的杂原子、或碳原子连接至分子的剩余部分。杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环。螺杂环基是指双环杂环基团，其中通过单一碳原子连接2个环。例如，术语“杂环基”可以是指含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7单环。例如，术语“杂环基”可以是指6-10螺杂环基。杂环基的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊基、二硫戊环、氧硫杂环己基(oxathianyl)、硫代吗啉代、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基(oxetanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxapinyl)、氧氮杂环庚基(oxaazepanyl)、氧硫杂环己基、硫杂环庚基(thiepanyl)、氮杂环庚基(azepanyl)、二氧杂环庚基(dioxepanyl)、和二氮杂环庚基(diazepanyl)。螺杂环基的非限制性实例是2-氧杂螺[3.3]庚基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指5至8元芳族单环或双环环系，所述环系包含1、2、或3个单独地选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基可以经由碳原子或杂原子(选自氧、氮和硫)键合。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吲唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。
如本文所用，术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。非限制性实例包括苯基、萘基。在优选的实施例中，芳基是苯基。
除非另有指明，否则术语“本发明化合物”是指具有式(I)及其子式的化合物、及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)。术语“多种本发明化合物”或“一种本发明化合物”是指下文提及的任一个实施例中所定义的化合物。
在本文中描述了本发明的各种实施例，应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
在实施例1中，本发明提供了如上所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
在实施例2中，本发明提供了根据实施例1所述的具有式(I)的化合物，所述化合物具有式(II)：
Figure BDA0002895770480000101
或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基或H。
在实施例3中，本发明提供了根据实施例1所述的具有式(I)的化合物，所述化合物具有式(III)：
Figure BDA0002895770480000111
或其药学上可接受的盐，其中R1是卤代或甲基。
在实施例4中，本发明提供了根据实施例1、2或3所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C8烷基：NH2、NH(C1-C4烷基)、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NHC(O)(C1-C4烷基)、OH、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤代和C3-C5环烷基，所述C3-C5环烷基任选地进一步被OH或卤代取代。
在实施例5中，本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代的C2-C8烷基：OH、NH2、NHC(O)(C1-C4烷基)、卤代、和C3-C5环烷基，所述C3-C5环烷基任选地进一步被OH或卤代取代。
在实施例5a中，且根据实施例5，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是被OH或NH2取代的C2-C8烷基。在具体实施例中，C2-C8烷基进一步任选地被1至3个卤代、或被C3-C5环烷基取代，所述C3-C5环烷基任选地被OH或卤代取代。在具体实施例中，C2-C8烷基进一步任选地被C3-C5环烷基取代，所述C3-C5环烷基任选地进一步被OH取代。
在实施例6中，本发明提供了根据前述实施例1、2或3中任一项所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是C3-C10环烷基或C3-C5环烷基-CH2，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、CO2H、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)。
在实施例6a中，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是C3-C10环烷基或C3-C5环烷基-CH2，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2。
在实施例6b中，且根据实施例6或6a，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是C3-C10环烷基或C3-C5环烷基-CH2，其中每一个任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2。
在实施例6c中，且根据实施例6、6a或6b，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是C3-C10环烷基，所述C3-C10环烷基任选地具有1至2个独立地选自以下的取代基：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2。
在实施例6d中，且根据实施例6、6a、6b或6c，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是C3-C10环烷基，所述C3-C10环烷基任选地具有1至2个独立地选自以下的取代基：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CO2H、-NH2。
在实施例6e中，且根据实施例6、6a或6b，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是C3-C5环烷基-CH2，所述基团任选地具有1至2个独立地选自以下的取代基：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NH2。
在实施例6f中，且根据实施例6、6a、6b或6e，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是C3-C5环烷基-CH2，所述基团任选地具有1至2个独立地选自以下的取代基：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2。
在实施例7中，本发明提供了根据实施例6、和实施例6、6a、6b、6c或6d所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3选自以下：
Figure BDA0002895770480000131
其中R3a、R3b和R3c独立地选自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C4烷基)。
在实施例7a中，且根据实施例7，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3选自以下：
Figure BDA0002895770480000132
其中R3a、和R3b独立地选自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C4烷基)。
在实施例7b中，且根据实施例7或7a，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3a、和R3b独立地选自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NH2。
在实施例7c中，根据实施例7、7a或7b，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是选自由以下组成的组的C3-C10环烷基：
Figure BDA0002895770480000141
其中R3a选自由以下组成的组：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)；并且R3d选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基。
在实施例7d中，且根据实施例7、7a、7b或7c，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是选自由以下组成的组的C3-C10环烷基：
Figure BDA0002895770480000151
其中R3a选自由以下组成的组：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)；并且R3d选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基。
在实施例7e中，根据实施例7、7a、7b、7c或7d，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是优选地选自由以下组成的组的C3-C10环烷基：
Figure BDA0002895770480000152
其中R3a选自由以下组成的组：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)。
在实施例7f中，且根据实施例7、7a、7b、7c、7d或7e，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是优选地选自由以下组成的组的C3-C10环烷基：
Figure BDA0002895770480000153
其中R3d选自由以下组成的组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基。
在实施例7g中，且根据实施例7、7a、7b、7c、7d或7e，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，R3a选自由以下组成的组：OH、CH3、-OC(O)CH3、F、CF3、CHF2、-C(O)OCH3、-COCH3或NH2。优选地，R3a是OH或F。
在实施例7h中，且根据实施例7c或7d，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，R3d是CH3。
在实施例8中，本发明提供了根据实施例1、2或3所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是单环或双环芳基、单环或双环杂芳基，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、CO2H、C(O)C1-C4烷基。
在实施例8的一个具体方面，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，R3是苯基或单环杂芳基，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、CO2H、C(O)C1-C4烷基。
在实施例9中，本发明提供了根据实施例8所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3选自以下：
Figure BDA0002895770480000171
其中R3e独立地选自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基、CO2H；R3f是H或C1-C4烷基；n是1、2或3；并且s是1或2。
在实施例9a中，且实施例9，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3选自以下：
Figure BDA0002895770480000172
其中R3e独立地选自-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、CO2H；并且
R3g选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代和卤代C1-C4烷基。
在实施例9b中，且根据实施例9a，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中优选R3e选自由以下组成的组：卤代、OH、CH3、CH2OH、-NHS(O)2CH3、CF3、CHF2、C(O)CH3、C(O)NH2、CO2H；并且R3g是H、CH3或卤代。
在实施例9c中，且根据实施例9a或9b，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3e独立地选自卤代、OH、CH3、CH2OH、-NHS(O)2CH3、CF3、NH2；并且R3g是H、CH3或卤代。
在实施例10中，本发明提供了根据实施例1、2或3所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的单环或双环杂环基：-OH、氧代、C3-C6环烷基、卤代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：C3-C6环烷基、卤代、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和OH。
在实施例10a中，且根据实施例10，本发明提供了根据实施例1、2或3所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代的单环或双环杂环基：-OH、氧代、C3-C6环烷基、卤代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：C3-C6环烷基、卤代、卤代C1-C4烷氧基和OH。
在实施例11中，本发明提供了根据实施例10或10a所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3选自以下：
Figure BDA0002895770480000191
其中R3h选自H、C3-C6环烷基；-C(O)O-C1-C4烷基；-C(O)C1-C4烷基；和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：C3-C6环烷基、卤代、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和OH；R3i是H、卤代、OH、或烷基；并且s是1、或2。
在实施例11a中，且根据实施例11，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，R3h选自H、C3-C5环烷基、C3-C5环烷基CH2-、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、任选地被C3-C5环烷基取代且任选地进一步被OH取代的C1-C4烷基、被卤代C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、和C(O)O-C1-C4烷基。
在实施例11b中，且根据实施例11或11a，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，R3i是H、卤代、或CH3。
在实施例11c中，且根据实施例11、11a或11b，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3选自以下：
Figure BDA0002895770480000192
其中R3h选自H、C3-C6环烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自C3-C6环烷基的取代基取代；R3i是H、卤代、OH、或烷基；并且s是1、或2。
在实施例11d中，且根据实施例11、11a、11b或11c，本发明涉及具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3优选地为以下结构：
Figure BDA0002895770480000201
其中R3h选自H、C3-C6环烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：C3-C6环烷基、卤代、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和OH；
R3i是H、卤代、OH、或烷基；并且s是1、或2。
在实施例12中，本发明提供了根据前述实施例中任一项(即实施例1至5、5a、6、6a-6f、7、7a-7h、8、9、9a-9c、10、10a、11和11a-11d中任一项)所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1是氯，或其药学上可接受的盐。
在实施例13中，本发明提供了根据前述实施例中任一项(即实施例1至5、5a、6、6a-6f、7、7a-7h、8、9、9a-9c、10、10a、11、11a-11d和12中任一项)所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2选自：
Figure BDA0002895770480000202
在实施例14中，本发明提供了根据实施例1所述的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(5-环丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(噻唑-5-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(5-氯嘧啶-4-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基环己基)乙酰胺；
N-((1R,3R)-3-氨基环戊基)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基-1-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3,3-二甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺盐酸盐；
(R)-2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-环丙基-2-氟-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-环丙基-2-氟-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺盐酸盐；
(R)-2-(2-氯-5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((R)-哌啶-3-基)乙酰胺盐酸盐；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
N-((1R,3R)-3-羟基环己基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)乙酰胺；
(1r,4r)-4-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1R,3S)-3-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
((1R,3S)-3-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基环己基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1H-吲哚-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-羟丙基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-羟丙基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
(2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-羟丙基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
N-((1R,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
N-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(R)-N-(2-羟丙基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
N-环戊基-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-环戊基乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-(1-羟基环丙基)乙基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
3-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1S,3R,5S)-3-羟基金刚烷-1-基)乙酰胺；
N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
(1r,4r)-4-(2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1r,4r)-4-(2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1r,4r)-4-(2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1r,4r)-4-(2-(2-氯-5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1r,4r)-4-(2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
3-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-环丁基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((R)-1-((R)-2-羟丙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((R)-1-((S)-2-羟丙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-((1-羟基环丁基)甲基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；以及
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)乙酰胺。
在实施例14a中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在实施例14b中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在实施例14c中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在实施例14d中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在实施例14e中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在实施例14f中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-环丁基哌啶-3-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在实施例14g中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在实施例14h中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在实施例14i中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是N-((1R,3R)-3-羟基环己基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在实施例14j中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中所述化合物是(1r,4r)-4-(2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸、或其药学上可接受的盐。
