JP2023526055A - 前立腺癌を治療する方法 - Google Patents

Abstract

本出願は、転移性および／または去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌の治療および／または予防に関し、治療を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物【化１】JPEG2023526055000047.jpg35144またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｎは、本明細書に定義される。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０２０年５月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／０２３，５４７号の優先権および利益を主張するものであり、その全体が参照によりすべての目的に対して本明細書に組み込まれる。

本出願は、治療を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、転移性および／または去勢抵抗性前立腺癌を含む、前立腺癌の治療に関する。

アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンにより活性化される核ホルモン受容体ファミリーに属している（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００６、５８（４）、７８２－９７；Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．１９９９、５５：３０９－５２）。アンドロゲンが存在しない状況下ではＡＲはサイトゾル中でヒートショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）に結合されている。アンドロゲンがＡＲに結合すると、その立体構造が変化してＨｓｐ９０からＡＲが放出され、核局在化シグナル（ＮＬＳ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ Ｓｉｇｎａｌ）が露出される。後者によりＡＲが核内に移行することが可能となり、そこでＡＲは転写因子として作用して雄性の性的特性に関与する遺伝子の発現を促進する（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９８７，８（１）：１－２８；Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００２，１６（１０），２１８１－７）。ＡＲ欠損症は、以前には精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲン不応症を誘発する。

ＡＲは雄性の性的特性の発生に関与するが、前立腺癌を含む特定の形態の癌においては癌遺伝子であることもよく報告されている（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２００４、２５（２）、２７６－３０８）。一般的に測定されているＡＲ活性の標的遺伝子は、分泌型前立腺特異抗原（ＰＳＡ）タンパク質である。前立腺癌の現在の治療レジメンには、二つの方法によるアンドロゲン－ＡＲ軸の阻害が含まれる。一つ目の方法は、アンドロゲンの減少に頼る方法であり、二つ目の方法は、ＡＲ機能の阻害を目的としている（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３、１２、８２３－８２４）。有効な標的療法が開発されているにもかかわらず、ほとんどの患者は耐性を獲得し、疾患が進行する。前立腺癌治療に対する代替的な方法には、ＡＲタンパク質の除去が含まれる。ＡＲは多くの型の前立腺癌で腫瘍形成の重要な誘導物質であるため、その排除は治療上有益な反応を生じさせるはずである。 当技術分野では、疾患、特に癌、前立腺癌、およびケネディ病に対する有効な治療に対する継続的なニーズが存在する。さらに、ここでの進歩は患者の安全性を向上させる。

一態様では、本出願は、それを必要とする対象において前立腺癌を治療する方法に関し、本方法は、式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を、対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨであり、
式（Ｉ）の化合物の投与を開始する前に、対象へのロスバスタチンの投与を中止または低減する工程をさらに含む。

一態様では、本出願は、それを必要とする対象において前立腺癌を治療する方法に関し、本方法は、式（Ｉ）の化合物

の治療有効量を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨであり、
式（Ｉ）の化合物の投与を開始する前に、対象へのロスバスタチンの投与を中止または低減する工程をさらに含む。

一実施形態では、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。

一実施形態では、前立腺癌は転移性前立腺癌である。

一実施形態では、Ｒ^１はＣＮであり、Ｒ^２はクロロである。

一実施形態では、Ｒ^３は水素である。

一実施形態では、Ｒ^３はフルオロである。

一実施形態では、ｎは０である。

一実施形態では、ｎは１である。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の各々はＣＨである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうち３つはＣＨであり、残りはＮである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうち２つはＣＨであり、他の２つはＮである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグからなる群から選択される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下：

からなる群から選択される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象に経口投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象に経口投与されるが、対象は、化合物（Ｉ－ｇ）を含む任意の療法を受けている間、ＢＣＲＰ基質ロスバスタチンを用いた同レベルの治療を開始、継続、または維持してはならない。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回、対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日１回対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１回に全量が対象に投与されるか、または２回、３回もしくは４回に分けて投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約４，５００ｎｇ＊時間／ｍＬ超、または約４，６００ｎｇ＊時間／ｍＬ超、約４，７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、または約６，０００ｎｇ＊時間／ｍＬの１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約４，５００ｎｇ＊時間／ｍＬ超および約５，５００ｎｇ＊時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約３００ｎｇ／ｍＬ超および約４００ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３３５ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３４５ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３５５ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３６５ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３７５ｎｇ／ｍＬまたは約３８０ｎｇ／ｍＬ（上記すべてに関して）超の１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は錠剤、カプセル、または経口液体として製剤化される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は錠剤として製剤化される。一実施形態では、錠剤は、式（Ｉ）の化合物、ならびに任意選択的に乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑剤および潤滑剤の一つまたは複数を含む。

一実施形態では、治療の必要な対象は、化合物の投与時に摂食状態にある。

一実施形態では、治療の必要な対象は、化合物の投与時に絶食状態にある。

一態様では、本出願は、一日一回、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量の経口投与を含む、それを必要とする対象において前立腺癌を治療する方法に関し、式（Ｉ）の化合物は、以下：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグからなる群から選択され、
式（Ｉ）の化合物の投与を開始する前に、対象へのロスバスタチンの投与を中止または低減する工程をさらに含む。

一態様では、本出願は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、１日１回経口投与することを含む、それを必要とする対象において前立腺癌を治療する方法に関し、式（Ｉ）の化合物は、以下：

からなる群から選択され、
式（Ｉ）の化合物の投与を開始する前に、対象へのロスバスタチンの投与を中止または低減する工程をさらに含む。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１回に全量が対象に投与されるか、または２回、３回もしくは４回に分けて投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は錠剤として製剤化される。

一実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの治療有効量の投与を開始する前に、対象にロスバスタチンの投与を中止する工程を含む。

一実施形態では、ロスバスタチンの投与は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの投与を開始する前に、５日間またはロスバスタチンの５半減期の少なくとも長い方の時点で中止される。

一実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの治療有効量の投与を開始する前に、対象にロスバスタチンの投与を低減する工程を含む。

一実施形態では、ロスバスタチンの投与は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの投与を開始する前に、５日間またはロスバスタチンの５半減期の少なくとも長い方の時点で低減される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ－ｇ）である。

一態様では、本出願は、前立腺癌の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関し、本薬剤は、式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの治療有効量を含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨであり、
本薬剤が、本薬剤の投与開始前に、使用を中止または低減している対象に投与される。

一態様では、本出願は、前立腺癌の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関し、本薬剤は、式（Ｉ）の化合物

の治療有効量を含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨであり、
本薬剤が、本薬剤の投与開始前に、使用を中止または低減している対象に投与される。

