JP5166267B2 - アザビシクロヘキサン誘導体の使用 - Google Patents

アザビシクロヘキサン誘導体の使用 Download PDF

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Description

本発明は、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシス（ｈｙｐｅｒｃｈｏｎｄｒｉａｓｉｓ）などの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯（ｎｏｎｐａｒａｐｈｉｌｉｃ）性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害の治療のための医薬の製造；ならびに早漏の治療のための医薬の製造における、国際特許出願ＷＯ２００５／０８０３２に開示される、式（Ｉ）のＤ３アンタゴニストの新規の使用を提供する。
ＤＳＭ−ＩＶは、強迫の２つの兆候を示す。第一に、ヒトは、ヒトが強迫に応じてまたは厳格に適用されなければならない規則にしたがって実行せざるを得ないと感じる反復性行動または精神活動を有する。反復性行動には、手洗い、整理することおよび点検することが含まれ、一方、精神行動には、祈ること、数えることおよび黙って発言を繰り返すことが含まれる。第二に、該行動または精神活動は、いくつかの恐ろしい出来事または状況を回避することを目的とする；しかしながら、これらの行動または精神活動は、無効にするかまたは回避することを意図とする現実的方法に関係しないか、または明らかに過剰であるかのいずれかである。
ＯＣＤのＤＳＭ−ＩＶ基準を満たす個体は、エール・ブラウン大学 強迫性障害評価尺度（Ｙａｌｅ−Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅ）（Ｙ−ＢＯＣＳ）を用いて記録されうる。Ｙ−ＢＯＣＳスコアは、０〜４０の範囲である。一般に、０〜７は無症状症候群と考えられ、８−１５は軽度と考えられ、１９−２３は中程度と考えられ、２４−３１は重度と考えられ、３２−４０は極めて重度と考えられる。
広範囲の精神障害および精神神経障害は、ＯＣＤに関し、強迫性（ＯＣ）スペクトル障害と呼ばれる関連障害の群を形成するように思われる。強迫性スペクトル障害には、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、ならびにトゥレット・シンドロームを含む運動障害が含まれる。
身体表現性障害には、身体醜形障害（ＢＤＤ）およびハイパーコンドリアシスが含まれる。身体醜形障害（ＢＤＤ）は、著しい苦痛または機能障害をもたらす外見上は想像による若干の異常を有する先入観である。ＢＤＤを患っている個体は、ＯＣＤ強迫と同様である先入観を有し、一方、それらは、反復性侵入思考を有し、多くの場合時間をかけ、繰り返し、時々儀礼的行動を行う。心気症は、身体上の兆候または症状のヒトの謝った解釈に基づく重大な疾患をヒトが有しているという恐怖または考えを有する先入観である。それらを侵入的かつ持続的によく経験し、個体がよく繰り返しチェック行動を見せるという点において、心気性先入観は、ＯＣＤ強迫に類似する。
ＤＳＭ−ＩＶは、最小限に正常な体重を維持することを拒絶すること；たとえ体重が不足していても体重が増えることまたは脂肪になることへの強い恐怖；体型または大きさの著しい知覚障害；ならびに、女性では、無月経として神経性無食欲症を定義する。ＤＳＭ−ＩＶは、過食症の再発エピソード、次いで、体重増加を防ぐことを意図とする不適当な代償行動として神経性過食症を定義する。ＢＥＤは、不適当な代償行動の常用がない場合に過食症の再発エピソードにより特徴付けられる。神経性無食欲症、神経性過食症、およびＢＥＤの間に重複部分がある。しかしながら、３つ全ての障害は、食物および体重への中心的先入観により特徴付けられる。これらの障害を患っている個体は、大抵特定の儀式を行い、食物および体重への異常な先入観を有する。
性的倒錯および非倒錯性依存症（ＮＰＳＡ）を患っている個体は、行動する時に、行動する前に強まる緊張感または不安感、次いで、喜び、満足感または安堵と同様の経験をする。
トゥレット・シンドロームは、１８歳の年齢前に始まっている運動性チックおよび１つまたは複数の音声チックにより特徴付けられる慢性精神神経障害である。ＤＳＭ−ＩＶは、突発性、急性、再発性、非律動性、常同的運動または発声としてチックを定義する。トゥレット・シンドローム患者は、時間の長さを変化させるチックを抑制しうるが、最終的にそれらを抵抗なしに経験し、実施する。トゥレット患者は、ＯＣＤ強迫に類似する強迫を示す、例えば、多くの場合「頃合い」であると感じるまでチックを行う必要性を感じる。
自閉症は、社会的相互作用、スピーチおよび伝達との相違、ならびに強迫性中心により特徴付けられる。自閉症個体は、大抵、強迫性、反復性行動を示す。
したがって、上記の身体表現性障害を患っている患者の治療のための治療薬が必要である。
本発明は、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害の治療のための医薬の製造における；ならびに早漏の治療のための医薬の製造におけるＤ３アンタゴニストの新規の使用を提供する。
身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害の治療；ならびに早漏の治療における使用のためのＤ３アンタゴニストがまた提供される。
別の実施態様において、本発明は、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；あるいは早漏の治療方法であって、有効量のＤ３アンタゴニストをそれを必要とする哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害の治療のための医薬製造；ならびに早漏の治療のための医薬の製造におけるＤ３アンタゴニストの新規の使用を提供する。
身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害の治療；ならびに早漏の治療における使用のためのＤ３アンタゴニストがまた提供される。
別の態様において、本発明は、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害の治療方法であって、有効量のＤ３アンタゴニストをそれを必要とする哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
「治療」には、関連病態（複数でも可）に適当である、予防法が含まれる。
一の実施態様において、本発明は、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害の治療のための医薬の製造における；ならびに、哺乳類の早漏の治療における、式（Ｉ）：
Figure 0005166267
 ［式中：
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、およびインダゾリルからなる群より選択され；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択されるか；または基Ｒ５に相当し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員芳香族複素環基、または８〜１１員二環式基であり、その基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、および２−ピロリジノニルからなる群より選択される部分であり、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在することはなく；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の新規の使用を提供する。
したがって、本発明のさらなる態様は、上記の身体表現性障害または早漏を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害の治療；ならびに、哺乳類の早漏の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物がまた提供される。
一の実施態様において、身体表現性障害は過食症である。
「治療」には、関連病態（複数でも可）に適当である、予防法が含まれる。
縮合シクロプロパンの存在のために、式（Ｉ）で示される化合物は、「シス」配置の置換基を有すると考えられている（二環系に結合する両方の基は、該二環系の同一面上にある）。
本発明の別の実施態様において、太字表示の結合によって表される、「シス」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物に相当する式（Ｉ）’：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｇ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物およびその塩の場合、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、上記の身体表現性障害；および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）’で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（Ｉ）’で示される化合物またはその塩がまた提供される。
一の実施態様において、身体表現性障害は、過食症である。
本発明のさらなる実施態様において、配置（１Ｓ，５Ｒ）（またはＧが２−ピリジルである場合、（１Ｒ，５Ｒ））が豊富な、式（Ｉ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＡ）：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｇ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩についての記載と同義である］
で示される化合物の場合、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、上記の身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＡ）で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＡ）で示される化合物またはその塩がまた提供される。
一の実施態様において、身体表現性障害は過食症である。
本発明の文脈にて、一の実施態様において、式（ＩＡ）の配置（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）が豊富な立体化学異性体が、少なくとも９０％（鏡像体過剰率）に相当することが意図とされる。別の実施態様において、異性体は、少なくとも９５％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、異性体は、少なくとも９９％（鏡像体過剰率）に相当する。
本発明の別の実施態様において、以下の配置（１Ｒ，５Ｓ）が豊富な立体化学異性体：
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン、エナンチオマー２；
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン、エナンチオマー１；
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー２；
１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン、エナンチオマー２；
２−メチル−５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール、エナンチオマー２；
またはその塩の身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、上記の身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の上記リストからの化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための上記リストからの化合物またはその塩がまた提供される。
一の実施態様において、身体表現性障害は過食症である。
「５または６員芳香族複素環基」なる語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式５または６員の複素環基をいう。該基が２〜４個のヘテロ原子を含有する場合、１つはＯ、ＮまたはＳから選択され、残りのヘテロ原子はＮであってもよい。５および６員の芳香族複素環基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性形態において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「ｎ−Ｃ１−４アルキル」なる語は、分枝していない上記のアルキルをいう。
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（またはアルキルオキシ）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシをいう。
「ハロゲン」なる語およびその略語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。「ハロ」なる語が別の基の前に使用される場合、該基が１、２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルのような基、および上記のＣ１−４アルキル基から誘導される他の基をいい、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ１−４アルコキシ基から誘導される他の基をいう。
「８〜１１員の二環式基」なる語は、全部で８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、該炭素原子のうち１、２、３または４または５個がＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環系をいう。該用語は、両方の環が芳香族である二環系、ならびに１方の環が部分的または完全に飽和されている二環系を包含する。両方の環が芳香族である８〜１１員の二環式基の例は、インデニル、ナフチニルおよびアズレニルを包含する。両方の環が芳香族である１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８〜１１員の二環式基の例は、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾリル、例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびイソキノリルを包含する。一方の環が部分的または完全に飽和されている１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８〜１１員の二環式基の例は、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルを包含する。
「ヘテロシクリル」なる語は、炭素原子のうち１、２、３、４または５個がＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており、且つ、部分的または完全に飽和された５または６員の単環式あるいは８〜１１員の二環式基をいう。完全に飽和された５または６員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルを包含する。部分的に飽和された５または６員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルを包含する。完全に飽和された８〜１１員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルを包含する。部分的に飽和された８〜１１員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルを包含する。
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で該分子の残部に結合しうる。
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四級アミン塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比して高い水溶性のために、特に、医学的用途に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など、あるいは有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（embonic）酸（パモン（pamoic）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の製法に有用な中間体として、および／または非治療的、例えば、インビトロでの使用目的で本発明の範囲内にある。
一の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである。
一の実施態様において、Ｒ２は、水素である。別の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
一の実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）から選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルから選択される基である。
適当には、Ｒ１は、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルである。
適当には、Ｒ５は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、２−チエニル、２−ピリジル、２−チアゾリルである。
一の実施態様において、ｐは１または２である。
別の実施態様において、ｐは０である。
一の実施態様において、Ｒ４は、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル）、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、所望により置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、所望により置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、所望により置換されていてもよいピラゾリル（例えば、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、所望により置換されていてもよいピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、所望により置換されていてもよいピラジニル（例えば、５−メチル−２−ピラジニル）、所望により置換されていてもよいフラニル（例えば、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル）、所望により置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）、所望により置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、所望により置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、所望により置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）などの所望により置換されていてもよい二環式基であってもよい。
一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
一の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＢ）：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、上記の身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＢ）で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＢ）で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＢ）では、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在することはない。
Ｒ４の例として、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル）、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、所望により置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、所望により置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、所望により置換されていてもよいピラゾリル（例えば、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、所望により置換されていてもよいピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、所望により置換されていてもよいピラジニル（例えば、５−メチル−２−ピラジニル）、所望により置換されていてもよいフラニル（例えば、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル）、所望により置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）、所望により置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、所望により置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、所望により置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）などの所望により置換されていてもよい二環式基が含まれる。
別の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＣ）：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、上記の身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＣ）で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるために式（ＩＣ）で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＣ）中、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在しない。Ｒ４の例として、化合物（ＩＢ）について前述したものが含まれる。
別の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＤ）：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、上記の身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の式（ＩＤ）で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＤ）で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＤ）中、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在しない。Ｒ４の例として、化合物（ＩＢ）について前述したものが含まれる。
別の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＥ）：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｇは、２−ピリジルまたは３−ピリジルであって、Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＥ）で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＥ）で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＥ）中、一の実施態様において、以下に示されるように、Ｇは２−ピリジルに相当し（化合物（ＩＥ１））、別の実施態様において、３−ピリジルに相当する（化合物（ＩＥ２））：
Figure 0005166267
式（ＩＥ）、（ＩＥ１）および（ＩＥ２）中、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在しない。
Ｒ４の例として、化合物（ＩＢ）について前述したものが含まれる。
別の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＦ）：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、上記の身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＦ）で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＦ）で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＦ）中、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在しない。
Ｒ４の例として、化合物（ＩＢ）について前述したものが含まれる。
本発明のさらなる実施態様は、（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な上記の式（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＦ）で示される化合物それぞれの立体化学異性体に相当する式（ＩＢ）’、（ＩＣ）’、（ＩＤ）’、および（ＩＦ）’で示される化合物の新規の使用である。
式（ＩＥ）’で示される化合物は、２−ピリジン環の存在に依存する（１Ｒ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ）配置が豊富な上記の式（ＩＥ）で示される化合物の立体化学異性体に相当する。
一の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＢ）’：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
の（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な立体化学異性体またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＢ）’で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＢ）’で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＢ）’中、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在しない。
Ｒ４の例として、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル）、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、所望により置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、所望により置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、所望により置換されていてもよいピラゾリル（例えば、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、所望により置換されていてもよいピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、所望により置換されていてもよいピラジニル（例えば、５−メチル−２−ピラジニル）、所望により置換されていてもよいフラニル（例えば、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル）、所望により置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）、所望により置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、所望により置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、所望により置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）などの所望により置換されていてもよい二環式基が含まれる。
別の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＣ）’：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
の（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な立体化学異異性体またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＣ）’で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＣ）’で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＣ）’中、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在しない。Ｒ４の例として、式（ＩＢ）’について前述したものが含まれる。
別の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＤ）’：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
の（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な立体化学異性体またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＤ）’で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＤ）’で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＤ）’中、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在しない。Ｒ４の例として、式（ＩＢ）’について前述したものが含まれる。
別の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＤ）’：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｇは、２−ピリジルまたは３−ピリジルであり、Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
の（１Ｓ，５Ｒ）配置または（１Ｒ，５Ｒ）配置が豊富な立体化学異性体またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＥ）’で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＥ）’で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＥ）’中、一の実施態様において、以下に示されるように、Ｇは、２−ピリジルに相当し（化合物（ＩＥ１）’）、別の実施態様において、３−ピリジルに相当する（化合物（ＩＥ２）’）：
Figure 0005166267
式（ＩＥ）’、（ＩＥ１）’および（ＩＥ２）’中、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在しない。Ｒ４の例として、式（ＩＢ）’について前述したものが含まれる。
別の実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、式（ＩＦ）’：
Figure 0005166267
 ［式中：Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
の（１Ｓ，５Ｒ）配置が豊富な立体化学異性体またはその塩の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の本明細書に記載の式（ＩＦ）’で示される化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための式（ＩＦ）’で示される化合物またはその塩がまた提供される。
式（ＩＦ）’中、一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５もしくは６員の芳香族複素環基または９〜１１員の二環式基であってもよく、そのいずれもが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在しない。Ｒ４の例として、式（ＩＢ）’について前述したものが含まれる。
本発明のある種の化合物は、１未満または１以上の等価の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
塩はまた、常法を用いて式（Ｉ）で示される化合物の他の塩から調製されてもよい。
投与されると、本発明に用いられる処方は、医薬上許容される量および医薬上許容される組成物に適用される。かかる製剤は、通常、塩、緩衝剤、保存剤、相溶性担体、および所望の他の治療成分を含んでいてもよい。
本発明において、式（Ｉ）で示される化合物は、安全かつ有効な量で投与される。有効量は、治療されている特定の病態の発症を遅延、進行の抑制、発症もしくは進行を完全に中止または診断するのに必要な量を表す。一般的に、強迫性スペクトル障害を治療するための有効量は、インサイツ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）の特定の強迫性スペクトル障害の哺乳類の兆候を抑制するのに必要な量であろう。対象に投与すると、有効量は、もちろん、治療されている特定の病態；病態の重篤度；年齢、健康状態、大きさおよび体重を含む個々の患者パラメータ；併用療法；治療頻度；ならびに投与方法に依存するであろう。これらの要因は当業者に既知であり、所定の実験のみで扱われうる。最小量、すなわち、症状の適当な軽減を提供する最低の安全量を用いることが、一般には好ましい。
用量は、局所的または全身的に、所望の薬物濃度を達成するために適当に調製されてもよい。
