JP2018519358A

JP2018519358A - 神経変性疾患を処置する方法

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Publication number: JP2018519358A
Application number: JP2018510696A
Authority: JP
Inventors: ティムフリードホフローレンス; クレメントピシテリスティーブン; キシュナニクナル; ラマスワミーシャンカー; エム．ルイスブライアン
Original assignee: Bryan M Lewis; Kunal Kishnani; Lawrence Tim Friedhoff; Shankar Ramaswamy; Stephen Clement Piscitelli; Axovant Sciences GmbH
Current assignee: Bryan M Lewis; Kunal Kishnani; Lawrence Tim Friedhoff; Shankar Ramaswamy; Stephen Clement Piscitelli; Axovant Sciences GmbH
Priority date: 2015-05-07
Filing date: 2016-05-06
Publication date: 2018-07-19
Also published as: MX2017014191A; KR20180021693A; US20160324852A1; CN107949386A; AU2016258198A1; EP3291815A4; WO2016179566A1; IL255423A0; CA2985366A1; KR20180022661A; NO20171941A1; NO20171934A1; MX2017014192A; EP3291815A1; EP3291816A1; CA2985370A1; EP3291816A4; JP2018515607A; AU2016256923A1; HK1245078A1

Abstract

本出願は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、特に、高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの新規な使用、および神経変性疾患の処置のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、特に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せに関する。

Description

相互参照文献
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、その開示がその全体が参照により組み込まれている、２０１５年５月７日に出願された米国仮特許出願第６２／１５８，４２２号明細書；２０１５年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２，０６０号明細書；２０１５年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２，０６８号明細書；２０１５年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２，１３８号明細書；２０１５年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２，１９３号明細書；２０１５年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／１６５，０３４号明細書；２０１５年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１６７，９８６号明細書；２０１５年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１６８，２４６号明細書；２０１５年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／１６９，４１４号明細書；２０１５年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／１８２，２２５号明細書；２０１５年７月６日に出願された米国仮特許出願第６２／１８９，０８９号明細書；２０１５年７月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／１９１，１８９号明細書；２０１５年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／２０１，４９４号明細書；２０１５年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／２０１，５１３号明細書；２０１５年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６２／２３９，５３０号明細書；２０１５年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６２／２５１，５３４号明細書；２０１５年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／２５６，３４９号明細書；２０１５年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／２６１，１１５号明細書；２０１６年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／２８９，１６２号明細書；および２０１６年２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／２８９，６４３号明細書の優先権の利益を主張する。本出願はまた、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１５年５月６日に出願された「ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＴｒｅａｔｉｎｇａＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅ」という表題の同時係属中および共同所有されている米国特許出願第１５／，号明細書（整理番号１４２９５６．０１４０１）に関連する。

本出願は、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト、特に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、式Ｉ、

の新規な使用、ならびに５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト、特に、高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と神経変性疾患の処置のための少なくとも１種の第２の治療剤との組合せに関する。

一実施形態では、本出願は、それを必要としている対象に高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、式Ｉ

またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置する方法について記載する。

またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と治療的有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せを投与することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置する方法について記載する。

一実施形態では、本出願は、
ａ）高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、式Ｉ

またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）少なくとも１種のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；および
ｃ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む、神経変性疾患の処置において使用するための医薬組成物について記載する。

またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物；および
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む、神経変性疾患の処置において使用するための医薬組成物について記載する。

一実施形態では、本出願は、式ＩＩの５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト

［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルを表すか、あるいはＲ_１はＲ_２に連結して、（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３または（ＣＨ_２）_４基を形成し、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_３Ｏ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７基を表し、Ｒ_６およびＲ^７は、独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルを表すか、あるいは一緒に縮合して、ＯもしくはＳ原子によって任意選択で中断されている５〜７員の芳香族もしくは非芳香族複素環式環を形成し得、ｍが１超の整数であるとき、２個のＲ_２基は代わりに連結して、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２または（ＣＨ_２）_３基を形成し得るように、ｍは、１〜４の整数を表し、ｎは、１〜３の整数を表し、ｐは、１または２を表し、Ａは、−Ａｒ^１または−Ａｒ^２Ａｒ^３基を表し、Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３は、独立に、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの両方は、同じまたは異なってもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アリールＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミドＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミドＣ_１〜６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_１〜６アルキル、アリールカルボキサミドＣ_１〜６アルキル、アロイル、アロイルＣ_１〜６アルキル、アリールＣ_１〜６アルカノイル、またはＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９基（式中、Ｒ_８およびＲ_９は、独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルを表すか、あるいは一緒に縮合して、ＯもしくはＳ原子によって任意選択で中断されている５〜７員の芳香族もしくは非芳香族複素環式環を形成し得る）からなる群から選択される１個もしくは複数（例えば、１個、２個もしくは３個）の置換基で、任意選択で置換されていてもよい］；またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物について記載している。

３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジルカプセル製剤を示す。適当な裏込め添加剤を伴うもしくは伴わない適切なカプセル中で一緒になった３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンおよびドネペジル錠剤は、コーティングされていても、もしくはコーティングされていなくてもよく、マークされていても、もしくはマークされていなくてもよい。ドネペジル錠剤は、承認されたジェネリック製造者によって生産された標準的なサイズのものでよいか、またはさらに具体的にはカプセルにフィットするように形作られてもよい。形状は、円形、円柱形、長円形、カプセルであるか、またはさもなければカプセル底の容量内に最適にフィットするように構成し得る。オートメーション化したカプセル充填器を製造のために用い得るように、錠剤は形作られる。カプセルタイプは、市販のものおよび承認されたタイプから選択し得る。３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルカプセル製剤を示す。適当な裏込め添加剤を伴うもしくは伴わない適切なカプセル中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／（２）５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンおよびドネペジル錠剤は、コーティングされていても、もしくはコーティングされていなくてもよく、マークされていても、もしくはマークされていなくてもよい。ドネペジル錠剤は、承認されたジェネリック製造者によって生産された標準的なサイズのものでよいか、またはさらに具体的にはカプセルにフィットするように形作られてもよい。形状は、円形、円柱形、長円形、カプセルであるか、またはさもなければカプセル底の容量内に最適にフィットするように構成し得る。オートメーション化したカプセル充填器を製造のために用い得るように、錠剤は形作られる。カプセルタイプは、市販のものおよび承認されたタイプから選択し得る。３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルカプセル製剤を示す。適当な裏込め添加剤を伴うもしくは伴わない適切なカプセル中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／１０ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンおよびドネペジル錠剤は、コーティングされていても、もしくはコーティングされていなくてもよく、マークされていても、もしくはマークされていなくてもよい。ドネペジル錠剤は、承認されたジェネリック製造者によって生産された標準的なサイズのものでよいか、またはさらに具体的にはカプセルにフィットするように形作られてもよい。形状は、円形、円柱形、長円形、カプセルであるか、またはさもなければカプセル底の容量内に最適にフィットするように構成し得る。オートメーション化したカプセル充填器を製造のために用い得るように、錠剤は形作られる。カプセルタイプは、市販のものおよび承認されたタイプから選択し得る。３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルオーバーコーティング錠剤製剤を示す。適切な医薬または食物グレードのコーティング中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／（２）５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。コーティングは、３個の錠剤を被覆する。コーティングは、破損に耐えるように十分な機械的強度のものである。コーティングは、薬学的に承認され、かつ／または食物グレードの適当な構成物から構成される。被覆は、透明または不透明であり得る。３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルオーバーコーティング錠剤製剤を示す。適切な医薬または食物グレードのコーティング中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／１０ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。コーティングは、３個の錠剤を被覆する。コーティングは、破損に耐えるように十分な機械的強度のものである。コーティングは、薬学的に承認され、かつ／または食物グレードの適当な構成物から構成される。被覆は、透明または不透明であり得る。３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジルオーバーコーティング錠剤製剤を示す。適切な医薬または食物グレードのコーティング中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。コーティングは、３個の錠剤を被覆する。コーティングは、破損に耐えるように十分な機械的強度のものである。コーティングは、薬学的に承認され、かつ／または食物グレードの適当な構成物から構成される。被覆は、透明または不透明であり得る。３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジルまたは３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジル被覆カプレット製剤の図示。適切な医薬または食物グレードのコーティング中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤または３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／１０ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。コーティングは、２個の錠剤を被覆する。コーティングは、破損に耐えるように十分な機械的強度のものである。コーティングは、薬学的に承認され、かつ／または食物グレードの適当な構成物から構成される。被覆は、透明または不透明であり得る。

５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストである３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、式Ｉ

は、１５ｍｇ〜３５ｍｇの用量の臨床治験において、アルツハイマー病アセスメント尺度−認知下位尺度（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）スコアにおいて、プラセボに対して有効性において用量依存的増加を有することを示してきた。しかし、これらの潜在的な利益は、有害事象、特に、下記のイヌおよびウサギにおいて観察される中枢神経系（ＣＮＳ）毒性の可能性によって最初に抑制された。出願人等は、高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンが、動物モデルの予想に反して効果的および無毒性の両方であることを驚いたことに見出した。

アルキル基は、単独でまたは別の基の部分として、直鎖または分岐状でよく、アルコキシおよびアルカノイル基は、同様に解釈すべきである。アルキル部分は、より好ましくは、Ｃ_１〜４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。用語「ハロゲン」は、本明細書において、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を説明するために使用される。

用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含む。用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員単環式芳香族環または縮合８〜１０員二環式芳香族環を意味することを意図する。このような単環式芳香族環の適切な例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを含む。このような縮合芳香族環の適切な例は、ベンゾ縮合芳香族環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアソリルなどを含む。上記のようなヘテロアリール基は、上記で他に示す場合を除き、炭素原子、または、存在するとき、適切な窒素原子を介して分子の残りの部分に連結し得る。上記のアリールまたはヘテロアリール基は、複数個の置換基を有し、前記置換基は連結して、環を形成し得、例えば、カルボキシルおよびアミン基は連結して、アミド基を形成し得ることを認識されたい。

本明細書に記載されている化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬における使用のために、本明細書に記載されている化合物の塩は、薬学的に許容されるべきであることを認識されたい。適切な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されているもの、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と共に形成される酸付加塩を含む。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。

本明細書に記載されている化合物は、結晶または非結晶形態で調製し得、結晶である場合、例えば、水和物として任意選択で溶媒和し得る。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）、および不定量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を含む。本明細書に記載されている特定の化合物は、立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、これらの立体異性体の形態のそれぞれ、およびラセミ化合物を含めたこれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体の形態は、通常の方法によって一方を他方から分離し得るか、または任意の所与の異性体は、立体特異的合成もしくは不斉合成によって得てもよい。本発明はまた、任意の互変異性形態およびこれらの混合物にまで及ぶ。