一実施形態では、本薬剤は、本薬剤の投与を開始する前に、ロスバスタチンの使用を中止している対象に投与される。

一実施形態では、本薬剤は、本薬剤の投与を開始する前に、ロスバスタチンの使用を低減している対象に投与される。

一実施形態では、ロスバスタチンの使用は、本薬剤の投与開始前の時点から中止し、この時点は、５日間またはロスバスタチンの５半減期の少なくとも長い方である。

一実施形態では、ロスバスタチンの使用は、本薬剤の投与開始前の時点から低減し、この時点は、５日間またはロスバスタチンの５半減期の少なくとも長い方である。

一実施形態では、本薬剤は、化合物（Ｉ－ｇ）である、式（Ｉ）の化合物を含む。

図１は、化合物（Ｉ－ｇ）のＶＣａＰ増殖のインビトロ阻害効果をエンザルタミドと比較する用量反応曲線である。

図２は、０．０３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭおよび３００ｎＭの濃度の化合物（Ｉ－ｇ）による治療に反応して、ＶＣａＰ腫瘍細胞におけるＡＲの減少を示すウェスタンブロット実験である。

図３は、去勢ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施された動物実験を要約する一連の線グラフである。一日一回、０．１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの用量で化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

図４は、無傷（非去勢）ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施された動物実験を要約する一連の線グラフである。一日一回、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

図５は、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施された動物実験を要約する一連の線グラフである。一日一回、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

図６は、１０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）の投与（経口、一日一回）に反応して、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰ腫瘍におけるＡＲの減少を示すウェスタンブロット実験である。

図７は、三つの試験用量（３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日および１４０ｍｇ／日、経口投与）すべてについて、１５日目の投与後の２４時間にわたる化合物（Ｉ－ｇ）の平均濃度を表す、一連の線グラフである。

定義
ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。

「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

式（Ｉ）の化合物に関して本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物の塩形態および一つまたは複数の水分子が存在する塩形態の水和物を意味する。かかる塩および水和形態は、式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を保持し、生物学的または他の点で望ましくないものではなく、すなわち毒性学的影響があったとしても、最小限を示す。代表的な「薬学的に許容可能な塩」には、例えば、酢酸塩、アンソナート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロホスファート、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウレート、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（１，１－メタン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エインボネート）、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸、ピクラート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、および吉草酸塩などの、水溶性塩および水不溶性塩が含まれる。

「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる塩および／または化合物を指す。構造差は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、一つまたは複数の不斉炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じてもよい。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、水和物などの非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。

「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、それゆえ溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つまたは複数の水の分子と、その中で水がその分子状態をＨ_２Ｏとして保持する物質のうちの一つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、一つまたは複数の水和物を形成することができる。水和物では、水分子は、分子間力、特に水素架橋によって、副原子価を介して結合される。固体水和物は、化学量論比で、いわゆる結晶水として水を含有し、水分子は、その結合状態に関して等価である必要はない。水和物の例としては、セスキ水和物、一水和物、二水和物、または三水和物が挙げられる。同様に、本発明の化合物の塩の水和物も適切である。

化合物が溶液またはスラリーから結晶化される場合、空間の異なる配置格子で結晶化されて（この特性は、「多形性」と呼ばれる）、異なる結晶形態を有する結晶を形成することができ、その各々は、「多形体」として知られる。本明細書で使用される場合、「多形体」は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指し、ここで分子は三次元格子部位に局在している。式（Ｉ）の化合物の異なる多形体は、溶解性および溶解率、真比重、結晶形態、蓄積モード、流動性および／または固体状態安定性などの一つまたは複数の物理的特性において互いに異なっていてもよい。

本明細書で言及されるように、「同位体誘導体」は、（化合物の一つまたは複数の原子に関して）一つまたは複数の安定同位体によって、同位体的に濃縮または標識される式（Ｉ）の化合物に関する。したがって、本出願では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、重水素などの一つまたは複数の原子で同位体的に濃縮または標識される化合物を含む。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、確実な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有するヒトおよびより下等な動物の組織と接触しての使用に適した、合理的な利益／リスク比に見合った、およびその意図される使用に有効な、ならびに可能であれば本発明の化合物の両性イオン形態である、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを指す。

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」とは、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで変換可能で、本発明の式によって詳述される任意の化合物をもたらすような化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で公知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ （１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎら、（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”Ｃｈａｐｔｅｒ５、１ １３－１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１－３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ （ｅｄｓ．） Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）およびＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ、“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）で論じられている。

本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを含有する医薬組成物、および本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを投与することによって障害を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または二個以上（例えば、二個、三個、または四個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合によって、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基は、限定されないが、三つの文字記号によって一般的に指定される２０個の自然発生的なアミノ酸を含み、また４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含む。追加の種類のプロドラッグもまた包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離ヒドロキシ基は、限定されるものではないが、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して誘導体化されてもよく、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１ １５に概説される。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバミン酸塩プロドラッグには、炭酸塩プロドラッグとして、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、アシル基は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で任意に置換されたアルキルエステルであってもよく、またはアシル基は、上記に記載されたアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分の全ては、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。

転移性前立腺癌または転移は、前立腺を越えて、例えば、骨、リンパ節、肝臓、肺、脳などの身体の他の部分へと広がった前立腺癌を指す。

去勢抵抗性前立腺癌（ｃａｓｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）または去勢抵抗性前立腺癌（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）（または去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）または去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）の前立腺癌）は、体内のテストステロンの量が非常に低いレベルに減少しても増殖し続ける前立腺癌の一種である。

転移性の去勢抵抗性前立腺癌は、転移し、体内のテストステロンの量が非常に低いレベルに減少しても成長し続ける前立腺癌の一種である。

本明細書で使用される場合、「治療する」は、疾患、状態または障害と闘うための対象の管理およびケアを表し、症状もしくは合併症の減少または軽減、または疾患、状態もしくは障害の除去を含む。

本明細書で使用される場合、「予防する」は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を止めることを表す。

「投与」は、式（Ｉ）の化合物などの薬剤を対象に導入することを指す。関連用語である「投与する」および「の投与」（および文法的等価物）は、医療従事者による、または対象の自己投与による、対象への投与であり得る直接投与、および／または薬物を処方する行為であり得る間接投与の両方を指す。例えば、患者に薬物を自己投与するように指示し、および／または薬物の処方箋を患者に提供する医師は、患者に薬物を投与している。

本明細書で使用されるとき、「治療有効量」は、特定の疾患（例えば、前立腺癌）、疾患の症状、障害もしくは状態を治療、改善、または予防する、あるいは検出可能な治療もしくは阻害効果を発揮するのに十分である、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の量を意味する。効果は、当該技術分野で公知の任意の分析方法によって検出され得る。特定の対象に対する有効量は、対象の年齢、性別、体重、サイズおよび健康、状態の性質および範囲、ならびに追加の治療剤が対象に投与されるかどうかに依存し得る。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある日常的な実験によって決定することができる。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_ｍａｘ」は、対象にその化合物の用量を投与した後の、対象において観察された特定の化合物の最大（ピーク）血漿濃度を指す。

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」は、血漿濃度－時間曲線下の総面積を指し、対象化合物への曝露の尺度であり、単回投与後または定常状態における濃度－時間曲線の積分である。ＡＵＣは、ｎｇ＊Ｈ／ｍＬ（ｎｇ×Ｈ／ｍＬ）の単位で表される。

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ_ｔａｕ」は、０時間から投与間隔の終了までのＡＵＣを指す。

「ＡＵＣ_０－２４」は、単回投与の投与後０時間から２４時間までのＡＵＣを意味する。

本開示の経口剤形に関して本明細書で使用される場合、「徐放」または「ＣＲ」は、式（Ｉ）の化合物が、所定のプロファイルに従って剤形から放出されることを意味するが、このプロファイルは、経口投与の後、放出がいつ、どこで起こるか、および／または指定された期間にわたる指定された放出速度を含み得る。