様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の方法は、当然、選択される特定の薬物、治療されている病状（複数でも可）の重篤度および治療効果に必要な用量に依存するであろう。本発明の方法は、一般的に言えば、臨床上許容されない副作用を引き起こすことなく活性化合物の有効濃度をもたらす方法を表す、医学上許容される投与方法を用いて実施されうる。かかる投与方法には、経口、直腸、舌下、局所、鼻腔、経皮または非経口投与が含まれる。「非経口」なる語は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入を含む。静脈内投与が好ましい。
組成物は、好都合に、単位剤形中に含まれていてもよく、薬学分野にて既知ないずれかの方法により調製されてもよい。一般に、組成物は、均一かつ密接に、化合物に液体担体、微粉個体担体、または両方を加えること、さらに、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適当な組成物は、各々、所定量の活性化合物を含む、カプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）、カプセル（ｃａｃｈｅｔ）、錠剤、またはドロップなどの不連続単位として存在しうる。他の組成物は、水性アルコール中懸濁液またはシロップ、エリキシル剤、または乳剤などの非水性液体を含む。
他の送達システムは、持続放出型、遅延放出型または徐放性伝達システムを含みうる。かかるシステムは、本発明の活性化合物の反復投与を回避し、対象および医師の利便性を増加しうる。多種の放出型送達システムは利用可能であり、当業者に既知である。
一の実施態様において、本発明は、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、以下：
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン；
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン、エナンチオマー１；
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン；
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン、エナンチオマー２；
２−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］キノリン；
２−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］キノリン、エナンチオマー２；
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン；
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン、エナンチオマー１；
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン；
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン、エナンチオマー２；
４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルキノリン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンゾニトリル；
４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルキノリン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェノール；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−［５−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン；
１−［５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン；
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ジアステレオ異性体１；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ジアステレオ異性体２；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー２；
１−［４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン；
１−［４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−２−フラニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
２−メチル−６−｛４−メチル−５−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝キノリン；
８−フルオロ−２−メチル−５−｛４−メチル−５−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝キノリン；
２−メチル−５−｛４−メチル−５−［（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝キノリン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン；
５−｛５−［（３−｛（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
１−（２−（メチルオキシ）−５−｛（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル｝フェニル）エタノン；
１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン；
１−｛２−（メチルオキシ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン；
１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン；
１−｛２−（メチルオキシ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン；
１−（２−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル｝フェニル）エタノン；
１−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝エタノン；
１−｛２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン；
１−｛２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン；
１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン；
１−［５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン、エナンチオマー１；
２−メチル−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール；
２−メチル−５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール、エナンチオマー１；
２−メチル−６−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール；
１−メチル−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１Ｈ−インダゾール、エナンチオマー１；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−［３−（｛４−メチル−５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−２−フラニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−［３−（｛４−メチル−５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［５−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−エチル−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−［３−（｛４−メチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン．
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール；
３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー２；
３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［３−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［３−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール；
（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛４−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
およびその塩からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物の新規の使用を提供する。
したがって、上記の身体表現性障害および早漏の治療方法であって、有効量の上記の化合物のリストから選択される式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
上記の身体表現性障害および早漏の治療に用いるための上記の化合物のリストから選択される式（Ｉ）で示される化合物またはその塩がまた提供される。
本発明のさらなる実施態様において、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療のための医薬の製造における、以下：
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｒ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー２；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
およびその塩からなる群より選択される化合物の新規の使用が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様は、身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療方法であって、有効量の上記のリストから選択される式（Ｉ）で示される化合物およびその塩をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
身体醜形障害またはハイパーコンドリアシスなどの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、トゥレット・シンドロームを含む運動障害；ならびに哺乳類の早漏の治療に用いるための上記化合物のリストから選択される式（Ｉ）で示される化合物およびその塩がまた提供される。
さらなる態様において、身体表現性障害は過食症である。
特定の化合物に関する出典明示により、該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグをまた用いてもよいことも本明細書の一部が意味することを意図としている。
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。調製例１〜５は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０に記載の合成経路と同様に実施された。
全ての温度は、℃を示す。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。化合物は、陽電子スプレー（ＥＳ＋）イオン化様式において作動される質量分析計中に、アセトニトリル中に溶解した試料を直接注入することによって分析された。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄ）において記録され、一重線（ｓ）、広幅一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として帰属される。
実験的振動円偏光二色性（ＶＣＤ）スペクトルは、２０００−８００ｃｍ−１振動数範囲において作動するＣｈｉｒａｌＩＲＴＭ ＶＣＤスペクトロメーターを用いて測定された。スペクトルは、室温（２３℃）にて、フッ化バリウム窓および路長１００ミクロンを有する密閉した透過セルを用いて測定された。（スキャン時間は、異性体ごとに６０〜１２０分で変化した。）試料溶液は、典型的に、１０ｍｇの各エナンチオマーを１００μｌのジュウテリオ−クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中に溶解することによって調製された。アプイニシオ帰属の場合、ＶＣＤおよび非極性ＩＲスペクトルは、Ｇａｕｓｓｉａｎ９８ソフトウェアパッケージ１を用いて計算された。
旋光度は、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２４１）偏光計を用いて測定された。測定は、２３℃のサーモスタットを付けられた１デシメーターのミクロセルを用いて行われた。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）であった。アプイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍを用いた。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上で行われた（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。明細書中、下記の略語が使用される。ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｖｉｔｒｉｄｅ＝「Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）」、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ＝テトラヒドロフラン、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＳＣＸ＝強陽イオン交換樹脂、Ｔｌｃはシリカペレット上の薄層クロマトグラフィーを表す、ｄｒｉｅｄは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた溶液を表す、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を表す、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。
調製例１：ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチル
Figure 0005166267
 ４−メトキシフェニル酢酸メチル（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．１１ｍｏｌ）のＣＣｌ４（０．２ｌ）中の混合物に３滴の４８％ＨＢｒを滴下し、該混合物を８時間加熱還流した。冷却溶液をシリカゲルの一部に通して濾過し、濾液を真空中で蒸発し、淡黄色油として２９ｇの混合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）。
調製例２：１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジメチル
Figure 0005166267
 ＮａＨ（４．４ｇ、鉱油中６０％）の無水Ｅｔ２Ｏ（０．３ｌ）の攪拌スラリーに、メタノール（１０．３ｍＬ）、次いで、０℃で３０分かけて調製例１で得られたブロモエステル、ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチル（２９ｇ）のアクリル酸メチル（１９．８ｍＬ）（例えば、各々、フェニル酢酸エチル誘導体から開始し、エタノールおよびアクリル酸エチルを用いた）およびメタノール（３ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２５℃で２４時間攪拌し、次いで、未反応ＮａＨを３ｍＬメタノールで分解した。水を添加し（７５ｍＬ）、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。揮発物を真空中で蒸発し、油として３１．５ｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｄｄ，１Ｈ）、２．０５（ｄｄ，１Ｈ）、１．４６（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．４［ＭＨ］＋。
調製例３：１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸
Figure 0005166267
 調製例２で得られたジエステル（３１．５ｇ）およびＫＯＨ（１３．５ｇ）の１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ）中混合物を６時間加熱還流し、次いで、原容量を半分に濃縮した。水性溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、氷で冷却し、次いで、２５ｍＬの１２ＮのＨＣｌで酸性化した。白色結晶生成物を濾過により回収し、真空下で乾燥し、１２．８ｇの標記化合物を得た（ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチルから全収率：５０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １２．５（ｂｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｄｄ，１Ｈ）、１．８５（ｄｄ，１Ｈ）、１．３８（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．０［Ｍ−Ｈ］−。
調製例４：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
Figure 0005166267
 １２．８ｇの調製例３で得られた二塩基酸および６．５ｇの尿素の３００ｍＬのｍ−キシレン中混合物を、８時間加熱還流し、次いで、真空中で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン＝１（？）：１０〜４：６）に付して精製し、５．５ｇの標記化合物を得た（ｙ＝４６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．１［ＭＨ］＋。
調製例５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 ５．５ｇの調製例４で得られたイミドの１７０ｍＬのトルエン中攪拌スラリーに、Ｎ２下、４５ｍＬのビトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）（トルエン中３．４Ｍ）をゆっくりと添加した。該溶液を２時間攪拌還流した。冷却した溶液に、水性ＮａＯＨ（１０Ｍ、４０ｍＬ）を慎重に添加し、有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で蒸発し、４．８ｇの標記化合物を得た（ｙ＝１００％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３５−２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｄｄ，１Ｈ）、０．８７（ｄｄ，１Ｈ）、０．７８（ｄｄ，１Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．１［ＭＨ］＋。
調製例６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 Ｎ２下、０℃で攪拌した２０ｍＬの１ＭのＢＨ３−テトラヒドロフランに、調製例４と同様に調製された、１．３２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンの２０ｍＬの乾テトラヒドロフラン中溶液をゆっくりと添加した。該溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで、１時間水蒸気浴上で加温した。次いで、溶液を氷浴で冷却し、２．５ｍＬの６ＭのＨＣｌを慎重に添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物質を１２．５ｍＬの５ＭのＮａＯＨと合わせ、混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、１．１９ｇの標記化合物を得た（ｙ＝１００％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、３．２５−２．９６（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｄｄ，１Ｈ）、１．５５（ｄｄ，１Ｈ）、１．３０（ｄｄ，１Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１［ＭＨ］＋、１Ｂｒ。
調製例７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンゾニトリル
Figure 0005166267
 トリフルオロ酢酸無水物（０．２１ｍＬ）を、０℃で４−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、調製例５に記載の方法と同様に調製）、およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を２時間かけて室温に加温し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発し、２６９ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．２［ＭＨ］＋。
調製例８：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンズアルデヒド
Figure 0005166267
 ４−［３−（トリフルオロアセチル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンゾニトリル（２８３ｍｇ）、Ｎｉ−Ａｌ合金４５０ｍｇ）、ギ酸（３．９ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発し、黄色油として１９５ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４．２［ＭＨ］＋。
調製例９：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンズアルデヒドオキシム
Figure 0005166267
 ４−［３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンズアルデヒド（１９５ｍｇ）の５ｍＬのピリジン中溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５７．５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物を酢酸エチルで溶解し、有機相を１０％水性Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発し、黄色油として２２５ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．２［ＭＨ］＋。
調製例１０：塩化（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル
Figure 0005166267
 ４−［３−（トリフルオロアセチル）−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンズアルデヒドオキシム（０．６９ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液に、０℃でＮ−クロロスクシンイミド（９７ｍｇ）を滴下した。４０℃で１．５時間攪拌した後、溶媒を蒸発した。粗生成物をジエチルエーテル／ジクロロメタン（４／１）で溶解し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、褐色油として２４３ｍｇの標記化合物を得た。
調製例１１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）フェニル］−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 塩化４−［３−（トリフルオロアセチル）３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル（０．６９ｍｍｏｌ）の６ｍＬのクロロホルム中溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ）および２−クロロプロパン（０．２９ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を真空中で蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン＝１：１０〜４：６）に付して精製し、１８０ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２［ＭＨ］＋。
調製例１２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 １−［４−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）フェニル］−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９６ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発し、生成物をジクロロメタン／イソプロパノール（１／１）で処理し、濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を真空中で蒸発し、１０５ｍｇの標記化合物を得た（ｙ＝８１％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．２［ＭＨ］＋。
調製例１３：５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン
Figure 0005166267
 １−ブロモ−３−クロロプロパン（２．０ｍＬ）を含むエタノール（６０ｍＬ）中４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（３．６ｇ、ＷＯ２００２４０４７１に記載の方法と同様に調製）に、水素化ナトリウム（０．６０ｇ、石油中６０％）を攪拌しながら慎重に添加した。混合物を４５分間加熱還流した。揮発物を真空中で蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃアセトン勾配）に付した。したがって、得られた物質を、石油エーテル（４０−６０、５０ｍＬ）を加えることにより熱ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）から沈殿させ、冷却し、濾過により回収し、無色結晶として標記化合物を得た（２．１ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）。
調製例１４：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 0005166267
 エチル−２−クロロアセト酢酸塩（１重量；１当量、１０００ｇ）を、ホルムアミド（０．６８容量；約２．８当量）で熟成し、得られた溶液を１２０℃に加熱した。５時間後、混合物を室温に冷却し、一晩窒素下にて熟成した。混合物をＮａＯＨ（３Ｍ、６容量、中程度の発熱反応）で処理し、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（６容量）を添加し、相を分離した。有機層を処分し、一方、水層を濃（３２％）水性ＨＣｌでｐＨ２（約２．０容量）に酸性化した。沈殿を形成し始めた。懸濁液をＡｃＯＥｔ（８容量）で処理し、大量の沈殿が溶解するまで激しく攪拌した。水相をＡｃＯＥｔで２回さらに抽出し（各々６容量）、合した有機層を低容量に蒸留した（再度、懸濁液を低容量で観察した）。新しいＡｃＯＥｔ（８容量）を添加し、混合物を蒸発乾固した。回収した固体を、減圧下で一晩４０℃のオーブン中に静置し、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸を得た（４９８ｇ、６４．５％）。
該物質（４９８ｇ、１重量）を、窒素下、乾テトラヒドロフラン（５容量）で溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＣ（１．６２重量、１当量）を、次いで、ＨＯＢｔ（１．０７重量、１当量）を滴下した。混合物を２５±２℃に加温し、３０分間攪拌した。次いで、４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．８３重量、１当量）を添加し、混合物を２５±２℃で２時間さらに攪拌した。混合物を濾過し、ケークを新しいテトラヒドロフラン（１容量）で洗浄し、数時間フィルター上で乾燥した。ケークを１Ｍ水性ＮａＯＨ（１３容量）で懸濁し、３０分間７０℃に加熱した。その後、混合物を２５±２℃に冷却し、固体を濾過により除去した。ケークを１Ｍ水性ＮａＯＨ（１０容量）で洗浄した。合した母液を０℃に冷却し、約ｐＨ５にＨＣｌで酸性化した（水性、１６％；注意：＋１０℃以下でＨＣｌを添加しながら温度を保つ）。懸濁した生成物を、水で洗浄しながら（２ｘ３容量）、濾過により単離した。ケークを高真空中で４０℃にて１８時間乾燥し、４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを得た（各々、その互変異性型；２９０ｇ、３７％）。
ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％溶液、２．０８容量、１．１当量）を、窒素雰囲気下でＥｔＯＨ（２０容量）に添加した。４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（各々、その互変異性型；２９０ｇ、１重量）を１滴ずつ滴下し、得られた混合物を、透明溶液を得るまで２５±２℃で攪拌した。次いで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．５４容量、１．１当量）を添加し、溶液を４０℃で２４時間攪拌し、次いで、２５℃に冷却した。濾過後、水（２０容量）を添加し、エタノール相を真空蒸留（内部温度約４０℃）により除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（４１容量）で抽出した。水層を除去し、有機相を蒸発乾固した。ジクロロメタン（４容量）を添加した。有機溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００容量）で溶出しながら、短シリカゲルカラム（１８重量のシリカ）に通して精製し、固体発泡体として標記化合物を得た（２６７．６４ｇ、６６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，５Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。
調製例１５：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
Figure 0005166267
 塩酸（３７％、２８５ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）の混合物を、室温で激しく攪拌しながら４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｇ、１１６ｍＬ）に添加し、形成された沈殿をさらに３０分間攪拌した。温度を０℃に下げ、１８０ｍＬの水中亜硝酸ナトリウム（７０．６ｇ）を、攪拌懸濁液に滴下した。ジアゾ化後に、透明な黄色溶液を得た。アセトン（１．１ｌ）中マレイミド（１８０ｇ）を０℃で滴下し、次いで、酢酸ナトリウムを添加することにより溶液のｐＨを３−３．５に調整した。塩化銅（ＩＩ）（１８．８ｇ）を、激しく攪拌した混合物に添加した。数分後、気体が発生し始めた（著しい泡立ち）。反応混合物を、０℃で１時間および室温で一晩攪拌した。
アセトンを真空中で除去し、残渣を濾過し、真空中で一晩乾燥し、淡褐色固体として標記化合物（１５５ｇ）を得た（ｙ＝６３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．２［ＭＨ］＋。
調製例１６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
Figure 0005166267
 粉砕した水酸化ナトリウム（４０ｇ）を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１９ｇ）のＤＭＳＯ（無水，２ｌ）中攪拌溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌した。
次いで、ＤＭＳＯ（無水、０．５ｌ）で溶解された３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（調製例１５、１２０ｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、温度を０℃に下げ、ＮＨ４Ｃｌ（水性飽和溶液、２ｌ）を、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１ｌ）をゆっくりと添加した。二相に分離した後、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１ｌ）で繰り返し抽出した。合した有機層をブライン（２ｘ１ｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、淡褐色固体を得、１ｌのジクロロメタンおよび１ｌのシクロヘキサン中で懸濁した。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、濾過し、白色固体として標記化合物（１１６ｇ）を得た（ｙ＝７１％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．１［ＭＨ］＋。
調製例１７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．４ｌ）を、Ｎ２下にて５ｌ反応装置に充填し、０℃で冷却した。次いで、激しく攪拌しながらテトラヒドロフラン（無水、１ｌ）で溶解された（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（調製例１６、１０１ｇ）を滴下するために、温度を常に５℃以下に保ち、気体発生をモニターした。添加後、得られた混合物を０℃で１時間、次いで、室温で一晩攪拌した。