本明細書において使用する場合、用語「高用量」は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得る、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの用量を指す。本明細書において使用する場合、用語「高用量」は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得るか；それが投与される対象についての最大耐用量を超えることが予想されるか；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}、約０．２６μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連するか；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}および約０．１８０μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；または最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；またはこれらの組合せの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量を指す。一部の実施形態では、用語「高用量」は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量を指す。一部の実施形態では、用語「高用量」は、１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量を指す。一部の実施形態では、用語「高用量」は、約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量を指す。

本明細書において使用する場合、用語「高１日用量」は、患者に投与または処方される、一日当たりの５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの量を指す。この量は、複数の単位用量で、または単一の単位用量で、昼間の間の単一の時において、または昼間の間の複数の時に投与することができる。本明細書において使用する場合、用語「高１日用量」は、患者に投与または処方される、一日当たりの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量を指す。この量は、複数の単位用量で、または単一の単位用量で、昼間の間の単一の時において、または昼間の間の複数の時に投与することができる。一部の実施形態では、高１日用量は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得るか；それが投与される対象についての最大耐用量を超えることが予想されるか；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}、約０．２６μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連するか；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}および約０．１８０μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；または最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；またはこれらの組合せの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量である。一部の実施形態では、用語「高用量」は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量を指す。一部の実施形態では、用語「高用量」は、１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量を指す。一部の実施形態では、用語「高用量」は、約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量を指す。

本明細書において使用する場合、用語「高用量」および「高１日用量」は、３６ｍｇ〜３００ｍｇ（両端を含む）の、ミリグラム（ｍｇ）、またはその質量の任意の同等の尺度、例えば、ナノグラム、グレーン、スクループル、ドラム、オンス、スラグ、グラム、ポンドおよびキログラムで測定したような、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの数値的な量を指す。具体的には、本出願において記載されているような３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの「高用量」および「高１日用量」は、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９および３００からなる群からの任意の値であり得る。

本明細書において使用する場合、用語「約」は、所与の値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。例えば、「約５０％」は、４５％〜５５％の範囲を意味する。

本明細書において使用する場合、用語「組合せ」、「合わせた」および関連する用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、記載した化合物は、別々の単位剤形においてまたは単一の単位剤形において一緒に、別の治療剤と共に同時または逐次的に投与し得る。したがって、本発明は、記載した化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。２種もしくはそれ超の薬剤は典型的には、患者または個体が両方の薬剤に同時に曝露されているとき、「組み合わせて」投与されると考えられる。多くの実施形態では、２種もしくはそれ超の薬剤は、患者または個体が特定の標的組織または試料において（例えば、脳において、血清においてなど）治療的に関連性のあるレベルの薬剤を同時に示すとき、「組み合わせて」投与されると考えられる。

用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与してもよく、かつその薬理活性を破壊しない、無毒性の担体を指す。これらの組成物中で使用し得る薬学的に許容される担体には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。本発明の医薬組成物中で使用し得る薬学的に許容される担体には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂および自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、α−トコフェロール、ポリエチレングリコール１０００スクシネート、または他の同様のポリマー送達マトリックスが含まれる。

用語「治療的有効量」は、本明細書において使用する場合、下記の１つもしくは複数を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探究されている組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または薬剤応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指す。（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態もしくは障害にかかりやすくてもよいが、疾患の病理もしくは総体症状をまだ経験していないか、もしくは示していない個体において疾患、状態もしくは障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病理もしくは総体症状を経験するか、もしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、病理および／もしくは総体症状のさらなる発生を抑止すること）、および（３）疾患が寛解すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病理もしくは総体症状を経験するか、もしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害が寛解すること（すなわち、病理および／もしくは総体症状を反転させること）。

詳細な記載
一実施形態では、本出願は、それを必要としている対象に高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、式Ｉ

またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置する方法について記載する。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、少なくとも１日１回提供される。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、対象に、経口的；経鼻；局所的；口腔内頬側；舌下；直腸；経膣的；および非経口的からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路によって提供される。さらなる実施形態を提供し、ここで少なくとも１つの投与経路は、経口的である。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、３６ｍｇ超である。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、１日１回投与される。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、３５ｍｇ〜３００ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、５０ｍｇ〜２７０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、６０ｍｇ〜２３０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、７０ｍｇ〜２００ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、７０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで神経変性疾患は、アルツハイマー病（レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの高１日用量は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得るか；それが投与される対象についての最大耐用量を超えることが予想されるか；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}、約０．２６μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連するか；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}および約０．１８０μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；または最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連する３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、あるいは１日当たり任意のこれらの組合せから選択される。

またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と治療的有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せを投与することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置する方法について記載する。さらなる実施形態を提供し、ここで神経変性疾患は、アルツハイマー病（レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの高１日用量は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得るか；それが投与される対象についての最大耐用量を超えることが予想されるか；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}、約０．２６μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連するか；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}および約０．１８０μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；または最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連する３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、あるいは１日当たり任意のこれらの組合せから選択される。さらなる実施形態を提供し、ここでアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。さらなる実施形態を提供し、ここでドネペジルの治療的有効量は、１日当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約２３ｍｇから選択される。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、少なくとも１日１回提供される。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、対象に経口的；経鼻；局所的；口腔内頬側；舌下；直腸；経膣的；および非経口的からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路によって提供される。さらなる実施形態を提供し、ここで少なくとも１つの投与経路は、経口的である。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、３６ｍｇ超である。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、１日１回投与される。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、３５ｍｇ〜３００ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、５０ｍｇ〜２７０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、６０ｍｇ〜２３０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、７０ｍｇ〜２００ｍｇである。さらに、実施形態を提供し、ここで高１日用量は、７０ｍｇである。

一実施形態では、本出願は、
ａ）高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、式Ｉ

またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）少なくとも１種のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；および
ｃ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む、神経変性疾患の処置において使用するための医薬組成物について記載する。
さらなる実施形態を提供し、ここで神経変性疾患は、アルツハイマー病（軽度もしくは初期のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度もしくは中期のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、中程度に重度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンソンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの高用量は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得るか；それが投与される対象についての最大耐用量を超えることが予想されるか；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}、約０．２６μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連するか；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}および約０．１８０μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；または最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連する３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、あるいは１日当たり任意のこれらの組合せから選択される。さらなる実施形態を提供し、ここでアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。さらなる実施形態を提供し、ここでドネペジルの治療的有効量は、１日当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約２３ｍｇから選択される。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、少なくとも１日１回提供される。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、対象に経口的；経鼻；局所的；口腔内頬側；舌下；直腸；経膣的；および非経口的からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路によって提供される。さらなる実施形態を提供し、ここで少なくとも１つの投与経路は、経口的である。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、３６ｍｇ超である。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、１日１回投与される。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、３５ｍｇ〜３００ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、５０ｍｇ〜２７０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、６０ｍｇ〜２３０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、７０ｍｇ〜２００ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、７０ｍｇである。

またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物；および
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む、神経変性疾患の処置において使用するための医薬組成物について記載する。
さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、少なくとも１日１回提供される。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、対象に経口的；経鼻；局所的；口腔内頬側；舌下；直腸；経膣的；および非経口的からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路によって提供される。さらなる実施形態を提供し、ここで少なくとも１つの投与経路は、経口的である。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、３６ｍｇ超である。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、１日１回である。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高１日用量は、３５ｍｇ〜３００ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、５０ｍｇ〜２７０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、６０ｍｇ〜２３０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、７０ｍｇ〜２００ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで高１日用量は、７０ｍｇである。さらなる実施形態を提供し、ここで神経変性疾患は、アルツハイマー病（レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される。さらなる実施形態を提供し、ここで３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの高１日用量は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得るか；それが投与される対象についての最大耐用量を超えることが予想されるか；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}、約０．２６μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連するか；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}および約０．１８０μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；または最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連する３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、あるいは１日当たり任意のこれらの組合せから選択される。

一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（軽度もしくは初期のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度もしくは中期のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、中程度に重度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される。

一部の実施形態では、第２の治療剤は、コリンエステラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル（（ＲＳ）−２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン）またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、本明細書における使用のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、これらに限定されないが、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、カフェイン、ピペリジン、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジンとしてもまた公知である）、エドロホニウム、ヒューペルジンＡ、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクチュコピクリン、メマンチン、６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド塩酸塩または１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含み得る。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、それを必要としている対象に治療的有効量で投与される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、それを必要としている対象に治療量以下である量で投与される。「治療量以下である量」は、典型的な治療的または予防的使用における対象薬剤について典型的には使用されるもの未満の投与量を指す。

一部の実施形態では、第２の治療剤は、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療的有効量で投与される。一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に約５ｍｇ〜約２５ｍｇの１日用量で投与される。一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に約５ｍｇ、１０ｍｇまたは２３ｍｇの１日用量で投与される。一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる１日用量で投与される。「治療量以下である量」は、典型的な治療的または予防的使用における対象薬剤について典型的には使用されるもの未満の投与量を指す。

一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗痙攣剤である。一部の実施形態では、本明細書における使用のための抗痙攣剤は、これらに限定されないが、レベチラシタム（Ｋｅｐｐｒａ）、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、バルビツレート抗痙攣剤、ベンゾジアゼピン抗痙攣剤、カルバメート抗痙攣剤、炭酸脱水酵素阻害剤抗痙攣剤、ジベンズアゼピン抗痙攣剤、脂肪酸誘導体抗痙攣剤、ガンマ−アミノ酪酸類似体、ガンマ−アミノ酪酸再取込み阻害剤、ヒダントイン抗痙攣剤、種々の抗痙攣剤、神経細胞のカリウムチャネル開口薬、オキサゾリジンジオン抗痙攣剤、ピロリジン抗痙攣剤、スクシンイミド抗痙攣剤、トリアジン抗痙攣剤またはこれらの組合せを含み得る。一部の実施形態では、抗痙攣剤は、それを必要としている対象に治療的有効量で投与される。一部の実施形態では、抗痙攣剤またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる１日用量で投与される。「治療量以下である量」は、典型的な治療的または予防的使用における対象薬剤について典型的には使用されるもの未満の投与量を指す。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための化合物は、医薬組成物として製剤化し得る。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含み得る。このような組成物は、さらなる治療剤を任意選択で含み得る。

本明細書に記載されている実施形態は、高用量または高１日用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、神経変性疾患の処置のための第２の治療剤との組合せを対象とする。一部の実施形態では、二次的治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本明細書に記載されている実施形態は、高用量または高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、神経変性疾患の処置のための第２の治療剤との組合せを対象とする。一部の実施形態では、二次的治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本明細書における実施形態はまた、神経変性疾患の処置のための第２の治療剤と共に、高用量または高１日用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を対象とする。一部の実施形態では、二次的治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