本開示の経口剤形に関して本明細書で使用される場合、「徐放剤」は、剤形からの式（Ｉ）の化合物の放出を調節する一つまたは複数の物質または材料を指す。徐放剤は、有機または無機、天然起源または合成の材料で、例えば高分子材料、トリグリセリド、トリグリセリドの誘導体、脂肪酸および脂肪酸の塩、タルク、ホウ酸およびコロイドシリカであり得る。

本開示の剤形に関して本明細書で使用される場合、「腸溶性コーティング」は、式（Ｉ）の化合物を含むコアを囲むｐＨ依存性材料を指し、胃の酸性環境内では実質的に無傷のままであるが、腸のｐＨ環境で溶解する。

本明細書に記載されるＣＲ経口剤形に適用される「胃抵抗」または「ＧＲ」は、対象の胃における式（Ｉ）の化合物の放出が、剤形における式（Ｉ）の化合物の総量の５％、２．５％、１％または０．５％を超えないことを意味する。

本明細書で使用される場合、「経口剤形」とは、活性成分としての特定の量（用量）の式 （Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物、ならびに不活性成分（賦形剤）を含有し、錠剤、カプセルまたは経口液体などの経口投与に適した特定の構成に製剤化された医薬品を指す。一実施形態では、組成物は、割線を入れることができる錠剤の形態である。

本開示で使用される用語「担体」は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象の一器官または身体の一部から別の器官または身体の一部への、医薬品の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。

アビラテロン酢酸エステルは、Ｊａｎｓｓｅｎ社が開発し、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）というブランド名で販売されている転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための市販の薬物である。

「約Ｘ」などの定量的表現の一部としての用語「約」は、Ｘよりも１０％高いまたは低い任意の値を含み、またＸ－１０％とＸ＋１０％との間の任意の数値を含む。したがって、例えば、約４０ｇの重量は、３６～４４ｇの重量を含む。

本明細書に記述される、または特許請求される特定の剤形、組成物、使用、方法、またはプロセスに適用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、剤形、組成物、使用、方法、またはプロセスが、特定の記述または特許請求の範囲において列挙された要素のすべてを含むが、他の要素を排除しないことを意味する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」とは、記載または特許請求される組成物、剤形、方法、使用、またはプロセスが、組成物、剤形、方法、使用、またはプロセスの列挙された物理的、薬理学的、薬物動態学的特性、または治療効果に実質的に影響しない他の材料または工程を排除しないことを意味する。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、他の成分の微量元素、および実質的な方法またはプロセス工程を超えるものの除外を意味する。

対象を説明するために使用される「絶食状態（ｆａｓｔｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」または「絶食状態（ｆａｓｔｅｄ ｓｔａｔｅ）」は、式（Ｉ）の化合物を投与する時間など、関心のある時点の前に少なくとも４時間、対象が食事を摂取していないことを意味する。一実施形態では、絶食状態の対象は、式（Ｉ）の化合物の投与前の少なくとも６、８、１０、または１２時間のいずれかに食事を摂取していない。

本明細書において対象を説明するために使用される「摂食状態（ｆｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」または「摂食状態（ｆｅｄ ｓｔａｔｅ）」は、式（Ｉ）の化合物を投与する時間など、関心のある時点の４時間未満前に、対象が食事を摂取したことを意味する。一実施形態では、摂食状態の対象は、式（Ｉ）の化合物の投与前の少なくとも３、２、１または０．５時間のいずれかに食事を摂取していない。

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、一つまたは一つより多い（すなわち、少なくとも一つの）冠詞の文法的目的物を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は一つの要素または一つより多い要素を意味する。

用語「および／または」は、別段の示唆がない限り、本開示において、「および」もしくは「または」のいずれかを意味するために使用される。

用語「患者」および「対象」は本明細書で互換的に使用され、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどを指す。

一実施形態では、対象は、ヒトである。

一実施形態では、対象は、前立腺癌と診断されたヒトである。

一実施形態では、対象は、転移性前立腺癌と診断されたヒトである。

一実施形態では、対象は、去勢抵抗性前立腺癌と診断されたヒトである。

一実施形態では、対象は、転移性、去勢抵抗性前立腺癌と診断されたヒトである。
式（Ｉ）の化合物

一態様では、本出願は、それを必要とする対象への式（Ｉ）の化合物の投与を含む、癌を治療するおよび／または予防する方法に関する。一態様では、本出願は、前立腺癌の治療および／または予防における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一態様では、本出願は、前立腺癌の治療および／または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本明細書で言及されるように、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグを指し、
式中、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨである。

一実施形態では、Ｒ^１は水素である。

一実施形態では、Ｒ^１はＣＮである。

一実施形態では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^２は水素である。

一実施形態では、Ｒ^２はハロである。一実施形態では、Ｒ^２はＦである。一実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。一実施形態では、Ｒ^２はＢｒである。一実施形態では、Ｒ^２はＩである。

一実施形態では、Ｒ^２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^３は水素である。

一実施形態では、Ｒ^３はハロである。一実施形態では、Ｒ^３はＦである。一実施形態では、Ｒ^３はＣｌである。一実施形態では、Ｒ^３はＢｒである。一実施形態では、Ｒ^３はＩである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の各々はＣＨである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３はそれぞれＣＨであり、Ｘ^４はＮである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^３はＮである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^３、およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^２はＮである。

一実施形態では、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１はＮである。

一実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれＣＨであり、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^１およびＸ^３はそれぞれＣＨであり、Ｘ^２およびＸ^４はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^１およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１およびＸ^４はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^２およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１およびＸ^３はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれＮである。

一実施形態では、ｎは０である。

一実施形態では、ｎは１である。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

式（Ｉ）の化合物は、関連する科学文献または当該分野の標準参照教科書から得ることができるような、有機分子の調製のための標準的な合成方法および手順、ならびに保護基の使用を含む、官能基の変換および操作を使用して合成され得る。任意の一つまたはいくつかの供給源に限定されないが、認識される有機合成の参照教科書として、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５^ｔｈ ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９が挙げられる。式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、米国特許出願公開第２０１８／００９９９４０号、現米国特許第１０，５８４，１０１号、および米国特許出願第１７／３１３，６７９号に記載されている。それぞれの内容物は、その全体が本明細書に組み込まれる。

細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法
本発明は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化および分解する方法を提供する。本方法は、本明細書において別途記載のように、好ましくはリンカー部分を介して連結される、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分とタンパク質標的化部分とを含む、二機能性組成物を投与することを含み、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分はタンパク質標的化部分に結合され、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分はユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはセレブロンなどのＥ３ユビキチンリガーゼ）を認識し、標的タンパク質部分は、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに標的タンパク質のユビキチン化が起こるように標的タンパク質を認識し、それによってプロテアソーム系を介した標的タンパク質の分解が引き起こされ、およびタンパク質レベルが制御される。本発明によりもたらされるタンパク質レベルの制御は、病態、症状または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。