次いで、混合物を０℃に冷却し、気体発生をモニターしながらメタノール（２００ｍＬ）、次いで、塩酸（６Ｍ溶液、０．８ｌ）を慎重に添加した。次いで、テトラヒドロフランを真空中で除去し、残渣を０℃に冷却し、ｐＨ９−１０に至るまで水酸化ナトリウム（５Ｍ溶液）を滴下した。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１ｌ）で抽出した。溶媒を真空中で除去し、無色油として標記化合物（１４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋。
調製例１８：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 （Ｓ）−（＋）−マンデル酸（９４ｇ）を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例１７、１４０ｇ）の１．４ｌのテトラヒドロフラン中攪拌溶液に滴下した。得られた混合物を、白色沈殿が形成するまで室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を還流温度で処理し、４５分間攪拌し、次いで、室温にゆっくりと冷却した。白色固体を濾過により回収し、真空中で乾燥した。該物質をテトラヒドロフラン（１０容量）から４回再結晶し、３２．５ｇの白色固体を得た。
次いで、該物質を、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、４００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中で懸濁し、完全に溶解するまで室温で攪拌した。二相に分離した後、水層を再度、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、白色固体として標記化合物（１９ｇ）を得た（ｙ＝３７％）。
光学異性体の絶対配置は、比較ＶＣＤ（振動円偏光二色性）およびＯＲ（旋光度）分析によって帰属された。
標記化合物の配置は、その実験ＶＣＤスペクトルを比較することによって帰属され、参照試料として（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例４８を参照）について観測されたデータに対する比旋光度を観測した。
本発明の絶対配置の帰属は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られた単結晶Ｘ線構造によって確認された。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸の既知配置に基づく分析および異常分散効果に基づく分析のどちらも、標題化合物の帰属が（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであることを確証した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，１Ｈ）、３．０−３．１（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．８−１．０（ｍ，２Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋。
分析的クロマトグラフィー
カラム：キラルセルＯＤ １０ｕｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール ０．１％ イソプロピルアミン
勾配： アイソクラチック２％Ｂ
流速： １ｍＬ／分
ＵＶ波長域： ２００−４００ｎｍ
分析時間 ２５分
保持時間（分） ％ａ／ａ
１６．５ ０．４ （１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン
２１．７ ９９．６ 標記化合物
比旋光度：［α］Ｄ＝−１０°（ＣＤＣｌ３，Ｔ＝２０℃，ｃ≡０．００４ｇ／０．８ｍＬ）。
調製例１９：３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝−１−ブタノール
Figure 0005166267
 （１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例１８、１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）中懸濁液に、４−ヒドロキシ−２−ブタノン（０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ）の添加後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を真空中で濃縮し、１３０ｍｇの標記化合物を得、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋。
調製例２０：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−１−メチルプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 ３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝−１−ブタノール（調製例１９、１３０ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ）の添加後、ジクロロメタンを添加し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝５：９５）に付して精製し、１０６ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［ＭＨ］＋。
調製例２１：１−｛５−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル｝エタノン
Figure 0005166267
 標記化合物は、調製例３４の記載のように、１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９４ｍｇ）から収量３２ｍｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ条件１、Ｒｔ＝３．３９３分。
調製例２２：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物は、調製例１、２、３、４、６に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な４−クロロフェニル酢酸メチル（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から収量２３０ｍｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４［ＭＨ］＋。
調製例２３：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物は、調製例１、２、３、４、６に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な４−フルオロフェニル酢酸メチル（１ｇ、６ｍｍｏｌ）から収量１６０ｍｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８［ＭＨ］＋。
調製例２４：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物は、調製例１、２、３、４、５に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な３−クロロフェニル酢酸メチル（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）から収量１．２５ｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：条件１、Ｒｔ＝３．４６９分。
調製例２５：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物は、調製例１、２、３、４、５に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な３−フルオロフェニル酢酸メチル（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）から収量１．９７ｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８［ＭＨ］＋。
調製例２６：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例１、２、３、４、５に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な３−メトキシフェニル酢酸メチル（５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）から収量１．２ｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：条件１、Ｒｔ＝３．２１９分。
調製例２７：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例１５、１６、１７に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から収量７１ｍｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２［ＭＨ］＋。
調製例２８：ブロモ｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸メチル
Figure 0005166267
 ４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中溶液に、塩化オキサリル（２５ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを０℃で添加した。室温で１時間溶液を攪拌した後、ＮＢＳ（２５ｍｍｏｌ）および数滴の４８％ＨＢｒを添加し、混合物を４時間加熱還流した。溶液を冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。
シリカゲルの一部に通して濾過した後、濾液を真空中で蒸発し、黄色泡として７．２ｇの標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４［ＭＨ］＋。
調製例２９：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例２、３、４、５に記載の方法にしたがって、３−トリフルオロメトキシフェニル酢酸メチル（調製例Ｍ、２３ｍｍｏｌ）から収量１．２ｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：条件１、Ｒｔ＝３．９４２分。
調製例３０：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例２８、２、３、４、５に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）から収量１．５ｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：条件１、Ｒｔ＝３．６６５分。
調製例３１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例２８、２、３、４、６に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な３−ブロモフェニル酢酸（５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）から収量１．６ｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：条件１、Ｒｔ＝３．５２８分。
調製例３２：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 （Ｓ）（＋）アセチルマンデル酸（３．２２ｇ）を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−ブロモフェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例６、３．９６ｇ）の８０ｍＬのＩＰＡ中攪拌溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を、白色沈殿が形成するまで室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を還流温度まで加温し、４５分間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した。白色固体を濾過により回収し、真空中で乾燥した。該物質をＩＰＡ（１０容量）から４回再結晶し、２．３ｇの白色固体を得た。
次いで、該物質を、水酸化ナトリウム（１Ｍ水性溶液、４００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中で懸濁し、完全に溶解するまで室温で攪拌した。二相に分離した後、水層を再度、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、白色固体として標記化合物を得た（１．２４ｇ）。
光学異性体の絶対配置は、調製例１８に記載のように帰属された。
標記化合物の絶対配置の帰属は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチルマンデル酸塩の結晶から得られた単結晶Ｘ線構造によって確認された。（Ｓ）（＋）−アセチルマンデル酸の既知配置に基づく分析および異常分散効果に基づく分析のどちらも、標題化合物の帰属が（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであることを確証した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄｄ，１Ｈ）、０．８９（ｔ，１Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９［ＭＨ］＋。
分析的クロマトグラフィー
カラム：キラルセルＯＤ ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：アイソクラチック２％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長域：２００−４００ｎｍ
分析時間：２５分
保持時間：２２．３分。純度＞９９％ ａ／ａ
比旋光度：［α］Ｄ＝−８６°（ＣＤＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．００５３ｇ／０．８ｍＬ）。
調製例３３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例１、２、３、４および５に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な［２−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル（９４４ｍｇ）から収量５３ｍｇで調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８［ＭＨ］＋。
調製例３４：１−［４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
Figure 0005166267
 ＡｌＣｌ３（２当量）の１，２−ジクロロエタン（無水、９ｍＬ）中混合物に、０℃で塩化アセチル（１．０５当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．１ｇ、１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから調製例７に記載の方法と同様に得られた）の１，２−ジクロロエタン（無水、９ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、４ｍＬ）、次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ６：４）に付して精製し、無色液体として５９３ｍｇの保護アミンを得た。１４３ｍｇの保護アミンをＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ：３ｍＬ）で溶解し、混合物を５０℃で２．５時間攪拌しながらＫ２ＣＯ３（４当量）を添加した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（８８ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２［ＭＨ］＋。
ＨＰＬＣ：条件１
分析的
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ ３３ｘ４．６ｍｍ、３μｍ
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１分間０％（Ｂ）、５分間０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）、２分間９５％（Ｂ）
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長：２８５ｎｍ、バンド幅：１３０ｎｍ
質量範囲：１００−１０００ａｍｕ
イオン化：ＥＳ＋
Ｒｔ：２．９７１分
調製例３５：１−［４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例３４の記載のように、１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．０７ｇ）から７０５ｍｇで得られた保護アミンの１４７ｍｇから収量１０６ｍｇにて、塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを用いて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［ＭＨ］＋。
ＨＰＬＣ：条件１
Ｒｔ：３．２４９分
調製例３６：１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例３７および６に記載の製法にしたがって、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０９ｇ）から収量１１２ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［ＭＨ］＋。
調製例３７：１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
Figure 0005166267
 ０℃で、マレイミド（１．７当量）、無水ＣｕＣｌ２（１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（１．５当量）のＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）のスラリーに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１６．３ｇ）のＣＨ３ＣＮ（６．５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＨＣｌ（１０％、水性、１９６ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＮＭＲ分析によって、粗混合物を、アリール化マレイミド塩化水素付加物（成分Ａ）および未反応マレイミド（成分Ｂ）の１：４混合物を得た。
該粗生成物のＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（成分Ａについて３当量＋成分Ｂについて２当量）を滴下し、予め調製されたヨウ化トリメチルスルホキソニウム（成分Ａについて２当量＋成分Ｂについて２当量）の無水ＤＭＳＯ（４１２ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＡｃＯＨ（２当量）、次いで、水を添加した。反応混合物をＥｔ２Ｏ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を水、次いで、シクロヘキサンで磨砕し、淡褐色固体として標記化合物を得た（５．９８ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５−７．３（ｍ，３Ｈ）、２．８−２．７（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［ＭＨ］＋。
調製例３８（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 ０℃で、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中ＢＨ３（１Ｍ、４当量）を添加した。反応混合物を６５℃で２４時間攪拌し、室温に冷却し、気体発生が終わるまでＭｅＯＨを添加した。溶媒を真空中で除去し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、ｐ−トルエンスルホン酸（３当量）を添加し、反応混合物を８５℃で６時間攪拌し、反応混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１．７当量）の飽和溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、無色油として標記化合物を得た（２．１ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、０．８（ｍ，２Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［ＭＨ］＋。
調製例３９：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 （１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（４．１９ｇ）を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４．４ｇ）のＣＨ３ＣＮ（４４ｍＬ）中攪拌溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を、白色沈殿が形成するまで室温で２０分間攪拌した。次いで、混合物を還流温度まで加温し、４５分間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した。白色固体を濾過により回収し、真空中で乾燥した。該物質をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ／ｇ固体）から２回再結晶し、１．５７ｇの白色固体を得た。
次いで、該物質を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、１．１当量）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中で懸濁し、完全に溶解するまで室温で攪拌した。二相に分離した後、水層を再度ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を、水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を蒸発し、無色液体として標記化合物を得た（８７４ｍｇ）。
分析的クロマトグラフィー
カラム：キラルセルＯＤ １０μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：アイソクラチック２％Ｂ
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ波長域：２００−４００ｎｍ
分析
保持時間（分） ％ ａ／ａ
１７．１８ ＞９９．５ （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン
調製例４０：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 （１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．００ｇ）の乾テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間加熱還流した。室温で冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの水（２０ｍＬ）中飽和溶液で２回、ＮａＨＣＯ３の水（２０ｍＬ）中飽和溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１．２６ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１，６７（ｔ，１Ｈ）、０．８１（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］＋。
調製例４１：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３００ｍｇ）の乾テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．０１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間還流した。室温で冷却した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの水（１０ｍＬ）中飽和溶液で２回、ＮａＨＣＯ３の水（１０ｍＬ）中飽和溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出しながら、クロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（３４５ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，１Ｈ）、０．７０（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２［ＭＨ］＋。
調製例４２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例３７および６に記載の製法にしたがって、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２ｇ）から収量３３８ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．０（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［ＭＨ］＋。
調製例４３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例７に記載の方法にしたがって、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．２５ｇ）から収量１．８０ｇ（９５％）で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋。
調製例４４：１−｛２−（メチルオキシ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノンおよび１−｛２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン
Figure 0005166267
 ０℃で、ＡｌＣｌ３（１２．６ｍｍｏｌ）の乾１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）中懸濁液に、塩化アセチル（６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を該温度で１５分間攪拌した。次いで、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．８１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、室温で一晩攪拌した。次いで、１Ｍ水性ＨＣｌを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。２種の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５〜８０／２０）に付して精製し、黄色油として９６５ｍｇの１−｛２−（メチルオキシ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン（４８％）および２６６ｍｇの１−｛２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン（１８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８［ＭＨ］＋、１−｛２−（メチルオキシ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン；３１２［Ｍ−Ｈ］−、１−｛２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン。
調製例４５：１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
Figure 0005166267
標記化合物を、調製例１２に記載の方法と同様に、１−｛２−（メチルオキシ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン（９６５ｍｇ）から無色油として収量６２４ｍｇ（９１％）で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２［ＭＨ］＋。
調製例４６：１−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝エタノン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例１２に記載の方法と同様に、１−｛２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン（２６６ｍｇ）から無色油として収量１５１ｍｇ（８２％）で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ−Ｈ］−。
調製例４７：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−クロロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 ラセミ体（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．１２ｇ）の乾テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０６２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、得られた原油をジクロロメタン（１０ｍＬ）で処理した。次いで、該溶液をＮＨ４Ｃｌの水（５ｍＬ）中飽和溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）の溶出勾配で試料を２ｇシリカカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ）に通して無色油として標記化合物を得た（０．１０ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ ７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，１Ｈ）、０．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４、３１６、３１８［ＭＨ］＋。
調製例４８：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 粗標記化合物を、調製例１、２、３、４、６に記載の方法にしたがって、商業上入手可能な３，４−ジクロロフェニル酢酸メチル（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）から収量０．３６ｇで調製した。
標記化合物を分離し、キラルカラム キラルセルＡＤ １０ｕｍ、２５０ｘ２１ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック ２％Ｂ、流速 ７ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、調製用クロマトグラフィーにより分離エナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルセルＡＤ ５ｕｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック ２％Ｂ、流速 １．２ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的ＨＰＬＣにより得た。
エナンチオマー１、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、ラセミ化合物（６０ｍｇ）から白色固体として収量２０ｍｇで回収した。保持時間＝４１分。
エナンチオマー２、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、ラセミ化合物（６０ｍｇ）から白色固体として収量２８ｍｇで回収した。保持時間＝４３．４分。
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの絶対配置は、アブイニシオ（ａｂ ｉｎｉｔｉｏ）ＶＣＤおよびアブイニシオＯＲ分析を用いて帰属された。
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの比旋光度：［α］Ｄ＝−６７．９°（ＣＤＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ≡０．０１ｇ／ｍＬ）．
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、３．１３（ｂｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８［ＭＨ］＋。
調製例４９：１−（フェニルメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
Figure 0005166267
 ジイソピノカンフェイルボランを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，９４５−９４７で報告された製法にしたがって調製した。２−［（１Ｚ）−３−クロロ−１−（クロロメチル）−１−プロペン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（前述のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，４８２７−４８２８に記載）を、１，４−ジクロロ２−ブチンを用いて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，２９２９で報告される一般法にしたがって調製した。したがって、得られた物質を、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２，５，８２９−８３１で報告される製法にしたがってさらに変換した。該後者の製法は、標記生成物の単離が、（蒸留よりむしろ）粗反応生成物のアセトニトリル中溶液のシクロヘキサンでの抽出により達成され、シクロヘキサン相から揮発物を蒸発した後標記化合物（ベンジルアミンのモルの約１０％を含む）を得られるように変更された。