在实施例15中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据实施例1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、11d、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。
在实施例16中，本发明涉及组合，所述组合包含治疗有效量的根据实施例1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、11d、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种治疗剂。
在实施例17中，本发明涉及根据实施例16所述的组合，所述组合包含治疗有效量的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中一种或多种治疗剂独立地选自：类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)激动剂；抗脂肪变性剂；抗纤维化剂；JAK抑制剂；检查点抑制剂，包括抗PD1抑制剂、抗LAG-3抑制剂、抗TIM-3抑制剂、或抗PDL1抑制剂；化学疗法、放射疗法和外科手术；降尿酸疗法；合成代谢剂和软骨再生疗法；IL-17的阻断剂；补体抑制剂；布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK抑制剂)；Toll样受体抑制剂(TLR7/8抑制剂)；CAR-T疗法；抗高血压剂；降胆固醇剂；白三烯A4水解酶(LTAH4)抑制剂；SGLT2抑制剂；β2-激动剂；抗炎剂；非类固醇抗炎药(“NSAID”)；乙酰水杨酸药(ASA)，包括阿司匹林；扑热息痛；再生疗法治疗；囊性纤维化治疗；或动脉粥样硬化治疗。
在一个实施例中，本发明涉及在受试者中抑制NLRP3活性的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、11d、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明涉及治疗选自以下的疾病或障碍的方法：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、高草酸尿症、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性或慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如狼疮性肾炎、糖尿病性肾病、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐。特别地，所述疾病或障碍优选地选自自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、痛风、高草酸尿症、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在实施例18中，本发明涉及实施例1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，或根据实施例16至17所述的组合，用于作为特别是用于抑制NLRP3活性的药物使用。特别地，本发明涉及根据实施例1至14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，用于作为药物使用。特别地，本发明涉及根据实施例1至14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，用于作为用于抑制NLRP3通路的药物使用。在另一具体实施例中，本发明涉及根据实施例16至17中任一项所述的组合，用于作为药物使用。
在实施例19中，本发明涉及根据实施例1至14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在下述疾病或障碍的治疗中使用，在所述疾病或障碍中，NLRP3信号传导促成所述疾病或障碍的病理学、和/或症状、和/或进展。
在实施例20中，本发明涉及治疗下述疾病或障碍的方法，在所述疾病或障碍中，NLRP3信号传导促成所述疾病或障碍的病理学、和/或症状、和/或进展，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1至14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐。
在实施例21中，本发明涉及根据实施例1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一项所述的、根据实施例19使用的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，或者涉及根据实施例20所述的治疗方法，其中所述疾病或障碍选自炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。在一个具体方面，本发明涉及具有式(I)、(II)、(III)、和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍优选地选自自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在一个实施例中，本发明涉及根据实施例1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在选自以下的疾病或障碍的治疗中使用：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在实施例21的一个具体方面，本发明涉及具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍优选地选自自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在实施例22中，本发明涉及在有需要的受试者中抑制NLRP3炎性小体活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例1至14j中任一项所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐。
根据起始材料和程序的选择，所述化合物可以呈可能的立体异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为立体异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果所述化合物含有双键，取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。本发明还旨在包括任何假不对称碳原子，所述假不对称碳原子在本文中表示为(r)-和(s)-，并且在镜中反射时不变，但通过交换任何两个实体可逆转(PAC 1996,68,2193,Basic terminology of stereochemistry[立体化学的基本术语]IUPAC recommandations 1996[IUPAC 1996年推荐])。
如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性，并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪、和氨丁三醇。
在另一方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)至(III)中任一种的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三苯乙酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐、或昔萘酸盐形式。
在另一方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)至(III)中任一种的化合物：钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜、异丙胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪、或氨丁三醇盐形式。
本文给出的任何式也旨在表示未标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式绘示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素包括例如氢的同位素。
此外，掺入某些同位素，特别是氘(即2H或D)可以提供更高代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)的化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基指示为氘，则这种化合物具有的针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应理解，术语“同位素富集因子”可以以与对氘描述的相同方式应用于任何同位素。
在另一方面，本发明提供了具有式(I)的化合物，
Figure BDA0002895770480000391
或其药学上可接受的盐，其中当R3选自以下时：
Figure BDA0002895770480000392
R3i和R3h如实施例11、11a、11b或11c中所定义，并且R3i和/或R3h中存在的一个或多个氢原子可以被氘原子替代(包括为氘原子的R3i或R3h)。例如(但不限于)，氘可以如下掺入：
Figure BDA0002895770480000393
Figure BDA0002895770480000401
可以掺入本发明化合物中的同位素的其他实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、和碘的同位素，分别如3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，应理解，本发明包括掺入一种或多种任何前述同位素(包括例如放射性同位素(如3H和14C))的化合物，或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。同位素标记的具有式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
药物组合物
如本文所用，术语“药物组合物”是指呈适于口服或肠胃外施用的形式的本发明化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如适合的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料、及其组合，如本领域技术人员已知的(参见，例如，Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第22版,PharmaceuticalPress[药物出版社],2013,第1049-1070页)。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指本发明化合物的将引起受试者的生物或医学应答(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等)的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量，所述量当被施用至受试者时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由NLRP3介导的、或(ii)与NLRP3活性相关联的、或(iii)特征为NLRP3的活性(正常或异常)的病症、或障碍或疾病；或(2)降低或抑制NLRP3的活性；或(3)降低或抑制NLRP3的表达。在另一非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量，所述量当被施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时有效地至少部分降低或抑制NLRP3的活性；或至少部分地降低或抑制NLRP3的表达。
如本文所用，术语“受试者”是指灵长类动物(例如，人(男性或女性))、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施例中，受试者为灵长类动物。在又另一实施例中，受试者是人。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或显著降低生物活性或过程的基线活性。具体地，抑制NLRP3或抑制NLRP3炎性小体通路包括降低NLRP3或NLRP3炎性小体通路诱导IL-1β和/或IL-18的产生的能力。这可以通过包括但不限于灭活、去稳定化NLRP3、和/或改变NLRP3分布的机制来实现。
如本文所用，术语“NLRP3”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源NLRP分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种、及其活性片段。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与所述疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标记。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则所述受试者是“需要”这种治疗的。
如本文所用，术语“一个/种(a，an)”，“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，除非本文中另有指示或明确与上下文相矛盾。
在本文描述的所有方法均能够以任何合适顺序进行，除非本文中另有指示或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施例中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本发明化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体、或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的立体异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此可以采用碱性部分将本发明化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物还可以通过手性色谱法，例如，使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)来拆分。
合成本发明化合物的方法
本发明化合物可以根据具有式(I)的化合物的定义，通过以下方案或实例中所述的途径来制备。在本文描述的所有方法均能够以任何合适顺序进行，除非本文中另有指示或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。在以下一般方法中，R1、R2、R3、卤代和X如上述实施例中先前定义的，或限于方案中的指定。除非另有说明，否则起始物质是可商购获得的或通过已知方法制备的。
反应方案1
如本文所述的本发明化合物可以通过方案1(下文)中示出的反应顺序制备，其中使适当取代的双环吡咯-5-甲酰肼(M1)与适当亚氨酸酯(其中R是C1-C4烷基)的盐酸盐(M2)反应，之后例如用KOtBu进行碱诱导的环化，以得到三嗪酮(M3)，然后将所述三嗪酮用适当的卤代乙酰胺(路线A)和碱(例如Cs2CO3或LiHMDS)烷基化，以直接提供具有式(I)的目标化合物、或其药学上可接受的盐；或用适当的卤代乙酸烷基酯(其中R是C1-C4烷基)(路线B)和碱(例如Cs2CO3)烷基化，以提供酯(M4)，典型地将所述酯例如在碱性条件，例如LiOH的THF水溶液下进行裂解，以产生酸中间体(M5)，之后使用标准偶联条件(例如HATU或EDC/HOBt)和碱(例如许尼希(Hünig’s)碱)用R3-NH2(其中如果R3具有如OH、NH2、CO2H的官能团，则使这种基团任选地受保护)酰胺化，任选地之后进行附加的脱保护步骤，以提供具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002895770480000441
方案1
反应方案2
可替代地，如本文所述的本发明化合物可以通过这样的反应顺序制备，其中使适当取代的双环吡咯-5-甲酰肼(M6)与适当亚氨酸酯(其中R是C1-C4烷基)的盐酸盐(M2)反应，之后例如用KOtBu进行碱诱导的环化，以得到三嗪酮(M7)，将所述三嗪酮例如用在THF中的NCS、NBS卤化(路线A)，以得到中间体(M8)，然后将所述中间体用适当的卤代乙酰胺(其中R是C1-C4烷基)和碱(例如Cs2CO3或LiHMDS)烷基化，以直接提供具有式(I)的目标化合物、或其药学上可接受的盐。可替代地，用适当的卤代乙酸烷基酯(路线B)和碱(例如Cs2CO3)烷基化(M7)，以提供酯(M9)，将所述酯例如用NCS卤化，以产生中间体(M10)，典型地将所述酯例如在碱性条件，例如LiOH的THF水溶液下进行裂解，以产生酸中间体(M11)，之后使用标准偶联条件(例如HATU或EDC/HOBt)和碱(例如许尼希碱)用R3-NH2(其中如果R3具有如OH、NH2、CO2H的官能团，则使这种基团任选地受保护)酰胺化，任选地之后进行附加的脱保护步骤，以提供具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，如方案2(下文)中所示的。
Figure BDA0002895770480000451
方案2
反应方案3
可替代地，如本文定义的本发明化合物(其中R2是-C(CH3)2OH)可以通过这样的反应顺序制备，其中使适当取代的双环吡咯-5-甲酰肼(M1)与适当2-羟基丙亚氨酸酯(其中R是C1-C4烷基)(M12)的盐酸盐(M12)反应，之后例如用KOtBu进行碱诱导的环化，以得到三嗪酮(M13)，将所述三嗪酮例如用戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷氧化，以提供酮(M14)，使所述酮进行典型地用例如镧系元素衍生物(例如CeCl3或LaCl3)促进的格氏(Grignard)型加成反应，以得到中间体(M15)，之后用适当的卤代乙酸酯(其中R是C1-C4烷基)和碱(例如Cs2CO3或LiHMDS)进行烷基化，以产生酯(M16)，将所述酯例如在碱性条件，例如LiOH的THF水溶液下进行水解(路线A)，以产生酸中间体(M17)，之后使用标准偶联条件(例如HATU或EDC/HOBt)和碱(例如许尼希碱)用R3-NH2(其中如果R3具有如OH、NH2、CO2H的官能团，则使这种基团任选地受保护)酰胺化，任选地之后进行附加的脱保护步骤，以提供具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐；或例如用NCS或NBS卤化(路线B)，以产生中间体(M18)，典型地将所述中间体例如在碱性条件，例如LiOH的THF水溶液下进行裂解，以产生酸中间体(M19)，之后使用标准偶联条件(例如HATU或EDC/HOBt)和碱(例如许尼希碱)用适当保护的胺酰胺化，任选地之后进行附加的脱保护步骤，以提供具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，如方案3(下文)中所示的：
Figure BDA0002895770480000471
方案3
反应方案4
双环吡咯-5-甲酰肼(M1)(如果不可商购获得)可以通过如方案4(下文)中所示的反应顺序制备，其中使适当取代的醛(M20)与2-叠氮基乙酸烷基酯和碱(例如NaOEt)反应，以得到叠氮基-丙烯酸酯(其中R是C1-C4烷基)(M21)，之后进行热环化，以得到双环(M22)，将所述双环通过与酰肼反应转化为所希望的酰肼(M1)。
Figure BDA0002895770480000481
方案4
在另一实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002895770480000482
其中X、R1和R2如实施例1中所定义。
在另一实施例中，本发明涉及如以上方案1、方案2、方案3或方案4中所述的用于制备具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使具有式(M3)的化合物与具有式卤代-CH2-C(O)NHR3(其中R3如本文所定义)的化合物反应，以获得具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明涉及如以上方案1、方案2、方案3或方案4中所述的用于制备具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)制备具有式(M3)的化合物，
(ii)使所述具有式(M3)的化合物与具有式卤代-CH2-C(O)NHR3(其中R3如本文所定义)的化合物反应，以获得具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
在又另一实施例中，本发明涉及如以上方案1、方案2、方案3或方案4中所述的用于制备具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐的替代性方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使具有式(M3)的化合物与具有式卤代-CH2-C(O)OR(其中R是C1-C4烷基)的化合物反应，
(ii)将酯基团裂解，以获得具有式(M5)的化合物、或其药学上可接受的盐，
(iii)使所述具有式(M5)的化合物与具有式NH2-R3(其中R3如本文所定义)的酰胺反应，以获得具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中具有式(M3)的化合物、或其药学上可接受的盐任选地在反应之前制备。
可以扩展方法以制备如本文所述的具有式(I)至(III)的化合物、或其药学上可接受的盐中的任何一种。根据如以上方案1、方案2、方案3或方案4中所提到的起始物质和所选择的途径，本领域技术人员会知道如何制备具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。某些变型或替代性方法在下文实验部分中进行描述。
本发明进一步包括本发明方法的任何变型，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始材料并进行其余步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。本发明化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在另外的实施例中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体(如本文所述的那些)。药物组合物可以配制用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、透皮或局部施用)、和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳液)制成。片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望的话
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；以及
e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
本发明的使用方法
有证据表明NLRP3诱导的IL-1和IL-18在与多种不同障碍有关、或由于多种不同障碍而发生的炎症性应答中的作用(Menu等人,Clinical and Experimental Immunology[临床与实验免疫学],2011,166,1-15；Strowig等人,Nature[自然],2012,481,278-286)。已发现NLRP3突变造成一组罕见的被称为CAPS的自身炎症性疾病(Ozaki等人,J.InflammationResearch[炎症研究杂志],2015,8,15-27；Schroder等人,Cell[细胞],2010,140:821-832；Menu等人,Clinical and Experimental Immunology[临床与实验免疫学],2011,166,1-15)。CAPS是特征在于反复发热和发炎并且由形成临床连续统一体的三种自身炎症性障碍组成的遗传性疾病。这些疾病按严重程度递增的顺序为：家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、穆克勒-威尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)和慢性婴儿皮肤神经性关节综合征(CINCA；也称为新生儿发作多系统炎症性疾病NOMID)，并且已显示所有由NLRP3基因的功能获得性突变导致，所述突变导致IL-1β的分泌增加。NLRP3还牵涉到许多自身炎症性疾病，包括化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、斯威特氏(Sweet's)综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)和寻常性痤疮(Cook等人,Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志],2010,40,595-653)。