一実施形態では、本発明は、タンパク質の分解がその患者に治療効果を生み出す場合に、疾患状態、症状または状態を標的タンパク質によって調節するための、その必要のある患者を治療する方法に関し、本方法は、任意選択的に別の生物活性剤（例えば、アビラテロン）と組み合わせて、本発明に記載の有効量の化合物をその必要のある患者に投与することを含む。病態、症状または状態は、病態、症状および／または状態につながる標的タンパク質の過剰発現によって引き起こされる可能性がある。
治療法

一態様では、本出願は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、癌を治療および／または予防する方法に関する。

本明細書に記載される癌を治療する方法は、好ましくは、腫瘍成長の停止または遅延、より好ましくは、腫瘍サイズの縮小をもたらす。別の方法として、または追加的に、癌は転移性癌であり、本治療方法は、転移性癌細胞浸潤の阻害を含む。

一実施形態では、癌は前立腺癌である。

一実施形態では、癌は転移性前立腺癌である。

一実施形態では、癌は去勢抵抗性前立腺癌である。

一実施形態では、癌は転移性、去勢抵抗性前立腺癌である。

一態様では、本出願は、前立腺癌を式（Ｉ）の化合物で治療することに関し、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを指し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４ならびにｎが本明細書に定義される。一実施形態では、癌は転移性前立腺癌である。一実施形態では、癌は去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）または去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）前立腺癌である。一実施形態では、癌は転移性、去勢抵抗性前立腺癌である。

一態様では、本出願は、前立腺癌を式（Ｉ）の化合物で治療することに関し、式（Ｉ）の化合物は、

からなる群、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。一実施形態では、癌は転移性前立腺癌である。一実施形態では、前立腺癌は去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）または去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）前立腺癌である。一実施形態では、前立腺癌は転移性、去勢抵抗性前立腺癌である。

一態様では、本出願は、別の生物活性剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物で前立腺癌を治療することに関し、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを指し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４ならびにｎが本明細書に定義される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）の化合物である。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と別の生物活性剤との組み合わせで治療される前立腺癌は、転移性前立腺癌である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と別の生物活性剤との組み合わせで治療される前立腺癌は、去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）または去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）前立腺癌である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と別の生物活性剤との組み合わせで治療される前立腺癌は、転移性、去勢抵抗性前立腺癌である。一実施形態では、他の生物活性剤は、アビラテロンまたはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、他の生物活性剤はアビラテロン酢酸エステルである。

一態様では、癌の治療は、腫瘍のサイズの縮小をもたらす。腫瘍のサイズの縮小はまた、「腫瘍退縮」と呼んでもよい。好ましくは、治療後、腫瘍サイズは、治療前のサイズと比較して約５％～約４０％縮小され、より好ましくは、腫瘍サイズは約１０％～約５０％縮小され、より好ましくは、約２０％～約６０％縮小され、より好ましくは、約３０％～約７０％縮小され、より好ましくは、約４０％～約８０％縮小され、より好ましくは、約５０％～約９０％縮小され、最も好ましくは、約７５％～約９５％縮小される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されてもよい。

別の態様では、癌の治療は、腫瘍体積の縮小をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍体積は、治療前のサイズと比較して約５％～約４０％縮小され、より好ましくは、腫瘍体積は約１０％～約５０％縮小され、より好ましくは、約２０％～約６０％縮小され、より好ましくは、約３０％～約７０％縮小され、より好ましくは、約４０％～約８０％縮小され、より好ましくは、約５０％～約９０％縮小され、より好ましくは、約７５％～約９５％縮小される。腫瘍体積は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。

別の態様では、癌の治療は、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍の数は、治療前の数と比較して約５％～約４０％減少し、より好ましくは、腫瘍の数は約１０％～約５０％減少し、より好ましくは、約２０％～約６０％減少し、より好ましくは、約３０％～約７０％減少し、より好ましくは、約４０％～約８０％減少し、より好ましくは、約５０％～約９０％減少し、より好ましくは、約７５％～約９０％減少する。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍の数は、肉眼かまたは指定された倍率で見ることができる腫瘍を計数することによって測定され得る。好ましい態様では、指定された倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。

別の態様では、癌の治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移性病変の数の減少をもたらす。好ましくは、治療後、転移性病変の数は、治療前の数と比較して約５％～約４０％減少し、より好ましくは、転移性病変の数は約１０％～約５０％減少し、より好ましくは、約２０％～約６０％減少し、より好ましくは、約３０％～約７０％減少し、より好ましくは、約４０％～約８０％減少し、より好ましくは、約５０％～約９０％減少し、好ましくは、約７５％～約９５％減少する。転移性病変の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、転移性病変の数は、肉眼かまたは指定された倍率で見ることができる転移性病変を計数することによって測定され得る。好ましい態様では、指定された倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。

別の態様では、癌の治療は、担体単独を投与された集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は約３０日超、より好ましくは約６０日超、より好ましくは約９０日超、最も好ましくは約１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性剤または化合物を用いた治療開始後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性剤または化合物を用いた一次治療の完了後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。

別の態様では、癌の治療は、未治療の対象の集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は約３０日超、より好ましくは約６０日超、より好ましくは約９０日超、最も好ましくは約１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性剤または化合物を用いた治療開始後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加はまた、例えば、式（Ｉ）の化合物を用いた一次治療の完了後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。

別の態様では、癌の治療は、腫瘍増殖速度の低下をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の増殖速度に対して少なくとも約５％減少し、より好ましくは、腫瘍増殖速度は、少なくとも約１０％減少し、より好ましくは、少なくとも約２０％減少し、より好ましくは、少なくとも約３０％減少し、より好ましくは、少なくとも約４０％減少し、より好ましくは、少なくとも約５０％減少し、さらにより好ましくは、少なくとも約５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも約７５％減少する。腫瘍増殖速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化に従って測定される。

別の態様では、癌の治療は、腫瘍再増殖の減少をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍再増殖は約５％未満、より好ましくは腫瘍再増殖は約１０％未満、より好ましくは約２０％未満、より好ましくは約３０％未満、より好ましくは約４０％未満、より好ましくは約５０％未満、より好ましくは約５０％未満、最も好ましくは約７５％未満である。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍再増殖は、例えば、治療後に腫瘍が縮小した後の腫瘍の直径の増加を測定することによって測定される。別の好ましい態様では、腫瘍再増殖の減少は、治療が停止した後に腫瘍が再発しないことによって示される。

特定の実施形態では、患者は、化合物（Ｉ－ｇ）で治療されている間、ＢＣＲＰ基質ロスバスタチンを用いた治療を開始、継続、または同レベルの治療を維持してはならない。

特定の実施形態では、ＢＣＲＰ基質ロスバスタチンは、化合物（Ｉ－ｇ）による治療を開始する少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、少なくとも１日前、または少なくとも７半減期前、少なくとも６半減期前、少なくとも５半減期前、少なくとも４半減期前、少なくとも３半減期前、少なくとも２半減期前、もしくは少なくとも１半減期前に中止または減量すべきである。

特定の実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ－ｇ）の包装された剤形を、化合物（Ｉ－ｇ）を投与する前にロスバスタチンの投与を回避、減量、または中止するための印刷された指示書と共に提供する。