調製例５０：２−［１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0005166267
 ２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．４２ｍｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中溶液に、１−（フェニルメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールｅ（３．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１３，２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、８０℃で１．５時間攪拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、１Ｍ）間に分配した。有機相を減圧下で蒸発した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン＝１：１０〜４：６）に付して精製し、０．３３ｇの標記化合物を得た（ｙ＝２４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５−７．２（ｍ，６Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［ＭＨ］＋。
調製例５１：２−［１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0005166267
 ２−［１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを、油として０．５６ｇ（ｙ＝４２％）で調製例５０に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４−７．１（ｍ，６Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓｂ，２Ｈ）、３．８（ｓ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［ＭＨ］＋。
調製例５２：３−（フェニルメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 水素化ナトリウム（８３ｍｇ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．４６ｇ）のスラリーに、ＤＭＳＯ（無水、３ｍＬ）を滴下した（気体発生）。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。２−［１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３３０ｍｇ）のＤＭＳＯ（無水、６ｍＬ）中溶液を室温で添加した。１時間後、塩化アンモニウム（４ｍＬ）の飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相からの揮発物を減圧下で蒸発し、残渣をＳＣＸカラム上で充填し、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ０．２５Ｍで溶出した。メタノール／アンモニア画分を減圧下で濃縮し、０．３１ｇの標記化合物を得た（ｙ＝８９％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、２．４６（ｓｂ，１Ｈ）、２．０５（ｑ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７［ＭＨ］＋。
調製例５３：３−（フェニルメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 ３−（フェニルメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、油として調製例５２に記載の方法と同様に調製した（０．４６ｇ、７９％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｄ，１Ｈ）、３．１（ｄ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７［ＭＨ］＋。
調製例５４：１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 ３−（フェニルメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンをエタノール（１５ｍＬ）で溶解し、塩酸（３Ｍ、０．７６ｍＬ）、次いで、不活性雰囲気下において、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。２０時間後、水素雰囲気下（１ａｔｍ）にて混合物を濾過した。溶媒を減圧下で除去した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、揮発物の蒸発後標記化合物を得た（０．１４ｇ、８１％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、３．４−３．２（ｄｄ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｔ，１Ｈ）。
調製例５５：２−フルオロ−４−［１−（フェニルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ベンゾニトリル
Figure 0005166267
 標記化合物を、油として０．４４ｇ（ｙ＝３１％）で調製例５０に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｂｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［ＭＨ］＋。
調製例５６：２−フルオロ−４−［３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンゾニトリル
Figure 0005166267
 標記化合物を、油として０．３９ｇで調製例５２に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝８４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．８５−６．８（ｄｄ，２Ｈ）、３．６４−３．５６（ｄｄ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，１Ｈ）、１．７３（ｑ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３［ＭＨ］＋。
調製例５７：１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 １．１ｍｍｏｌの２−フルオロ−４−［３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンゾニトリから出発する調製例５４に記載の方法と同様に調製し、さらに精製することなく用いられる、｛［４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝アミン二塩酸塩のメタノール／テトラヒドロフラン（無水、１／１、５ｍＬ）中溶液に、２，５−ビス（メチルオキシ）テトラヒドロフラン（２．５３ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（４．４ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（無水、１／１、５ｍＬ）中溶液を室温で５分かけて滴下した。室温で一晩静置した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液をゆっくりと添加し、２ｘ１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、次いで、調製用ＨＰＬＣに付して精製し、油として１４ｍｇの標記化合物を得た（ｙ＝５％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８８−６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｔ，２Ｈ）、６．１４（ｔ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，１Ｈ）、３．１（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７［ＭＨ］＋。
調製例５８：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例４０に記載の方法と同様に、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５８４ｍｇ）から無色油として収量５２２ｍｇで調製した（８４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、２．６（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｄｄ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［ＭＨ］＋。
調製例５９：５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例４０に記載の方法と同様に、５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ５）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（３７４ｍｇ）から無色油として収量４８０ｍｇで調製した（８４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１，４４（ｔ，１Ｈ）、０．８３（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［ＭＨ］＋。
調製例６０：１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
Figure 0005166267
 マレイミド（１．８当量）、無水ＣｕＣｌ２（１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（１．５当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中スラリーに、０℃で３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２．２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＨＣｌ（水性６Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。濾液を水で磨砕し、真空中で乾燥した。
該粗生成物のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（１５当量）を滴下し、予め調製したヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２当量）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、水、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した（ｐＨ６．５まで）。反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、合した有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた混合物をシクロヘキサンで磨砕し、淡緑色固体として標記化合物を得た（１．０２ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４−７．２０（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［ＭＨ］＋。
調製例６１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例３８に記載の製法にしたがって、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンから収量６５０ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１−３．３（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｍ，２Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［ＭＨ］＋。
調製例６２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例６０および３８に記載の製法にしたがって、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３ｇ）から収量９４７ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、３．０−２．７（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、０．７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［ＭＨ］＋。
調製例６３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例６０および３８に記載の製法にしたがって、４−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２．２ｇ）から収量４３０ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４−７．３（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．０（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［ＭＨ］＋。
調製例６４：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例６０および３８に記載の製法にしたがって、４−クロロ−２−フルオロアニリン（１．８７ｇ）から収量３６０ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２−７．０（ｍ，３Ｈ）、３．２−３．０（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、０．８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２［ＭＨ］＋。
調製例６５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例６０および３８に記載の製法にしたがって、３−トリフルオロメチルオキシアニリン（２．６５ｇ）から収量６００ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３−７（ｍ，４Ｈ）、３．３−３．０（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２［ＭＨ］＋。
調製例６６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例６０および３８に記載の製法にしたがって、２−フルオロ−４−メチルアニリン（２．１８ｇ）から収量１４８ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２−２．９（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２［ＭＨ］＋。
調製例６７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、調製例６０および３８に記載の製法にしたがって、２−クロロ−４−メチルアニリン（２．３６ｇ）から収量６０ｍｇで調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１５−７（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２−２．９（ｍ，４Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４［ＭＨ］＋。
調製例６８：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0005166267
 室温で、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例６、１．３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．９９ｍＬ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）重炭酸塩を添加した。６時間攪拌し続け、次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルおよび水で処理した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発し、粗生成物を得、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＴＯＡＣ ９／１）に付して精製し、標記化合物を得た（１．６８ｇ、９１％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．１［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋、１Ｂｒ。
調製例６９：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0005166267
 室温で、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２５ｇ）、酢酸カリウム（１．７５ｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１５ｇ）を続けて添加した。反応混合物を８５℃で１．５時間加熱し、水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＴＯＡＣ ９／１）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（２．１ｇ、９２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．３［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋、１Ｂｒ。
調製例７０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７．４ｇ）から出発して、調製例６８に記載の方法と同様に、白色固体として収率９４％で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．１［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋、１Ｂｒ。
調製例７１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．５ｇ）から出発して調製例６９に記載の方法と同様に、白色固体として収率８４％で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．３［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋、１Ｂｒ。
調製例７２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 室温および窒素雰囲気下、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、５−ブロモ−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール（０．２２ｇ）、フッ化セシウム（０．４７ｇ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ）を続けて添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、溶媒を真空下で蒸発した。粗生成物を、ジエチルエーテルおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＴＯＡＣ ８／１）に付して精製した。次いで、精製された生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を固体炭酸ナトリウムで処理し、溶媒を蒸発した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、標記化合物を得た（０．１ｇ、３４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．２［ＭＨ］＋、
調製例７３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、収率６０％で（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて）調製例７２に記載の方法と同様に調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．３［ＭＨ］＋。
調製例７４：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 室温および窒素雰囲気下、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１，１−ジメチルエチル １−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（０．３７ｇ）のトルエン（５ｍＬ）およびエチルアルコール（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）ボロン酸（０．２５ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０３ｇ）および炭酸カリウムの飽和溶液（２ｍＬ）を続けて添加した。反応混合物を８８℃で２時間加熱し、溶媒を真空下で蒸発した。粗生成物をジエチルエーテルおよび水で処理し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、エーテルで２回抽出した。溶媒を蒸発し、粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＴＯＡＣ ８／１）に付して精製した。次いで、回収された生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。３時間後、反応混合物を固体炭酸ナトリウムで処理し、溶媒を蒸発した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、標記化合物を得た（０．１２ｇ、４５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．２［ＭＨ］＋。
調製例７５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、５０％収率で（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４）を用いて、調製例７２に記載の方法と同様に調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．３［ＭＨ］＋。
調製例７６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、収率５５％で（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４）を用いて、調製例７２に記載の方法と同様に調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．２［ＭＨ］＋。
調製例７７：５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
Figure 0005166267
 ２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（０．８ｇ）、Ｎ−メチルヒドラジンカルボキシアミド（０．６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０９ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０３８ｇ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍｌ）を、窒素雰囲気下、室温で乾ＤＭＦ（１５ｍｌ）にて溶解した。混合物を一晩攪拌し、次いで、ＤＭＦを真空下で除去し、ＮａＯＨ（０．７５Ｍ、１０ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水性、３７％）で約ｐＨ５に酸性化した。懸濁された生成物を、水で洗浄しながら（２ｘ３ｍｌ）、濾過により単離した。ケークを、真空下にて室温で一晩乾燥し、固体泡として２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸との３：２混合物にて標記化合物を得た（０．６８ｇ、収率５７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、ＮＨ／ＳＨは観察されなかった。
調製例７８：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 0005166267
 調製例７７からの生成混合物をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）で懸濁し、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％溶液、１．１４ｍｌ）を、次いで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．４１ｍｌ）を添加し、溶液を９０℃で４５分間攪拌し、次いで、２５℃に冷却した。酢酸（０．１当量）を添加し、次いで、溶媒を真空下で除去した。固体を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出しながらカラムクロマトグラフィーに付して精製し、固体泡沫として標記化合物を得た（０．４４ｇ、収率５４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．７０（ｔ＋ｓ，５Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７［ＭＨ］＋。
実施例１：５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン塩酸塩
Figure 0005166267
 （１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例５、４２ｍｇ）、５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、０．４ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、６５ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、０．１４ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発し、次いで、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として６９ｍｇの標記化合物を得た（収率５９％）。
［製法は、１−置換３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび３−置換５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの他の組み合わせに同様に適合させてもよい。等モル量のＫ２ＣＯ３をＮａ２ＣＯ３に代えて用いてもよい。］
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．５７（ｂｓ，１Ｈ）、８．２８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．２（ｍ，６Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、２．０８（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、１．６２／１．０５（ｔ／ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．３［ＭＨ］＋。
実施例１を分離し、キラルカラム キラルパックＡＤ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 ２０％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロパノール）、流速 ２５ｍＬ／分、Ｐ １９４ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ１ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパックＡＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 ２０％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロパノール）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９４ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（６０ｍｇ）から白色固体として収量１５ｍｇで回収した（ｙ＝２７％）。保持時間＝３９．２分。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（６０ｍｇ）から白色固体として収量１７ｍｇで回収した（ｙ＝３０％）。保持時間＝４３．４分。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例２：５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量３９ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝４０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．２８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、４．０６（ｂｍ，１Ｈ）、３．７７（ｂｍ，１Ｈ）、３．６（ｂｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．２（ｂｍ，４Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．５８／１．１４（ｔ／ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．１［ＭＨ］＋、１Ｂｒ。
実施例２を分離し、キラルカラム キラルセルＯＪ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 １２％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９６ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ １ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルセルＯＪ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １０％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９６ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍのＵＶ検出を用いて分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（３９ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量７ｍｇで回収した。保持時間＝５６．８分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（３９ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量７ｍｇで回収した。保持時間＝６２．５分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１の絶対配置は、５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリンである対応する遊離塩基の比較ＶＣＤおよび比較ＯＲ分析を用いて帰属された。（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例４８を参照）を参照として用いた。
エナンチオマー２の絶対配置は、５−［５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリンであるエナンチオマー１に記載のように帰属された。
エナンチオマー１：対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝＋４７°（ＣＨＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．０６６ｇ／ｍＬ）。
エナンチオマー２：対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝−４２°（ＣＨＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．０６５ｇ／ｍＬ）。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例３：２−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］キノリン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量７４ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝５９％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４（ｂｓ，１Ｈ）、８．３（ｂｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｂｄ，１Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，５Ｈ）、４．０−３．５（ｍ／ｍ，２Ｈ）、３．７−３．４５（ｍ／ｍ，２Ｈ）、３．５−３．３（ｍ，７Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｍ，３Ｈ）、１．６０、１．１（ｔ，ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．３［ＭＨ］＋。