已显示许多自身免疫性疾病涉及NLRP3，所述自身免疫性疾病特别包括多发性硬化症、1型糖尿病(T1D)、牛皮癣、类风湿关节炎(RA)、贝切特氏病(Behcet's disease)、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、巨噬细胞激活综合征(Braddock等人,Nat.Rev.DrugDisc.[自然评论药物发现]2004,3,1-10；Inoue等人,Immunology[免疫学],2013,139,11-18；Coll等人,Nat.Med.[自然医学]2015,21(3),248-55；Scott等人,Clin.Exp.Rheumatol.[临床与实验风湿病学]2016,34(1),88-93)、全身性红斑狼疮及其并发症如狼疮性肾炎(Lu等人,J.Immunol.[免疫学杂志],2017,198(3),1119-29)、和全身性硬化症(Artlett等人,Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病]2011,63(11),3563-74)。还已显示NLRP3在许多肺部疾病中起作用，所述肺部疾病包括慢性阻塞性肺障碍(COPD)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘)、石棉沉着症、和矽肺(De Nardo等人,Am.J.Pathol.[美国病理学杂志],2014,184:42-54；Kim等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med[美国呼吸与重症监护医学杂志],2017,196(3),283-97)。NLRP3还被认为在多种中枢神经系统病症中起作用，所述中枢神经系统病症包括多发性硬化症(MS)、帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、痴呆、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤(Walsh等人,NatureReviews[自然评论],2014,15,84-97；和Dempsey等人,Brain.Behav.Immun.[大脑、行为和免疫]2017,61,306-16)、颅内动脉瘤(Zhang等人,J.Stroke and Cerebrovascular Dis.[中风和脑血管疾病杂志],2015,24,5,972-9)、和外伤性脑损伤(Ismael等人,J.Neurotrauma.[神经外伤杂志],2018,35(11),1294-1303)。还已显示NRLP3活性涉及多种代谢性疾病，包括2型糖尿病(T2D)及其器官特异性并发症、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、代谢综合征(Wen等人,Nature Immunology[自然免疫学],2012,13,352-357；Duewell等人,Nature[自然],2010,464,1357-1361；Strowig等人,Nature[自然],2014,481,278-286)、和非酒精性脂肪性肝炎(Mridha等人,J.Hepatol.[肝脏病学杂志]2017,66(5),1037-46)。还在以下疾病中提出NLRP3经由IL-1β产生的作用：动脉粥样硬化、心肌梗塞(van Hout等人,Eur.Heart J.[欧洲心脏病杂志]2017,38(11),828-36)、心力衰竭(Sano等人,J.Am.Coll.Cardiol.[美国心脏病学会杂志]2018,71(8),875-66)、主动脉瘤及剥离(Wu等人,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.[动脉硬化、血栓和血管生物学],2017,37(4),694-706)、和其他心血管事件(Ridker等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志],2017,377(12),1119-31)。
已显示NLRP3涉及的其他疾病包括：眼病，如湿性和干性年龄相关黄斑变性(Doyle等人,Nature Medicine[自然医学],2012,18,791-798；Tarallo等人,Cell[细胞]2012,149(4),847-59)、糖尿病性视网膜病(Loukovaara等人,Acta Ophthalmol.[眼科学报],2017,95(8),803-8)、非感染性葡萄膜炎和视神经损伤(Puyang等人,Sci.Rep.[科技报告]2016,6,20998)；肝疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和急性酒精性肝炎(Henao-Meija等人,Nature[自然],2012,482,179-185)；肺部和皮肤中的炎症性反应(Primiano等人,J.Immunol.[免疫学杂志]2016,197(6),2421-33)，包括接触性超敏反应(如大疱性类天疱疮(Fang等人,J Dermatol Sci.[皮肤科学杂志]2016,83(2),116-23))、特应性皮炎(Niebuhr等人,Allergy[过敏症],2014,69(8),1058-67)、化脓性汗腺炎(Alikhan等人,J.Am.Acad.Dermatol.[美国皮肤病学会杂志],2009,60(4),539-61)、和结节病(Jager等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.[美国呼吸与重症监护医学杂志],2015,191,A5816)；关节中的炎症性反应(Braddock等人,Nat.Rev.Drug Disc[自然评论药物发现],2004,3,1-10)；肌萎缩性侧索硬化症(Gugliandolo等人,Int.J.Mol.Sci.[国际分子科学杂志],2018,19(7),E1992)；囊性纤维化(Iannitti等人,Nat.Commun.[自然通讯],2016,7,10791)；中风(Walsh等人,Nature Reviews[自然评论],2014,15,84-97)；慢性肾病(Granata等人,PLoSOne[公共科学图书馆综合]2015,10(3),eoi22272)；以及炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Braddock等人,Nat.Rev.Drug Disc[自然评论药物发现],2004,3,1-10；Neudecker等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]2017,214(6),1737-52；Lazaridis等人,Dig.Dis.Sci.[消化疾病与科学]2017,62(9),2348-56)。已发现NLRP3炎性小体应答于氧化应激而被激活。还已显示NLRP3涉及炎症性痛觉过敏(Dolunay等人,Inflammation[炎症],2017,40,366-86)。
已显示NLRP3炎性小体的激活增强某些病原性感染，如流感和利什曼病(Tate等人,Sci Rep.[科学报告],2016,10(6),27912-20；Novias等人,PLOS Pathogens[公共科学图书馆病原体]2017,13(2),e1006196)。
NLRP3也已牵涉到许多癌症的发病机制(Menu等人,Clinical and ExperimentalImmunology[临床与实验免疫学],2011,166,1-15)。例如，若干先前研究表明IL-1β在癌症侵袭、生长和转移中的作用，并且在随机、双盲的安慰剂对照试验中已显示用卡那单抗(canakinumab)抑制IL-1β可降低肺癌的发生率和总癌症死亡率(Ridker等人,Lancet.[柳叶刀],2017,390(10105),1833-42)。在体外也已显示对NLRP3炎性小体或IL-1β的抑制抑制了肺癌细胞的增殖和迁移(Wang等人,Oncol Rep.[肿瘤学报告],2016,35(4),2053-64)。在以下疾病中提出了NLRP3炎性小体的作用：骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化和其他骨髓增生性肿瘤、和急性髓性白血病(AML)(Basiorka等人,Blood[血液],2016,128(25),2960-75.)以及各种其他癌症的癌形成，所述癌症包括胶质瘤(Li等人,Am.J.Cancer Res.[美国癌症研究杂志]2015,5(1),442-9)、炎症诱导的肿瘤(Allen等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]2010,207(5),1045-56；Hu等人,PNAS.[美国国家科学院院刊],2010,107(50),21635-40)、多发性骨髓瘤(Li等人,Hematology[血液学],2016 21(3),144-51)、和头颈部鳞状细胞癌(Huang等人,J.Exp.Clin.[实验与临床癌症研究杂志]Cancer Res.,2017,36(1),116)。也已显示NLRP3炎性小体的激活介导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的化学抗性(Feng等人,J.Exp.Clin.Cancer Res.[实验与临床癌症研究杂志],2017,36(1),81)，并且外周神经中NLRP3炎性小体的激活促成化学疗法诱导的神经性疼痛(Jia等人,Mol.Pain.[分子疼痛],2017,13,1-11)。还已显示NLRP3对病毒、细菌和真菌的高效控制也是必需的。
NLRP3的激活导致细胞凋亡并且该特征在临床疾病的表现中起着重要角色(Yan-gang等人,Cell Death and Disease[细胞死亡及疾病],2017,8(2),2579；Alexander等人,Hepatology[肝脏病学肝脏病学],2014,59(3),898-910；Baldwin等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志],2016,59(5),1691-1710；Ozaki等人,J.Inflammation Research[炎症研究杂志],2015,8,15-27；Zhen等人,Neuroimmunology Neuroinflammation[神经免疫与神经炎症],2014,1(2),60-65；Mattia等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志],2014,57(24),10366-82；Satoh等人,Cell Death and Disease[细胞死亡及疾病],2013,4,644)。因此，预期NLRP3的抑制剂将阻断细胞焦亡以及促炎细胞因子(例如IL-1β)的释放。
呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的实例001至实例134)中的任一个的化合物展现出有价值的药理学特性，例如关于NLRP3炎性小体通路的NRLP3抑制特性(例如如下面章节中提供的体外测试中所指出的)，并且因此被指定用于疗法或用作研究化学品，例如用作工具化合物。
本发明化合物可用于治疗选自以下的适应症：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如其中NLRP3信号传导促成病理学、和/或症状、和/或进展，并且可对NLRP3抑制有应答并可以根据实施例1至23中任一项、或根据本发明的示例性实例(例如如本文所披露的实例001至实例134)中的任一个的化合物进行治疗或预防的疾病、障碍或病症，包括：
I.炎症，包括由于炎症性障碍例如自身炎症性疾病而发生的炎症、作为非炎症性障碍的症状而发生的炎症、由于感染而发生的炎症、或继发于外伤、损伤或自身免疫性的炎症。可以被治疗或预防的炎症的实例包括与下述病症有关、或由于下述病症而发生的炎症性应答：
(a)皮肤病症，如接触性超敏反应、大疱性类天疱疮、晒伤、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、红斑、或脱发；
(b)关节病症，如骨关节炎、系统性幼年特发性关节炎、成人发作斯蒂尔氏病(adult-onset Still's disease)、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、晶体诱导的关节炎(例如假性痛风、痛风)或血清阴性脊椎关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病性关节炎或雷特氏病(Reiter's disease))；
(c)肌肉病症，如多肌炎或重症肌无力；
(d)胃肠道病症，如炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、胃溃疡、乳糜泻、直肠炎、胰腺炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、抗磷脂综合征、或可以具有远离肠道的效应的食物相关过敏症(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(e)呼吸系统病症，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘(包括支气管、过敏性、内源性、外源性或尘埃性哮喘、并且特别是慢性或长期哮喘、如迟发性哮喘和气道高应答性)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎(pumlenta)、干燥性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎(例如花粉热和血管舒缩性鼻炎))、鼻窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、农民肺、矽肺、石棉沉着症、成人呼吸窘迫综合征、超敏性肺炎、或特发性间质性肺炎；
(f)血管病症，如动脉粥样硬化、贝切特氏病、血管炎、或韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)；
(g)免疫病症，例如自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、全身性硬化症、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、I型糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、或格雷夫斯氏病(Graves disease)；
(h)眼病，如葡萄膜炎、过敏性结膜炎、或春季结膜炎；
(i)神经病症，如多发性硬化症或脑脊髓炎；
(j)感染或感染相关病症，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎(甲型、乙型或丙型、或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热、利什曼病、链球菌性肌炎、结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌、卡氏肺孢子虫肺炎、睾丸炎/副睾丸炎(epidydimitis)、军团杆菌、莱姆病(Lyme disease)、甲型流感、EB(epstein-barr)病毒、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、或盆腔炎；
(k)肾病症，如系膜增生性肾小球肾炎、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾衰竭、尿毒症、或肾病综合征；
(l)淋巴病症，如卡斯尔曼氏病(Castleman's disease)；
(m)免疫系统的或涉及免疫系统的病症，如高IgE综合征、瘤型麻风、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、或移植物抗宿主病；
(n)肝病症，如慢性活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精诱导的肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、酒精性脂肪肝疾病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或原发性胆汁性肝硬化；
(o)癌症，包括下文所列出的癌症；
(p)烧伤、创伤、外伤、出血或中风；
(q)放射暴露；和/或
(r)肥胖症；和/或
(s)疼痛，如炎症性痛觉过敏；
II.炎症性疾病，包括由于炎症性障碍而发生的炎症，所述炎症性障碍例如自身炎症性疾病，如隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆克勒-威尔斯综合征(MWS)、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发作多系统炎症性疾病(NOMID)、马吉德综合征(Majeed syndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、成人发作斯蒂尔氏病(AOSD)、A20单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、或铁粒细胞贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓(SIFD)；
III.免疫性疾病，例如自身免疫性疾病，如急性弥漫性脑炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、抗合成酶综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺性衰竭、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻、克罗恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)(GBS)、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、川崎氏病(Kawasaki's disease)、红斑狼疮包括全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)(包括原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)和复发缓解型多发性硬化症(RRMS))、重症肌无力、眼球阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿关节炎(RA)、银屑病性关节炎、幼年特发性关节炎或斯蒂尔氏病、难治性痛风性关节炎、雷特氏综合征、斯耶格伦氏综合征、全身性硬化症、全身性结缔组织障碍、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、普秃、Beliefs病、恰加斯氏病(Chagas'disease)、家族性自主神经异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎(HS)、间质性膀胱炎、神经肌强直、牛皮癣、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、施尼茨勒综合征、巨噬细胞激活综合征、布劳综合征(Blau syndrome)、巨细胞性动脉炎、白癜风或外阴痛；
IV.癌症，包括肺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性髓性白血病(AML)、早幼粒细胞性白血病(APML或APL)、肾上腺癌、肛门癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌和下咽癌、肝癌、肺类癌肿瘤、淋巴瘤(包括皮肤T细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、默克尔(Merkel)细胞皮肤癌、多发性骨髓瘤、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括间变性甲状腺癌)、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、和维尔姆斯肿瘤(Wilms tumour)；
V.感染，包括病毒感染(例如来自流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、α病毒(如基孔肯雅病毒和罗斯河病毒)、黄病毒(如登革热病毒和寨卡(Zika)病毒)、疱疹病毒(如EB病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、和KSHV)、痘病毒(如牛痘病毒(改良型牛痘病毒安卡拉)和粘液瘤病毒)、腺病毒(如腺病毒5)或乳头瘤病毒)、细菌感染(例如来自金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、炭疽杆菌、百日咳博德特氏杆菌(Bordatella pertussis)、类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风梭菌、肉毒梭菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、单核细胞增生李斯特氏菌、流感嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multicida)、痢疾志贺氏菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、肺炎支原体、人型支原体、脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌、立氏立克次体(Rickettsiarickettsii)、嗜肺性军团杆菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌、苍白密螺旋体、沙眼衣原体、霍乱弧菌、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)或鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis))、真菌感染(例如来自念珠菌属或曲霉属种类)、原生动物感染(例如来自疟原虫属、巴贝西虫属、贾第虫属、内阿米巴属、利什曼虫属或锥体虫)、蠕虫感染(例如来自血吸虫属、蛔虫、绦虫或吸虫)、和朊病毒感染；
VI.中枢神经系统疾病，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤、颅内动脉瘤、外伤性脑损伤、多发性硬化症、和肌萎缩性侧索硬化症；
VII.代谢性疾病，如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、和假性痛风；
VIII.心血管疾病，如高血压、局部缺血、再灌注性损伤(包括MI后缺血再灌注性损伤)、中风(包括缺血性中风)、短暂性缺血性发作、心肌梗塞(包括复发性心肌梗塞)、心力衰竭(包括充血性心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭)、栓塞、动脉瘤(包括腹主动脉瘤)、心血管风险降低(CvRR)、和心包炎(包括卓斯勒氏综合征(Dressler's syndrome))；
IX.呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺障碍(COPD)、哮喘(如过敏性哮喘和类固醇抗性哮喘)、石棉沉着症、矽肺、纳米颗粒诱导的炎症、囊性纤维化、和特发性肺纤维化；
X.肝疾病，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(包括晚期纤维化阶段F3和F4)、酒精性脂肪肝疾病(AFLD)、和酒精性脂肪性肝炎(ASH)；
XI.肾疾病，包括急性肾脏疾病、高草酸尿症、慢性肾脏疾病、草酸盐肾病、肾钙质沉着症、肾小球肾炎、和糖尿病性肾病；
XII.眼病，包括眼上皮的眼疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)(干性和湿性)、葡萄膜炎、角膜感染、糖尿病性视网膜病、视神经损伤、干眼、和青光眼；
XIII.皮肤疾病，包括皮肤炎(如接触性皮炎和特应性皮炎)、接触性超敏反应、晒伤、皮肤病变、化脓性汗腺炎(HS)、其他引起囊肿的皮肤疾病、和聚合性痤疮；
XIV.淋巴病症，如淋巴管炎和卡斯尔曼氏病；
XV.心理障碍，如抑郁和心理应激；
XVI.移植物抗宿主病；
XVII.骨疾病，包括骨质疏松症、骨硬化病；
XVIII.血液疾病，包括镰状细胞疾病；
XVIX.异常性疼痛，包括机械性异常性疼痛；以及
XVX.已确定个体在NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
更具体地，本发明化合物可用于治疗选自以下的适应症：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