本明細書に記載される方法および使用のいずれかに対する式（Ｉ）の化合物の用量は、薬剤、レシピエント対象の年齢、体重、および臨床状態、ならびに選択された用量に影響を与える他の要因の中でも特に、療法を施す臨床医または施術者の経験および判断に応じて変化する。

式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日に一回または複数回、最長で３０日以上投与され、続いて式（Ｉ）の化合物の１日または複数日の非投与とされ得る。このタイプの治療スケジュール、すなわち、連続日での式（Ｉ）の化合物の投与、続いて連続日での式（Ｉ）の化合物の非投与は、治療サイクルと呼んでもよい。治療サイクルは、意図される作用を達成するために必要なだけ何回でも繰り返され得る。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１，０００ｍｇを、１日に１回、２回、３回、４回、もしくはそれを超える回数で、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、３０日連続して投与されるか、または１日に１回、２回、３回、４回もしくはそれを超える回数で、１回量または分割用量を、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれ以上投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１０～約４０ｍｇ、約２０～約５０ｍｇ、約３０～約６０ｍｇ、約４０～約７０ｍｇ、約５０～約８０ｍｇ、約６０～約９０ｍｇ、約７０～約１００ｍｇ、約８０～約１１０ｍｇ、約９０～約１２０ｍｇ、約１００～約１３０ｍｇ、約１１０～約１４０ｍｇ、約１２０～約１５０ｍｇ、約１３０～約１６０ｍｇ、約１４０～約１７０ｍｇ、約１５０～約１８０ｍｇ、約１６０～約１９０ｍｇ、約１７０～約２００ｍｇ、約１８０～約２１０ｍｇ、約１９０～約２２０ｍｇ、約２００～約２３０ｍｇ、約２１０～約２４０ｍｇ、約２２０～約２５０ｍｇ、約２３０～約２６０ｍｇ、約２４０～約２７０ｍｇ、約２５０～約２８０ｍｇ、約２６０～約２９０ｍｇ、約２７０～約３００ｍｇ、約２８０～約３１０ｍｇ、約２９０～約３２０ｍｇ、約３００～約３３０ｍｇ、約３１０～約３４０ｍｇ、約３２０～約３５０ｍｇ、約３３０～約３６０ｍｇ、約３４０～約３７０ｍｇ、約３５０～約３８０ｍｇ、約３６０～約３９０ｍｇ、約３７０～約４００ｍｇ、約３８０～約４１０ｍｇ、約３９０～約４２０ｍｇ、約４００～約４３０ｍｇ、約４１０～約４４０ｍｇ、約４２０～約４５０ｍｇ、約４３０～約４６０ｍｇ、約４４０～約４７０ｍｇ、約４５０～約４８０ｍｇ、約４６０～約４９０ｍｇ、約４７０～約５００ｍｇ、約４８０～約５１０ｍｇ、約４９０～約５２０ｍｇ、約５００～約５３０ｍｇ、約５１０～約５４０ｍｇ、約５２０～約５５０ｍｇ、約５３０～約５６０ｍｇ、約５４０～約５７０ｍｇ、約５５０～約５８０ｍｇ、約５６０～約５９０ｍｇ、約５７０～約６００ｍｇ、約５８０～約６１０ｍｇ、約５９０～約６２０ｍｇ、約６００～約６３０ｍｇ、約６１０～約６４０ｍｇ、約６２０～約６５０ｍｇ、約６３０～約６６０ｍｇ、約６４０～約６７０ｍｇ、約６５０～約６８０ｍｇ、約６６０～約６９０ｍｇ、約６７０～約７００ｍｇ、約６８０～約７１０ｍｇ、約６９０～約７２０ｍｇ、約７００～約７３０ｍｇ、約７１０～約７４０ｍｇ、約７２０～約７５０ｍｇ、約７３０～約７６０ｍｇ、約７４０～約７７０ｍｇ、約７５０～約７８０ｍｇ、約７６０～約７９０ｍｇ、約７７０～約８００ｍｇ、約７８０～約８１０ｍｇ、約７９０～約８２０ｍｇ、約８００～約８３０ｍｇ、約８１０～約８４０ｍｇ、約８２０～約８５０ｍｇ、約８３０～約８６０ｍｇ、約８４０～約８７０ｍｇ、約８５０～約８８０ｍｇ、約８６０～約８９０ｍｇ、約８７０～約９００ｍｇ、約８８０～約９１０ｍｇ、約８９０～約９２０ｍｇ、約９００～約９３０ｍｇ、約９１０～約９４０ｍｇ、約９２０～約９５０ｍｇ、約９３０～約９６０ｍｇ、約９４０～約９７０ｍｇ、約９５０～約９８０ｍｇ、約９６０～約９９０ｍｇ、または約９７０～約１，０００ｍｇを、１回量または分割用量で、１日１回、２回、３回、４回、またはそれを超える回数で投与される（用量は患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ^２）および年齢（年）に対して調整され得る）。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇで、１日１回、２回、３回、４回、またはそれを超える回数で、１回量または分割用量で投与される（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ^２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約７０ｍｇ、１０５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２１０ｍｇ、２４５ｍｇ、２８０ｍｇ、３１５ｍｇ、３５０ｍｇ、３８５ｍｇ、４２０ｍｇ、４５５ｍｇ、４９０ｍｇ、５２５ｍｇ、５６０ｍｇ、５９５ｍｇ、６３０ｍｇ、６６５ｍｇ、または７００ｍｇを、１日１回、２回、３回、４回、またはそれを超える回数で、１回量または分割用量で投与される（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ^２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。

式（Ｉ）の化合物の治療有効量はまた、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．０７５ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．２０ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約０．７０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．３０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．３５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．４０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．４５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．５５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．６０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．６５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．７０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．７５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．８０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．８５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．９０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．９５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約１．００ｍｇ／ｋｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たり約１．０５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．１５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．３０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．３５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．４０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．４５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．５５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．６０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．６５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．７０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．７５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．８０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．８５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．９０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１．９５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約２．００ｍｇ／ｋｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約３．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約４ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約４．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約５．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約６ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約６．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約７ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約７．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約８．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約８．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約９．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約９．５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日１回、対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの１日用量は、対象に１度に投与されてもよい。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの１日用量は、対象に２回に分けて（分割用量）で投与されてもよい。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの１日用量は、対象に３回に分けて投与されてもよい。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの１日用量は、対象に４回に分けて投与されてもよい。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの１日用量は、対象に５回に分けて投与されてもよい。一実施形態では、これら分割投与は、例えば、１２時間ごと、８時間ごと、６時間ごと、５時間ごと、４時間ごとなど、１日を通して一定の間隔で対象に投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約４，２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、５，０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、５，４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、または約６，０００ｎｇ＊時間／ｍＬよりも大きい１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２５５ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２６５ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２７５ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２８５ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約２９５ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３０５ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３１５ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３２５ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３３５ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３４５ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３５５ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３６５ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３７５ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３８５ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、約３９５ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４０５ｎｇ／ｍＬ、約４１０ｎｇ／ｍＬ、約４１５ｎｇ／ｍＬ、約４２０ｎｇ／ｍＬ、約４２５ｎｇ／ｍＬ、約４３０ｎｇ／ｍＬ、約４３５ｎｇ／ｍＬ、約４４０ｎｇ／ｍＬ、約４４５ｎｇ／ｍＬ、または約４５０ｎｇ／ｍＬの１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす。