実施例３を分離し、キラルカラム キラルセルＯＤ １０μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール、勾配 アイソクラチック ３５％Ｂ、流速 ７ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶ、ＣＤ ２３０ｎｍを用いて、セミ分取ＨＰＬＣにより分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルセルＯＤ ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール、勾配 アイソクラチック ２５％Ｂ、流速 １ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて分析的ＨＰＬＣにより得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（６０ｍｇ）から白色固体として収量１５ｍｇで回収した（ｙ＝２７％）。保持時間＝３９．２分。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（６０ｍｇ）から白色固体として収量１７ｍｇで回収した（ｙ＝３０％）。保持時間＝４３．４分。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例４：５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として６５ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝５２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．３［ＭＨ］＋、２Ｃｌ。
実施例４を分離し、実施例１に記載のように、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（５６ｍｇ）から白色固体として収量１９ｍｇで回収した（ｙ＝３６％）。保持時間＝２６．９分。
エナンチオマー１の絶対配置は、５−［５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリンである対応する遊離塩基の比較ＶＣＤおよび比較ＯＲ分析を用いて帰属された。（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例４８を参照）を参照として用いた。
エナンチオマー２の絶対配置は、５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリンであるエナンチオマー１の記載のように帰属された。
エナンチオマー１：対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝−３８．４°（ＣＤＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．０１０ｇ／ｍＬ）。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（５６ｍｇ）から白色固体として収量１４ｍｇで回収した（ｙ＝２６％）。保持時間＝３１．４分。
エナンチオマー２：対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝＋３４．４°（ＣＤＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．０１０ｇ／ｍＬ）。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞０．６ｌｏｇ単位を示した。
実施例５：５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量３８ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝５１％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．１６（ｂｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，２Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７（ｂｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｔ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，１Ｈ）、１．５１（ｔ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．４［ＭＨ］＋。
実施例５を分離し、実施例１の記載のとおりであるが、１９４ｂａｒの代わりに２００ｂａｒの圧力を適用し、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（２３ｍｇ）から白色固体として収量６．５ｍｇで回収した（ｙ＝３０％）。保持時間＝７．０分。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（２３ｍｇ）から白色固体として収量５ｍｇで回収した（ｙ＝２３％）。保持時間＝７．８分。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞０．９ｌｏｇ単位を示した。
実施例６：４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルキノリン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量１９ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝２７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．８（ｄ／ｄ，３Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｔ，１Ｈ），３．６−３．２（ｂｍ，５Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．７１／１．２２（ｄｔ，２Ｈ）。
実施例７：４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルキノリン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェノール塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３８ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量１０ｍｇで実施例１の記載の方法と同様に調製した（ｙ＝１１％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．１７（ｂｓ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５（ｂｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５−３．２（ｂｍ，４Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｑｕｉｎｔ．２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４６／１．０３（ｄｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．２［ＭＨ］＋。
実施例８：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量７５ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝７０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７−３．４（ｍ，２Ｈ），３．４−３．２（ｍ＋ｔ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．６４，１．１（２ｔ，２Ｈ）。
実施例９：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量２４ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝２８％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．２／３．２８（ｍ＋ｔ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），１．５９／１．１２（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．１［ＭＨ］＋。
実施例９を分離し、キラルカラム キラルセル ＡＳ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 １１％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９２ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ ２ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間は、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １０％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９９ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍのＵＶ検出を用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（１３８ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量５９ｍｇで回収した。保持時間＝２２．２分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（１３８ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量５０ｍｇで回収した。保持時間＝３０．８分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１の絶対配置は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである対応する遊離塩基の比較ＶＣＤおよび比較ＯＲ分析を用いて帰属された。（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例３２を比較）を参照として用いた。
エナンチオマー２の絶対配置は、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであるエナンチオマー１に記載のように帰属された。
エナンチオマー１：対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝−５１°（ＣＨＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．００９１３ｇ／ｍＬ）。
エナンチオマー２：対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝＋２７°（ＣＨＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．０１１３ｇ／ｍＬ）。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例１０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量５２ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝５７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．３［ＭＨ］＋。
実施例１１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量３５ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝３２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．１１（ｖｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ＋ｄ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ），４．０４／３．７４（２ｄｄ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．２（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．５３／１．２（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．１［ＭＨ］＋、２Ｃｌ。
実施例１１を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 ８％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９４ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ １ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間は、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 ８％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（２９ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１２．５ｍｇで回収した。保持時間＝３８．０分。ＵＶによる純度９８．６％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（２９ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１２．５ｍｇで回収した。保持時間＝４０．８分。ＵＶによる純度９８．６％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞０．５ｌｏｇ単位を示した。
実施例１２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量３８ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝３９％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．６−３．２（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．０７（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ），１．４９／１．０５（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．２［ＭＨ］＋。
実施例１２を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 ９％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９２ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ １ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 ８％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（３０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量５ｍｇで回収した。保持時間＝２８．７分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（３０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１２．５ｍｇで回収した。保持時間＝３６．４分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例１３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量３０ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝２５％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．１６／３．８８（２ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４（２ｔ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），１．５１／１．３７（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２［ＭＨ］＋。
実施例１４：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 （１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例１８、１０．４ｇ）、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製例１４、１５．０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７．５ｇ）およびＮａＩ（８．２３ｇ）のＤＭＦ（無水、１００ｍＬ）中混合物を、６０℃で１５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。二相に分離した後、水層を再度、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、１６．５ｇの黄色固体を得た。次いで、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として標記化合物を得た（１３ｇ）（ｙ＝６１％）。
標記化合物の配置帰属は、二筋の証拠：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（既知配置、調製例１４を参照）から調製されたということ、および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンについて得られた分光分析データとの比較によって：標記化合物のＶＣＤスペクトルにおけるバンドは、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのスペクトルにおける対応するバンドと一致しており、さらに、比旋光度の表示は、両化合物についで同一であるという事実に基づく。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｄ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｔ，１Ｈ）、０．８（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［ＭＨ］＋。
実施例１５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液、１９．４ｍＬ）を、Ｎ２下、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例１４、９ｇ）のＥｔ２Ｏ（無水、１３５ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた懸濁液を、室温で２時間攪拌した。次いで、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で一晩乾燥し、灰白色固体（ｙ＝９２％）として標記化合物を得た（８．９ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．５（ｂｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６２／１．２３（ｔ／ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［ＭＨ］＋。
実施例１６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 （１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例３８、７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製例１４、３．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、６ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、５０３ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，１Ｈ），０．７６（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２［ＭＨ］＋。
標記化合物を、実施例１５に記載の方法にしたがって白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），４／３．５７（ｄ／ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５−３．２（ｖｂｍ，１Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．６２／１．１６（２ｔ，２Ｈ）。
実施例１６を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＤ １０μｍ、２５０ｘ２１ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック ９％Ｂ、流速 ７ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取ＨＰＬＣにより分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール、勾配 アイソクラチック １５％Ｂ、流速 ０．８ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて分析的ＨＰＬＣにより得た。
エナンチオマー１を白色固体として回収した。保持時間＝１５．４分。
エナンチオマー２を白色固体として回収した。保持時間＝１６．３分。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例１７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 （１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、調製例１５、１６および１７に記載の方法と同様に調製した。該物質から、標記化合物を、実施例１４および１５に記載の方法にしたがって、白色のわずかに吸湿性の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．５（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７−７．５（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８−３．２（ｍ，８Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，１Ｈ），１．２１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［ＭＨ］＋。
実施例１７を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １０％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロパノール）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ １ｍＬを用いてセミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １０％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロパノール）、流速２２ｍＬ／分、Ｐ １９０ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を白色固体として回収した。保持時間＝１７．６分。
エナンチオマー２を白色固体として回収した。保持時間＝１８．４分。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例１８：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 （１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、調製例１５、１６および１７に記載の方法と同様に調製した。該物質から、標記化合物を、実施例１４および１５に記載の方法にしたがって、白色のわずかに吸湿性のある固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．２（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［ＭＨ］＋。
実施例１９：１−［５−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３２ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量２５ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．３１（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），３．６−３．２（ｂｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），１．５４−１．０８（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８［ＭＨ］＋。
実施例１９を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 １５％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９６ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ １ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １５％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１４ｍｇで回収した。保持時間＝１２．５分。ＶＵによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１６ｍｇで回収した。保持時間＝１６．８分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例２０：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５８ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量９９ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ ９．９３（ｂｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｂｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．１４（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１［ＭＨ］＋。
実施例２０を分離し、キラルカラム キラルパックＡＳ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 １５％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速２２ｍＬ／分、Ｐ １９２ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ １ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパックＡＳ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １５％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１７ｍｇで回収した。保持時間＝７．８分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１７ｍｇで回収した。保持時間＝９．７分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１の絶対配置は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである対応する遊離塩基の比較ＶＣＤおよび比較ＯＲ分析を用いて帰属された。５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン（実施例２を比較）を参照として用いた。
エナンチオマー２の絶対配置は、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであるエナンチオマー１に記載のように帰属された。
エナンチオマー１：対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝−２５°（ＣＨＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．００６６ｇ／ｍＬ）。
エナンチオマー２：対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝＋２９°（ＣＨＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．００６８ｇ／ｍＬ）。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例２１：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４９ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量７８ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．０６（ｂｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．２（ｂｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．４９−１．１（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［ＭＨ］＋。
実施例２１を分離し、キラルカラム キラルパックＡＳ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 ７％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９６ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ １ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパックＡＳ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 ６％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１４ｍｇで回収した。保持時間＝２６．２分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１６ｍｇで回収した。保持時間＝３２．４分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例２２：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１６ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量１８４ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ ９．８８（ｂｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．５４（ｔ／ｍ，２Ｈ）、３．５−３．３（ｂｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．１９（２ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１［ＭＨ］＋。
実施例２２を分離し、キラルカラム キラルパックＡＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １５％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９２ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ，ループ １ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパックＡＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １５％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１８ｍｇで回収した。保持時間＝２９．６分。ＵＶによる純度１００％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１６ｍｇで回収した。保持時間＝３２．０分。ＵＶによる純度１００％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例２３：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１６ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量１５０ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．２１（ｂｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．０（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔ／ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．１７（ｔ／ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［ＭＨ］＋。