特别地，本发明化合物、或其药学上可接受的盐可用于治疗优选地选自以下的疾病或障碍：自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。因此，作为另一个方面，本发明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的实例001至实例134)中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。在另一个实施例中，所述疗法选自可以通过抑制NLRP3炎性小体而治疗的疾病。在另一实施例中，所述疾病选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
因此，作为另一个方面，本发明提供了具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的实例001至实例134)中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在疗法中的使用。在另一个实施例中，所述疗法选自可以通过抑制NLRP3炎性小体而治疗的疾病。在另一实施例中，所述疾病选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在另一方面，本发明提供了治疗通过抑制NLRP3而治疗的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的实例001至实例134)中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，所述疾病选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
因此，作为另一个方面，本发明提供了具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的实例001至实例134)中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。在另一个实施例中，所述药物是用于治疗通过抑制NLRP3炎性小体而治疗的疾病的。在另一实施例中，所述疾病选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的另一实施例中，提供了2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的一个实施例中，提供了(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的另一实施例中，提供了2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的另一实施例中，提供了(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的另一实施例中，提供了((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的另一实施例中，提供了(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-环丁基哌啶-3-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的另一实施例中，提供了2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的另一实施例中，提供了2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的另一实施例中，提供了N-((1R,3R)-3-羟基环己基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
在本发明的另一实施例中，提供了(1r,4r)-4-(2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-羧酸、或其药学上可接受的盐，用于在选自前述列表的疾病或障碍的治疗中使用，所述疾病或障碍合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以处于约1-1000mg的一种或多种活性成分、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约1-100mg、或约1-50mg的活性成分的单位剂量中。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于所述受试者的物种、体重、年龄和所治疗的个体病症、障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病的进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用，和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以在约10-3摩尔浓度与10-9摩尔浓度之间的范围内。根据施用途径，体内治疗有效量的范围可以在约0.1-500mg/kg之间、或在约1-100mg/kg之间。
本发明的组合产品和组合疗法
“组合”是指呈一种剂量单位形式的固定组合，或组合施用，其中本发明化合物与组合伴侣(例如下文所解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共药剂”)可以同时独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合伴侣显示协作(例如协同)效应的情况下。单一组分可以包装在一个药盒中或分开包装。可以在施用之前将一种或两种组分(例如粉末或液体)重构或稀释至所希望的剂量。如本文所用，术语“共同施用”或“组合施用”等旨在涵盖将所选择的组合伴侣施用至有需要的单一受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。如本文所用，术语“药物组合”意指由多于一种治疗剂的混合或组合所产生的产品，并且包括治疗剂的固定和非固定组合两者。如本文所用，术语“药物组合”是指呈一个剂量单位形式的固定组合、或用于组合施用的非固定组合或成套药盒，其中两种或更多种治疗剂可以同时独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合伴侣显示协作(例如协同)效应的情况下。术语“固定组合”意指治疗剂(例如，本发明化合物和组合伴侣)以单一实体或剂量的形式同时地施用至患者。术语“非固定组合”意指治疗剂(例如，本发明化合物和组合伴侣)作为分开的实体同时地、并行地或依序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的治疗性病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中、或在每种活性成分的独立容器(例如，片剂、胶囊、粉末、和液体)中共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所希望的剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。
本发明化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时施用、或在其之前或之后施用。本发明化合物可以与其他药剂通过相同或不同的施用途径分开地施用、或在同一药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，所述治疗剂当与本发明化合物组合施用至患者时具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本发明提供了包含具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗剂作为组合制剂的产品，用于在疗法中同时、分开或依序使用。在一个实施例中，所述疗法是治疗由NLRP3介导的疾病或障碍的。作为组合制剂提供的产品包括组合物，所述组合物包含一起在同一药物组合物中的具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐和一种或多种其他治疗剂，或者包含呈分开形式(例如呈药盒形式)的具有式(I)至(III)中任一种的化合物和一种或多种其他治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合，所述药物组合包含具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种另外的治疗剂。任选地，所述药物组合可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了药盒，所述药盒包括两种或更多种分开的药物组合物，至少一种所述药物组合物包含具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述药盒包含用于分别保留所述组合物的装置(如容器、分隔瓶、或分隔箔袋)。这种药盒的实例是如典型地用于片剂、胶囊等的泡罩包装。
本发明药盒可以用于施用不同剂型(例如，口服和肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用单独组合物或用于相对彼此滴定单独组合物。为了有助于顺应性，本发明药盒典型地包括施用说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，可以以下述方式将本发明化合物和其他治疗剂一起形成组合疗法：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如在包括本发明化合物和其他治疗剂的情况下的试剂盒)；(ii)在施用之前不久，由医师自身(或在医师的指导下)进行；(iii)在患者本身中，例如在依序施用本发明化合物和其他治疗剂期间进行。
因此，本发明提供了具有式(I)至(III)中任一种的化合物用于治疗由NLRP3介导的疾病或病症的用途，其中所述药物被制备成与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由NLRP3介导的疾病或病症的用途，其中所述药物与具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐一起施用。
本发明还提供了具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在治疗由NLRP3介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述具有式(I)、(II)、或(III)的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐被制备成与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，用于在治疗由NLRP3介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述其他治疗剂被制备成与具有式(I)、(II)或(III)的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐一起施用。本发明还提供了具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在治疗由NLRP3介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述具有式(I)、(II)、或(III)的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，用于在治疗由NLRP3介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述其他治疗剂与具有式(I)、(II)或(III)的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐一起施用。
本发明还提供了具有式(I)至(III)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗由NLRP3介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由NLRP3炎性小体介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用具有式(I)、(II)、或(III)的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至14j中任一项)所述的化合物、或其药学上可接受的盐进行治疗。
在一个实施例中，其他治疗剂是可用于治疗如本文所披露的炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病的治疗剂。
在一个实施例中，可用于组合疗法的其他治疗剂选自类法尼醇X受体(FXR)激动剂；抗脂肪变性剂；抗纤维化剂；JAK抑制剂；检查点抑制剂；化学疗法、放射疗法和外科手术；降尿酸疗法；合成代谢剂和软骨再生疗法；IL-17的阻断剂；补体抑制剂；布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK抑制剂)；Toll样受体抑制剂(TLR7/8抑制剂)；CAR-T疗法；抗高血压剂；降胆固醇剂；白三烯A4水解酶(LTAH4)抑制剂；SGLT2抑制剂；β2-激动剂；抗炎剂；非类固醇抗炎药(“NSAID”)；乙酰水杨酸药(ASA)，包括阿司匹林；扑热息痛；再生疗法治疗；囊性纤维化治疗；和动脉粥样硬化治疗。
用于在组合中使用的合适的白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂包括但不限于WO2015/092740(代理人案卷号PAT056044-WO-PCT)中披露的化合物。
用于在组合中使用的合适的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂包括但不限于在US 8,163,704(代理人案卷号PAT053854-WO-PCT)、WO 2011/048112、WO 2011/048148、或WO 2010/128152中披露的化合物。
用于在组合中使用的合适β2-激动剂包括但不限于阿福特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克伦特罗、多培沙明(dopexamine)、非诺特罗、福莫特罗、己双肾上腺素(hexoprenaline)、异丁特罗(ibuterol)、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、间羟异丙基肾上腺素(metaprotenerol)、诺洛米罗(nolomirole)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利托君(ritodrine)、利米特罗(rimoterol)、沙丁胺醇、沙甲胺醇、沙美特罗、西贝奈迪(sibenadet)、索特罗特(sotenerot)、磺酰特罗(sulfonterol)、特布他林、噻拉米特(tiaramide)、妥洛特罗(tulobuterol)、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、HOKU-81、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-5、6,7,8-四氢-2-萘氧基]-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐一水合物、卡莫特罗(carmoterol)、QAB-149和5-[2-(5,6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(1-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄氨基)-4-羟基苯基]-2-[4(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇,5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇、及其组合，其中每一种任选地呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物的形式，并且还任选地呈药理学上相容的酸加成盐的形式。
用于在组合中使用的合适的软骨再生疗法包括但不限于WO 2014/138687(代理人案卷号PAT055625-WO-PCT)中披露的ANGPTL3模拟肽、或WO 2015/175487(代理人案卷号PAT055940-WO-PCT)中披露的软骨形成激活因子。
用于在组合中使用的合适的检查点抑制剂包括但不限于抗PD1抑制剂、抗LAG-3抑制剂、抗TIM-3抑制剂、抗PDL1抑制剂。合适的抗PD1抑制剂包括但不限于WO 2015/112900中披露的抗体分子。合适的抗LAG-3抑制剂包括但不限于WO 2015/138920中披露的抗体分子。合适的抗TIM-3抑制剂包括但不限于WO 2015/117002中披露的抗体分子。合适的抗TIM-3抑制剂包括但不限于WO 2015/117002中披露的抗体分子。合适的抗PDL1抑制剂包括但不限于W O2016/061142中披露的抗体分子。
用于在组合中使用的合适的Toll样受体抑制剂(TLR7/8抑制剂)包括但不限于WO2018/04081中披露的化合物。
用于在组合中使用的合适的FXR激动剂包括但不限于奥贝胆酸(OCA)、GS9674、依拉雷诺(elafibranor)(GFT505)、GW4064、UPF987、FXR-450、非那明(fexaramine)、胆酸甲酯(methylcolate)、脱氧胆酸甲酯、5β-胆烷酸、5β-胆烷酸7α,12α二醇、NIHS700、地钱素A、地钱素E、MFA-1INT767(也称为WO 2014/085474中披露的6α-乙基-CDCA)、MET409(梅塔科林公司(Metacrine))、EDP-305(英安塔公司(Enanta))、2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(也以名称卓匹非索(Tropifexor)已知)、或其药学上可接受的盐、或WO2012/087519中披露的化合物、或WO 2015/069666中披露的化合物。
用于在组合中使用的合适的JAK抑制剂包括但不限于鲁索利替尼(Ruxolitinib)。
用于在组合中使用的合适的NSAID包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛(acemetacin)、乙酰水杨酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸(amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、安妥汀哌(Antolmetinguacil)、阿尼罗酸(Anirolac)、安曲非宁、阿扎丙宗(azapropazone)、贝诺酯、柏莫洛芬(Bermoprofen)、宾达利(bindarit)、溴芬酸、布氯酸、布可龙(Bucolom)、丁苯羟酸、布马地宗(Bumadizon)、布替布芬(butibufen)、布替西雷(Butixirat)、卡巴匹林钙(Carbasalatcalcium)、卡洛芬(carprofen)、三水杨酸胆碱镁(choline magnesium trisalicylate)、塞来昔布(celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛诺昔康(Cinnoxicam)、氯环茚酸(clidanac)、氯丁扎利(Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、屈唵昔康(droxicam)、依尔替酸(Eltenac)、恩芬那酸(Enfenaminsaure)、依特柳酯(Etersalat)、依托度酸(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、依托考昔(etoricoxib)、苯氯布宗(Feclobuzon)、联苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、非普拉宗(Feprazon)、氟布芬(Flobufen)、夫洛非宁(floctafenine)、氟芬那酸(flufenamicacid)、氟苯柳(flufenisal)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟比洛芬酯(Flurbiprofenaxetil)、呋罗芬酸(Furofenac)、呋洛芬(Furprofen)、葡美辛(Glucametacin)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚布芬(Indobufen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛法呢酯(Indometacinfarnesil)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯苯扎利(lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯诺昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、罗美考昔(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic)、甲氯芬(Meclofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalazine)、咪洛芬(Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(nabumeton)、萘普生(naproxen)、尼氟灭酸、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥昔平酸(Oxipinac)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、帕瑞考昔(parecoxib)、保泰松(phenylbutazone)、培比洛芬(Pelubiprofen)、匹美诺芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸(Pirazolac)、吡罗昔康(Priroxicam)、吡丙芬(pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、普力非隆(Prifelon)、普力诺莫(Prinomod)、丙谷美辛(Proglumetacin)、丙喹宗(Proquazon)、丙替嗪酸(Protizininsaure)、罗非考昔(rofecoxib)、氯马扎利(Romazarit)、水杨酰胺(salicylamide)、水杨酸(salicylic acid)、沙米司坦(Salmi Stein)、沙那西定(Salnacedin)、双水杨酯(salsalate)、苏灵大(sulindac)、舒多昔康(sudoxicam)、舒洛芬(suprofen)、他尼氟酯(Talniflumate)、替尼达普(tenidap)、替诺柳(Tenosal)、替诺昔康(tenoxicam)、替泊沙林(tepoxalin)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、塔罗米德(Taramid)、替洛芬阿酯(Tilnoprofenarbamel)、替美加定(timegadine)、替诺立定(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、乌芬那酯(Ufenamat)、瓦德考昔(valdecoxib)、希莫洛芬(Ximoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、唑利洛芬(Zoliprofen)及其组合。
合适的BTK抑制剂包括例如依鲁替尼(Ibrutinib)、阿卡拉布替尼(Acalabrutinib)(ACP-196)、依沃卢替尼(Evobrutinib)；Fenebrutinib；替卢替尼(Tirabrutinib)(ONO-4059、GS-4059)；泽布替尼(Zanubrutinib)(BGB-3111)、司培卢替尼(Spebrutinib)(CC-292、AVL-292)、珀舍替尼(Poseltinib)(HM-71224、LY3337641)、维卡布瑞替尼(Vecabrutinib)(SNS-062)、BMS-986142；BMS986195；PRN2246；PRN1008、M7583、CT1530、BIIBO68、AC-0058TA、ARQ-531、TAK-020、TG1701或WO 2015/079417、WO 2015/083008、WO 2015/110923、WO 2014/173289、WO 2012/021444、WO 2013/081016、WO 2013/067274、WO 2012/170976、WO 2011/162515、US 2017/119766、WO 2016/065226、US 9,688,676、WO 2016/201280、WO 2017/059702、US 9,630,968、US 2014/0256734、WO 2017/118277、WO 2014/039899、WO/16/105531、WO 2018/005849、WO 2013/185082中或J.Med.Chem.[药物化学杂志],2016,59(19),9173-9200中所述的化合物。