本明細書における実施形態はまた、神経変性疾患の処置のための第２の治療剤と共に、高用量または高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を対象とする。一部の実施形態では、二次的治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

代わりにまたはさらに、一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、アルツハイマー病のための１つもしくは複数の処置、例えば、Ｎａｍｚａｒｉｃ（商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル塩酸塩）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン塩酸塩）、またはガランタミンと組み合わせて投与し得る。一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、パーキンソン病のための１つもしくは複数の処置、例えば、ＡＢＴ−１２６（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ポザニクリン（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＭＡＢＴ−５１０２Ａ（ＡＣＩｍｍｕｎｅ）、ＡｆｆｉｔｏｐｅＡＤ−０１（ＡＦＦｉＲｉＳＧｍｂＨ）、ＡｆｆｉｔｏｐｅＡＤ−０２（ＡＦＦｉＲｉＳＧｍｂＨ）、ダブネチド（ＡｌｌｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ニルバジピン誘導体（ＡｒｃｈｅｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｎａｐｓｏｓ（ＡＳＡＣＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡＩＥ）、ＡＳＰ−２５３５（ＡｓｔｅｌｌａｓＰｈａｒｍａＩｎｃ）、ＡＳＰ−２９０５（ＡｓｔｅｌｌａｓＰｈａｒｍａＩｎｃ）、１１Ｃ−ＡＺＤ−２１８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａｐｉｃ）、１１Ｃ−ＡＺＤ−２９９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａｐｉｃ）、１８Ｆ−ＡＺＤ−４６９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａｐｉｃ）、ＡＶ−９６５（ＡｖｅｒａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、ＡＶＮ−１０１（ＡｖｉｎｅｕｒｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、静脈内免疫グロブリン（ＢａｘｔｅｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｎｃ）、ＥＶＰ−６１２４（ＢａｙｅｒＡＧ）、ニモジピン（ＢａｙｅｒＡＧ）、ＢＭＳ−７０８１６３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏ）、ＣＥＲＥ−１１０（ＣｅｒｅｇｅｎｅＩｎｃ）、ＣＬＬ−５０２（ＣＬＬＰｈａｒｍａ）、ＣＡＤ−１０６（ＣｙｔｏｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＡＧ）、ミモペジル（（ＤｅｂｉｏｐｈａｒｍＳＡ）、ＤＣＢ−ＡＤ１（ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｅｎｔｒｅｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＥＧｂ−７６１（（ＤｒＷｉｌｌｍａｒＳｃｈｗａｂｅＧｍｂＨ＆Ｃｏ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ＡＣＣ−００１（ＥｌａｎＣｏｒｐｐｉｃ）、バピネオズマブ（ＥｌａｎＣｏｒｐｐｉｃ）、ＥＬＮＤ−００６（ＥｌａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、アトモキセチン（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ＬＹ−２８１１３７６（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ＬＹ−４５１３９５（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ｍ２６６（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、セマガセスタット（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ソラネズマブ（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ＡＺＤ−１０３（ＥｌｌｉｐｓｉｓＮｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＦＧＬＬ（ＥＮＫＡＭＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＡ／Ｓ）、ＥＨＴ−０２０２（ＥｘｏｎＨｉｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＳＡ）、セレコキシブ（ＧＤＳｅａｒｌｅ＆Ｃｏ）、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅｐｉｃ）、ロシグリタゾンＸＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅｐｉｃ）、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅｐｉｃ）、Ｒ−１５７８（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅＡＧ）、ＨＦ−０２２０（Ｈｕｎｔｅｒ−ＦｌｅｍｉｎｇＬｔｄ）、オキシラセタム（ＩＳＦＳｏｃｉｅｔａＰｅｒＡｚｉｏｎｉ）、ＫＤ−５０１（ＫｗａｎｇＤｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏＬｔｄ）、ＮＧＸ−２６７（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈＩｓｒａｅｌ）、ヒューペルジンＡ（ＭａｙｏＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ディメボン（ＭｅｄｉｖａｔｉｏｎＩｎｃ）、ＭＥＭ−１４１４（ＭｅｍｏｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＭＥＭ−３４５４（ＭｅｍｏｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＭＥＭ−６３９０８（ＭｅｍｏｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＭＫ−０２４９（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）、ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）、Ｖ−９５０（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）、メマンチン（Ｍｅｒｚ＆ＣｏＧｍｂＨ）、ネラメキサン（Ｍｅｒｚ＆ＣｏＧｍｂＨ）、Ｅｐａｄｅｌ（持田製薬株式会社）、１２３Ｉ−ＭＮＩ−３３０（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇＬｉｅ）、ガンテネルマブ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓＡＧ）、ＮＩＣ５−１５（マウントサイナイ医科大学）、ヒューペルジンＡ（Ｎｅｕｒｏ−ＨｉｔｅｃｈＩｎｃ）、ＯＸＩＧＯＮ（ニューヨーク大学）、ＮＰ−１２（ＮｏｓｃｉｒａＳＡ）、ＮＰ−６１（ＮｏｓｃｉｒａＳＡ）、リバスチグミン（ＮｏｖａｒｔｉｓＡＧ）、ＥＣＴ−ＡＤ（ＮｓＧｅｎｅＡ／Ｓ）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＦ−３０８４０１４（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ）、ＰＦ−３６５４７４６（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ）、ＲＱ−０００００００９（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍｐｉｃ）、Ｇｅｒｏ−４６（ＰＮＧｅｒｏｌｙｍａｔｏｓＳＡ）、ＰＢＴ−２（ＰｒａｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＬｔｄ）、ＰＲＸ−０３１４０（ＰｒｅｄｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、Ｅｘｅｂｒｙｌ−ｌ（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈＩｎｃ）、ＰＦ−４３６０３６５（ＲｉｎａｔＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＣｏｒｐ）、ＨｕＣＡＬ抗ベータアミロイドモノクローナル抗体（ＲｏｃｈｅＡＧ）、ＥＶＴ−３０２（ＲｏｃｈｅＨｏｌｄｉｎｇＡＧ）、ニルバジピン（ＲｏｓｋａｍｐＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ガランタミン（ＳａｎｏｃｈｅｍｉａＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａＡＧ）、ＳＡＲ−１１０８９４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＮＭ−１７６（Ｓｃｉｇｅｎｉｃ＆ＳｃｉｇｅｎＨａｒｖｅｓｔ）、ミモペジル（中国科学院上海薬物研究所）、ＮＥＢＯ−１７８（ＳｔｅｇｒａｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＵＶＮ−５０２（ＳｕｖｅｎＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−０６５（武田薬品工業）、イスプロニクリン（ＴａｒｇａｃｅｐｔＩｎｃ）、ラサギリン（ＴｅｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｔ−８１７ＭＡ（富山化学工業）、ＰＦ−４４９４７００（ＴｒａｎｓＴｅｃｈＰｈａｒｍａＩｎｃ）、ＣＸ−７１７（カリフォルニア大学）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）、ＧＴＳ−２１（フロリダ大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１３３（ミシガン大学）、１８Ｆ−ＡＶ−４５（ミシガン大学）、テトラチオモリブデン酸塩（ミシガン大学）、１２３１−ＩＭＰＹ（ペンシルベニア大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１／ＺＫ（ペンシルベニア大学）、１１Ｃ−６−Ｍｅ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、１８Ｆ−６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、ＭＣＤ−３８６（トリード大学）、酢酸ロイプロリドインプラント（ＶｏｙａｇｅｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｒｐ）、アレプラシニン（Ｗｙｅｔｈ）、ベガセスタット（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＳＩ−１３６（Ｗｙｅｔｈ）、ＮＳＡ−７８９（Ｗｙｅｔｈ）、ＳＡＭ−５３１（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＴＳ−２１１６６（Ｚａｐａｑ）、およびＺＳＥＴ−１４４６（全薬工業）と組み合わせて投与し得る。

代わりにまたはさらに、一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、運動ニューロンの障害のための１つもしくは複数の処置、例えば、ＡＥＯＬ−１０１５０（ＡｅｏｌｕｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、リルゾール（ＡｖｅｎｔｉｓＰｈａｒｍａＡＧ）、ＡＬＳ−０８（ＡｖｉｃｅｎａＧｒｏｕｐＩｎｃ）、クレアチン（ＡｖｉｃｅｎａＧｒｏｕｐＩｎｃ）、アリモクロモル（ＢｉｏｒｅｘＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏ）、メコバラミン（エーザイ株式会社）、タランパネル（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、Ｒ−７０１０（ＦＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅＬｔｄ）、エダラボン（三菱東京製薬株式会社）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＹＭ−５００１８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍｐｉｃ）、ＲＰＩ−ＭＮ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍＩｎｃ）、ＳＢ−５０９（ＳａｎｇａｍｏＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、オレソキシム（ＴｒｏｐｈｏｓＳＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＵｃｙｃｌｙｄＰｈａｒｍａＩｎｃ）、およびＲ−プラミペキソール（バージニア大学）と組み合わせて投与し得る。

代わりにまたはさらに、一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、コリン作動性伝達を修飾することが公知の薬剤、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、５−ＨＴ_４受容体部分アゴニストまたは５ＨＴ_１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはモジュレーター、グルタメートアンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、推定上の代謝／ミトコンドリアモジュレーター、または疾患修飾剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、タウを標的とする治療法、β−アミロイド凝集阻害剤およびβ−アミロイド免疫療法、抗うつ剤、例えば、三環式、ＭＡＯＩ（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、ＳＮＲＩ（セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤）またはＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤）を含み得る１種もしくは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与し得る。特異的抗うつ剤化合物の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、ドスレピン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、またはベンラファクシンを含む。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗精神病薬、例えば、オランザピン、クロザピン、プリスペリドン、クェンチアピン、アリプリプラゾールまたはパリペリデンを含み得る。

代わりにまたはさらに、一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、１種もしくは複数の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストと組み合わせて投与し得る。適切な５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストは、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素（ネロタンセリン）；７−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（プルバンセリン）；（Ｚ，Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンＯ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム（エプリバンセリン）；（Ｒ）−（２，３−ジメトキシフェニル）−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メタノール（ボリナンセリン）、α−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール（グレマンセリン）、３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチル｝キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ケタンセリン）、６−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−イル］エチル］−７−メチル−［１，３］チアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジン−５−オン（リタンセリン）、Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド（ピマバンセリン）、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。

