CN112587534A - 阿伦酸在制备治疗肝纤维化药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿伦酸治疗肝纤维化或肝损伤的用途。本发明的发明人针对目前尚无有效的治疗急性肝损伤和肝纤维化手段的现状，通过深入的研究，发现阿伦酸可在四氯化碳诱导的急性肝损伤和慢性肝纤维化模型起到治疗作用，可显著减轻急性肝损伤和肝纤维化。实验过程中，未发现明显的毒性。
Description
技术领域
本发明涉及医药用途领域，具体涉及阿伦酸治疗肝纤维化的用途。
背景技术
肝纤维化是肝损伤的结果，是各种致病因子所导致的肝内结缔组织异常增生，肝纤维化可能导致肝功能障碍，是肝损伤发展成其他慢性疾病的主要过程。其响应于慢性损伤的炎症细胞的募集和肝星形细胞（HSC）的活化，引起细胞外基质的积聚。脂肪变性（steatosis）通常与肝炎和肝细胞损伤共存。不论其病因如何，增加的氧化应激是在所有慢性肝病中引起纤维化的常见因素。受损的肝细胞、HSC和浸润的炎症细胞是活性氧簇（ROS）的主要来源。实际上，氧化应激将诱导炎症细胞的募集和HSC的活化。因此，在慢性肝损伤背景下，将会发生肝细胞损伤、ROS产生、HSC活化和炎症细胞募集的恶性循环，从而放大对损伤的纤维化应答。目前，治疗肝损伤、肝纤维化的药物较为缺乏。
阿伦酸（Arundic acid，ONO-2506）被小野药品工业株式会社开发作为治疗中风、阿尔茨海默病、帕金森氏病的药物。目前普遍认为，阿伦酸主要用于脑神经病变领域，是一种星形胶质细胞调节剂，通过抑制S100β的合成，调节星形胶质细胞的活化来延缓脑梗塞的扩张。目前尚未见有Arundic acid治疗肝纤维化的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿伦酸治疗肝纤维化的用途。
本发明的技术方案为：
阿伦酸在制备治疗肝纤维化药物中的用途。
进一步地，所述肝纤维化为毒性物质或药物引起的肝纤维化。
进一步地，所述肝纤维化为高脂饮食引起的肝纤维化。
本发明提供的另一技术方案为：
阿伦酸在制备治疗肝损伤药物中的用途。
进一步地，所述肝损伤为急性肝损伤。
进一步地，所述肝损伤为毒性物质或药物引起的肝损伤。
进一步地，所述肝损伤为高脂饮食引起的肝损伤。
本发明提供的另一技术方案为：
阿伦酸在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。
进一步地，所述非酒精性脂肪性肝炎为高脂饮食引起。
进一步地，所述非酒精性脂肪性肝炎为胆碱-蛋氨酸缺乏饮食引起。
本发明实现的技术效果为：
本发明的发明人针对目前尚无有效的治疗急性肝损伤和肝纤维化手段的现状，通过深入的研究，发现阿伦酸可在四氯化碳诱导的急性肝损伤和慢性肝纤维化模型起到治疗作用，可显著减轻急性肝损伤和肝纤维化。实验过程中，未发现明显的毒性。
附图说明
图1 实施例1各组对CCl4诱导的急性肝损伤模型小鼠ALT影响对比图；
图2 实施例1各组对CCl4诱导的急性肝损伤模型小鼠AST影响对比图；
图3 实施例1各组对CCl4诱导的急性肝损伤模型小鼠肝脏HE切片对比；
其中，Arundic acid组为阿伦酸中剂量组；
图4 实施例2各组对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠ALT影响对比图；
图5 实施例2各组对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠AST影响对比图；
图6 实施例2各组对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠ALT/AST影响对比图；
图7 实施例2各组对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠TBIL影响对比图；
图8 实施例2各组对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠肝脏天狼星红切片对比；
其中，Arundic acid组为阿伦酸中剂量组。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1：阿伦酸对小鼠中的四氯化碳诱导的急性肝损伤的作用，以及与阳性药物水飞蓟宾的比较
1、材料与方法
雄性C57BL/6小鼠56只（维通利华），实验开始时小鼠体重24+1g。在温度24～26℃，湿度60%，明暗各12h的培养条件下适应性饲养一周。用1:3的体积比混合CCl4和橄榄油，除对照组外每只雄性C57BL/6小鼠一次性腹腔注射0.05mL/10g（体重）CCl4橄榄油溶液，对照组腹腔注射等体积的橄榄油。造模后24h后按以下分组给予阿伦酸和水飞蓟宾干预，48h后处死取样，取小鼠血清，肝脏分别冻存和4%多聚甲醛固定。
2、给药方法
使用含有0.1% v/v Tween 80的生理盐水将阿伦酸溶解。
3、分组设计
表1 实验动物分组和药物处理说明表
注：水飞蓟宾用5‰的羧甲基纤维素钠配制和给药。
4、试验结果
（1）阿伦酸对CCl4诱导的急性肝损伤模型小鼠的ALT的影响
如图1所示，小鼠腹腔注射CCl4后48小时后，模型组小鼠血清中的ALT水平与正常对照组相比非常显著的上升（** P<0.01）；与模型组相比，阳性对照药物水飞蓟宾组能够降低血清中的ALT水平，但是不具有统计学差异；阿伦酸中剂量组能够显著降低血清中的ALT水平（## P<0.01），阿伦酸低、高剂量组也能够降低ALT水平（# P<0.05），效果弱于阿伦酸中剂量组。