実施例２３を分離し、キラルカラム キラルパックＡＳ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 ７％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９２ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ １ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパックＡＳ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 ６％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １９０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１２ｍｇで回収した。保持時間＝２４．６分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１４．５ｍｇで回収した。保持時間＝２６．０分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例２４：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１６ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量１４０ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．３（ｂｍ，４Ｈ），３．２８（ｔ／ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．１（ｔ／ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６［ＭＨ］＋。
実施例２４を分離し、キラルカラム キラルセルＯＪ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 １３％含有ＣＯ２（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ ２００ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）に付して分離したエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルセル ＯＪ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １３％含有ＣＯ２（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１３．５ｍｇで回収した。保持時間＝２４．２分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１３．５ｍｇで回収した。保持時間＝２６．８分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例２５：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例３２、３０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として３３ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８−３．６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．３（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３４（２ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８［ＭＨ］＋。
実施例２６：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例３２、３０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量３６ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．９６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８［ＭＨ］＋。
実施例２７：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例３２、３０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量４９ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．９７（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１［ＭＨ］＋。
実施例２８：（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例３２、３０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量２６ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６［ＭＨ］＋。
実施例２９：６−［５−（｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８７ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量１１０ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５（２ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０［ＭＨ］＋。
実施例２９を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 ２５％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９９ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 ２５％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１３．５ｍｇで回収した。保持時間＝２４．３分。ＵＶによる純度８７．６％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量５ｍｇで回収した。保持時間＝２６．５分。ＵＶによる純度１００％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例３０：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量２４６ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．３３（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．２（ｂｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．１６（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０［ＭＨ］＋。
実施例３０を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ，２５ｘ２ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール、勾配 アイソクラチック １５ｖ／ｖ％Ｂ、流速 ７ｍＬ／分、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取ＨＰＬＣにより分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルセルＯＤ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール、勾配 アイソクラチック １０ｖ／ｖ％Ｂ、流速 １ｍＬ／分、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１５ｍｇで回収した。保持時間＝２８．３分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（４０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として１６ｍｇ収量で回収した。保持時間＝５０．６分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例３１：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７１．５ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量４６ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．７（ｄｄ／ｍ，２Ｈ），３．７９／３．４（ｄｄ／ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．６１−１．０１（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８［ＭＨ］＋。
実施例３２：不使用
実施例３３：（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１００ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量７２ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｂｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．３（ｂｍ，６Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９−１．７（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．１６（２ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３［ＭＨ］＋。
実施例３３を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 ８％含有ＣＯ２（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ ２００ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 ８％含有ＣＯ２（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（６５ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として１５ｍｇで回収した。保持時間＝２３．２分。ＵＶによる純度１００％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（６５ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１２ｍｇで回収した。保持時間＝２４．６分。ＵＶによる純度１００％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例３４：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性のある固体として２３ｍｇで調製し、カラムＸ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、１００ｘ１９ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、勾配 １分間１０％（Ｂ）、１２分間１０％（Ｂ）〜３５％（Ｂ）、流速 １７ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、分取ＨＰＬＣにより遊離塩基の標記化合物を精製した。所定の保持時間を、カラムＸ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ，５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、勾配 アイソクラチック ２５ｖ／ｖ％Ｂ、流速 １ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて得た。保持時間＝６．２６分。ＵＶによる純度９６．４％ ａ／ａ。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ ９．９（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．７−３．２（ｍ，６Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，１Ｈ），１．２（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２［ＭＨ］＋。
実施例３５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 （１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−１−メチルプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例２０、１０５ｍｇ）、４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、１．６ｍＬ）中混合物を６０℃で１２時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を真空中で濃縮し、シクロヘキサンで処理し、濾過し、１２５ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、０．３４ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発し、次いで、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として１０５ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４７８［ＭＨ］＋。
実施例３５を分離し、キラルカラム キラルパックＡＤ，２５ｘ２ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％ イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック １５ｖ／ｖ％Ｂ、流速 ７ｍＬ／分、ＵＶ波長域 ２２０−４００ｎｍを用いて、セミ分取ＨＰＬＣにより分離されたジアステレオ異性体を得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％ イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック １７ｖ／ｖ％Ｂ、流速 １ｍＬ／分、ＵＶ波長域 ２００−４００ｎｍを用いて得た。
ジアステレオ異性体１を、ジアステレオマー混合物（１０５ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として３０ｍｇ収量で回収した。保持時間＝１７．９分。ＵＶによる純度９９．４％ ａ／ａ。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．３３（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８［ＭＨ］＋。
ジアステレオ異性体２を、ジアステレオマー混合物（１０５ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量４６ｍｇで回収した。保持時間＝２１．２分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．８−３．６（ｍ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｓ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８［ＭＨ］＋。
実施例３６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０９ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として１４４ｍｇ収量で実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂｄ，１Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［ＭＨ］＋。
実施例３６を分離し、キラルカラム キラルパックＡＳ−Ｈ，２５ｘ２ｃｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック １０ｖ／ｖ％Ｂ、流速 ７ｍＬ／分、検出ＵＶ ２２０ｎｍを用いて、セミ分取ＨＰＬＣにより分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 ７％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、検出ＵＶ ２２０ｎｍを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（１３８ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量４８ｍｇで回収した。保持時間＝２１．２分。ＵＶによる純度１００％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（１３８ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量４６ｍｇで回収した。保持時間＝２２．７分。ＵＶによる純度９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例３７：１−［４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［４−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（８７ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として７０ｍｇ収量で実施例１に記載の方法と同様に調製した。
対応する遊離塩基のＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），０．８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８［ＭＨ］＋。
実施例３８：１−［４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン（１０６ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量７５ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
遊離塩基ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．１（ｍ，３Ｈ），０．８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［ＭＨ］＋。
実施例３９：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５３ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量７ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９−７．６（ｍ，４Ｈ），３．９−３．１（ｂｍ，８Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），１．１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［ＭＨ］＋。
実施例４０：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物の遊離塩基を、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから実施例１に記載の方法と同様に調製した。（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例３９、７２７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製例１４、３．６ｍｍｏｌ．）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。真空下で溶媒を蒸発した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、９４０ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。
該遊離塩基（８８６ｍｇ）を、実施例１に記載の方法にしたがって塩酸塩（８４７ ｍｇ）に変換した。標記化合物を白色固体として得た。
分析的キラルＨＰＬＣは、実施例１６のエナンチオマー２と同一である生成物を確認した。
ＮＭＲおよびＭＳデータは、実施例１６に記載のものに相当した。
標記化合物の絶対配置は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである対応する遊離塩基の比較ＶＣＤおよび比較ＯＲ分析を用いて確認された。（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例１４を参照）を参照として用いた。
対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝−４２°（ＣＤＣｌ３、Ｔ＝２５℃、約０．００５ｇ／０．８ｍＬ）。
実施例４１−５２：
各３−チオ−５−アリール−１，２，４−トリアゾール（調製例１３に記載の方法と同様に調製、０．１３１ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間振盪した。（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を７０℃で３時間振盪した。冷却後、樹脂を濾過により除去し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。以下の条件を用いて、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ分取ＭＳ Ｃ１８ １０μｍ、３０ｘ１５０ｍｍカラムによるマスディレクティドＨＰＬＣに付して精製した：
Figure 0005166267
Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．１％ギ酸
次いで、溶媒を減圧下で除去しギ酸塩として各化合物を得た。残渣をメタノール（１ｍＬ）で処理し、ＳＣＸ ＳＰＥカートリッジ（１ｇ）上に充填し、メタノール（３ｍＬ）で洗浄し、２Ｍのメタノール中アンモニア溶液（３ｍＬ）で溶出し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）で処理し、１．０Ｍのジエチルエーテル中ＨＣｌ溶液（０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、塩酸塩として表１に要約された生成化合物を得た。
分析的クロマトグラフィー条件：
カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５ｍｍ、５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１分間１０％（Ｂ）、１２分間１０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）、３分間９５％（Ｂ）
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長域：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：１００−９００ａｍｕ
イオン化：ＥＳ＋
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
実施例５３−５８：
各３−チオ−５−アリール−１，２，４−トリアゾール（０．１２４ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間振盪し、次いで、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩振盪した。冷却後、樹脂を濾過により除去し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。マスディレクティドＨＰＬＣに付して精製した：
分取クロマトグラフィー条件（６化合物のうちの６個についての分取ＨＰＬＣ）
カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５ｍｍ，１００ｘ１９ｍｍ
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配： １分間３０％（Ｂ）、９分間３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）、３分間９５％（Ｂ）
流速： １７ｍＬ／分
ＵＶ波長域： ２１０−３５０ｎｍ
質量範囲： １００−９００ａｍｕ
イオン化： ＥＳ＋
次いで、溶媒を減圧下で除去し、遊離塩基として化合物を得た。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で処理し、１．０Ｍのジエチルエーテル中ＨＣｌ溶液を添加し（０．１２４ｍｍｏｌ）、次いで、溶媒を減圧下で除去し、塩酸塩として表２に要約される生成化合物を得た。
分析的クロマトグラフィー条件
カラム： Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５ｍｍ，５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配： １分間３０％（Ｂ）、９分間３０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）、３分間９５％（Ｂ）
流速： １ｍＬ／分
ＵＶ波長域： ２１０−３５０ｎｍ
質量範囲： １００−９００ａｍｕ
イオン化： ＥＳ＋
Figure 0005166267
Figure 0005166267
実施例５９：１−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン塩酸塩
Figure 0005166267
 ジュレンク管を、５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン（参照、実施例２；０．１５ｇ）、２−ピロリジノン（３２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で充填した。ジュレンク管をテフロンねじキャップで密封し、反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、６０ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のジクロロメタン（０．４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（０．１１ｍＬ， Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、次いで、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として６４ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．７０／３．１０（ｂｍ，８Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６３／１．１０（ｔ／ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９［ＭＨ］＋。
実施例６０：５−｛５−［（３−｛（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル｝プロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン塩酸塩
Figure 0005166267
 ジュレンク管を、５−［５−（｛３−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］プロピル｝チオ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルキノリン（参照、実施例２；０．１５ｇ）、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（４６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で充填した。ジュレンク管をテフロンねじキャップで密封し、反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、５０ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のジクロロメタン（０．３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（０．０８７ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発し、次いで、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として５２ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．５７（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６０／３．２０（ｂｍ，８Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６６／１．１０（ｔ／ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５［ＭＨ］＋。
実施例６１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３３８ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量２４７ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，１Ｈ），１．４５（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［ＭＨ］＋。
実施例６１を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 １２％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９４ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １０％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ）により得た
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（１００ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量４２ｍｇで回収した。保持時間＝２７．１分。ＵＶによる純度１００％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（１００ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量３４ｍｇで回収した。保持時間＝３１．０分。ＵＶによる純度１００％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞２ｌｏｇ単位を示した。
実施例６２：１−（２−（メチルオキシ）−５−｛（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル｝フェニル）エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３５ｍｇ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６０ｍｇ、調製例１３に記載の同様な方法にて調製）から白色固体（ｙ＝６０％）として収量５１ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ ７．８０−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１［ＭＨ］＋。
実施例６３：１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３５ｍｇ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５４ｍｇ、調製例１３に記載の方法と同様に調製）から白色固体として収量４０ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝５０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ ７．５６−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９［ＭＨ］＋。
実施例６４：１−｛２−（メチルオキシ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３５ｍｇ）および３−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（４８ｍｇ、調製例１３に記載の方法と同様に調製）から黄色固体として収量３２ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝４２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［ＭＨ］＋。