したがって、本発明は、それを必要としている患者に高用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のこれらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供することを含む、前記患者における神経変性疾患の処置のための方法を提供する。

したがって、本発明は、それを必要としている患者に高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のこれらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供することを含む、前記患者における神経変性疾患の処置のための方法を提供する。

本発明はまた、それを必要としている患者に高１日用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のこれらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置するための方法を提供する。

本発明はまた、それを必要としている患者に高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のこれらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置するための方法を提供する。

いくつかの実施形態は、神経変性疾患の処置において使用するための医薬の製造における、高用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩および第２の治療剤の組合せの使用を対象とする。一部の実施形態では、第２の治療剤は、これらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態は、神経変性疾患の処置において使用するための医薬の製造における、高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたは薬学的に許容されるその塩および第２の治療剤の組合せの使用を対象とする。一部の実施形態では、第２の治療剤は、これらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態は、神経変性疾患の処置において使用するための医薬の製造における、高１日用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩および第２の治療剤の組合せの使用を対象とする。一部の実施形態では、第２の治療剤は、これらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態は、神経変性疾患の処置において使用するための医薬の製造における、高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたは薬学的に許容されるその塩および第２の治療剤の組合せの使用を対象とする。一部の実施形態では、第２の治療剤は、これらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態は、対象に高用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物において神経変性疾患の処置または予防法を対象とする。

いくつかの実施形態は、対象に高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物において神経変性疾患の処置または予防法を対象とする。

いくつかの実施形態は、対象に高１日用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物において神経変性疾患の処置または予防法を対象とする。

いくつかの実施形態は、対象に高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物において神経変性疾患の処置または予防法を対象とする。

２種の治療剤は、同時または逐次的に投与してもよく、投与が逐次的であるとき、いずれも第１に投与し得る。投与が同時であるとき、組合せは、同じまたは異なる医薬組成物中で投与し得る。

２種の治療剤は、別々の製剤としてまたは単一の合わせた製剤として使用し得る。同じ製剤中で合わせたとき、２種の化合物は、安定的であり、互いにおよび製剤の他の構成要素と適合性でなくてはならないことを認識されたい。

いくつかの実施形態は、高用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む、医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態は、高１日用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む、医薬組成物を対象とする。

いくつかの実施形態は、高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む、医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態は、高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む、医薬組成物を対象とする。

いくつかの実施形態は、高用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態は、高１日用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を対象とする。

いくつかの実施形態は、高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態は、高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を対象とする。

本発明の化合物は、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患を制御するために、および疾患を処置するか、または効果の進行もしくは重症度を低減させるために、通常の様式で用い得る。処置のこのような方法、これらの投与量レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および技術から当業者が選択し得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容される様式で、およびその疾患の重症度を和らげるのに有効な量で、神経変性疾患を患っている患者への投与のために薬学的に許容されるアジュバントと合わせ得る。

代わりに、本発明の化合物は、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患に対して、長期間に亘って個体を処置または保護するための組成物および方法において使用し得る。化合物は、医薬組成物中のこのような化合物の通常の利用と調和する様式で、単独でまたは本発明の他の化合物と一緒にこのような組成物中で用い得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチンにおいて通常に用いられる薬学的に許容されるアジュバントと合わせ、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患に対して、長期間に亘って個体を保護する予防的有効量で投与し得る。

本発明の化合物が他の薬剤との併用療法において投与されるとき、これらは、患者に逐次的または併行的に投与し得る。代わりに、本発明による医薬組成物または予防的組成物は、高用量または高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載されている任意の他の化合物、および第２の治療剤の組合せを含む。特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態に適した薬剤」と言及し得る。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物中で利用される場合、これらの塩は、好ましくは、無機酸または有機酸および塩基に由来する。このような酸性塩に含まれるのは、下記：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩である。塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基を有する塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸を有する塩、例えば、アルギニン、リシンなどを含む。

また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤で四級化することができる。水溶性または油溶性または分散性の生成物が得られる。

本発明の組成物および方法において用いられる化合物はまた、選択的生物学的特性を増進するために適当な官能性を付加することによって修飾し得る。このような修飾は当技術分野において公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、もしくは中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を増加させ、溶解性を増加させて注射による投与を可能とし、代謝を変化させ、かつ／または排せつ率を変化させるものを含む。

好ましい一実施形態によれば、本発明の組成物は、対象または患者、例えば、哺乳動物、好ましくは、人間への医薬投与のために製剤化される。このような医薬組成物を使用して、対象において、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患のいずれかを寛解させるか、処置するか、または予防する。

本発明の薬剤は、活性治療剤、すなわち、種々の他の薬学的に許容される構成要素を含む医薬組成物として投与されることが多い。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）を参照されたい。好ましい形態は、投与の意図するモードおよび治療用途によって決まる。組成物はまた、所望の製剤によって、薬学的に許容される無毒性の担体または賦形剤を含むことができ、これらは動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般に使用されるビヒクルとして定義される。賦形剤は、組合せの生物活性に影響を与えないように選択される。このような賦形剤の例は、蒸留水、生理的リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。さらに、医薬組成物または製剤はまた、他の担体、アジュバント、または無毒性の非治療的、非免疫原性安定剤などを含み得る。

一部の実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患の処置において使用するための、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体（添加物）および／または賦形剤と一緒に製剤化される、治療的有効量の記載した化合物の１つもしくは複数を含む薬学的に許容される組成物を提供する。記載した化合物が単独で投与されることは可能である一方、記載した化合物を本明細書に記載のような医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。記載した化合物は、他の医薬品から類推して、ヒトまたは獣医学の医薬における使用のために任意の好都合な方法で投与のために製剤化し得る。

詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、下記のために適合されたものを含めて、固体または液体形態での投与のために特に製剤化し得る。経口投与、例えば、水薬（水溶液もしくは非水溶液または懸濁剤）、錠剤、例えば、口腔内頬側、舌下を標的としたもの、および全身的吸収、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；非経口投与、例えば、無菌溶液剤もしくは懸濁剤、または支持放出製剤として、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外注射による；局所適用、例えば、皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるクリーム剤、軟膏剤、もしくは制御放出パッチもしくはスプレー剤として；腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくはフォーム剤として；舌下；目；経皮的；または経鼻、肺および他の粘膜表面へ。

本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性の有機酸または無機酸からの、化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来するもの；および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などから調製される塩を含む。他の場合、記載した化合物は、１個もしくは複数の酸性官能基を含有してもよく、このように、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は、投与ビヒクルまたは剤形製造工程においてｉｎｓｉｔｕで、あるいはその遊離酸の形態の精製された化合物と、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩とを、アンモニアとを、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンとを別々に反応させることによって、同様に調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。例としてＢｅｒｇｅｅｔａｌ，ｓｕｐｒａを参照。

湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤がまた、組成物中に存在することができる。

薬学的に許容される抗酸化剤の例は、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。

本発明による使用のための製剤は、経口、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含めた）、直腸、膣ならびに／または非経口投与に適したものを含む。製剤は単位剤形で好都合に提示してもよく、製剤分野で周知の任意の方法によって調製し得る。単一の剤形を生成するために担体材料と合わすことができる活性成分の量は、処置されるホスト、および投与の特定のモードによって変化する。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果を生じさせる化合物のその量である。一般に、この量は、約１％〜約９９％、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の範囲の活性成分である。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のような製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される添加剤；ならびに本発明の化合物を含む。ある特定の実施形態では、上記の製剤は、本発明の記載した化合物を経口的に生体利用可能なものとする。

記載した化合物を含む製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、担体、および任意選択で、１種もしくは複数の補助成分（添加剤）とを混合するステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物と、液体担体、または微粉化した固体担体、または両方とを均一および密接に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を形作ることによって調製し得る。

医薬組成物は、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁剤として、無菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技術によって製剤化し得る。無菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用溶液剤または懸濁剤であり得る。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用い得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特に、これらのポリオキシエチル化バージョンも同様に有用である。これらの油溶液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤、例えば、スイス薬局方に記載されているもの、または同様のアルコールを含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増進剤をまた、製剤の目的のために使用し得る。

場合によって、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましくてもよい。これは、乏しい水溶解性を有する結晶性またはアモルファスの材料の液体懸濁剤の使用によって達成し得る。薬物の吸収の速度は、溶解のその速度によって決まるが、これは、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代わりに、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。

注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で記載した化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比、および用いる特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。デボー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって調製される。

本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁剤および溶液剤を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、これらに限定されないが、ラクトースおよびセルロース（カルボキシメチルセルロース）が含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムがまた、典型的には加えられる。カプセル剤形態における経口投与のために、有用な賦形剤には、これらに限定されないが、ラクトースおよびセルロース（カルボキシメチルセルロース）が含まれる。水性懸濁液および水溶液およびプロピレングリコールが経口的に投与されるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を加えてもよい。

経口投与に適した本明細書に記載されている製剤は、それぞれが活性成分として所定の量の本発明の化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用した）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用した）として、および／または口内洗浄剤などとしてもよい。本明細書に記載されている化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与し得る。

経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、活性成分を、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／あるいは下記のいずれか：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。ラクトースまたは乳糖などの添加剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、同様のタイプの固体組成物をまた、軟および硬シェルゼラチンカプセル剤中の充填剤として用い得る。

錠剤は、任意選択で１種もしくは複数の補助成分（添加剤）を伴って、圧縮または成形によって作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散化剤を使用して調製し得る。成形錠剤は、適切な機械において作製してもよく、ここでは粉末の化合物の混合物を、不活性な液体賦形剤で湿らせる。固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤形態であるか、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態でよい。固体担体の量は、例えば、約２〜８００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜４００ｍｇで変動する。液体担体が使用されるとき、調製物は、例えば、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射用液体、例えば、アンプル剤または非水性液体懸濁剤の形態でよい。組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、硬ゼラチンカプセルシェル中の上記の担体を使用した、任意の通例のカプセル化が適切である。