在特别感兴趣的之中，BTK抑制剂包括WO 2014/039899中所述的实例31的化合物、具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002895770480000841
如Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志],2016,59(19),9173-9200中作为化合物14f所述的；US 2017/119766中所述的实例2的化合物、WO 2016/065226中所述的实例223的为以下的化合物：
Figure BDA0002895770480000842
或WO 2016/201280中所述的化合物1、WO 2017/059702中所述的化合物1、或WO2017/118277中所述的化合物1；或其药学上可接受的盐。
在其他特别感兴趣的之中，BTK抑制剂包括WO 2015/079417中所述的化合物，例如选自以下的化合物：N-(3-(5-((1-丙烯酰氮杂环丁-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰氮杂环丁-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
实例
本发明的实例
通过以下实例和合成方案进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应被解释为将本披露的范围或精神限制于本文所述的特定程序。应理解的是，提供这些实例是为了说明某些实施例，并且不旨在由其限制本披露的范围。应进一步理解的是，可以采用本领域技术人员自身可以想到的各种其他实施例、修改及其等效物，而不脱离本披露的精神和/或所附权利要求的范围。
本披露的化合物可以通过有机合成领域已知的方法制备。在所有方法中，应理解的是，根据一般化学原理，在必要时可使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(2014)Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基团],第5版,John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司])操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。
除非另有说明，否则使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。
化学名称使用来自剑桥软件(CambridgeSoft)的ChemBioDraw Ultra v14生成。
温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发均在减压下，典型地在约15mmHg与100mm Hg(＝20-133毫巴)之间进行。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、NMR))确认。使用的缩写是本领域常规的缩写。
缩写
AcOH 乙酸
ASC 细胞凋亡相关斑点样蛋白
ATCC 美国典型培养物保藏中心
CAPS 隐热蛋白相关周期性综合征
DAMP 危险激活的分子模式
DCM 二氯甲烷
DIPEA N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇
HTRF 均相时间分辨荧光
Hz/MHz 赫兹/兆赫兹
IC50 半数最大抑制浓度
IL-1β 白介素1β
IR 红外
LC-MS 液相色谱-质谱法
LPS 来自大肠杆菌O111:B4的脂多糖
LRR 富含亮氨酸重复序列
M 摩尔
MEK 甲基乙基酮；丁-2-酮
MeOH 甲醇
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
NaOEt 乙醇钠
NASH 非酒精性脂肪性肝炎
NBD 核苷酸结合位点结构域
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NLR NOD样受体
NMR 核磁共振
PAD 外周动脉疾病
PAMP 病原体激活的分子模式
Pd/C 钯碳
PMA 佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯
ppm 百万分率
RPMI 罗斯威尔公园纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)
RT 室温-以摄氏度计
Rt 保留时间
SLE 全身性红斑狼疮
TBAB 溴化四丁基铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
TNF-α 肿瘤坏死因子-α
分析细节
NMR：在布鲁克公司(Bruker)UltrashieldTM400(400MHz)分光仪上，使用或不使用四甲基硅烷(TMS)作为内部标准来进行测量。将化学位移(δ值)以TMS的低场ppm报告，光谱分裂模式被指定为，单信号(s)、双信号(d)、三重信号(t)、四重信号(q)、五重信号(quint)、七重信号(sept)、多重信号、未解析的或重叠信号(m)、宽信号(br)。氘代溶剂在括号内给出并且具有二甲亚砜(δ2.50ppm)、甲醇(δ3.31ppm)、氯仿(δ7.26ppm)或如NMR光谱数据中所指示的其他溶剂的化学位移。
制备方法和分析方法
LC-MS：系统：带沃特世(Waters)SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm，柱温：60℃。
梯度：1.4min内从5％B到98％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸，流速：1.0mL/min。
质谱结果作为质荷比报告。
快速柱色谱系统：
系统：泰里迪尼爱斯科公司(Teledyne ISCO)，CombiFlash Rf。
柱：预装填的RediSep Rf滤筒。
典型地将样品吸附在Isolute上。
反相(RP)色谱：
系统：沃特世自动纯化-MS系统
XBridge C18 OBD 5um 30x100 mm柱。
检测：沃特世2998光电二极管阵列检测器
沃特世MS单一四极检测
柱温：RT
洗脱液A：水+0.1％TFA
洗脱液B：乙腈+0.1％TFA
流速：49mL/min
梯度：
Figure BDA0002895770480000881
Figure BDA0002895770480000891
用于合成本发明化合物的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。
中间体的合成
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体1
Figure BDA0002895770480000892
(1)5-异丙基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中间体2
Figure BDA0002895770480000893
将异丁亚氨酸甲酯(methyl isobutyrimidate)盐酸盐(1.822g，13.24mmol)和4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酰肼(2g，11.04mmol)于DMF(15mL)中的悬浮液在RT下剧烈搅拌20分钟。完成向中间体(Z)-N-(4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羰基)异丁肼酸(hydrazonate)甲酯的转化。然后，添加固体KOtBu(2.72g，24.28mmol)并且将混合物置于在90℃下的预热油浴中并且搅拌1小时。将深棕色混合物在冰浴中冷却至0℃、用水(50mL)稀释并且用2M HCl酸化至pH 5。形成沉淀物，将其滤出并且用水和DCM充分洗涤，得到呈米色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)11.77(s,1H),7.79(d,1H),7.56(dd,1H),7.47(d,1H),3.63(sept,1H),1.32(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.81min；MS m/z[M+H]+234.1
(2)2-(5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)- 基)乙酸乙酯，中间体3
Figure BDA0002895770480000901
将中间体2(0.928g，3.98mmol)和Cs2CO3(3.89g，11.93mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液用2-碘乙酸乙酯(0.470mL，3.98mmol)处理。将混合物在RT下搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释、用2M HCl酸化并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用10％NaHCO3溶液和盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，提供粗制标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.84(d,1H),7.59(d,1H),7.55(s,1H),4.75(s,2H),4.20-4.14(m,2H),3.71-3.63(m,1H),1.32(d,6H),1.21(dd,3H)。LC-MS：Rt＝1.07min；MS m/z[M+H]+320.1
(3)2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸乙酯，中间体4
Figure BDA0002895770480000902
将中间体3(1.2g，3.76mmol)于THF(20mL)中的溶液用固体NCS(0.502g，3.76mmol)处理并且在55℃下加热3小时。添加另一批NCS(0.151g，1.127mmol)并且继续加热1小时。将溶液用10％Na2CO3溶液淬灭并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至30％)进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,1H),7.22(d,1H),4.81(s,2H),4.27(q,2H),3.39(sept,1H),1.44(d,6H),1.31(t,3H)。LC-MS：Rt＝1.2min；MS m/z[M+H]+354.1
(4)2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体1
将中间体4(1.1g，3.11mmol)于THF(100mL)中的溶液用1M LiOH(12.44mL，12.44mmol)处理并且在RT下搅拌1小时。添加另一批1M LiOH(6.22mL，6.22mmol)并且再继续搅拌一小时。形成了粘稠的白色浆料。添加水并且蒸发一部分THF。将混合物用2M HCl酸化并且用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，提供呈灰白色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.03(s,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),4.64(s,2H),3.61(sept,1H),1.29(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.93min；MS m/z[M+H]+326.0
2-氯-5-异丙基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中间 体5
Figure BDA0002895770480000911
将中间体2(100mg，0.429mmol)于10mL THF中的溶液用NCS(57.2mg，0.429mmol)处理并且在RT下搅拌过夜。在4小时的间隔内添加另外两批的NCS(19mg，0.142mmol)。将反应混合物在EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc从0％至50％进行纯化，提供呈淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.83(s,1H),7.79(d,1H),7.44(d,1H),3.59(sept,1H),1.31(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.97min；MS m/z[M+H]+268.1
2-(2-氯-5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体6
Figure BDA0002895770480000921
(1)5-环丙基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中间体7
Figure BDA0002895770480000922
将环丙烷甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.99g，6.62mmol)和4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酰肼(1g，5.52mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液在RT下剧烈搅拌。在1小时后，完成向中间体(Z)-N-(4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羰基)环丙烷甲肼酸乙酯的转化。添加固体KOtBu(2.17g，19.31mmol)并且将所得混合物置于在100℃下的预热油浴中并且搅拌18小时。将混合物冷却至RT、用EtOAc稀释并且用10％NaHCO3溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，提供标题产物。LC-MS：Rt＝0.75min；MS m/z[M+H]+232.1
(2)2-(5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)- 基)乙酸乙酯，中间体8
Figure BDA0002895770480000923
向中间体7(1.30g，2.92mmol)和Cs2CO3(2.38g，7.31mmol)于DMF(30mL)中的悬浮液中添加2-碘乙酸乙酯(0.45mL，3.22mmol)。将所得混合物在RT下搅拌18小时。将其用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，得到标题产物。LC-MS：Rt＝1.00min；MS m/z[M+H]+318.2
(3)2-(2-氯-5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸乙酯，中间体9
Figure BDA0002895770480000931
将中间体8(550mg，1.73mmol)于THF(50mL)中的溶液加热至60℃并且用NCS(1.25g，9.36mmol)处理，将NCS在5.5小时的时段内分4批添加。将混合物冷却至RT、用EtOAc稀释并且用10％NaHCO3溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至45％)进行纯化，得到呈白色固体的标题产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.93(s,1H),7.49(s,1H),4.71(s,2H),4.16(q,2H),2.53(m,1H与DMSO信号重叠),1.21(t,3H),1.18-1.12(m,2H),1.02-0.95(m,2H)。LC-MS：Rt＝1.14min；MS m/z[M+H]+352.1
(4)2-(2-氯-5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体6
向中间体9(445mg，1.27mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加1M LiOH溶液(1.27mL，1.27mmol)。将混合物在RT下搅拌45分钟。然后用2M HCl(2mL)酸化并且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，得到呈白色固体的粗制标题产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.99(br s,1H),7.93(s,1H),7.47(s,1H),4.61(s,2H),2.53(m,1H与DMSO信号重叠),1.25-1.08(m,2H),1.04-0.95(m,2H)。LC-MS：Rt＝0.88min；MS m/z[M+H]+324.0
2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体10
Figure BDA0002895770480000932
(1)5-异丙基-2-甲基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮， 中间体11
Figure BDA0002895770480000941
将异丁亚氨酸甲酯盐酸盐(284mg，2.064mmol)和2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酰肼(310mg，1.588mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液在RT下搅拌20分钟。完成向中间体(Z)-N-(2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羰基)异丁肼酸甲酯的转化。然后，添加KOtBu(410mg，3.65mmol)并且将混合物置于在90℃下的预热油浴中并且搅拌2小时。将深棕色混合物在冰浴中冷却至5℃、用水(约15mL)稀释并且将pH用2M HCl(约1.5mL)调节至约5。形成褐色沉淀物，将其滤出并且用水充分洗涤。然后将其溶解在DCM中并且缓慢蒸发。在蒸发后，标题化合物作为细小灰白色针状物结晶，将其滤出。将母液通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至40％)进一步纯化，提供更多的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.24(s,1H),7.46(d,1H),6.99(s,1H),3.49(sept,1H),2.67(d,3H),1.45(d,7H)。LC-MS：Rt＝0.57min；MS m/z[M+H]+236.1
(2)2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三 嗪-7(8H)-基)乙酸乙酯，中间体12
Figure BDA0002895770480000942
向中间体11(180mg，0.728mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.186g，3.64mmol)，之后添加2-碘乙酸乙酯(0.103mL，0.873mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌3小时，然后用水淬灭并且用EtOAc萃取两次。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，提供呈淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41(s,1H),6.96(s,1H),4.80(s,2H),4.25(q,2H),3.45(sept,1H),2.65(s,3H),1.42(d,6H),1.30(t,3H)。LC-MS：Rt＝1.15min；MS m/z[M+H]+334.1
(3)2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三 嗪-7(8H)-基)乙酸，中间体10
将中间体12(225mg，0.675mmol)于THF(7mL)中的溶液用1M LiOH(3.4mL，3.4mmol)处理并且在RT下搅拌16小时。将混合物用0.1M HCl酸化并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.97(br s,1H),7.45(s,1H),7.36(s,1H),4.63(s,2H),3.61(sept,1H),2.63(s,3H),1.32(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.89min；MS m/z[M+H]+306.1
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4] 三嗪-7(8H)-基)乙酸，中间体13
Figure BDA0002895770480000951
(1)2-羟基丙亚氨酸乙酯，中间体14
Figure BDA0002895770480000952
将2-羟基丙腈(50g，703mmol)于Et2O(200mL)和EtOH(45mL，774mmol)中的溶液在干冰浴中冷却至约0℃-5℃。将该溶液用HCl气体吹扫，直到饱和。将溶液在5℃下储存2天。形成结晶沉淀物，将其滤出、用Et2O洗涤且干燥，提供标题化合物的HCl盐。将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.40(s,2H),4.58-4.46(m,3H),1.39-1.31(m,6H)。
(2)5-(1-羟乙基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中 间体15
Figure BDA0002895770480000961
向中间体14盐酸盐(1.297g，8.44mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液中添加4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酰肼(1.02g，5.63mmol)。在RT下搅拌20分钟后，在5分钟的时段内分小批(放热反应)添加KOtBu(1.579g，14.07mmol)。将混合物置于油浴中、预热至90℃，并且搅拌90分钟。将反应混合物置于冰浴中并且将pH用2M HCl(约5mL)调节至5。在搅拌的同时将其用50mL水进一步稀释。形成沉淀物，将其滤出并且用水和DCM充分洗涤，提供呈淡棕色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.83(s,1H),7.73(d,1H),7.60(d,1H),7.48(s,1H),5.80(d,1H),5.19(qd,1H),1.56(d,3H)。LC-MS：Rt＝0.57min；MS m/z[M+H]+236.1
(3)5-乙酰基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中间体 16
Figure BDA0002895770480000962
将中间体15(45mg，0.191mmol)和戴斯-马丁过碘烷(122mg，0.287mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液在RT下搅拌30分钟。在搅拌的同时将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(约10mL)小心淬灭。形成米色沉淀物，将其滤出并且用很少的DCM洗涤，提供标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s,1H),7.69(d,1H),7.59(s,1H),7.50(d,1H),2.63(s,3H)。LC-MS：Rt＝0.78min；MS m/z[M+H]+234.1
(4)5-(2-羟基丙-2-基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)- 酮，中间体17
Figure BDA0002895770480000971
向中间体16(1g，4.29mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LaCl3-2LiCl配合物(0.6M，于THF中，28.6mL，17.15mmol)并且将混合物在RT下搅拌30min。然后在15分钟的时段内将该溶液通过移液管缓慢地引入到CH3MgCl(3M，于THF中，17.15mL，51.4mmol)和THF(20mL)的冰冷溶液中，使得温度保持在5℃-8℃之间。完成添加后，移去冰浴并且继续搅拌1小时。将反应用10％NH4Cl溶液小心淬灭并且用2M HCl酸化，然后用DCM萃取3次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，提供呈棕色固体的标题化合物。LC-MS：Rt＝0.68min；MS m/z[M+H]+250.1
(5)2-(5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三 嗪-7(8H)-基)乙酸乙酯，中间体18
Figure BDA0002895770480000972