実施例６５：１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３５ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（６０ｍｇ）から黄色固体として収量５０ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝６０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．６−３．２（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），１．５７（ｔ，１Ｈ），１．１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８［ＭＨ］＋。
実施例６６：１−｛２−（メチルオキシ）−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３５ｍｇ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５０ｍｇ、調製例１３に記載の方法と同様に調製）から白色固体として収量２４ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝３２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１［ＭＨ］＋。
実施例６７：１−（２−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル｝フェニル）エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝エタノン（４３ｍｇ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８０ｍｇ、調製例１３に記載の方法と同様に調製）から白色固体として３５ｍｇ収量で実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝３３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ １２．２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７［ＭＨ］＋。
実施例６８：１−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝エタノン（４０ｍｇ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６７ｍｇ、調製例１３に記載の方法と同様に調製）から白色固体（ｙ＝２９％）として収量２７ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｔ，１Ｈ），１．１３（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５［ＭＨ］＋。
実施例６９：１−｛２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝エタノン（３８ｍｇ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５７ｍｇ）から白色固体として収量３６ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝４３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ １２．２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４［ＭＨ］＋。
実施例７０：１−｛２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］フェニル｝エタノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝エタノン（３０ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（５５ｍｇ）から黄色固体として収量２４ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝３２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ １２．１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，２Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．４５−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４［ＭＨ］＋。
実施例７１：１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン（５２ｍｇ、調製例４３−４５に記載の方法と同様に調製）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６９ｍｇ）から白色固体として収量５１ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝４７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｔ，１Ｈ），１．０（ｔ，１Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［ＭＨ］＋。
標記化合物を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ２１ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック ４０％Ｂ、流速 ７ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取ＨＰＬＣにより分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック ４０％Ｂ、流速 ０．８ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的ＨＰＬＣにより得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（６６ｍｇ）から白色固体として収量１０ｍｇで回収した（ｙ＝３０％）。保持時間＝１７．２分。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（６６ｍｇ）から白色固体として収量１０ｍｇで回収した（ｙ＝３０％）。保持時間＝１９．１分。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例７２：２−メチル−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩
Figure 0005166267
 ５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン二塩酸塩から調製例１５、１６および１７に記載の方法と同様に調製した。該物質から、標記化合物を、実施例１４および１５に記載の方法にしたがって、黄色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７（ｔ，１Ｈ），１．１９（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［ＭＨ］＋。
標記化合物を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ２１ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック １３％Ｂ、流速 ７ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取ＨＰＬＣにより分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック １３％Ｂ、流速 １ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的ＨＰＬＣにより得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（５５ｍｇ）から白色固体として収量１７ｍｇで回収した（ｙ＝６２％）。保持時間＝１７．１分。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（５５ｍｇ）から白色固体として収量１８ｍｇで回収した（ｙ＝６５％）。保持時間＝１９．３分。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例７３：２−メチル−６−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩
Figure 0005166267
 ６−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミンから調製例１５、１６および５に記載の方法と同様に調製した。該物質から、標記化合物を、実施例１４および１５に記載の方法にしたがって黄色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｔ，１Ｈ），１．４１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［ＭＨ］＋。
実施例７４：１−メチル−５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
Figure 0005166267
 ５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンから調製例１５、１６および５に記載の方法と同様に調製した。該物質から、標記化合物を、実施例１４および１５に記載の方法にしたがって、黄色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｔ，１Ｈ），１．１４（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０［ＭＨ］＋。
標記化合物を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ，２５０ｘ２１ｍｍ、修飾剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン １２％、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ ２００ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取ＳＦＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＳ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ４６ｍｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン １２％、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（８０ｍｇ）から白色固体として収量２５ｍｇで回収した（ｙ＝６２％）。保持時間＝１９．５分。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（８０ｍｇ）から白色固体として収量２８ｍｇで回収した（ｙ＝７０％）。保持時間＝２２．８分。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例７５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 （１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンアミンから調製例３７および５に記載の方法と同様に調製した。該物質から、標記化合物を、実施例１４および１５に記載の方法にしたがって黄色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．０（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ）。ＮＭＲ（１９Ｆ，ＤＭＳＯ）：δ −６６．２（ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５［ＭＨ］＋。
実施例７６−９４：
各３−チオ−５−アリール−１，２，４−トリアゾール（調製例１３に記載の方法と同様に調製、０．０６３ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（４３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間振盪し、次いで、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−クロロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を７０℃で３．５時間振盪した。冷却した後、樹脂を濾過により除去し、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で洗浄し、収集された液体相を減圧下で蒸発した。２種の異性体をＳ−およびＮ−アルキル化により形成し、主要な異性体は、所望によりＳ−アルキル化されたものである。該異性体を、以下の条件を用いて、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ分取ＭＳ Ｃ１８ １０μｍ，３０ｘ１５０ｍｍカラムを用いてマスディレクティドＨＰＬＣにより分離した：
Figure 0005166267
Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸
Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
次いで、溶媒を減圧下で除去し、ギ酸塩として標記化合物を得た。
実施例９３および９４の場合において、異性体を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。Ｓ−アルキル化異性体を乾ジエチルエーテルで溶解し、０℃で冷却し、１．２当量のＨＣｌ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液として）をゆっくりと添加した。得られた沈殿をデカントし、ペンタンで洗浄し、濾過し、塩酸塩として生成物を得た。
分析条件：
実施例７６−９０：
Figure 0005166267
実施例９１：
Figure 0005166267
実施例９３：
Figure 0005166267
実施例９４：
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
実施例９６：３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから白色のわずかに吸湿性のある固体（７０ｍｇ、４５％）として実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（対応する遊離塩基，１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．０４（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５［ＭＨ］＋。
実施例９６を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配 アイソクラチック ３０％Ｂｖ／ｖ、流速 ６ｍＬ／分、２７０ｎｍの検出ＵＶを用いて、セミ分取ＨＰＬＣにより分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパックＡＤ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液 Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール、勾配 アイソクラチック ３０％Ｂｖ／ｖ、流速 ０．８ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（７０ｍｇ）から塩酸塩の白色と帯として収量１８ｍｇで回収した。保持時間＝１９．０９分。ＵＶによる純度１００％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（７０ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として１８ｍｇで回収した。保持時間＝２１．６分。ＵＶによる純度９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例９７：３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン二塩酸塩
Figure 0005166267
 ３−（フェニルメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．１９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）で溶解し、クロリド炭酸１−クロロエチル（０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。２回のマイクロ波サイクル後（１２０℃で５分および１４０℃で１０分）、溶媒を減圧下で除去した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、溶液を付加的なマイクロ波サイクル（１０分、１２０℃）にかけた。溶媒を減圧下で除去し、４７ｍｇの中間体を得、さらに精製することなく用い、実施例１に記載の方法と同様に処理し、白色のわずかに吸湿性の固体として標記化合物を得た（５ｍｇ、５％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５［ＭＨ］＋。
実施例９８：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例５７）から、白色のわずかに吸湿性の固体（５．４ｍｇ、収率＝１９％）として実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（ギ酸塩として）（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ７，９（ｓ，１Ｈ），６．８（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２，７５（ｔ，２Ｈ），２．６（ｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，１Ｈ），０．８（ｍ，１Ｈ）；酸プロトンは観察されなかった。ＭＳ（塩酸塩）（ｍ／ｚ）：４７５［ＭＨ］＋。
実施例９９−１０４：
実施例９９−１０４を、実施例５３−５８に記載の方法と同様に、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として調製した。
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
実施例１０５−１０９：
実施例１０５−１０９を、実施例５３−５８に記載の方法と同様に、５−［（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−１−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（４０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として調製した。
Figure 0005166267
Figure 0005166267
Figure 0005166267
実施例１１０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４００ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性のある固体として収量３８３ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝４６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｄ，１Ｈ），７．４１（ｂｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［ＭＨ］＋。
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を分離し、キラルカラム キラルセルＡＤ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 ９％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９２ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ ２ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパックＡＤ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １０％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（１００ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１９．４ｍｇで回収した。保持時間＝１２．６分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（１００ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１８．３ｍｇで回収した。保持時間＝１４．７分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を得た。
実施例１１０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４００ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量３８３ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝４６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｄ，１Ｈ），７．４１（ｂｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［ＭＨ］＋。
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を分離し、キラルカラム キラルセル ＡＤ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ、溶出液 ９％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２２ｍＬ／分、Ｐ １９２ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２２０ｎｍの検出ＵＶ、ループ ２ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ、溶出液 １０％含有ＣＯ２（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）、流速 ２．５ｍＬ／分、Ｐ １８０ｂａｒ、Ｔ ３５℃、２２０ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（１００ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１９．４ｍｇで回収した。保持時間＝１２．６分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（１００ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１８．３ｍｇで回収した。保持時間＝１４．７分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー１は、エナンチオマー２より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例１１１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４００ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量３４９ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝４５％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［ＭＨ］＋。
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液 ｎ−ヘキサン／エタノール ８８／１２（アイソクラチック）、流速 １ｍＬ／分、Ｐ ２００−４００ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２００−４００ｎｍの検出ＵＶ、ループ ２ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液 ｎ−ヘキサン／エタノール ８８／１２（アイソクラチック）、流速 １ｍＬ／分、Ｐ ２００−４００ｂａｒ、Ｔ ３６℃、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（９８ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量３７ｍｇで回収した。保持時間＝２０．４分。ＵＶによる純度９８．５％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（９８ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量３５ｍｇで回収した。保持時間＝２３．０分。ＵＶによる純度９９．５％ ａ／ａ。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１ｌｏｇ単位を示した。
実施例１１２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４３０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量６５８ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した（ｙ＝７６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４［ＭＨ］＋。
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を分離し、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液 ｎ−ヘキサン／エタノール＋０．１％イソプロピルアミン ７０／３０（アイソクラチック）、流速 ６ｍＬ／分、２７０ｎｍの検出ＵＶ、ループ ２ｍＬを用いて、セミ分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により分離されたエナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラム キラルパック ＡＤ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液 ｎ−ヘキサン／エタノール ７０／３０（アイソクラチック）、流速 ０．８ｍＬ／分、２００−４００ｎｍの検出ＵＶを用いて、分析的超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）により得た。
エナンチオマー１を、ラセミ化合物（１００ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量１８．３ｍｇで回収した。保持時間＝１５．５分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２を、ラセミ化合物（１００ｍｇ）から塩酸塩の白色固体として収量２２．２ｍｇで回収した。保持時間＝１７．５分。ＵＶによる純度＞９９％ ａ／ａ。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｆｐＫｉ（Ｄ３）＞２ｌｏｇ単位を示した。
実施例１１３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロフェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１３０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量１１２ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．４−３．２（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．４（ｔ，１Ｈ），１．１８（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８［ＭＨ］＋。
実施例１１４：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量１６０ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄｄ，１Ｈ），１．３６（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０［ＭＨ］＋。
実施例１１５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４８ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量６０ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，１Ｈ），１．２１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［ＭＨ］＋。
実施例１１６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、１−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６０ｍｇ）から白色のわずかに吸湿性の固体として収量５６ｍｇで実施例１に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６−３．３（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０［ＭＨ］＋。
実施例１１７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 （１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７０ｍｇ）、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８５ｍｇ）、炭酸カリウム（４３ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３およびヨウ化ナトリウム（４５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、６５ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１３ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発し、次いで、得られた物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として６９ｍｇの標記化合物を得た（収率５０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．３９（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｂｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．２［ＭＨ］＋。
実施例１１８：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−｛４−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、白色固体として収率５５％で（（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを用いて）実施例１１７に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．４４（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ），３．５３（ｂｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．２［ＭＨ］＋。
実施例１１９：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、白色固体として収率５３％で（（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを用いて）実施例１１７に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．５３（ｂ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，１Ｈ），１．１６（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．１［ＭＨ］＋。
実施例１２０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 標記化合物を、白色固体として収率５１％で（（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを用いて）実施例１１７に記載の方法と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．４４（ｂ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｔｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ），１．６５（ｔ，１Ｈ），１．１６（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．０［ＭＨ］＋。
実施例１２１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0005166267
 標記化合物を、白色固体として収率５５％で（（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを用いて）実施例１１７に記載の方法と同様に調製した。
ＭＳ （ｍ／ｚ）：４９１．２［ＭＨ］＋。
実施例１２２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