式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ、のいずれかで最初に推定され得る。また動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定してもよい。次いで、こうした情報を使用して、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。治療的／予防的効果および毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順、例えばＥＤ_５０（集団の５０％における治療有効用量）およびＬＤ_５０（集団の５０％に対する致死用量）により決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比は治療の指標であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０比として表され得る。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、採用された剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。

用量および投与は、式（Ｉ）の化合物の十分なレベルを提供するように、あるいは所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る因子としては、病態の重症度、対象の全般的健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間と頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、ならびに療法に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、３～４日ごと、毎週、または二週間ごとに投与され得る。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および他の生物活性剤の組み合わせで前立腺癌を治療する方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は本明細書に記載されており、他の生物活性剤の治療有効量は、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１，０００ｍｇを、１日に１回、２回、３回、４回、もしくはそれを超える回数で、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、３０日連続して投与されるか、または１日に１回、２回、３回、４回もしくはそれを超える回数で、１回量または分割用量を、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれ以上投与される。一実施形態では、他の生物活性剤は、アビラテロンまたはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、他の生物活性剤はアビラテロン酢酸エステルである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロンまたはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせで前立腺癌を治療する方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は本明細書に記載されており、アビラテロンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１，０００ｍｇを、１日に１回、２回、３回、４回、もしくはそれを超える回数で、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、３０日連続して投与されるか、または１日に１回、２回、３回、４回もしくはそれを超える回数で、一回量または分割用量を、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれ以上投与される。一実施形態では、アビラテロンはアビラテロン酢酸エステルである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物とアビラテロン酢酸エステルとの組合せで前立腺癌を治療する方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は本明細書に記載されており、アビラテロン酢酸エステルの治療有効量は、１，０００ ｍｇを、１日１回、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、３０日間以上連続して、１回量または分割用量で経口投与される。一実施形態では、アビラテロン酢酸エステルは、５ｍｇのプレドニゾンと組み合わせて、１日２回経口投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルの組み合わせは、絶食状態でそれを必要とする対象に投与される。一実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルの組み合わせの投与の少なくとも２時間前、および少なくとも１時間後に食事をしない。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルは、対象に同時に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルは、対象に連続して投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルは、対象に時間的近接性で投与される。

一部の実施形態では、「時間的近接性」とは、式（Ｉ）の化合物の治療効果がアビラテロン酢酸エステルの治療効果と重複するように、式（Ｉ）の化合物を、アビラテロン酢酸エステルの投与の前または後のある期間内に投与することを意味する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療効果は、アビラテロン酢酸エステルの治療効果と完全に重複する。一部の実施形態では、「時間的近接性」とは、式（Ｉ）の化合物とアビラテロン酢酸エステルとの間に相乗効果があるように、式（Ｉ）の化合物を、アビラテロン酢酸エステルの投与の前または後のある期間内に投与することを意味する。

「時間的近接性」は、限定されないが、治療薬を投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的背景、健康状態、病歴および治療歴；治療または軽減される疾患または状態；達成される治療転帰；治療薬の用量、投与回数および投与期間；治療薬の薬物動態および薬力学；および治療薬が投与される経路を含む、様々な要因に応じて変化し得る。一部の実施形態では、「時間的近接性」とは、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、または８週間以内を意味する。一部の実施形態では、一つの治療薬の複数回投与は、別の治療薬の単回投与に時間的近接性で行われ得る。一部の実施形態では、時間的近接性は、治療サイクルの間、または投与レジメン内で変化し得る。

医薬組成物
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与のために製剤化される。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑剤および潤滑剤の０、１、２またはそれ以上を含む錠剤として製剤化される。

一実施形態では、乳化剤はヒプロメロースである。

一実施形態では、界面活性剤はビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートである。

一実施形態では、結合剤（本明細書では充填剤とも呼ぶ）は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、スクロース、グルコース、およびソルビトールからなる群から選択される。

一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

一実施形態では、滑剤は、粒子間凝集を低減することによって粉末流れを促進するために使用される物質を指す。一実施形態では、本開示の剤形では、滑剤は、二酸化ケイ素、無水シリカコロイド、デンプン、およびタルクからなる群から選択される。

一実施形態では、潤滑剤は、本開示の剤形の調製に使用される機械において、成分が固着および／または凝集することを防ぐ物質を指す。一実施形態では、本開示の剤形において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、および植物性ステアリンからなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤製造（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスの手段による、一般的に知られている様式で製造され得る。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に使用することができる調製物に加工することを容易にする、賦形剤および／または補助剤を含む、一つまたは複数の薬学的に許容可能な担体を使用して、従来的な様式で製剤化され得る。当然のことながら、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。

注射用に好適な医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈内投与については、好適な担体として、生理食塩水、静菌水、クレモホールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、ニュージャージ州パーシッパニー）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、滅菌状態でなければならず、容易に注射可能である程度に流体でなければならない。それは製造および保管の条件下で安定し、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して守られなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましい。注射可能な組成物の吸収延長は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を組成物中に含めることによってもたらされ得る。

滅菌注射用溶液は、式（Ｉ）の化合物を、上記で列挙された成分の一つまたは組み合わせを伴う適切な溶媒中に、必要量で組み込み、必要に応じて、その後にろ過滅菌することによって調製することができる。概して、分散液は、活性剤または化合物を、基本的な分散媒と、上記で列挙したものから必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、事前に滅菌ろ過したその溶液から活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。

経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容可能な担体を含む。それらはゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、式（Ｉ）の化合物は、賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用することができる。経口組成物はまた、マウスウォッシュとして使用するための流体担体を使用して調製することができ、ここで、流体担体中の薬剤または化合物は、経口的に適用され、口中をすすぎ、吐き出すか、または飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料などの香味剤、あるいはそれらと同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる。

吸入による投与については、薬剤または化合物は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素などのガスを含む加圧容器またはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。

全身投与はまた、経粘膜的手段または経皮的手段によってもよい。経粘膜投与または経皮投与については、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用される。こうした浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜的投与については、洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜的投与は、経鼻スプレーもしくは座薬、または急速に溶解する錠剤もしくはストリップなどのバッカルもしくは舌下剤形の使用を介して達成され得る。経皮投与については、活性剤または化合物は、当該技術分野で一般的に知られている軟膏、サルベ、ゲルまたはクリームに製剤化される。

一態様では、式（Ｉ）の化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から薬剤または化合物を保護する、薬学的に許容可能な担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から市販されているものを入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第 ４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調整され得る。

投与の容易さおよび用量の均一性のために、経口組成物または非経口組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、治療される対象に対する単位用量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体に関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定量の活性剤または化合物を含有する。本出願の単位剤形の仕様は、式（Ｉ）の化合物の固有の特性および達成される特定の治療効果によって決定され、かつそれらに直接依存する。

医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。

式（Ｉ）の化合物の例示的な投与様式は、経口、鼻腔、非経口、経皮、皮下、膣、口腔、直腸、または局所投与様式などの、全身投与または局所投与を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物は、経口投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液、シロップ、顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットとして投与される。