錠剤（図４〜６）および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（図１〜３）、丸剤および顆粒剤は、任意選択で刻み目を付けるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、および医薬製剤化の技術分野において周知である他のコーティングと共に調製し得る。これらは代わりにまたはさらに、例えば、所望の放出プロファイルを実現するための変化する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出を実現するために製剤化し得る。これらは急速放出のために製剤化、例えば、凍結乾燥し得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用の直前に滅菌水、またはいくつかの他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、無菌化し得る。これらの組成物はまた、乳白剤を任意選択で含有してもよく、これらが胃腸管の特定の部分において、任意選択で遅延した様式で、活性成分（複数可）のみをまたはこれを優先的に放出する組成のものであり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。活性成分はまた、適切な場合、上記の添加剤の１つもしくは複数を伴うマイクロカプセル化された形態でよい。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、これらに限定されないが、図１〜７において示すものなどのオーバーコーティング錠剤製剤として構成することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、被覆生成物コーティングエッジトゥエッジ錠剤製剤、例えば、図７に示す例として構成することができる。一部の実施形態では、扁平長円形エッジトゥエッジ製剤はまた、円形モールドよりむしろ平坦なモールドを使用して製造した硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルから得てもよい。一部の実施形態では、「平坦な」カプセルは、標準的な円形カプセルに代わるより望ましいものである。

本出願の経口剤形は、３５ｍｇ〜３００ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン（ＲＶＴ−１０１）を含有する、例えば、カプセル剤または錠剤であり得る。任意選択で、本出願の経口剤形は、１種もしくは複数のさらなる治療剤、例えば、２ｍｇ〜１２ｍｇのドネペジルを含有し得る。本出願の経口剤形は、当業者には公知の不活性担体および賦形剤、例えば、微結晶性セルロース（１０〜１５０ｍｇ）、マンニトール（１０〜１００ｍｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（１〜２０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１〜２０ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１〜１０ｍｇ）および精製水を任意選択で含有する。

本発明の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。

不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料および保存剤を含むことができる。

懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物として、懸濁化剤を含有し得る。

本発明の医薬組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与し得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温にて固体であるが、直腸の温度で液体であり、したがって直腸において溶融し、活性構成要素を放出する適切な非刺激性の添加剤とを混合することによって調製することができる。このような材料には、これらに限定されないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。

所望の処置が、局所適用によって容易に到達可能である領域または器官が関与するとき、本発明の医薬組成物の局所投与が特に有用である。皮膚への局所的適用のために、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性構成要素を含有する適切な軟膏剤と共に製剤化すべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動石油、ホワイトペトロリアム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。代わりに、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤において下部腸管に局所的に適用し得る。局所的に投与される経皮パッチはまた、本発明に含まれる。

本発明の医薬組成物は、鼻エアゾールまたは吸入によって投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の当技術分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増進させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、食塩水中の溶液として調製し得る。

眼への使用のために、医薬組成物は、保存剤、例えば、塩化ベンジルアルコニウムを伴ってまたは伴わずに、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の微粒子化した懸濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の溶液剤として製剤化し得る。代わりに、眼への使用のために、医薬組成物は、軟膏剤、例えば、ペトロラタム中で製剤化し得る。

経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御された送達を実現する加えられた利点を有する。化合物を適正な媒体に溶解または分散させることによって、このような剤形を作製することができる。吸収増強剤をまた使用して、皮膚を通る化合物の流動を増加させることができる。速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、このような流動の速度を制御することができる。

本発明の医薬組成物中で用い得る適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適正な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。

このような組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有し得る。１種もしくは複数の抗菌剤および／または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含むことは、特定の実施形態において望ましくあり得る。組成物中に等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことは代わりにまたはさらに望ましくあり得る。さらに、注射用医薬形態の長期に亘る吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによって引き起こし得る。

ある特定の実施形態では、記載した化合物または医薬調製物は、経口的に投与される。他の実施形態では、記載した化合物または医薬調製物は、静脈内に投与される。代わりの投与経路は、舌下、筋内、および経皮的投与を含む。

本明細書に記載されている化合物が、医薬品としてヒトおよび動物に投与されるとき、これらは、それ自体で、または、薬学的に許容される担体と組み合わせた、例えば、０．１％〜９９．５％（より好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。

本明細書に記載されている調製物は、経口的、非経口的、局所的、または直腸に与え得る。これらは当然ながら、関連性のある投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは錠剤またはカプセル剤形態で、注射、吸入、目薬、軟膏剤、坐剤など、注射による投与、注入または吸入によって；ローション剤または軟膏剤による局所；および坐剤によって直腸に投与される。経口投与が好ましい。

このような化合物は、経口的、例えば、スプレー剤によるなど経鼻、直腸、腟内、非経口的、大槽内、ならびに散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど口腔内頬側および舌下を含めた局所的を含めて、任意の適切な投与経路によって治療のためにヒトおよび他の動物に投与し得る。

選択した投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用し得る本明細書に記載されている化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者には毒性であることなく、特定の患者、組成物、および投与のモードのために所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変動し得る。

別々に製剤化されるとき、高用量または高１日用量の５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および第２の治療剤は、好都合に当技術分野でこのような化合物について公知であるような様式で任意の好都合な製剤中で提供し得る。

別々に製剤化されるとき、高用量または高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および第２の治療剤は、好都合に当技術分野でこのような化合物について公知であるような様式で任意の好都合な製剤中で提供し得る。

医薬組成物は、適切に周囲温度および大気圧にて混合によって調製し得、通常、経口、非経口または直腸投与のために適合され、したがって、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な散剤、注射用もしくは注入用溶液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の形態であり得る。経口的に投与可能な組成物が一般に好ましい。

経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってもよく、通常の添加剤、例えば、結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によってコーティングし得る。

経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態でよいか、あるいは使用前に水もしくは他の適切なビヒクルとの再構成のための乾燥生成物の形態であり得る。このような液体調製物は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、保存剤、および必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有し得る。

非経口投与のために、流体の単位剤形は、化合物および無菌ビヒクルを利用して調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度によって、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液剤の調製において、化合物は、適切なバイアルまたはアンプル中に充填して、密封する前に、注射のために溶解し、濾過滅菌することができる。有利なことには、アジュバント、例えば、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクルに溶解される。安定性を増進するために、バイアル中に充填し、水を真空下で除去した後に、組成物を凍結することができる。化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌を達成することができないことを除いて、非経口懸濁剤は、実質的に同じ様式で調製される。化合物は、無菌ビヒクルに懸濁する前に酸化エチレンに曝露することによって無菌化することができる。有利なことには、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分布を促進するために組成物中に含まれる。

組成物は、投与方法によって、０．１％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性材料を含有し得る。

組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つもしくは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置中に提示し得る。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含み得る。化合物が２種の別々の組成物としての投与を意図している場合、これらは、例えば、ツインパックの形態で提示し得る。

医薬組成物はまた、単一のパッケージ、通常、ブリスターパックにおいて処置の全過程を含有する「患者パック」で患者に処方し得る。患者パックは、伝統的な処方を超えた利点を有し、ここでは、薬剤師は患者への医薬の供給物をバルクの供給物から分割し、伝統的な処方において通常欠けている患者パック中に含有される添付文書へのアクセスを患者は必ず有する。添付文書を含むことは、医師の指示による患者の薬剤服用順守を改善させることが示されてきた。

本出願の５ＨＴ_６受容体アンタゴニストは、１種もしくは複数のさらなる治療剤と組み合わせて任意選択で投与し得る。１種もしくは複数のさらなる治療剤は、例えば、アルツハイマー病のための処置、パーキンソン病のための処置、運動ニューロンの障害のための処置、コリン作動性伝達を修飾することが公知である薬剤および５ＨＴ_２Ａインバースアゴニストであり得る。

アルツハイマー病のための処置は、例えば、Ｎａｍｚａｒｉｃ（商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル塩酸塩）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン塩酸塩）、またはガランタミンであり得る。