 （１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例１８、６０ｍｇ）、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製例７８、７８ｍｇ）、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（２．２ｍｍｏｌ／ｇ、１４０ｍｇ）および触媒量のＮａＩの乾アセトニトリル（３ｍｌ）中混合物を７０℃で４時間、次いで、５５℃で一晩加熱した。樹脂を濾過により除去し、アセトニトリル（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残りの固体を乾ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で溶解し、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製例７８、６０ｍｇ）を、次いで、炭酸カリウム（１１８ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を６０℃で一晩加熱した。室温で重炭酸ナトリウムの飽和溶液（４ｍｌ）を添加し、懸濁液をＤＣＭで抽出した（２ｘ６ｍｌ）。得られた溶液をＳＣＸカラム上に充填し、ＭｅＯＨで、次いで、ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ０．２５Ｍで溶出した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣに付して精製し、次いで、実施例１５に記載の方法にしたがって塩酸塩に変換し、白色のわずかに吸湿性の固体として標記化合物を得た（３７ｍｇ、収率２７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．３８（ｂ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｂｄ，１Ｈ），３．７６（ｂｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂ，１Ｈ），３．４４（ｂｔ，１Ｈ），３．３１（ｂ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，１Ｈ），１．１３（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［ＭＨ］＋。
実施例１２３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0005166267
ＨＰＬＣ方法
ＨＰＬＣアッセイ（短期）：
カラム型 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ
カラム長さ［ｃｍ］ ５
内径［ｃｍ］ ０．２
粒径［ｕｍ］ ３．０
移動相 Ａ：水中０．０５ｖ／ｖ％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリ
ル中０．０５ｖ／ｖ％ＴＦＡ
工程１：時間−保持（Ｒｅｓｅｒｖ．）Ａ−保持Ｂ 時間０分１００％Ａ
工程２：時間−保持Ａ−保持Ｂ 時間８分５％Ａ
工程３：時間−保持Ａ−保持Ｂ 時間８．０１分１００％Ａ
流速［ｍＬ／分］ １
カラム温度［℃］ ４０
オートサンプラー温度［℃］ ＡＭＢ
検出型 ＵＶ
波長［ｎｍ］ ２２０
注入量［ｕＬ］ １
実行時間 ８分。
ＨＰＬＣ キラル１
カラム型 キラルセル ＯＤ−Ｈ
カラム長さ［ｃｍ］ ２５
内径［ｃｍ］ ４．６
粒径［ｕｍ］ ５
移動相 ヘプタン／ＩＰＡ ８５／１５ｖ／ｖ％
流速［ｍＬ／分］ １
カラム温度［℃］ ３０
オートサンプラー温度［℃］ ＡＭＢ
検出型 ＵＶ
波長［ｎｍ］ ２２０
注入量［ｕＬ］ １０
希釈因子 ５
ＨＰＬＣアッセイ（長時間）：
カラム型 ＬＵＮＡ ３ｕ フェニル−ヘキシル
カラム長さ［ｃｍ］ １５
内径［ｃｍ］ ０．４６
粒径［ｕｍ］ ３．０
移動相 Ａ：水中０．０５ｖ／ｖ％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリ
ル中０．０５ｖ／ｖ％ＴＦＡ
工程１：時間−保持Ａ−保持Ｂ 時間０分９５％Ａ−５％Ｂ
工程２：時間−保持Ａ−保持Ｂ 時間３０分５％Ａ−９５％Ｂ
工程３：時間−保持Ａ−保持Ｂ 時間３０．０１分９５％Ａ−５％Ｂ
流速［ｍＬ／分］ １
カラム温度［℃］ ４０
オートサンプラー温度［℃］ ＡＭＢ
検出型 ＵＶ
波長［ｎｍ］ ２２０
注入量［ｕＬ］ １０
実行時間 ３０分．
ＨＰＬＣ キラル２
カラム型 キラルパック ＡＤ
カラム長さ［ｃｍ］ ２５
内径［ｃｍ］ ４．６
粒径［ｕｍ］ １０
移動相 ヘプタン／ＩＰＡ ８５／１５ｖ／ｖ％
流速［ｍＬ／分］ ０．８
カラム温度［℃］ ２５
オートサンプラー温度［℃］ ＡＭＢ
検出型 ＵＶ
波長［ｎｍ］ ２７０
注入量［ｕＬ］ １０
希釈因子 １０
調製例１２３（１）：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 0005166267
調製例１２３（１Ａ）：４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸
Figure 0005166267
 エチル−２−クロロアセト酢酸塩（２８．６ｇ、２４．０ｍＬ）をＤＭＦ（２８．６ｍＬ）で溶解し、ホルムアミド（１９．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、窒素下で２１時間、１２０℃（内部温度）まで加熱した。混合物を、２０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７２ｍＬ）で希釈し、水（１１５ｍＬ）で洗浄した。水相を再度、１１５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合した有機層を水（８６ｍＬ）で２回洗浄し、３ＮのＮａＯＨ（８６ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、２０℃で３時間攪拌した。有機層を処分し、一方、水層を１０分かけてｐＨ２まで２０ｍＬの濃ＨＣｌ（３７％溶液）で酸性化した。沈殿が溶液から粉砕し始めた。懸濁液を２０℃で２時間攪拌し、濾過し、ケークを１４．３ｍＬの冷水（約１０℃）で洗浄した。収集した固体を、４０℃で１６時間高真空下にて乾燥した。標記化合物を理論的収率の３５．３％で得た（７．８１ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１３．５（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８［ＭＨ］＋
調製例１２３（１Ｂ）：４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
Figure 0005166267
 ４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（調製例１Ａの方法にしたがって調製、１２．９ｇ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）で溶解し、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１１．６１ｇ）で処理した。次いで、２０℃でジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３１．０ｍＬ）を添加した。氷浴で冷却しながら、酢酸エチル中５０重量％ Ｔ３Ｐ（９０ｍＬ）を、１５℃以下の温度を保持しながら２０分かけて滴下した。次いで、得られた混合物を、２０℃で６時間攪拌した。
混合物を、４ＭのＮａＯＨ（１２０．０ｍＬ）で希釈した。得られた二相性混合物を分離し、上層の有機層を処分した。水層（ｐＨ＝８）を、付加的に４ＭのＮａＯＨ（６０ｍＬ）でｐＨ＝１１に調整し、次いで、３０分間７０℃（内部温度）に加熱した。一晩冷却した後、３７％ＨＣｌを、ｐＨ＝５に達するまでゆっくりと添加した。懸濁液を８時間攪拌し、次いで、固体を濾過し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で一晩真空オーブンにて乾燥した。標記化合物を５３％の理論的収率で得た（１０．４８ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１４．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７［ＭＨ］＋
３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 0005166267
 ４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（調製例２Ａの方法にしたがって調製、３８０ｇ）を、メタノール（１１４０ｍＬ）およびアセトン（２６６０ｍＬ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｇ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（２５１ｍＬ）の混合物に添加した。懸濁液を２０±２℃で４時間攪拌した。溶媒の容量を減らし、次いで、酢酸エチル（４８００ｍＬ）を添加し、有機層を水で２回洗浄した（各２４００ｍＬ）。有機層を約３３００ｍＬに蒸留し、酢酸エチル（３８００ｍＬ）で希釈し、再度同水準に蒸留した。３０分間攪拌した混合物を冷却すると、いくつかの沈殿気体でに観察された。ヘプタン（３８００ｍＬ）を、３０分かけてゆっくりと添加し、より良い生成物を、細かく、重い固体として粉砕した。懸濁液を、２０±２℃でさらに４時間攪拌した。固体を濾過により収集し、１１４０ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン（１：２）混合物で洗浄した。固体を減圧下で一晩、４０℃で乾燥機にて乾燥し、５９．３％の理論的収率で３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た（３１４ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：８．５５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３［ＭＨ］＋
調製例１２３（２）：３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
Figure 0005166267
 マレイミド（４８．６ｇ）を、Ｎ２下にてアセトニトリル（３００ｍＬ）で懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（３８ｍＬ）、次いで、塩化銅（ＩＩ）（４５ｇ）を添加した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、純粋な４−アミノ−２−フルオロトリフルオロベンゼン（５０ｇ、３５．２ｍＬ）を約４５分で滴下した。アニリン付加中、内部温度を１０℃以下に保ち、気体発生を観察した。反応混合物を０℃で１時間、次いで、２０℃で一晩攪拌した。次いで、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加した。得られた二相性混合物をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ、６容量）で、次いで、１０％ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒の蒸発乾固後、残渣をＩＰＡ（２００ｍＬ）で溶解し、乾燥するまで再蒸留した。次いで、ＩＰＡ（１００ｍＬ、２容量）および２，６−ルチジン（１７．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を２０分間還流し、透明な暗色溶液を得た。２０℃まで冷却した後、懸濁液を一晩攪拌し、次いで、水（２００ｍＬ）でフィルター上にて洗浄することにより固体を濾過した。真空下で５０℃にて乾燥した後、生成物を３０．６％の理論的収率でベージュ色固体として得た（２２．１３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２１（ｔ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）
調製例１２３（３）：１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
Figure 0005166267
 調製例１２３（３Ａ）：１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
水酸化ナトリウム（２５８．１ｇ）を、Ｎ２下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１０１３ｇ）のジメチルスルホキシド（４４７０ｍＬ）中攪拌懸濁液に添加した。得られた混合物を、室温で１時間（または透明溶液を観察するまで）攪拌した。
次いで、ジメチルスルホキシド（１４９０ｍＬ）で溶解された３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（調製例２の方法にしたがって調製、５９６．０ｇ）を、内部温度を２５℃以下に保ちながら３０分間かけて滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。
次いで、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（４８００ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。二相に分離した後、水層を再度、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０００ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を水（３０００ｍＬ）、次いで、ＮａＣｌ １０％（３０００ｍＬ）で２回洗浄した。
有機層を１８００ｍＬに濃縮し、次いで、４８００ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、溶液を再度、１８００ｍＬに濃縮した。得られた１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンのテトラヒドロフラン溶液その物を次の工程に用いた。
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Ｎ２下、ＮａＢＨ４（３５１ｇ）、次いで、テトラヒドロフラン（３６００ｍＬ）を充填し、次いで、前工程で調製された１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのテトラヒドロフラン中溶液を１時間かけて滴下し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。
次いで、ＢＦ３−ＴＨＦ複合体（１４４０ｍＬ）を、内部温度を約２５℃に保ちながら１時間３０分かけて滴下し、得られた懸濁液を２５℃で２４時間攪拌した。
混合物を０℃まで冷却し、メタノール（２４００ｍＬ）を、気体発生を観察しながら２．５時間かけて慎重に滴下した。次いで、懸濁液を、３０分間加熱還流し、大気圧で２４００ｍＬまで蒸留した。得られた懸濁液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０００ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（３６００ｍＬ）で希釈し、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。水相を処分し、有機相を、２ＮのＮａＯＨ（２４００ｍＬ）で、次いで、１０％ＮａＣｌ溶液（３０００ｍＬ）で２回洗浄した。
有機相を１８００ｍＬに蒸留し、次いで、３０００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、再度１８００ｍＬに蒸留した。
３０００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、次いで、７８０ｍＬのイソプロパノール中ＨＣｌ（５−６Ｎ）を添加するとすぐに、沈殿を観察した。
懸濁液を一晩熟成し、次いで、ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２００ｍＬ）で洗浄しながら固体を濾去した。４０℃で１６時間乾燥した後、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３６９．１ｇ）を、５７ｍｏｌ％の理論的収率で白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：９．６４（ｂｓ，２Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；３．６２（ｄｄ，１Ｈ）；３．５０（ｄｄ，１Ｈ）；３．４２（ｄ，１Ｈ）；３．３５（ｄ，１Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｔ，１Ｈ）；１．１５（ｍ，１Ｈ）
調製例１２３（４）：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸塩
Figure 0005166267
 調製例３から得られた１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３６９．０ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２９５０ｍｌ）で懸濁し、１ＮのＮａＯＨ（１８５０ｍｌ）で処理した。混合物を１５分間攪拌し、完全に溶解し、次いで、分離した。有機層を水（１８５０ｍｌ）、次いで、１８５０ｍｌの１０重量％ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。有機層を１１１０ｍｌに濃縮し、より多くのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８５０ｍｌ）で希釈し、１１１０ｍｌに蒸留した。
溶液をアセトニトリル（１８５０ｍｌ）で希釈し、再度１１１０ｍｌに蒸留した。
得られた溶液を２９６０ｍｌに希釈し、（−）−（Ｒ）−カンファースルホン酸（１７１．６３ｇ）を添加した。出発物質のｗ／ｗアッセイに基づく補正を導入しながら、正確な量の（−）−（Ｒ）−カンファースルホン酸を決定した。
完全に溶解し、次いで、３０分後沈殿が観察された。スラリーをＮ２下、２０℃で２２時間熟成し；次いで、濾過し、ケークを付加的なアセトニトリル（７４０ｍｌ）で洗浄した。収集した固体を、減圧下、４０℃でオーブンにて１８時間静置した。２２３．５ｇの標記化合物を３５．８ｍｏｌ％の理論的収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：９．１２（ｂｒ．ｓ．；２Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｄｄ，１Ｈ）；３．５６（ｄｄ，１Ｈ）；３．４７（ｄ，１Ｈ）；３．４２（ｄ，１Ｈ）；２．９０（ｄ，１Ｈ）；２．６７（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｄ，１Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｔ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｄ，１Ｈ）；１．３０（ｍ，３Ｈ）；１．１９（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）；０．７６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣアッセイ（短時間）：＞９９％ ａ／ａ
ＨＰＬＣキラル１：鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）＞８０％
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酒石酸塩
前述の調製例１２３（４）と同様の方法で調製された、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸塩（３１０ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３．１Ｌ）で懸濁し、１ＮのＮａＯＨ（１．５５Ｌ）で処理した。相分離後、有機層を水（各１．５５Ｌ）で２回洗浄し、次いで、約６２０ｍＬに蒸発した。新たなｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６２０ｍＬ）を添加し、溶液を再度６２０ｍＬに蒸発した。ＤＭＦ（０．９３Ｌ）の添加後、溶液を約０．９３Ｌに蒸発し、３２５メッシュのＫ２ＣＯ３（１４３ｇ）、ＫＩ（１７１ｇ）および調製例１２３（１）と同様に調製された３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２８３ｇ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を６２−６３℃で５時間加温し、次いで、２０℃に冷却した。酢酸エチル（１．５５Ｌ）で希釈した後、水（１．５５Ｌ）を添加し、相を分離した。有機層を水（各７７５ｍＬ）で２回洗浄し、さらに酢酸エチル（０．３１Ｌ）で希釈し、６２０ｍＬに濃縮し、付加的な酢酸エチル（６２０ｍＬ）で希釈し、再度蒸発乾固した。得られた黄色ろう状固体の一部（全３３０ｇに対して３１５ｇ）をアセトン（２．３０Ｌ）で溶解し、Ｌ−酒石酸（９３．３ｇ）を２０℃で添加した。２０分後、水（７４ｍＬ）を添加し、酸を完全に溶解した。すぐに白色固体の沈殿が生じた。混合物を２０℃で３時間攪拌し、次いで、濾過し、ケークをアセトン／水（２／１）混合物（０．９Ｌ）で洗浄した。真空下で４０にて２０時間乾燥した後、標記化合物を灰白色固体として得（３４７ｇ）、ＨＰＬＣ（短時間）に付して特有の純度９７．８％ ａ／ａを得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、３．１３（ｄ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，１Ｈ）、０．８２（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［ＭＨ］＋。
実施例１２４：雄ラットの性的欲求および完了行動に対する（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の急性投与の効果
背景：自然の恩恵に対する効果を評価ならびに臨床上活性なゴールド基準と比較して該アプローチを潜在的に識別するために、性的欲求および完了行動に対する標記化合物（０．０３、０．３および３ｍｇ／ｋｇ腹腔内；−１時間、実施例４０と同様な方法で調製）の効果は、急性投与後ラットにおいて評価された。標記化合物の効果は、雄（到着時約３００ｇ）および雌（到着時２５０ｇ）Ｗｉｓｔａｒラットにおけるラテン（Ｌａｔｉｎ）方格実験計画にしたがって評価された。
方法−性的に経験を積んだ雄ラットを標記化合物で処理し、１時間後、雄ラットを、個々に受容的な雌に接触させ、雄の意欲を活性化する性的誘因動機付け試験（１０分）を行った（Ａｇｍｏ Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ．１１７（１），Ｍａｒ ２００３，３−１４）。以下のパラメータを記録した：（１）（刺激ケージの近くの）刺激区域で費やした時間；（２）該区域の訪問数、および好みのスコア（性的誘因区域で費やした時間／（性的誘因区域での時間＋社会的誘因区域での時間））。誘因動機付け試験直後、各対象を、受容的な雌が存在する観察ケージに移し、次いで、その交尾行動を、１回目の射精後間隔の終わりまで記録した。観察ケージにおいて、以下の行動パラメータを記録した：（１）背乗り時間（雌の紹介から骨盤を押しながら最初の背乗りまでの時間）；（２）挿入時間（雌の紹介から膣へ挿入しながら最初の背乗りまでの時間）；（３）射精時間（１回目の挿入から射精までの時間）；（４）射精後の間隔（射精から次の挿入までの時間）；（５）背乗りの数、および（６）挿入の数。
結果−データを平均値±標準誤差として表す。
Figure 0005166267
Figure 0005166267
結論−性的および社会的刺激に曝される場合、標記化合物は、雄ラットの性的誘因動機付けに影響を及ぼさない。興味深いことに、標記化合物の特異的効果は、背乗りの数、射精時間および射精後の間隔の著しい増加により示されるように射精パターンで観察された。
実施例１２５：ストレス誘導性食物摂取に対する（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酒石酸塩の効果
過食症の動物モデル
ダイエットは、ストレスに対する過食の最大の兆しである。該特別な場合において、過食症または食欲異常行動は、ヒトの疾患（各々、多食症または拒食症）の重要な特徴として認められる。２種の臨界因子は、過食症の提示；食事制限の前歴および（脂肪および砂糖が濃密な）高級で味のよい（ＨＰ）食物の利用および環境ストレスとの相互作用を調節しているように思われる。これらの根拠に基づいて、前臨床モデルは、過食症に対する試験化合物の起こり得る治療効果を探索するために開発されうる。用いられてもよいあるモデルは、Ｈａｇａｎら（Ｈａｇａｎ，Ｍ．Ｍ．ら，Ｐｈｙｓｉｏｌ ａｎｄ Ｂｅｈ ７７（２００２）：４５−５４）に記載されている。
以下のような少し変更は、それらのモデルに適用されうる、例えば：
ＦＳを伝達する機器：受動回避（Ｇｅｍｉｎｉ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｃｏｕｂｏｕｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）は、金属棒室を備えた４つの閉ざされた通路の代わりに用いられてもよい（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｈａｂｉｔｅｓｔ Ｓｙｓｔｅｍ，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＰＡ）。
リフィーディング：６日の代わりに４日
ＨＰ食物：Ｏｒｅｏ（登録商標）ビスケットの代わりにＢａｉｏｃｃｈｉ（登録商標）（Ｂａｒｉｌｌａ）
薬物治療に対する動物の提示について：Ｐｌａｃｉｄｉら，Ｉｎｔ Ｊ Ｅａｔ Ｄｉｓｏｒｄ ２００４ ３６（３） ３２８−４１を参照。
上記の変更を一部とする、Ｈａｇａｎらによるモデルに基づき、過食症のモデルを、以下のとおり示してもよい。雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（７週齢）は、２１±１℃および１２時間／１２時間の明／暗サイクル（暗期：１８：００−０６：００）下で全実験期間１匹ごとに飼育されうる。開始前に、ラットは、７日間これらの条件に慣れさせうる。次いで、ラットは、２群に分けられうる（１６匹の動物／群）。ある群は、実験の２４日間適宜食物をとってもよく（非制限群：ＮＲ）、一方、他の群（制限群：Ｒ）は、４日間食事制限を受け（他の対照群が食事している食物摂取量の６６％）、次の４日間適宜食事をしてもよい。該サイクルを３回繰り返しうる。栄養補給の最終日後、各群は、２群に再分類されうる。ＮＲ群の８匹の動物およびＲ群の８匹の動物は、ストレス刺激を受けうる（１５秒間隔で分離される０．６ｍＡの４回のフット・ショック（ＦＳ））、一方、他の２つの小群は、ＦＳが同一時間に供給される同一のケージ中にとどめておくことができるが、ＦＳを受けていない（ショックを受けていない：ＮＳ）。４群は、Ｓ／ＮＲ、ＮＳ／ＮＲ、Ｓ／ＲおよびＮＳ／Ｒである。ショック装置の時間後すぐに、ラットは、薬物治療（試験化合物またはビヒクルの投与）を受け、次いで、動物群体に戻りうる。予め測定された量のペレットまたはＨＰ食物（Ｂａｉｏｃｃｈｉ（登録商標））を各ケージに置くことができ、４時間後の食物摂取量を測定した。食物摂取量は、ｋｃａｌで表されうる。
他の関連のある前臨床モデルは、例えば、Ｈｕｄｓｏｎ Ａ．Ｌ．，Ｍａｎ Ｊ．，Ｗｉｌｌｅｍｓ Ｒ．，Ｎｕｔｔ Ｄ．Ｊ．およびＡｓｈｔｏｎ Ｄ．，ａｔ ｔｈｅ ２８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌｙ ２−５，２００５，Ｓｔ Ｊｏｈｎ’ｓ，Ｎｅｗｆｏｕｎｄｌａｎｄ，Ｃａｎａｄａに記載されている。
論理的根拠−実施例１２３と同様な方法で調製された、標記化合物の効果は、上記の動物モデルで試験した。本研究の目的は、ヒトの過食症と同様の食事（制限された：Ｒ）およびストレス（ショックを受けた）条件の３サイクルを受けた動物における該化合物の効果を評価することであった。
方法−雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（７週齢）を、２１±１℃および１２時間／１２時間の明／暗サイクル（暗期：１８：００−０６：００）下で全実験期間１匹ごとに飼育した。ラットは、４日間食事制限を受け（６６％の食物摂取量対対照群）、次の４日間適宜食事を取った。該サイクルを３回繰り返した。さらに、他の２群は、（制限なく：ＮＲ）適宜食事を取っている群とさらにショックを受けた群（ＮＲ／Ｓ）であった。栄養補給の最終日後、動物はストレス刺激を受け（１５秒間隔で分離された０．６ｍＡの４回のフット・ショック（ＦＳ））、ショックの直後にビヒクルまたは標記化合物（０．０３、０．３または３ｍｇ／ｋｇ；腹腔内）を受けた。これらは、Ｓ／Ｒ（ショックを受けた／制限を受けた）ラットであった。Ｓ／ＮＲラットは、Ｓ／Ｒ群と同一の方法でショックおよびビヒクルまたは標記化合物（実施例１２３と同様な方法で調製；３ｍｇ／ｋｇ；腹腔内）を受けた。ショック装置で費やした時間の直後に、ラットは動物群体に戻した。予め測定した量のＣｈｏｗ（ペレット）またはＨＰ食物（Ｂａｉｏｃｃｈｉ（登録商標））は、各ケージに置き、食物摂取量を４時間後に測定した。
結果−
Figure 0005166267
最初の４群の分析（Ｓ／Ｒ）：全食物摂取量に対して標記化合物の著しい効果があった（１方向ＡＮＯＶＡ（Ｆ（１，３６）＝７．７５；ｐ＝０．００８）；最も高用量の３ｍｇ／ｋｇは、全食物摂取量を著しく減少した。
ＨＰに対して標記化合物の著しい効果があった（ＡＮＯＶＡ（Ｆ（１，３６）＝１１．６，ｐ＝０．００２）；最も高用量の３ｍｇ／ｋｇは、ＨＰ摂取量を著しく減少した（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ：ｐ＜０．０１）。Ｃｈｏｗに対して標記化合物の著しい効果があった（Ｆ（１，３６）＝４．２９、ｐ＝０．０４）；最も高用量の３ｍｇ／ｋｇは、ｃｈｏｗ摂取量を著しく減少した（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ、ｐ＜０．０５）。
化合物は、対照に対して、ストレスのない動物の抑制効果を示さなかった。
結論標記化合物は、ストレス誘導性過食に対する著しい抑制効果をもたらした。ストレスのない動物には、著しい効果は観察されなかった。
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書中に引用される全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示によりその全体が示されているかの如く本明細書の一部となることが示されているかのように、本明細書の一部とされる。
その記載および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれの後の出願に関しても優先権の基礎として使用することができる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書中に記載されるいずれの特徴または特徴の組み合わせに向けられたものであってもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用のクレームの形態を取ってもよく、例示として、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含しうる。

Claims (12)

  1. 過食症または早漏の治療のための医薬の調製における式（Ｉ）：
    Figure 0005166267
    ［式中：
    Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、およびインダゾリルからなる群より選択され；
    ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
    Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択されるか；または基Ｒ５に相当し；
    Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員の芳香族複素環基、または８〜１１員の二環式基であり、そのいずれもがハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、および２−ピロリジノニルからなる群より選択される部分であり、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在することなく；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  2. 過食症の治療のための医薬の調製における請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  3. 早漏の治療のための医薬の調製における請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  4. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の使用。
  5. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２記載の使用。
  6. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項３記載の使用。
  7. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、過食症または早漏の治療のための医薬。
  8. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、過食症の治療のための医薬。
  9. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、早漏の治療のための医薬。
  10. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロ-メチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項７記載の過食症または早漏の治療のための医薬。
  11. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロ-メチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項８記載の過食症の治療のための医薬。
  12. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロ-メチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項９記載の早漏の治療のための医薬。
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