例示的な医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の塩および薬学的に許容可能な担体を含む錠剤およびゼラチンカプセルであり、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、水素化または部分的に水素化された植物油などのトリグリセリドオイルまたはその混合物であって、トウモロコシ油、オリーブオイル、ヒマワリオイル、ベニバナ油、ＥＰＡやＤＨＡなどのフィッシュオイルまたはそのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、マグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；錠剤についても、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、炭酸マグネシウム、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシアなどの天然および合成ゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン、必要に応じて、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤、ｆ）乳化剤または分散剤、例えばＴｗｅｅｎ ８０、ラブラゾール、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファック、ラブラフィル、ペセオール、トランスカトール、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、キャプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の許容可能な乳化剤、および／またはｇ）シクロデキストリンなどの塩の吸収を強化する薬剤、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、および／またはＰＥＧ２００を含む。

式（Ｉ）の化合物またはその任意の塩もしくは水和物から医薬組成物を調製するために、不活性で薬学的に許容可能な担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座薬が含まれる。粉末および錠剤は、約５～約９５パーセントの活性成分からなってもよい。適切な固体担体は、当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。様々な組成物に対する薬学的に許容可能な担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に見出すことができる。

液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳剤が含まれる。例えば、非経口注射のための水または水－プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、懸濁液、および乳剤のための甘味剤および乳白剤の添加。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含んでもよい。

液体、特に注射用の、組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、開示された塩は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒に溶解されるか、またはそれらと混合されて、それによって注射用等張性溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化することができる。

非経口注射可能投与（ｐａｒｅｎｔａｌ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、皮下、筋肉内または静脈内の注射および注入に一般的に使用される。注射剤は、従来の形態で、注射前の液体中での溶解に適した、液体溶液もしくは懸濁液または固体形態のいずれかとして調製することができる。

吸入に適したエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含んでもよく、これは、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容可能な担体との組み合わせであってもよい。

また、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物へと転換されることが意図される、固体形態調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳剤が含まれる。

意図される投与方法に応じて、開示される組成物は、例えば、注射用、錠剤、座薬、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル、チンキ剤、乳剤、シロップ、粉末、液体、懸濁液などの固体、半固体、または液体の剤形であってもよく、時には単位用量で、従来の医薬慣行と一致する。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内形態で投与されてもよく、すべては、医薬当業者に周知の形態を使用して投与されることができる。

医薬組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または容量で約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％の本開示の塩を含有することができる。

％ｗ／ｗに基づいて示される、本明細書に記載の経口剤形、例えば錠剤、の任意の成分の全ての量は、別段の示唆がない限り、経口剤形の総重量を指す。

本開示は、以下の実施例によってさらに説明され、これは、本明細書に記述される特定の手順の範囲または精神において本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。当然のことながら、実施例は、ある特定の実施形態を説明するために提供され、本開示の範囲に対する制限はそれによって意図されない。本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれら自体を示唆し得る様々な他の実施形態、改変、およびその等価物に対して、手段を有してもよいことがさらに理解されるべきである。

実施例１－化合物（Ｉ－ｇ）を用いたインビトロ研究
化合物（Ｉ－ｇ）は、例えば、ＶＣａＰ細胞を含む、前立腺癌研究に典型的に使用される複数の細胞株において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の９５％～９８％を分解することが示された。（化合物（Ｉ－ｇ）のＶＣａＰ中のＤＣ_５０は１ｎＭである。） 最大に近い分解が、化合物（Ｉ－ｇ）の投与から４時間以内に観察された。 化合物（Ｉ－ｇ）は、エンザルタミドの約６０倍強力なＶＣａＰ増殖を阻害する。（図１）

図２は、０．０３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭおよび３００ｎＭの濃度の化合物（Ｉ－ｇ）による治療に反応した、ＶＣａＰ腫瘍細胞におけるＡＲの減少を示す。

実施例２－化合物（Ｉ－ｇ）に対する動物を用いたインビボ研究および前臨床有効曝露範囲の評価
ＶＣａＰ異種移植片動物モデルにおいて、化合物（Ｉ－ｇ）を用いて前臨床動物試験を実施した。ＶＣａＰは、前立腺癌の脊椎転移性増殖に由来した。これは、臨床的前立腺癌の特徴の多くを示すため、インビボ試験に望ましい細胞株である。ＶＣａＰはまた、ＡＲ拮抗薬に対する抵抗を促進することが示されているＡＲスプライスバリアントを発現するため、ＡＲ抵抗性を研究するのに有用なモデルである。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ．２０１８年４月；７３（４）：５７２－５８２）

０．１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｇ）の一日一回の経口投与を、去勢ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施した（図３）。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｇ）の一日一回の経口投与を、インタクト（去勢されていない）ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施した（図４）。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｇ）の一日一回の経口投与を、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施した（図５）。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｇ）の一日一回の経口投与の薬物動態結果を以下の表１に示す。１ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の用量は、ＶＣａＰ異種移植片におけるエンザルタミドよりも優れている最低用量である。化合物（Ｉ－ｇ）の３ｍｇ／ｋｇの用量は、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰモデル（対照群と比較して７０％の腫瘍増殖阻害）における最も効果の低い用量であった。

図６は、１０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の投与（経口、一日一回）に反応した、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰ腫瘍におけるＡＲの減少を示す。

実施例３－化合物（Ｉ－ｇ）およびアビラテロンを用いたインビボ動物試験
化合物（Ｉ－ｇ）とアビラテロンとの組み合わせは、去勢したＶＣａＰ異種移植片において、どちらかの薬剤単独よりも腫瘍増殖を有意に減弱した。

実施例４－毒性研究
動物に、化合物（Ｉ－ｇ）を１日１回、２８日間経口投与し、その後、高用量投与動物は１４日間の回復期間を経た。

イヌでは、１日１回、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。３０ｍｇ／ｋｇの用量は、最大耐量を超えていると判断された。胃腸の変化は、すべての用量レベル（ビヒクル単独を含む）で観察された。有害ではないとみなされる可逆的な肝機能酵素上昇が、一部の中用量および高用量の動物で観察された。雄動物は前立腺重量の減少を示し、これは化合物（Ｉ－ｇ）の薬理学に起因する可能性がある。

雄ラットでは、１日１回、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇまたは１２０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。雌ラットでは、１日１回、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇまたは１２０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。

全体として、８０ｍｇ／ｋｇの雌コホートを除いて、化合物（Ｉ－ｇ）はすべての用量で忍容性良好であった。これらのラットは体重が減り、食物の消費量が減少した。雄の高用量ラットにおける所見はすべて完全に可逆的であった（肝肥大、大腿骨骨端軟骨の肥厚）。雄ラットは前立腺重量の減少を示し、これは化合物（Ｉ－ｇ）の薬理学に起因する可能性がある。

実施例５－化合物（Ｉ－ｇ）を用いた第Ｉ相臨床試験研究設計
化合物（Ｉ－Ｇ）を用いた第Ｉ相臨床試験が実施された。従来の３＋３用量漸増設計が実装された。化合物（Ｉ－ｇ）の開始用量は、３５ｍｇを食物と共に１日１回、経口投与した。用量増加は毒性に依存した。