（2）阿伦酸对CCl4诱导的急性肝损伤模型小鼠的AST的影响
如图2所示，小鼠腹腔注射CCl4后48小时后，模型组小鼠血清中的AST水平与正常对照组相比非常显著的上升（** P<0.01）；与模型组相比，阳性对照药物水飞蓟宾组能够降低血清中的AST水平，但是不具有统计学差异；阿伦酸中、高剂量组能够显著降低血清中的AST水平（## P<0.01），阿伦酸低剂量组也能够降低AST水平（# P<0.05），效果弱于阿伦酸中剂量组。
（3）阿伦酸对CCl4诱导的急性肝损伤模型小鼠的肝脏HE切片的影响
如图3所示，小鼠腹腔注射CCl4后48小时后，肝脏组织HE染色结果显示，与对照组相比，模型组细胞变性坏死增多，阿伦酸各组及阳性对照药物水飞蓟宾组均能够减少细胞坏死，阿伦酸中剂量组的治疗效果较明显。
实施例2：阿伦酸对小鼠中的四氯化碳诱导的慢性肝纤维化模型的作用，以及与阳性药物水飞蓟宾的比较
1、材料与方法
雄性C57BL/6小鼠56只（维通利华），实验开始时小鼠体重20+1g。在温度24～26℃，湿度60%，明暗各12h的培养条件下适应性饲养一周。用2:5的体积比混合CCl4和橄榄油，除对照组外每只雄性C57BL/6小鼠每三天腹腔注射0.02ml/10g（体重） CCl4橄榄油溶液，对照组腹腔注射等体积的橄榄油，持续造模6周。造模2周后开始给受试药，持续4周（28天），6周后给药结束。
2、给药方法
同实施例1。
3、分组设计
表2 实验动物分组和药物处理说明表
注：水飞蓟宾用5‰羧甲基纤维素钠配制。
4、试验结果
（1）阿伦酸对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠的ALT的影响
如图4所示，小鼠腹腔注射CCl4造模2周后持续给药4周，共6周后造模及给药结束，模型组小鼠血清中的ALT水平与正常对照组相比非常显著的上升（** P<0.01）；与模型组相比，阳性对照药物水飞蓟宾组能够显著降低血清中的ALT水平（## P<0.01）；阿伦酸低、中、高剂量组均能够显著降低血清中的ALT水平（## P<0.01），阿伦酸中剂量组作用效果最为明显。
（2）阿伦酸对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠的AST的影响
如图5所示，小鼠腹腔注射CCl4造模2周后持续给药4周，共6周后造模及给药结束，模型组小鼠血清中的AST水平与正常对照组相比非常显著的上升（* P<0.05）；与模型组相比，阿伦酸中剂量组、阳性对照药物水飞蓟宾组能够显著降低血清中的AST水平（# P<0.05）；阿伦酸低、高剂量组也能够降低血清中的AST水平，但是不具有统计学差异。
（3）阿伦酸对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠的ALT/AST的影响
如图6所示，小鼠腹腔注射CCl4造模2周后持续给药4周，共6周后造模及给药结束，模型组小鼠血清中的ALT/AST水平与正常对照组相比非常显著的上升（** P<0.01）；与模型组相比，阳性对照药物水飞蓟宾组能够显著降低血清中的ALT/AST水平（## P<0.01）；阿伦酸低、中、高剂量组也均能够显著降低血清中的ALT/AST水平（## P<0.01）。
（4）阿伦酸对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠的TBIL的影响
如图7所示，小鼠腹腔注射CCl4造模2周后持续给药4周，共6周后造模及给药结束，模型组小鼠血清中的TBIL水平与正常对照组相比非常显著的上升（** P<0.01）；与模型组相比，阳性对照药物水飞蓟宾组、阿伦酸低、高剂量组均能够降低血清中的TBIL水平，但是不具有统计学差异，阿伦酸中剂量组也能够降低血清中的TBIL水平（# P<0.05）。
（5）阿伦酸对CCl4诱导的慢性肝纤维化模型小鼠的肝脏天狼星红切片的影响
如图8所示，小鼠腹腔注射CCl4造模2周后持续给药4周，共6周后造模及给药结束，肝脏组织天狼星红染色显示，与对照组相比，模型组汇管区I型胶原沉积、延伸明显，相互交联形成假小叶结构。阿伦酸组及阳性对照药物水飞蓟宾组均能够减少汇管区I型胶原沉积，阿伦酸中剂量组作用效果更为明显。
Claims (10)
1.阿伦酸在制备治疗肝纤维化药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肝纤维化为毒性物质或药物引起的肝纤维化。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肝纤维化为高脂饮食引起的肝纤维化。
4.阿伦酸在制备治疗肝损伤药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述肝损伤为急性肝损伤。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于：所述肝损伤为毒性物质或药物引起的肝损伤。
7.根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于：所述肝损伤为高脂饮食引起的肝损伤。
8.阿伦酸在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述非酒精性脂肪性肝炎为高脂饮食引起。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述非酒精性脂肪性肝炎为胆碱-蛋氨酸缺乏饮食引起。
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