パーキンソン病のための処置は、例えば、ＡＢＴ−１２６（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ポザニクリン（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＭＡＢＴ−５１０２Ａ（ＡＣＩｍｍｕｎｅ）、ＡｆｆｉｔｏｐｅＡＤ−０１（ＡＦＦｉＲｉＳＧｍｂＨ）、ＡｆｆｉｔｏｐｅＡＤ−０２（ＡＦＦｉＲｉＳＧｍｂＨ）、ダブネチド（ＡｌｌｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ニルバジピン誘導体（ＡｒｃｈｅｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｎａｐｓｏｓ（ＡＳＡＣＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡＩＥ）、ＡＳＰ−２５３５（ＡｓｔｅｌｌａｓＰｈａｒｍａＩｎｃ）、ＡＳＰ−２９０５（ＡｓｔｅｌｌａｓＰｈａｒｍａＩｎｃ）、１１Ｃ−ＡＺＤ−２１８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａｐｉｃ）、１１Ｃ−ＡＺＤ−２９９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａｐｉｃ）、１８Ｆ−ＡＺＤ−４６９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａｐｉｃ）、ＡＶ−９６５（ＡｖｅｒａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、ＡＶＮ−１０１（ＡｖｉｎｅｕｒｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、静脈内免疫グロブリン（ＢａｘｔｅｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｎｃ）、ＥＶＰ−６１２４（ＢａｙｅｒＡＧ）、ニモジピン（ＢａｙｅｒＡＧ）、ＢＭＳ−７０８１６３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏ）、ＣＥＲＥ−１１０（ＣｅｒｅｇｅｎｅＩｎｃ）、ＣＬＬ−５０２（ＣＬＬＰｈａｒｍａ）、ＣＡＤ−１０６（ＣｙｔｏｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＡＧ）、ミモペジル（（ＤｅｂｉｏｐｈａｒｍＳＡ）、ＤＣＢ−ＡＤ１（ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｅｎｔｒｅｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＥＧｂ−７６１（（ＤｒＷｉｌｌｍａｒＳｃｈｗａｂｅＧｍｂＨ＆Ｃｏ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ＡＣＣ−００１（ＥｌａｎＣｏｒｐｐｉｃ）、バピネオズマブ（ＥｌａｎＣｏｒｐｐｉｃ）、ＥＬＮＤ−００６（ＥｌａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、アトモキセチン（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ＬＹ−２８１１３７６（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ＬＹ−４５１３９５（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ｍ２６６（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、セマガセスタット（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ソラネズマブ（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、ＡＺＤ−１０３（ＥｌｌｉｐｓｉｓＮｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ）、ＦＧＬＬ（ＥＮＫＡＭＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＡ／Ｓ）、ＥＨＴ−０２０２（ＥｘｏｎＨｉｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＳＡ）、セレコキシブ（ＧＤＳｅａｒｌｅ＆Ｃｏ）、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅｐｉｃ）、ロシグリタゾンＸＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅｐｉｃ）、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅｐｉｃ）、Ｒ−１５７８（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅＡＧ）、ＨＦ−０２２０（Ｈｕｎｔｅｒ−ＦｌｅｍｉｎｇＬｔｄ）、オキシラセタム（ＩＳＦＳｏｃｉｅｔａＰｅｒＡｚｉｏｎｉ）、ＫＤ−５０１（ＫｗａｎｇＤｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏＬｔｄ）、ＮＧＸ−２６７（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈＩｓｒａｅｌ）、ヒューペルジンＡ（ＭａｙｏＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ディメボン（ＭｅｄｉｖａｔｉｏｎＩｎｃ）、ＭＥＭ−１４１４（ＭｅｍｏｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＭＥＭ−３４５４（ＭｅｍｏｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＭＥＭ−６３９０８（ＭｅｍｏｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ）、ＭＫ−０２４９（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）、ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）、Ｖ−９５０（Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏＩｎｃ）、メマンチン（Ｍｅｒｚ＆ＣｏＧｍｂＨ）、ネラメキサン（Ｍｅｒｚ＆ＣｏＧｍｂＨ）、Ｅｐａｄｅｌ（持田製薬株式会社）、１２３Ｉ−ＭＮＩ−３３０（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇＬｉｅ）、ガンテネルマブ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓＡＧ）、ＮＩＣ５−１５（マウントサイナイ医科大学）、ヒューペルジンＡ（Ｎｅｕｒｏ−ＨｉｔｅｃｈＩｎｃ）、ＯＸＩＧＯＮ（ニューヨーク大学）、ＮＰ−１２（ＮｏｓｃｉｒａＳＡ）、ＮＰ−６１（ＮｏｓｃｉｒａＳＡ）、リバスチグミン（ＮｏｖａｒｔｉｓＡＧ）、ＥＣＴ−ＡＤ（ＮｓＧｅｎｅＡ／Ｓ）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＦ−３０８４０１４（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ）、ＰＦ−３６５４７４６（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ）、ＲＱ−０００００００９（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍｐｉｃ）、Ｇｅｒｏ−４６（ＰＮＧｅｒｏｌｙｍａｔｏｓＳＡ）、ＰＢＴ−２（ＰｒａｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＬｔｄ）、ＰＲＸ−０３１４０（ＰｒｅｄｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、Ｅｘｅｂｒｙｌ−ｌ（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈＩｎｃ）、ＰＦ−４３６０３６５（ＲｉｎａｔＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＣｏｒｐ）、ＨｕＣＡＬ抗ベータアミロイドモノクローナル抗体（ＲｏｃｈｅＡＧ）、ＥＶＴ−３０２（ＲｏｃｈｅＨｏｌｄｉｎｇＡＧ）、ニルバジピン（ＲｏｓｋａｍｐＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ガランタミン（ＳａｎｏｃｈｅｍｉａＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａＡＧ）、ＳＡＲ−１１０８９４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＮＭ−１７６（Ｓｃｉｇｅｎｉｃ＆ＳｃｉｇｅｎＨａｒｖｅｓｔ）、ミモペジル（中国科学院上海薬物研究所）、ＮＥＢＯ−１７８（ＳｔｅｇｒａｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＵＶＮ−５０２（ＳｕｖｅｎＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−０６５（武田薬品工業）、イスプロニクリン（ＴａｒｇａｃｅｐｔＩｎｃ）、ラサギリン（ＴｅｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｔ−８１７ＭＡ（富山化学工業）、ＰＦ−４４９４７００（ＴｒａｎｓＴｅｃｈＰｈａｒｍａＩｎｃ）、ＣＸ−７１７（カリフォルニア大学）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）、ＧＴＳ−２１（フロリダ大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１３３（ミシガン大学）、１８Ｆ−ＡＶ−４５（ミシガン大学）、テトラチオモリブデン酸塩（ミシガン大学）、１２３１−ＩＭＰＹ（ペンシルベニア大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１／ＺＫ（ペンシルベニア大学）、１１Ｃ−６−Ｍｅ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、１８Ｆ−６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、ＭＣＤ−３８６（トリード大学）、酢酸ロイプロリドインプラント（ＶｏｙａｇｅｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｒｐ）、アレプラシニン（Ｗｙｅｔｈ）、ベガセスタット（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＳＩ−１３６（Ｗｙｅｔｈ）、ＮＳＡ−７８９（Ｗｙｅｔｈ）、ＳＡＭ−５３１（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＴＳ−２１１６６（Ｚａｐａｑ）、およびＺＳＥＴ−１４４６（全薬工業）であり得る。

運動ニューロンの障害のための処置は、例えば、ＡＥＯＬ−１０１５０（ＡｅｏｌｕｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）、リルゾール（ＡｖｅｎｔｉｓＰｈａｒｍａＡＧ）、ＡＬＳ−０８（ＡｖｉｃｅｎａＧｒｏｕｐＩｎｃ）、クレアチン（ＡｖｉｃｅｎａＧｒｏｕｐＩｎｃ）、アリモクロモル（ＢｉｏｒｅｘＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏ）、メコバラミン（エーザイ株式会社）、タランパネル（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ）、Ｒ−７０１０（ＦＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅＬｔｄ）、エダラボン（三菱東京製薬株式会社）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＹＭ−５００１８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍｐｉｃ）、ＲＰＩ−ＭＮ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍＩｎｃ）、ＳＢ−５０９（ＳａｎｇａｍｏＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ）、オレソキシム（ＴｒｏｐｈｏｓＳＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＵｃｙｃｌｙｄＰｈａｒｍａＩｎｃ）、およびＲ−プラミペキソール（バージニア大学）であり得る。

コリン作動性伝達を修飾することが公知である薬剤は、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、５−ＨＴ_４受容体部分アゴニストまたは５ＨＴ_１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはモジュレーター、グルタメートアンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、推定上の代謝／ミトコンドリアモジュレーター、または疾患修飾剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、タウを標的とする治療法、β−アミロイド凝集阻害剤およびβ−アミロイド免疫療法、抗うつ剤、例えば、三環式、ＭＡＯＩ（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、ＳＮＲＩ（セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤）またはＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤）であり得る。特異的抗うつ剤化合物の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、ドスレピン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、またはベンラファクシンを含む。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗精神病薬、例えば、オランザピン、クロザピン、プリスペリドン、クェンチアピン、アリプリプラゾールまたはパリペリデンを含み得る。

適切な５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストは、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素（ネロタンセリン）；７−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（プルバンセリン）；（Ｚ，Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンＯ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム（エプリバンセリン）；（Ｒ）−（２，３−ジメトキシフェニル）−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メタノール（ボリナンセリン）、α−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール（グレマンセリン）、３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチル｝キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ケタンセリン）、６−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−イル］エチル］−７−メチル−［１，３］チアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジン−５−オン（リタンセリン）、Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド（ピマバンセリン）、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。

患者に組合せの正確な使用を指導する添付文書を含めた、単一の患者パックまたは各組成物の患者パックによる組合せの投与は、望ましいさらなる実施形態であることが理解される。いくつかの実施形態は、組合せの少なくとも１種の活性成分、および組合せの使用についての指導を含有する情報インサートを含む患者パックを対象とする。いくつかの実施形態は、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストおよび第２の治療剤の別々の投与のために共同して含む二重パックを対象とする。いくつかの実施形態は、組合せの少なくとも１種の活性成分、および組合せの使用についての指導を含有する情報インサートを含む、患者パックを対象とする。いくつかの実施形態は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンおよび第２の治療剤の別々の投与のために共同して含む二重パックを対象とする。

投薬：
神経変性疾患の処置において使用される５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高用量または高１日用量は、障害の重篤度、患っている人の体重、および他の同様の要因によって通常の方法で変動する。しかし、一般的ガイドとして、適切な単位用量は、本明細書に定義されているような高用量であり得、このような単位用量は好ましくは、１日１回投与されるが、１日２回以上の投与を必要とし得る。このような治療は、数週間または数カ月延長し得る。

神経変性疾患の処置において使用する３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高用量または高１日用量は、障害の重篤度、患っている人の体重、および他の同様の要因によって通常の方法で変動する。しかし、一般的ガイドとして、適切な単位用量は、本明細書に定義されているような高用量、約３５ｍｇ超、例えば、約３６〜約１，０００ｍｇの用量でよく、このような単位用量は好ましくは、１日１回投与されるが、１日２回以上の投与を必要とし得る。このような治療は、数週間または数カ月延長し得る。

５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストである３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、１５ｍｇ〜３５ｍｇの用量の臨床治験において、アルツハイマー病アセスメント尺度−認知下位尺度（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）スコアにおいて、プラセボに対して有効性において用量依存的増加を有することを示してきた。しかし、これらの潜在的な利益は、有害事象、特に、下記のイヌおよびウサギにおいて観察される中枢神経系（ＣＮＳ）毒性の可能性によって最初に抑制された。出願人等は、高用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンが、動物モデルの予想に反して効果的および無毒性の両方であることを驚いたことに見出した。