将中间体17(235mg，0.943mmol)、Cs2CO3(921mg，2.83mmol)和2-碘乙酸乙酯(0.111mL，0.943mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液在RT下搅拌10分钟。将反应混合物用水稀释、用2M HCl酸化并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至30％)进一步纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.88(dd,1H),7.45(d,1H),7.42(d,1H),4.70(s,2H),4.25(q,2H),2.67(s,1H),1.78(s,6H),1.30(t,3H)。LC-MS：Rt＝0.94min；MS m/z[M+H]+336.1
(6)2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1, 2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酸乙酯，中间体19
Figure BDA0002895770480000981
将中间体18(218mg，0.650mmol)于THF(10mL)中的溶液用NCS(87mg，0.650mmol)处理并且在RT下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌3小时并且最终在RT下搅拌过周末。添加另一批NCS(26.0mg，0.195mmol)并且在50℃下继续搅拌90分钟。再添加5mg NCS并且继续搅拌30分钟。将荧光橙色溶液用10％Na2CO3溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至25％)进一步纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.84(s,1H),7.29(s,1H),4.72(s,2H),4.25(q,2H),2.79(s,1H),1.75(s,6H),1.31(t,3H)。LC-MS：Rt＝1.09min；MS m/z[M+H]+370.1
(7)2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1, 2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酸，中间体13
Figure BDA0002895770480000982
将中间体19(196mg，0.530mmol)于THF(10mL)中的溶液用1M LiOH(1.590mL，1.590mmol)处理并且在RT下搅拌过夜。将溶液用2M HCl酸化、用水稀释并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，提供呈白色固体的标题化合物中间体13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.05(s,1H),7.93(d,1H),7.57(d,1H),6.10(s,1H),4.66(s,2H),1.60(s,6H)。LC-MS：Rt＝0.83min；MS m/z[M+H]+342.1
2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8 (7H)-酮中间体20
Figure BDA0002895770480000991
将中间体17(200mg，0.562mmol)于THF(10mL)中的溶液用NCS(75.0mg，0.562mmol)处理并且在RT下搅拌90分钟。添加另一批NCS(75.0mg，0.562mmol)并且继续搅拌4小时。将荧光橙色溶液用10％NaHCO3溶液和水淬灭，之后用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水进一步洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物用DCM研磨、过滤且干燥，得到标题化合物。LC-MS：Rt＝0.85min；MS m/z[M+H]+284.1
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪- 7(8H)-基)乙酸，中间体21
Figure BDA0002895770480000992
(1)2-氯-5-(1-羟乙基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)- 酮，中间体22
Figure BDA0002895770480000993
将中间体15(88mg，0.374mmol)于THF(14mL)中的细悬浮液用NCS(54.9mg，0.411mmol)处理并且在60℃下搅拌1小时。添加另一批NCS(54.9mg，0.411mmol)并且继续加热2.5小时。将反应物用EtOAc稀释并且用10％NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物用DCM/MeOH的4/1混合物研磨，得到呈灰色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.91(s,1H),7.68(s,1H),7.45(s,1H),5.91-5.73(m,1H),5.22-5.11(m,1H),1.54(d,3H)。LC-MS：Rt＝0.74min；MS m/z[M+H]+270.1
(2)2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三 嗪-7(8H)-基)乙酸乙酯，中间体23
Figure BDA0002895770480001001
将中间体22(110mg，0.408mmol)、Cs2CO3(399mg，1.224mmol)和2-碘乙酸乙酯(0.053mL，0.449mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液在60℃下加热30分钟。然后将其用水和1mL2M HCl稀释，之后用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物中间体23。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41(s,1H),7.39(s,1H),5.17(dq,1H),4.88-4.74(m,2H),4.27(q,2H),2.70(d,1H),1.72(d,3H),1.32(t,3H)。LC-MS：Rt＝0.97min；MS m/z[M+H]+356.1
(3)2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三 嗪-7(8H)-基)乙酸，中间体21
将中间体23(79mg，0.222mmol)于THF(3mL)和MeOH(1mL)中的溶液用1M LiOH(0.7mL，0.7mmol)处理。将其在RT下搅拌30分钟。将乳状溶液用2M HCl酸化并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),5.96(d,1H),5.18(dq,1H),4.73-4.61(m,2H),1.53(d,3H)。LC-MS：Rt＝0.72min；MS m/z[M+H]+328.1
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体24
Figure BDA0002895770480001002
(1)(Z)-2-叠氮基-3-(5-氟噻吩-2-基)丙烯酸乙酯，中间体25
Figure BDA0002895770480001011
将NaOEt的溶液(21％，于EtOH中，7.9mL，21.15mmol)用EtOH(40mL)稀释并且在冰浴中冷却至0℃。在搅拌的同时向其中滴加5-氟噻吩-2-甲醛(688mg，5.29mmol)和2-叠氮基乙酸乙酯(30％，于DCM中，10.6mL，21.15mmol)的混合物。1小时后，移去冰浴并且继续搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并且用Et2O萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至25％)进行纯化，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.01(d,1H),6.95(t,1H),6.50(dd,1H),4.38(q,2H),1.41(t,3H)。
(2)2-氟-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯，中间体26
Figure BDA0002895770480001012
将中间体25(880mg，3.65mmol)于二甲苯(10mL)中的溶液在140℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发，提供粗制标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.04(br s,1H),7.07(d,1H),6.55(d,1H),4.38(q,2H),1.40(t,3H)。LC-MS：Rt＝1.01min；MS m/z[M+H]+214.0
(3)2-氟-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酰肼，中间体27
Figure BDA0002895770480001013
将中间体26(775mg，3.63mmol)于EtOH(10mL)和一水合肼(1.78mL，36.3mmol)中的溶液在80℃下加热过夜。形成白色固体，将其滤出、用水洗涤且干燥，提供粗制标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.83(br s,1H),9.44(s,1H),7.00(s,1H),6.75(d,1H),4.37(br s,2H)。LC-MS：Rt＝0.58min；MS m/z[M+H]+200.1
(4)2-氟-5-异丙基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中 间体28
Figure BDA0002895770480001021
向中间体27(575mg，2.89mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中添加异丁亚氨酸甲酯盐酸盐(477mg，3.46mmol)并且将混合物在RT下搅拌20分钟。然后，添加KOtBu(551mg，4.91mmol)并且将混合物置于在90℃下的预热油浴中。将其搅拌30分钟。将反应混合物冷却至RT、用水稀释且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用DCM和MeOH(从0％至10％)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.77(s,1H),7.54(d,1H),7.45(s,1H),3.53(sept,1H),1.30(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.88min；MS m/z[M+H]+252.1
(5)2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸乙酯，中间体29
Figure BDA0002895770480001022
将中间体28(470mg，1.870mmol)于DMF(15mL)中的溶液在冰浴中冷却并且滴加LiHMDS(1M，于THF中，3.29mL，3.29mmol)以保持温度在0℃与2℃之间。将混合物搅拌10分钟，然后滴加2-碘乙酸乙酯(0.22mL，1.87mmol)于DMF(7mL)中的溶液。移去冰浴并且继续搅拌30分钟。将反应混合物蒸发并且在水与EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至40％)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.56(br d,1H),7.53(s,1H),4.75(s,2H),4.17(q,2H),3.56(sept,1H),1.3(d,6H),1.22(t,3H)。LC-MS：Rt＝1.13min；MS m/z[M+H]+338.1
(6)2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体24
将中间体29(370mg，1.097mmol)于THF(10mL)和1M LiOH(5.48mL，5.48mmol)中的混合物在RT下搅拌16小时。将溶液用0.1M HCl酸化、用水稀释并且用EtOAc萃取。在萃取后，形成固体，将其滤出。将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤、蒸发并且与上述固体合并，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.0(br s,1H),7.56(d,1H),7.51(s,1H),4.65(s,2H),3.56(sept,1H),1.30(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.86min；MS m/z[M+H]+310.1
2-(5-环丙基-2-氟-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体30
Figure BDA0002895770480001031
(1)5-环丙基-2-氟噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中 间体31
Figure BDA0002895770480001032
将中间体27(107mg，0.537mmol)于DMF(3mL)中的悬浮液用(三甲氧基甲基)环丙烷(0.135mL，0.645mmol)处理并且在100℃下加热。在30分钟后，完成向中间体(Z)-N-(2-氟-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羰基)环丙烷甲肼酸甲酯的转化。使溶液冷却至RT并且添加KOtBu(60.3mg，0.537mmol)。将混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其置于在100℃下的油浴中。在1小时后，将反应混合物在冰浴中冷却、用水(约10mL)稀释并且通过添加0.2M HCl(3mL)酸化。将棕色沉淀物滤出并且用水洗涤。将母液用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，并且与上述沉淀物合并，得到标题化合物。LC-MS：Rt＝0.82min；MS m/z[M+H]+250.1
(2)2-(5-环丙基-2-氟-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸乙酯，中间体32
Figure BDA0002895770480001041
将中间体31(48mg，0.193mmol)、Cs2CO3(188mg，0.578mmol)和2-碘乙酸乙酯(0.023mL，0.193mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液在RT下搅拌15分钟。将反应混合物用水稀释且用2M HCl酸化并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至15％)进行纯化，得到标题化合物。LC-MS：Rt＝1.07min；MS m/z[M+H]+336.1
(3)2-(5-环丙基-2-氟-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体30
将中间体32(69mg，0.206mmol)于THF(6mL)中的溶液用1M LiOH(0.62mL，0.62mmol)处理并且在RT下搅拌2小时。白色沉淀物沿着烧瓶壁沉积，因此，添加更多的THF(6mL)，以及另一批1M LiOH(0.62mL，0.62mmol)并且继续搅拌3小时。将反应混合物0.2MHCl酸化并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，得到呈白色固体的标题化合物1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.97(s,1H),7.65(d,1H),7.48(s,1H),4.60(s,2H),2.48-2.40(m,1H与DMSO信号重叠),1.18-1.10(m,2H),1.01-0.94(m,2H)。LC-MS：Rt＝0.80min；MS m/z[M+H]+308.1
2-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4] 三嗪-7(8H)-基)乙酸，中间体33
Figure BDA0002895770480001051
(1)2-氟-5-(1-羟乙基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)- 酮，中间体34
Figure BDA0002895770480001052
将中间体27(620mg，3.11mmol)和中间体15(717mg，4.67mmol)于DMF(15mL)中的溶液在RT下剧烈搅拌30分钟。然后，添加KOtBu(873mg，7.78mmol)并且将混合物置于在90℃下的预热油浴中并且搅拌4小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃、用75ml水稀释、且用2MHCl酸化。形成沉淀物，将其滤出并且用水充分洗涤，提供呈米色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.84(s,1H),7.45(s,1H),7.37(d,1H),5.80(d,1H),5.17-5.02(m,1H),1.52(d,3H)。LC-MS：Rt＝0.75min；MS m/z[M+H]+422.2
(2)5-乙酰基-2-氟噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中 间体35
Figure BDA0002895770480001053
将中间体34(110mg，0.434mmol)于DMF(5mL)中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(221mg，0.521mmol)处理。将悬浮液在RT下搅拌过夜，然后用10％NaHCO3溶液(10mL)淬灭。将细悬浮液过滤并且将滤饼通过制备型RP色谱法进行纯化，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.45(s,1H),7.57(s,1H),7.21(d,1H),2.60(s,3H)。LC-MS：Rt＝0.85min；MS m/z[M+H]+252.2
(3)2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8 (7H)-酮，中间体36
Figure BDA0002895770480001061
将中间体35(70mg，0.279mmol)于2-甲基四氢呋喃(10mL)中的悬浮液用LiCl溶液(0.5M，于THF中，5.57mL，2.79mmol)处理并且搅拌1小时。向该溶液中添加来自ABCR股份有限公司(ABCR GmbH)的“超干”氯化铈(III)CeCl3(76mg，0.306mmol)并且将悬浮液在RT下搅拌过夜。然后将细悬浮液在冰浴中冷却并且滴加CH3MgBr(3.4M，于2-甲基四氢呋喃中，0.41mL，1.393mmol)。数分钟后，初始气体形成停止。以30分钟为间隔，添加另外四批的于2-甲基四氢呋喃中的3.4M CH3MgBr(0.410mL，1.393mmol)。然后在0℃下将溶液用10％NH4Cl溶液小心淬灭，之后用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，得到呈淡棕色固体的标题化合物，所述固体混杂有15％的起始物质。将该粗制物不经进一步纯化而使用。LC-MS：Rt＝0.79min；MS m/z[M+H]+268.1
(4)2-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1, 2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酸乙酯，中间体37
Figure BDA0002895770480001062
向中间体36(90mg，0.337mmol)和Cs2CO3(219mg，0.673mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中添加2-碘乙酸乙酯(0.048mL，0.404mmol)。将该混合物在RT下搅拌1小时，然后用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至30％)进行纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.51(d,1H),7.37(s,1H),4.74(s,2H),4.2(q,2H),2.57(s,1H),1.75(s,6H),1.31(t,3H)。LC-MS：Rt＝1.02min；MS m/z[M+H]+354.2
(5)2-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1, 2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酸，中间体33
将中间体37(36mg，0.102mmol)于THF(1mL)和1M LiOH(0.2mL，0.2mmol)中的溶液在RT下搅拌2小时。然后用1M HCl(2mL)酸化并且用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，得到呈淡黄色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS：Rt＝0.77min；MS m/z[M+H]+326.1
5-环丙基噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中间体38
Figure BDA0002895770480001071
(1)4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰肼，中间体39
Figure BDA0002895770480001072
向4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸甲酯(Enamine EN300-175043；300mg，1.65mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加水合肼(3.42mL，69.2mmol)并且将混合物在80℃下加热72小时。将悬浮液冷却至RT并且将固体滤出、用EtOH洗涤且干燥，得到呈白色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)12.39(s,1H),9.52(s,1H),8.92(s,1H),7.09(s,1H),4.42(s,2H)。LC-MS：Rt＝0.38min；MS m/z[M+H]+183.2
(2)5-环丙基噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中间体 38
将环丙烷甲亚氨酸甲酯盐酸盐(128mg，0.94mmol)和中间体39(120mg，0.66mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液在RT下剧烈搅拌2.5小时。然后，添加KOtBu(103mg，0.922mmol)并且将混合物置于在90℃下的油浴中并且搅拌72小时。将混合物冷却至RT并且在EtOAc与水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至100％)进行纯化，提供呈棕色固体的标题化合物。LC-MS：Rt＝0.71min；MSm/z[M+H]+233.2
2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基) 乙酸，中间体40
Figure BDA0002895770480001081
(1)5-异丙基噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮，中间体 41
Figure BDA0002895770480001082
将异丁亚氨酸甲酯盐酸盐(344mg，2.50mmol)和中间体39(380mg，2.09mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液在RT下剧烈搅拌30分钟。然后，添加KOtBu(398mg，3.55mmol)并且将混合物置于在90℃下的预热油浴中并且搅拌2小时。将溶剂蒸发并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至80％)进一步纯化，提供呈无色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.87(s,1H),9.30(s,1H),7.49(s,1H),4.2(sept,1H),1.35(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.76min；MS m/z[M+H]+235.2