３５ｍｇ用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンを、４つの第２相治験において評価したが、これは第３相中枢的研究において評価されている用量である。ＡＺ３１０８６６第２ｂ相研究において、１５ｍｇ（−０．７単位）〜３５ｍｇ（−１．７単位）のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおいてプラセボに対して有効性において用量依存的増加が存在した。より高い血漿濃度は有効性の漸進的な増加を生じさせることができるため、これらのデータは、３５ｍｇ超の用量でさらなる利点を達成し得ることを示唆した。これらの利益は、有害事象、特に、下記のイヌおよびウサギにおいて観察されるＣＮＳ毒性についての可能性と釣り合う必要がある。非臨床研究において、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、ウサギおよびイヌにおいて発作をもたらしたが、げっ歯類（マウスまたはラット）においてはもたらさなかった。ラット最大電気ショック発作閾値検査において、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、約１８８７ｎｇ／ｍＬの外挿されたＣｍａｘでは発作閾値を減少させなかった。ウサギにおいて、最大反復耐用量レベル（ＭＴＤ）を超えた３００ｍｇ／ｋｇでの単回用量後に発作を生じさせた。イヌにおいて、発作はＭＴＤ（１０ｍｇ／ｋｇ／日で３週間、それに続いて１５ｍｇ／ｋｇ／日で５週間）での８週間の毎日の投薬の後に２匹のイヌのみにおいて起こったが、２６週間の研究の残りの時間用量レベルが低減したとき、または全２６週間で７．５ｍｇ／ｋｇ／日を与えられたイヌにおいて起こらなかった。２６週間のイヌ研究において、１匹の高用量のイヌは５５日目に発作を有し、安楽死させた。第２のイヌは５９日目に発作を有し、生き残った。第２のイヌについて、発作の概ね５分および２時間後（５９日目の用量の４時間および６時間後）に取った血漿試料は、それぞれ、１５７０ｎｇ／ｍＬおよび１４４０ｎｇ／ｍＬの濃度を有した。５５日目に発作を経験した第１のイヌについて、発作の時において血漿濃度データは存在しない。しかし、このイヌは、５３／５４日目に１７００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有した。要約すれば、血漿濃度＞１５７０ｎｇ／ｍＬは、イヌにおける発作の危険性の増加と関連し得る（注目すべきなのは、発作活動を経験しなかった他の中用量および高用量のイヌは、１９３７ｎｇ／ｍＬまでの血漿濃度を達成した）。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンのヒト研究において、高齢の対象は、３５ｍｇの１日１回の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンを２８日間受けた。この研究における平均Ｃｍａｘは、男性において１８１ｎｇ／ｍｌ、および女性において１７７ｎｇ／ｍｌであった。この研究において最も高い記録されたＣｍａｘは、３０７ｎｇ／ｍｌであった。第Ｉ相および第ＩＩ相臨床治験において確立された線形ヒト薬物動態を所与として、７０ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン用量による複数の投薬は、患者において概ね３６０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ値および７１４ｎｇ／ｍｌの最大値を生じさせると予想される。この平均値は、発作を有するイヌにおいて観察されるＣｍａｘ値の概ね１／４である。達成し得る最高濃度は、発作を有する２匹のイヌにおいて観察されるＣｍａｘ値の概ね１／２である。ヒトへの危険性をさらに理解するために、ＳｉｍＣＹＰ集団ＰＢＰＫモデリングを使用して、発作と関連する濃度に曝露されたイヌにおいて３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの脳内濃度を予想し、これらを３５ｍｇの臨床用量での予想されるヒト脳内濃度と比較した。シミュレーションによって、３５ｍｇでの反復投与に続くヒト定常状態脳内濃度が、イヌにおける発作と関連する脳内濃度より概ね４０分の１低いことを予想した。線形薬物動態を仮定して、７０ｍｇによるヒト定常状態脳内濃度は、イヌにおける痙攣と関連する脳内濃度より概ね２０分の１低い。臨床データのレビューによって、１７５ｍｇまでの単回用量および５０ｍｇまでの反復用量を１３日間受けた健康な対象（ｎ＝２２５）による研究において発作は観察されなかった。さらに、１日当たり５ｍｇ〜３５ｍｇの用量でのアルツハイマー病を有する１０２４人の患者を包含する第２相研究において、２人の対象は、両方ともドネペジルへの補助療法として投与された３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる第２ｂ相研究において発作を報告した。１人の対象は、プラセボ群におり、１人は、１５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン群にいた。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンを受けている対象はＴＩＡの疑いで入院し、発作を経験したが、これはＰＩによって研究薬物に起因しないと報告された。全体的に、これらのデータは、動物モデルによって予想されるものに反して、３０ｍｇ超の用量での発作を伴わない有効性を示唆する。

第２の治療剤と組み合わせて使用される５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高用量または高１日用量は、それ自体で使用されるときと同じでよいか、または異なってもよい。特定の実施形態では、使用されるいずれの薬物の用量は、別々に使用されるときより、組合せにおいて使用されるときにより高くでもよいことが可能であり得る。特定の実施形態では、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高用量または高１日用量は、これらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と合わせたとき増加する。一部の実施形態では、第２の治療剤と組み合わせて使用される５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高用量または高１日用量は、本明細書に定義されているように高用量である。第２の治療剤と組み合わせて使用される３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高用量または高１日用量は、それ自体で使用されるときと同じでよいか、または異なってもよい。特定の実施形態では、使用されるいずれの薬物の用量は、別々に使用されるときより、組み合わせて使用されるとき、より高くてもよいことが可能であり得る。特定の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高用量または高１日用量は、これらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と合わせたときに増加する。一部の実施形態では、第２の治療剤と組み合わせて使用される、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の高用量または高１日用量は、本明細書に定義されているように高用量である。

本発明の化合物を使用するとき、用量は広範な限度内で変動することができ、通例および医師には公知であるように、これはそれぞれの個々の場合において個々の状態に適応される。これは、例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、用いる化合物、または急性もしくは慢性の病態が処置されるか、または予防法が行われるかどうか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかによって決まる。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約３５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、３５ｍｇ〜約５００ｍｇ、３５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、および約３５ｍｇ〜１００ｍｇならびにその中の任意の個々の用量を含めたものが含まれる。特に、相対的に多量が必要であると見なされるとき、複数回用量、例えば、２つ、３つもしくは４つの用量を昼間の間投与し得る。個体によって、および患者の医師または介護者から適切であると見なされるように、本明細書に記載されている用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。

本出願の１つの可能な投薬範囲は、本出願に記載されているように３５ｍｇ〜３００ｍｇの１日１回の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンである。特に、このような用量範囲は、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９および３００からなる群からの任意の値であり得る。

処置において使用するのに必要とされる活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によるだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変動し、究極的に担当の医師または臨床医の判断による。一般に、モデル系、典型的には、動物モデルにおいて得たデータを別のもの、例えば、ヒトへとｉｎｖｉｖｏでどのように外挿するかを当業者は理解する。ある状況において、これらの外挿は、別のもの、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトと比較した、単に動物モデルの体重に対してであり得るが、しかし、しばしば、これらの外挿は、単純に体重に基づかずに、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮すべき事項、例えば、用いる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物検査プロファイル、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性の病態が処置されるか、または予防法が行われるかどうか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えておよび薬物の組合せの部分として投与されるかどうかを含む。本発明の化合物および／または組成物によって疾患状態を処置するための投与量レジメンは、上で引用したような種々の要因によって選択される。このように、用いられる実際の投与量レジメンは広範に変動し得、したがって、好ましい投与量レジメンから逸脱し得、これらの典型的な範囲外の投与量および投与量レジメンを検査することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用し得ることを当業者は認識する。

所望の用量は、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２つ、３つ、４つもしくはそれ超の部分用量として好都合に提示し得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の緩く間隔をあけた投与にさらに分割し得る。１日用量は、特に、適切であると見なされるように相対的に多量が投与されるとき、いくつか、例えば、２つ、３つもしくは４つの部分投与に分割することができる。適切な場合、個々の挙動によって、示された１日用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。

実施例１
健康な高齢の成人における３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの薬物動態および安全性、ならびに健康な成人における食物の効果
３０人の６０〜８５歳の健康な高齢の対象における反復経口投与に続く３５ｍｇおよび７０ｍｇの用量での３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの安全性および忍容性を調査する。健康な高齢の対象における反復経口投与に続く３５ｍｇおよび７０ｍｇの用量での３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの薬物動態（ＰＫ）を特性決定する。

統計的方法：安全性およびＰＫデータを、表および／またはグラフのフォーマットで提示し、記述的に要約する。食物の効果を評価するために、対数変換ＰＫパラメーターを混合効果モデルによって分析する。絶食および摂食状態の間の集団幾何平均の比についての９０パーセント信頼区間（ＣＩ）は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−∞）、ＡＵＣ（０−ｔ）について報告する。

３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる中枢的第３相プログラムの開始の前に、臨床治験のための新規な錠剤は、新規な製造サイトを使用して製造しなければならない。したがって、第３相において使用するために生成された錠剤は、新規な薬物製品からの曝露が、ＧＳＫによって製造された薬物製品を使用した研究において記載されたものに相当することを示すために健康な対象において評価されている。さらに、現在までに複数回用量研究において評価される最も高い用量は、１日当たり５０ｍｇである。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、高齢者における他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害における発生について考慮されているため、より高い用量におけるＰＫおよび安全性の評価が是認されて、他の適応症のための将来の研究においてより高い用量を可能とする。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの薬物動態に対する食物の効果は、５０ｍｇ用量でカプセル製剤によって、開発プログラムにおいて早期に確立された。

３５ｍｇ用量を４つの第２相治験において評価したが、これは第３相中枢的研究において評価されている用量である。ＡＺ３１０８６６第２ｂ相研究において、１５ｍｇ（−０．７単位）〜３５ｍｇ（−１．７単位）のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおいてプラセボに対して有効性において用量依存的増加が存在した。より高い血漿濃度は有効性の漸進的な増加を生じさせることができるため、これらのデータは、３５ｍｇ超の用量でさらなる利点を達成し得ることを示唆する。これらの利益は、有害事象、特に、下記のイヌおよびウサギにおいて観察されるＣＮＳ毒性についての可能性と釣り合う必要がある。非臨床研究において、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、ウサギおよびイヌにおいて発作をもたらしたが、げっ歯類（マウスまたはラット）においてはもたらさなかった。ラット最大電気ショック発作閾値検査において、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、約１８８７ｎｇ／ｍＬの外挿されたＣｍａｘでは発作閾値を減少させなかった。ウサギにおいて、最大反復耐用量レベル（ＭＴＤ）を超えた３００ｍｇ／ｋｇでの単回用量後に発作を生じさせた。イヌにおいて、発作はＭＴＤ（１０ｍｇ／ｋｇ／日で３週間、それに続いて１５ｍｇ／ｋｇ／日で５週間）での８週間の毎日の投薬の後に２匹のイヌのみにおいて起こったが、２６週間の研究の残りの時間用量レベルが低減したとき、または全２６週間で７．５ｍｇ／ｋｇ／日を与えられたイヌにおいて起こらなかった。２６週間のイヌ研究において、１匹の高用量のイヌは５５日目に発作を有し、安楽死させた。第２のイヌは５９日目に発作を有し、生き残った。第２のイヌについて、発作の概ね５分および２時間後（５９日目の用量の４時間および６時間後）に取った血漿試料は、それぞれ、１５７０ｎｇ／ｍＬおよび１４４０ｎｇ／ｍＬのＳＢ７４２４５７濃度を有した。５５日目に発作を経験した第１のイヌについて、発作の時において血漿濃度データは存在しない。しかし、このイヌは、５３／５４日目に１７００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有した。要約すれば、血漿濃度＞１５７０ｎｇ／ｍＬは、イヌにおける発作の危険性の増加と関連し得る（注目すべきなのは、発作活動を経験しなかった他の中用量および高用量のイヌは、１９３７ｎｇ／ｍＬまでの血漿濃度を達成した）。研究ＳＢ７４２４５７／００５において、高齢の対象は、３５ｍｇの１日１回の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンを２８日間受けた。この研究における平均Ｃｍａｘは、男性において１８１ｎｇ／ｍｌ、および女性において１７７ｎｇ／ｍｌであった。この研究において最も高い記録されたＣｍａｘは、３０７ｎｇ／ｍｌであった。第Ｉ相および第ＩＩ相臨床治験において確立された線形ヒト薬物動態を所与として、７０ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン用量による複数の投薬は、患者において概ね３６０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ値、および７１４ｎｇ／ｍｌの最大値を生じさせると予想される。この平均値は、発作を有するイヌにおいて観察されるＣｍａｘ値の概ね１／４である。達成し得る最高濃度は、発作を有する２匹のイヌにおいて観察されるＣｍａｘ値の概ね１／２である。ヒトへの危険性をさらに理解するために、ＳｉｍＣＹＰ集団ＰＢＰＫモデリングを使用して、発作と関連する濃度に曝露されたイヌにおいて３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの脳内濃度を予想し、これらを３５ｍｇの臨床用量での予想されるヒト脳内濃度と比較した。シミュレーションによって、３５ｍｇでの反復投与に続くヒト定常状態脳内濃度が、イヌにおける発作と関連する脳内濃度より概ね４０分の１低いことを予想した。線形薬物動態を仮定して、７０ｍｇによるヒト定常状態脳内濃度は、イヌにおける痙攣と関連する脳内濃度より概ね２０分の１低い。臨床データのレビューによって、１７５ｍｇまでの単回用量および５０ｍｇまでの反復用量を１３日間受けた健康な対象（ｎ＝２２５）による研究において発作は観察されなかった。さらに、１日当たり５ｍｇ〜３５ｍｇの用量でのアルツハイマー病を有する１０２４人の患者を包含する第２相研究において、２人の対象は、両方ともドネペジルへの補助療法として投与された３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる第２ｂ相研究において発作を報告した。１人の対象は、プラセボ群におり、１人は、１５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン群にいた。ＲＴＶ−１０１を受けている対象はＴＩＡの疑いで入院し、発作を経験したが、これはＰＩによって研究薬物に起因しないと報告された。全体的に、これらのデータは、動物モデルによって予想されるものに反して、３０ｍｇ超の用量での発作を伴わない有効性を示唆する。

パート１は、健康な高齢の対象の２つのコホートにおける３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンのプラセボ対照無作為化反復用量研究である。対象を−１日目に臨床ユニットに受け入れ、８日目までユニットに留まらせる。各対象は、単一の３５ｍｇまたは７０ｍｇ用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／プラセボを７日間受ける。７０ｍｇのコホートは３人の群において投薬され、少なくとも３日分離する。安全性アセスメントは、処置期間を通して集める。連続的ＰＫ試料を、処置期間を通しておよび研究薬物の最後の量（外来患者の来診による）に続いて１６８時間まで集める。各対象は、研究に概ね７週間、すなわち、３０日のスクリーニング期間、１週間の処置期間、および１０〜１４日のフォローアップ期間、参加する。

研究における参加の間に臨床的に有意に異常であると考えられる値を伴う全ての実験室検査は、値が正常またはベースラインに戻るまで繰り返すべきである。このような値が研究者によって妥当であると判断される期間内で正常に戻らない場合、病因が同定され、治験依頼者は通知されるべきである。

３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンおよび代謝物のＰＫ分析のための血液試料は、時間および事象の表において示した時点において集める。各血液試料捕集の実際の日付および時間を記録する。ＰＫ試料のタイミングは変化してもよく、かつ／またはＰＫ試料は、ＰＫモニタリングを通して確実にするようにさらなる時点において得てもよい。

最終分析は、研究の完了および最終のデータセット認可の後に行う。データリスティングは、対象、期間、日／時間、および処置によってソートする。要約は、処置、日／時間によって提示する。コホート１および２においてプラセボを受けた対象を合わせる。他に断りのない限り、記述的要約は、連続変数についてのｎ、平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（％ＣＶ）、中央値、最小、および最大、カテゴリ変数についてのｎおよびパーセント、ならびに幾何平均、９５％信頼区間（ＣＩ）、および対数変換ＰＫパラメーターについての幾何平均をベースとする対象間ＣＶ（％ＣＶｂ）を含む。ＳＡＳシステムのバージョン９．２以上を使用して、データを分析し、表、図面、およびリスティングを生じさせる。完全な詳細は、統計解析プラン（ＳＡＰ）において記述する。

血漿３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン濃度−時間データは、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎまたは他の薬物動態ソフトウェアプログラムによるノンコーパートメント法によって分析する。計算は、研究の間に記録した実際のサンプリング時間に基づく。血漿濃度−時間データから、一次薬物動態パラメーターは、パート１：ＡＵＣ（０−τ）、Ｃτ、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、ＣＬ／Ｆ、ｔｍａｘ、およびｔ１／２について決定する。

さらなるＰＫパラメーターを、計算し得る。薬物動態データは、グラフおよび表形式で提示され、記述的に要約される。ＰＫパラメーターについての計画的統計的比較を、下記で列挙する。

２つの用量の間の用量比例性は、投与量で標準化したＰＫパラメーターに基づいたＡＮＯＶＡモデルを使用してアセスメントする。パラメーターは、分析の前に対数変換する。幾何最小二乗（ＧＬＳ）平均の比および対応する９０％信頼区間は、ＡＵＣ（０−τ）、ＣτおよびＣｍｉｎ、Ｃｍａｘについて推定する。

さらなる比較を行ってもよく、ＰＫ分析についての詳細は、ＳＡＰにおいて提供する。

実施例２
７０ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン：
活性成分として７０ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンを含有する錠剤は、下記によって調製した。

実施例３
３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジル：
活性成分として３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジルを含有する錠剤は、下記によって調製した。

実施例４
３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジル：
活性成分として３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルを含有する錠剤は、下記によって調製した。

実施例５
二層錠剤、３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジル：
活性成分として３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジルを含有する二層錠剤は、下記によって調製した。

実施例６
二層錠剤、３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジル：
活性成分として３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルを含有する二層錠剤は、下記によって調製した。

本開示を、その特定の好ましいバージョンを参照してかなり詳細に記載してきたが、他のバージョンが可能である。したがって、本出願の精神および範囲は、本明細書に記載されている好ましいバージョンの記載に限定すべきではない。

本明細書に記載されているものと同様または同等である組成物、材料、および方法は、本発明の実施または検査において使用することができるが、適切な調製物、方法および材料が本明細書に記載されている。本明細書において記述されている全ての公開資料は、その全体が参照により組み込まれている。矛盾する場合は、定義を含めた本明細書が優先する。さらに、下記で考察した特定の実施形態は単に例示であり、限定的なものではない。

要約および図面を含めた本明細書において開示されている全てのフィーチャ、ならびに開示されている任意の方法またはプロセスにおける全てのステップは、このようなフィーチャおよび／またはステップの少なくともいくつかが相互排他的である組合せを除いて任意の組合せにおいて合わせ得る。要約および図面を含めた本明細書において開示されている各フィーチャは、明示的に別段の記載がない限り、同じ、同等または同様の目的を果たす代わりのフィーチャで置き換えることができる。このように、明示的に別段の記載がない限り、開示されている各フィーチャは、一般的な一連の同等または同様のフィーチャの単なる一例である。本出願の様々な修正形態は、本明細書に記載されているものに加えて、上記の記載から当業者には明らかであろう。このような修正形態はまた、添付の特許請求の範囲内に入ることを意図する。

Claims

それを必要としている対象において神経変性疾患を処置する方法であって、前記患者に高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、式Ｉ

またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
前記高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、少なくとも１日１回提供される、請求項１に記載の方法。
前記高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、前記対象に経口的；経鼻；局所的；口腔内頬側；舌下；直腸；経膣的；および非経口的からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路によって提供される、請求項１に記載の方法。
前記少なくとも１つの投与経路が、経口的である、請求項３に記載の方法。
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の前記高１日用量が、約３６ｍｇ超である、請求項１に記載の方法。
前記高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、１日１回投与される、請求項５に記載の方法。
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の前記高１日用量が、約３５ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項６に記載の方法。
前記高１日用量が、約５０ｍｇ〜約２７０ｍｇである、請求項７に記載の方法。
前記高１日用量が、約６０ｍｇ〜約２３０ｍｇである、請求項７に記載の方法。
前記高１日用量が、約７０ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項７に記載の方法。
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（軽度もしくは初期のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度もしくは中期のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、中程度に重度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの前記高１日用量が、それが投与される対象において痙攣をもたらし得るか；それが投与される前記対象についての最大耐用量を超えることが予想されるか；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}、約０．２６μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連するか；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}および約０．１８０μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；または最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連する３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、あるいは１日当たり任意のこれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
治療的有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である、請求項１３に記載の方法。
ドネペジルの前記治療的有効量が、１日当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約２３ｍｇから選択される、請求項１４に記載の方法。
前記高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、前記対象に経口的；経鼻；局所的；口腔内頬側；舌下；直腸；経膣的；および非経口的からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路によって提供される、請求項１３に記載の方法。
前記少なくとも１つの投与経路が、経口的である、請求項１６に記載の方法。
前記高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、１日１回投与される、請求項１３に記載の方法。
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の前記高１日用量が、約７０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の前記高１日用量が、約７０ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
ａ）高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、式Ｉ

またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；および
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む、神経変性疾患の処置において使用するための医薬組成物。
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（軽度もしくは初期のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度もしくは中期のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、中程度に重度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンソンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの前記高用量が、それが投与される対象において痙攣をもたらし得るか；それが投与される前記対象についての最大耐用量を超えることが予想されるか；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}、約０．２６μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連するか；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣ_{ｔａｕ−ｓｓ}および約０．１８０μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連するか；または最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ_０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ）と関連する３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量；約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、あるいは１日当たり任意のこれらの組合せから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
ｃ）少なくとも１種のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である、請求項２４に記載の医薬組成物。
ドネペジルの治療的有効量が、１日当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約２３ｍｇから選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
前記高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、１日１回投与される、請求項２６に記載の医薬組成物。
前記高１日用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、前記対象に経口的；経鼻；局所的；口腔内頬側；舌下；直腸；経膣的；および非経口的からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路によって提供される、請求項２１に記載の医薬組成物。
前記少なくとも１つの投与経路が、経口的である、請求項２８に記載の医薬組成物。
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の前記高１日用量が、約３６ｍｇ超の用量で提供される、請求項２１に記載の医薬組成物。
前記高１日用量が、約３５ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項３０に記載の医薬組成物。
前記高１日用量が、約５０ｍｇ〜約２７０ｍｇである、請求項３１に記載の医薬組成物。
前記高１日用量が、約６０ｍｇ〜約２３０ｍｇである、請求項３１に記載の医薬組成物。
前記高１日用量が、約７０ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項３１に記載の医薬組成物。
前記高１日用量が、約７０ｍｇである、請求項３１に記載の医薬組成物。