(2)2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)- 基)乙酸乙酯，中间体42
Figure BDA0002895770480001091
向中间体41(340mg，1.45mmol)和Cs2CO3(2.36g，7.26mmol)于DMF(3mL)中的悬浮液中添加于DMF(2mL)中的2-碘乙酸乙酯(0.206mL，1.742mmol)。将混合物在RT下搅拌10分钟，然后用水淬灭并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至50％)进行纯化提供了标题化合物。LC-MS：Rt＝1.04min；MS m/z[M+H]+321.2
(3)2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)- 基)乙酸，中间体40
向中间体42(378mg，1.18mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加1M LiOH(5.90ml，5.90mmol)并且将混合物在RT下搅拌72小时。然后将其用0.1M HCl酸化并且用EtOAc萃取。在两层之间形成沉淀物并且将其滤出。将母液的有机层分离并且用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将该残余物与来自上面的沉淀物合并，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.05(br s,1H),9.33(s,1H),7.55(s,1H),4.68(s,2H),4.21(sept,1H),1.35(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.74min；MS m/z[M+H]+293.1
2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)乙酸，中间体43
Figure BDA0002895770480001092
(1)(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯，中间体44
Figure BDA0002895770480001093
在0°下将2-甲基噻唑-5-甲醛(1g，7.86mmol)和2-叠氮基乙酸乙酯(30％，于DCM中，15.8mL，31.5mmol)的溶液滴加至NaOEt(21％，于EtOH中，11.7mL，31.5mmol)和EtOH(40mL)的溶液中。在0℃下搅拌1小时后，使温度回到RT并且再继续搅拌一小时。将混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭并且用Et2O萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至30％)进行纯化提供了呈棕色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.07(d,1H),7.27(d,1H),4.31(q,2H),2.69(s,3H),1.32(t,3H)。LC-MS：Rt＝1.05min；MS m/z[M+H]+239.1
(2)2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯，中间体45
Figure BDA0002895770480001101
将中间体44(550mg，2.31mmol)于二甲苯(10mL)中的溶液在140℃下搅拌4小时。将溶剂蒸发，提供呈米色固体的粗制标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.62(s,1H),7.04(s,1H),4.28(q,2H),2.73(s,3H),1.30(t,3H)。LC-MS：Rt＝0.86min；MS m/z[M+H]+211.1
(3)2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰肼，中间体46
Figure BDA0002895770480001102
将中间体45(798mg，3.80mmol)和一水合肼(3.72mL，76.0mmol)的悬浮液在RT下搅拌2小时，然后在80℃下搅拌1小时。使其冷却至RT并且将沉淀物滤出且干燥，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.86(br s,1H),9.43(s,1H),6.98(s,1H),4.37(brs,2H),2.69(s,3H)。LC-MS：Rt＝0.46min；MS m/z[M+H]+197.0
(4)5-异丙基-2-甲基噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮， 中间体47
Figure BDA0002895770480001111
将异丁亚氨酸甲酯盐酸盐(353mg，2.57mmol)和中间体46(420mg，2.14mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液在RT下剧烈搅拌15分钟。然后，添加KOtBu(408mg，3.64mmol)并且将混合物在90℃下加热3小时。将其在冰浴中冷却至0℃、用水稀释(20mL)且用2M HCl(5mL)酸化。将悬浮液过滤并且将沉淀物用水洗涤且干燥，提供呈米色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.80(s,1H),7.39(s,1H),4.15(sept,1H),2.84(s,3H),1.32(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.88min；MS m/z[M+H]+249.1
(5)2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三 嗪-7(8H)-基)乙酸乙酯，中间体48
Figure BDA0002895770480001112
向中间体47(390mg，1.571mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.56g，7.85mmol)，之后滴加于DMF(10mL)中的2-碘乙酸乙酯(0.223mL，1.885mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟，然后用水淬灭并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至50％)进行纯化提供了呈白色固体的标题化合物。LC-MS：Rt＝1.15min；MS m/z[M+H]+335.2
(6)2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三 嗪-7(8H)-基)乙酸，中间体43
向中间体48(401mg，1.199mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加1M LiOH(6mL，6mmol)。将所得混合物在RT下搅拌过夜，然后用2M HCl酸化并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.02(br s,1H),7.46(s,1H),4.65(s,2H),4.16(sept,1H),2.86(s,3H),1.33(d,6H)。MS：Rt＝0.86min；MS m/z[M+H]+307.1
实例的合成
实例1
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002895770480001121
将中间体5(70mg，0.261mmol)于DMF(5mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃并且滴加LiHMDS(1M，于THF中，0.680mL，0.680mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后缓慢添加2-氯-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺(65.3mg，0.314mmol)于DMF(1mL)中的溶液。移去冰浴并且将溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将残余物通过制备型RP色谱法进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.24(s,1H),8.92(d,1H),8.67(d,1H),8.00(dd,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),4.90(s,2H),3.62(sept,1H),1.31(d,6H)。LC-MS：Rt＝1.0min；MS m/z[M+H]+403.2
类似于实例1的程序，使用适当中间体和2-氯-乙酰胺合成以下实例：
Figure BDA0002895770480001122
Figure BDA0002895770480001131
实例5
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0002895770480001132
向中间体28(40mg，0.148mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(241mg，0.740mmol)，之后添加2-氯-N-(吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐(36.8mg，0.178mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌1小时，然后用水淬灭并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水然后用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用DCM和MeOH(从0％至10％)进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s,1H),8.73(s,1H),8.29(m,1H),8.01(m,1H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.36(m,1H),4.81(s,2H),3.73-3.51(m,1H),1.30(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.89min；MS m/z[M+H]+386.2
类似于实例5的程序，使用适当中间体和2-氯-乙酰胺合成以下实例：
Figure BDA0002895770480001141
实例10
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪- 7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0002895770480001142
(1)(R)-3-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2, 4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，中间体49
Figure BDA0002895770480001151
向中间体1(100mg，0.307mmol)和(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(61.5mg，0.307mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.161mL，0.921mmol)，之后添加HATU(140mg，0.368mmol)。将溶液在RT下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用DCM和MeOH(从0％至10％)进行纯化，产生呈白色粉末的标题化合物。LC-MS：Rt＝1.20min；MS m/z[M+H]+525.2
(2)(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三 嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺
向中间体49(159mg，0.297mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加于二噁烷(0.743mL，2.97mmol)中的4M HCl。将反应混合物在RT下搅拌16小时，之后蒸发至干。将粗制物在DCM与饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层分离、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，得到呈无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.43(d,1H),7.22(d,1H),6.56(br s,1H),4.87-4.61(m,2H),4.03-3.92(m,1H),3.40(sept,1H),2.99(dd,1H),2.82-2.69(m,2H),2.61(dd,1H),1.81-1.48(m,4H，与水信号重叠),1.45(d,6H)。LC-MS：Rt＝0.75min；MS m/z[M+H]+408.2
类似于以上的偶联程序(实例10，步骤1)，使用适当的胺和甲酸中间体，任选地之后进行脱保护步骤来合成以下实例：
Figure BDA0002895770480001152
Figure BDA0002895770480001161
Figure BDA0002895770480001171
Figure BDA0002895770480001181
Figure BDA0002895770480001191
Figure BDA0002895770480001201
Figure BDA0002895770480001211
Figure BDA0002895770480001221
Figure BDA0002895770480001231
Figure BDA0002895770480001241
Figure BDA0002895770480001251
Figure BDA0002895770480001261
Figure BDA0002895770480001271
实例60
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1, 2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0002895770480001281
向中间体13(342mg，1.001mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(149mg，1.301mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加DIPEA(0.524mL，3.00mmol)、HOBt(169mg，1.101mmol)和EDC(249mg，1.301mmol)。将溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物用5％Na2CO3溶液稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用5％Na2CO3溶液，然后用盐水洗涤两次。将在两层之间形成的白色沉淀物滤出。将剩余的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，在用DCM研磨后得到灰白色固体。将粗产物与第一沉淀物合并并且通过从热的MEK中结晶进一步纯化，提供呈白色结晶固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(s,1H),6.09(s,1H),4.54(d,J＝1.9Hz,2H),3.81-3.66(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48-2.45(m,与DMSO信号重叠,1H)2.13(s,3H),1.98-1.87(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.71-1.60(m,2H),1.58(s,6H),1.52-1.38(m,1H),1.27-1.11(m,1H)。LC-MS：Rt＝0.69min；MS m/z[M+H]+438.2
类似于以上的偶联程序(实例60)，使用适当的胺和甲酸中间体，任选地之后进行脱保护步骤来合成以下实例：
Figure BDA0002895770480001282
Figure BDA0002895770480001291
Figure BDA0002895770480001301
Figure BDA0002895770480001311
Figure BDA0002895770480001321
Figure BDA0002895770480001331
Figure BDA0002895770480001341
Figure BDA0002895770480001351
Figure BDA0002895770480001361
Figure BDA0002895770480001371
Figure BDA0002895770480001381
Figure BDA0002895770480001391
Figure BDA0002895770480001401
Figure BDA0002895770480001411
Figure BDA0002895770480001421
Figure BDA0002895770480001431
Figure BDA0002895770480001441
Figure BDA0002895770480001451
用于以上实例的胺结构单元的合成：
(1R,3R)-3-氨基-1-甲基环己-1-醇，中间体50
Figure BDA0002895770480001452
(1)(R)-(3-氧代环己基)氨基甲酸苄酯，中间体51
Figure BDA0002895770480001453
将草酰氯(0.386mL，4.41mmol)溶解在DCM(15mL)中并且冷却至-78℃。在-78℃下滴加DMSO(0.626mL，8.82mmol)于DCM(2mL)中的溶液并且将混合物搅拌15分钟。然后，滴加于DCM(10mL)中的((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基甲酸苄酯(1g，4.01mmol)，继续搅拌15分钟，之后添加三乙胺(2.80mL，20.06mmol)。在-78℃下将混合物搅拌1小时，然后在RT下搅拌过周末。将反应混合物用DCM稀释并用盐水洗涤3次。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，提供无色油状物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至70％)进行纯化，提供了呈无色固体的标题化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.45-7.32(m,5H),5.12(s,2H),4.76(s,1H),4.02(s,1H),2.74(dd,1H),2.46-2.23(m,3H),2.19-1.94(m,2H),1.83-1.63(m,2H)。LC-MS：Rt＝0.85min；MS m/z[M+H]+248.3
(2)((1R,3S)-3-羟基-3-甲基环己基)氨基甲酸苄酯，中间体52
Figure BDA0002895770480001461
将中间体51(790mg，3.19mmol)于THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃。然后，在该温度下滴加CH3Li-LiBr配合物的溶液(2.2M，于Et2O中，4.36mL，9.58mmol)。继续搅拌3.5小时，之后将反应混合物用10％NH4Cl淬灭并且使其达到RT。将混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层分离、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至60％)进行纯化，提供呈无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.47-7.23(m,5H),7.04(d,1H),5.05-4.93(m,2H),4.06(s,1H),3.69-3.57(m,1H),1.79-1.53(m,3H),1.49-1.41(m,2H),1.15-1.05(m,5H),1.05-0.91(m,1H)。LC-MS：Rt＝0.90min；MS m/z[M+H]+264.3
(3)(1R,3R)-3-氨基-1-甲基环己-1-醇，中间体50
Figure BDA0002895770480001462
向中间体52(550mg，2.089mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加HCl(1.25M，于MeOH中，1.671mL，2.089mmol)。用氩气吹扫烧瓶，然后添加Pd/C(222mg，2.089mmol)，并且将悬浮液在大气压下氢化1.5小时。将反应混合物通过Hyflo垫、用更多的MeOH洗涤且蒸发，得到呈盐酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.85(s,3H),3.18(s,1H),2.99-2.86(m,1H),1.83-1.37(m,5H),1.17-0.86(m,6H)。MS m/z[M+H]+130.2
(R)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-胺，中间体53
Figure BDA0002895770480001471
(1)(R)-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，中间体54
Figure BDA0002895770480001472
将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.497mmol)、1-溴-2-氟乙烷(0.200mL，2.497mmol)、TBAB(161mg，0.499mmol)和K2CO3(1725mg，12.48mmol)在丙酮(20mL)中的悬浮液在RT下搅拌16小时。将反应混合物蒸发并且用水和EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至100％)进行纯化，提供呈无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.65(d,1H),4.56(t,1H),4.44(t,1H),3.41-3.33(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.63(t,1H),2.56(t,1H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.72-1.57(m,2H),1.44-1.36(m,10H),1.19-1.07(m,1H)。LC-MS：Rt＝0.47min；MS m/z[M+H]+247.3
(2)(R)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-胺，中间体53
Figure BDA0002895770480001473
将中间体54(152mg，0.617mmol)于DCM(5mL)中的溶液用HCl(4M，于二噁烷中，1.543mL，6.17mmol)处理并且在RT下搅拌5小时。
将反应混合物蒸发，得到呈粗制盐酸盐的标题化合物。MS m/z[M+H]+147.1
(R)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-胺，中间体55
Figure BDA0002895770480001481
(1)(R)-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，中间体56
Figure BDA0002895770480001482
将1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(347mg，1.798mmol)于EtOAc(1.5mL)和含有NaHCO3(629mg，7.49mmol)的水(1.5mL)中的悬浮液加热至50℃。在30分钟的时段内滴加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.498mmol)于EtOAc(7mL)中的溶液。将悬浮液搅拌过夜。将反应混合物在水与EtOAc之间分配。将水层再一次用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至50％)进行纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.66(d,1H),4.17-4.05(m,2H),2.82-2.57(m,4H),2.00-1.90(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.73-1.56(m,2H),1.47-1.39(m,1H),1.37(s,9H),1.19-1.04(m,1H)。未观察到哌啶-CH质子。
(2)(R)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-胺，中间体55
Figure BDA0002895770480001483
将中间体56(131mg，0.419mmol)于DCM(5mL)中的溶液用HCl(4M，于二噁烷中，1.049mL，4.19mmol)处理并且在RT下搅拌4天。将悬浮液蒸发，提供呈盐酸盐的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6加D2O)宽的未解析信号δ(ppm)4.42(s,2H),3.69-3.32(m,5H),3.12-2.83(m,2H),2.13-1.85(m,2H),1.86-1.42(m,2H)。MS m/z[M+H]+213.1
实例124
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪- 7(8H)-基)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0002895770480001491
向实例10(55mg，0.135mmol)于MeOH(2.5mL)中的溶液中添加AcOH(6μL，0.105mmol)和(1-乙氧基环丙基)三甲基硅烷(149μL，0.742mmol)，之后添加NaCNBH3(33.9mg，0.539mmol)。将溶液在45℃下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并且用10％NaHCO3溶液洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将残余物经由制备型RP色谱法进行纯化，提供呈TFA盐的标题化合物。通过在10％Na2CO3与DCM之间分配获得游离碱。将有机层干燥且蒸发，得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.86-7.78(m,2H),7.47(s,1H),4.53(s,2H),3.70-3.52(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.70-1.52(m,3H),1.47-1.32(m,1H),1.29(d,6H),1.26-1.17(m,1H),0.44-0.32(m,2H),0.29-0.19(m,2H)。LC-MS：Rt＝0.8min；MS m/z[M+H]+448.2
类似于以上还原胺化程序，使用先前所述的哌啶衍生物(实例10、实例79或实例88)和适当酮合成以下实例：
Figure BDA0002895770480001492
Figure BDA0002895770480001501
实例128
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7 (8H)-基)-N-((R)-1-((R)-2-羟丙基)哌啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0002895770480001502
将实例10(50mg，0.123mmol)和(R)-2-甲基环氧乙烷(0.058mL，0.981mmol)于DCM(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中的溶液在55℃下搅拌过周末。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发，得到呈白色固体的标题化合物1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.88(d,1H),7.80(s,1H),7.47(s,1H),4.60-4.48(m,2H),4.26(d,1H),3.81-3.66(m,2H),3.6(sept,1H),2.70-2.62(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.24-1.94(m,4H),1.68-1.58(m,2H),1.50-1.38(m,1H),1.29(d,6H),1.26-1.19(m,1H),0.98(d,3H)。LC-MS：Rt＝0.76min；MS m/z[M+H]+466.2
类似于实例128的程序，使用先前所述的哌啶衍生物(实例10)和适当环氧乙烷合成以下实例：
Figure BDA0002895770480001511
实例132
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1, 2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0002895770480001521
将实例79(35mg，0.083mmol)、Na2CO3(26.3mg，0.248mmol)和溴乙烷(8.01μL，0.107mmol)于乙腈(3mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。添加更多的溴乙烷(20μL)，并且将反应混合物再搅拌6小时。将其在EtOAc与10％NaHCO3溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用DCM和MeOH(从0％至25％)进行纯化，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)宽的,未解析信号δ(ppm)8.02-7.85(m,2H),7.53(s,1H),6.08(s,1H),4.64-4.40(m,2H),3.80-3.65(m,1H),2.81-2.58(m,2H),2.39-2.23(m,2H),2.01-1.76(m,2H),1.73-1.39(m,8H),1.31-1.17(m,2H),1.03-0.89(m,3H)。LC-MS：Rt＝0.72min；MS m/z[M+H]+452.3
类似于实例132的程序，使用先前所述的哌啶衍生物(实例10)和适当烷基溴化物合成以下实例：
Figure BDA0002895770480001522
Figure BDA0002895770480001531
生物学测定和数据
根据本发明的化合物的活性可以通过以下体外方法进行评估。具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐展现出有价值的药理学特性，例如易于抑制NLRP3活性的特性(例如如下面章节中提供的测试中所指出的)，并且因此被指定用于与NLRP3炎性小体活性相关的疗法。
IL-1β分泌测定：
将单核细胞的THP-1细胞(ATCC：TIB-202)根据提供商的说明书维持在RPMI培养基(RPMI/Hepes+10％胎牛血清+丙酮酸钠+0.05mMβ-巯基乙醇(1000x原液)+青霉素-链霉素)中。将细胞用0.5μM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；西格玛公司(Sigma)#P8139)批量分化3小时，更换培养基，并且将细胞以50,000个细胞/孔铺种在384孔平底细胞培养板(葛莱娜公司(Greiner)，#781986)中，并且使其分化过夜。将化合物于DMSO中的1:3.16连续稀释系列以1:100添加至细胞并且孵育1小时。将NLRP3炎性小体通过添加15μM(最终浓度)尼日利亚菌素(恩佐生命科学公司(Enzo Life Sciences)，#BML-CA421-0005)激活，并且将细胞孵育3小时。移取出10μL上清液，并且使用HTRF测定(CisBio公司，#62IL1PEC)根据制造商的说明书监测IL-1β水平。通过向细胞培养板中直接添加PrestoBlue细胞生活力试剂(生命技术公司(Life Technologies)，#A13261)来监测生活力和细胞焦亡。
TNF-α分泌测定：
将单核细胞的THP-1细胞根据提供商的说明书维持在如上所述的RPMI培养基中。将未分化的细胞以50,000个细胞/孔铺种在384孔平底细胞板(葛莱娜公司，#781986)中，并且使其静置过夜。如上所述那样制备实验化合物并进行添加。根据实验，通过添加1μg/mLLPS(西格玛公司，#L4391)或100ng/mL Pam3CSK4(安维沃根公司(Invivogen)，#tlrl-pms)来触发TNF-α分泌，并且将细胞孵育3小时。移取出10μL上清液，并且使用HTRF测定(CisBio公司，#62TNFPEC)根据制造商的说明书监测TNF-α水平。如上所述那样监测生活力。
数据解释：
根据以下公式通过logistics拟合由抑制百分比相对于抑制剂浓度的曲线图计算IC50值：
y＝A2+(A1-A2)/(1+(x/IC50)^p)
其中y是抑制剂浓度x下的抑制％。A1是最低抑制值，即0％，并且A2是最大抑制值，即100％。指数p是希尔系数。用内部开发的软件套件进行曲线拟合。
通过添加尼日利亚菌素来在PMA分化的THP-1细胞中刺激NLRP3依赖性IL-1β分泌，并且3小时后在血清中测量细胞因子。如上所讨论，NLRP3炎性小体的激活需要NF-kB依赖性引发步骤和NLRP3激活因子的添加两者。为了确保抑制剂不干扰引发步骤，监测Pam3CSK4刺激的NF-kB-依赖性TNF-α分泌以作为反筛选。针对两种测定的本发明化合物的抑制作用(IC50)的数据在下表中给出。
Figure BDA0002895770480001541
Figure BDA0002895770480001551
Figure BDA0002895770480001561
*细胞焦亡的读出

Claims (23)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0002895770470000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、卤代、或甲基；
R2是被-OH、C1-C4烷氧基、或被一个或多个卤代基团取代的乙基；或者
R2是任选地被OH、卤代或C1-4烷氧基取代的C3-C6烷基；或者
R2是C3-C6环烷基；
R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C8烷基：-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NHC(O)O(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤代和C3-C5环烷基，所述C3-C5环烷基进一步任选地被OH或卤代取代；或者
R3是C3-C10环烷基或C3-C5环烷基-CH2，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-CO2H；或者
R3是单环或双环芳基、或单环或双环杂芳基，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基、-CO2H；或者
R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的单环或双环杂环基：-OH、氧代、C3-C6环烷基、卤代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：C3-C6环烷基、卤代、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和OH；
X是N或CH。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)：
Figure FDA0002895770470000021
其中R1是甲基或H。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)：
Figure FDA0002895770470000022
其中R1是甲基或卤代。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C8烷基：NH2、NH(C1-C4烷基)、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NHC(O)(C1-C4烷基)、OH、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤代和C3-C5环烷基，所述C3-C5环烷基任选地进一步被OH或卤代取代。
5.根据权利要求4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代的C2-C8烷基：OH、NH2、NHC(O)(C1-C4烷基)、卤代和C3-C5环烷基，所述C3-C5环烷基任选地进一步被OH或卤代取代。
6.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3是C3-C10环烷基或C3-C5环烷基-CH2，所述基团任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和CO2H。
7.根据权利要求6所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3选自以下：
Figure FDA0002895770470000031
其中R3a、R3b和R3c独立地选自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和CO2H。
8.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3是单环或双环芳基、单环或双环杂芳基，其中每一个任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基和-CO2H。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3选自以下：
Figure FDA0002895770470000041
其中R3e独立地选自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代、-OC(O)(C1-C4烷基)、卤代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基和-CO2H；R3f是H或C1-C4烷基；n是1、2或3；并且s是1或2。
10.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的单环或双环杂环基：-OH、氧代、C3-C6环烷基、卤代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：C3-C6环烷基、卤代、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和OH。
11.根据权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3选自以下：
Figure FDA0002895770470000051
其中R3h选自H、C3-C6环烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基进一步任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：C3-C6环烷基、卤代、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和OH，并且其中R3i是H、卤代、OH或烷基，并且其中s是1或2。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，R1是氯，或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R2选自：
Figure FDA0002895770470000052
14.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(5-环丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(噻唑-5-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(5-氯嘧啶-4-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基环己基)乙酰胺；
N-((1R,3R)-3-氨基环戊基)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基-1-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3,3-二甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺盐酸盐；
(R)-2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-环丙基-2-氟-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-环丙基-2-氟-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺盐酸盐；
(R)-2-(2-氯-5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((R)-哌啶-3-基)乙酰胺盐酸盐；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(1-羟乙基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
N-((1R,3R)-3-羟基环己基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)乙酰胺；
(1r,4r)-4-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1R,3S)-3-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
((1R,3S)-3-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基环己基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1H-吲哚-6-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-羟丙基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-羟丙基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
(2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1R,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-羟丙基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
N-((1R,3R)-3-羟基-3-甲基环己基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺；
N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
N-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(R)-N-(2-羟丙基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(R)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)乙酰胺；
N-环戊基-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-环戊基乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-(1-羟基环丙基)乙基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
3-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((1S,3R,5S)-3-羟基金刚烷-1-基)乙酰胺；
N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
(1r,4r)-4-(2-(5-异丙基-2-甲基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1r,4r)-4-(2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1r,4r)-4-(2-(2-氟-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1r,4r)-4-(2-(2-氯-5-环丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
(1r,4r)-4-(2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)环己烷-1-甲酸；
3-(2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-环丁基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-2-(5-异丙基-8-氧代噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((R)-1-((R)-2-羟丙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-((R)-1-((S)-2-羟丙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-((1-羟基环丁基)甲基)哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)乙酰胺；以及
(R)-2-(2-氯-5-异丙基-8-氧代噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)乙酰胺。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。
16.一种组合，所述组合包含治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种治疗剂。
17.根据权利要求16所述的组合，其中，一种或多种治疗剂独立地选自类法尼醇X受体(FXR)激动剂；抗脂肪变性剂；抗纤维化剂；JAK抑制剂；检查点抑制剂；化学疗法、放射疗法和外科手术；降尿酸疗法；合成代谢剂和软骨再生疗法；IL-17的阻断剂；补体抑制剂；布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK抑制剂)；Toll样受体抑制剂(TLR7/8抑制剂)；CAR-T疗法；抗高血压剂；降胆固醇剂；白三烯A4水解酶(LTAH4)抑制剂；SGLT2抑制剂；β2-激动剂；抗炎剂；非类固醇抗炎药(“NSAID”)；乙酰水杨酸药(ASA)；再生疗法治疗；囊性纤维化治疗；和动脉粥样硬化治疗。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或根据权利要求16至17中任一项所述的组合，用于作为特别是用于抑制NLRP3活性的药物使用。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在下述疾病或障碍的治疗中使用，在所述疾病或障碍中，NLRP3信号传导促成所述疾病或障碍的病理学、和/或症状、和/或进展。
20.一种治疗下述疾病或障碍的方法，在所述疾病或障碍中，NLRP3信号传导促成所述疾病或障碍的病理学、和/或症状、和/或进展，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求19使用的化合物、或根据权利要求20所述的治疗方法，用于在选自以下的疾病或障碍的治疗中使用：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
22.一种在有需要的受试者中抑制NLRP3炎性小体活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
23.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002895770470000171
其中X、R1和R2如权利要求1中所定义。
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