この試験の主要な基準は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を有する男性、少なくとも２つの過去の全身療法、そのうちの少なくとも１つはアビラテロンまたはエンザルタミドであり、最新の療法での疾患進行（例えば、ＰＳＡの上昇または骨スキャンによる二つ以上の新しい病変）であった。

この試験の主要目的は、化合物（Ｉ－ｇ）の最大耐量および推奨される第ＩＩ相試験用量を得ることであった。追加の目的には、化合物（Ｉ－ｇ）、薬物動態、抗腫瘍活性（例えば、ＰＳＡ、ＲＥＣＩＳＴ）、およびバイオマーカー、例えば、ＣＴＣおよび治療前後の生検におけるＡＲ分解（利用可能な場合）、ｃｔＤＮＡにおけるＡＲ（および他の）遺伝子変異、増幅、ならびにＣＴＣにおけるＡＲ－Ｖ７の全体的な安全性の評価が含まれた。

実施例６－第Ｉ相薬物動態データ－化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与
第Ｉ相臨床試験では、化合物（Ｉ－ｇ）は、３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日および１４０ｍｇ／日の用量で経口投与された。１４０ｍｇ／日の用量の化合物（Ｉ－ｇ）を用いた治療が、腫瘍増殖阻害に関連する前臨床の有効範囲に入ることが観察された。

初期薬物動態結果を、以下の表２および図７に示し、図７は、三つの試験された用量（３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、および１４０ｍｇ／日）すべてについて１５日目の投与後２４時間にわたる化合物（Ｉ－ｇ）の平均濃度を表す。

実施例７－化合物（Ｉ－ｇ）を用いた第Ｉ相用量漸増研究
化合物（Ｉ－ｇ）を、３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日および２８０ｍｇ／日の用量で、ヒト対象に経口投与した。（ｎ＝４の７０ｍｇ／日コホートを除いて、すべての用量群でｎ＝３。）

３５ｍｇ／日コホートでは、用量制限毒性は観察されなかった。また、グレード２、３、または４の有害事象は観察されなかった。

７０ｍｇ／日コホートでは、用量制限毒性は観察されなかった。また、化合物（Ｉ－ｇ）の投与とは無関係であったグレード３の貧血を除いて、グレード２、３、または４の有害事象は観察されなかった。

１４０ｍｇ／日コホートでは、用量制限毒性は観察されなかった。また、グレード２、３、または４の有害事象は観察されなかった。これらの結果には、このコホート群において評価不能と判断され、１日目に治療を中止した患者１名は含まれていない。

実施例８－併用薬を中止するための治験デザインの変更
１８人の患者を、３５ｍｇ～２８０ｍｇの範囲の一日一回（ＱＤ）の用量で、化合物（Ｉ－ｇ）の少なくとも一用量で治療した。全体として、化合物（Ｉ－ｇ）は忍容性良好であった。２８０ｍｇ ＱＤコホートで治療された患者３人のうち、一人の患者がグレード４のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇の用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験し、その後、グレード４の急性腎不全が続き、治療中止後に血液透析を開始する必要があった。入手可能な情報に基づき、腎事象は肝事象に続発するものと考えられ、肝腎症候群の症例を表す可能性がある。７０ｍｇ ＱＤの用量レベルで登録された二番目の患者は、コホート審査委員会によって安全であるとみなされた用量レベルである１４０ｍｇ ＱＤへの予定された用量増加の２８日後、治療の第４サイクル中にグレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇という非重篤な事象を経験した。ＡＳＴ／ＡＬＴ上昇の時点で、両患者は、脂質低下剤であるロスバスタチン（クレストール（登録商標））の投与を受けており、これは、肝酵素値の上昇および薬物間相互作用の設定での曝露の増加と関連していた（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，２０１８）。

他のスタチン剤に関しては、現在まで、この試験で他にロスバスタチンを併用した患者はいない。表３に示すように、他の五人の患者は他のスタチン（すなわち、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン）を服用していた。これらの患者、または化合物（Ｉ－ｇ）の中断または中止を余儀なくされた他の患者において、他にグレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇は観察されなかった。

ＡＳＴ／ＡＬＴ上昇のその他の二例のみが、これまでに注目に値することが分かっており、どちらも重症度はグレード１である。一例では、患者はスタチンを全く摂取していないが、１０ｍｇ ＱＤのアムロジピン（ノルバスク（登録商標））を摂取していた。このグレード１のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇は、疾患進行時に増加した。他の例では、患者はアトルバスタチン（２０ｍｇ ＱＤ）を服用していたが、これを中止し、化合物（Ｉ－ｇ）による治療は中断することなく継続した。試験を継続したこの患者については、さらなる肝酵素上昇は報告されていない。

イヌにおける２８日間のＧＬＰ（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）毒性試験のレビューにより、化合物（Ｉ－ｇ）の１０または３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でＡＳＴおよびＡＬＴの可逆的な上昇が明らかになった。これらの上昇は、試験１４日目および２９日目に予定された評価中に発見された。相関する病理組織変化は観察されなかった。イヌまたはラットのいずれかにおける２８日間のＧＬＰ毒性試験において、腎機能障害の証拠は観察されなかった。さらに、腎機能障害は概して、アンドロゲン受容体（例えば、エンザルタミド）を同様に標的とする利用可能な療法に起因するものではない。

文献によると、ＤＤＩの基質としてのロスバスタチンの可能性は、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ３、およびＮＴＣＰを含む、ロスバスタチンの吸収およびクリアランスに関与する１つまたは複数の薬物トランスポーターの阻害に起因する可能性がある（参考文献）。化合物（Ｉ－ｇ）は、３および１０μＭでＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、およびＯＡＴＰ１Ｂ３に対する阻害を示さず（予備的研究における溶解性の制限のため）、ロスバスタチンの体内動態に関与するこれら３つのトランスポーターのＩＣ_５０＞＞１０μＭを示唆した。利用可能なデータは、化合物（Ｉ－ｇ）による１０μＭまでのインビトロでの阻害を示さないが、インビトロ試験のための限定された濃度は、はるかに高い濃度での阻害の可能性を除外しない。さらに、各薬剤が独立して肝細胞レベルで相加的またはより大きな生物学的有害作用を及ぼすことは除外できない。

臨床検査値および併用薬を含む臨床データおよび安全性データのレビューにより、２人の患者はいずれもロスバスタチンを服用しいたことが示された。２人の患者からの保持された薬物動態血漿サンプル中のロスバスタチンおよびその主要代謝物Ｎ－デスメチルロスバスタチンを分析するために、探索的な非ＧＬＰ法が開発された。

化合物（Ｉ－ｇ）の２８０ｍｇ ＱＤコホートに登録された患者３人のうち一人は、試験治療開始後１６日目に入院し、グレード４のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇、続いてグレード４の急性腎不全のＳＡＥが報告された。血清ビリルビン値上昇に関連するものはなかった。ＳＡＥの前に、２日前に行われたルーチンの臨床検査でグレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇が見られ、患者が併用していたロスバスタチン（２０ｍｇ ＱＤ）の中止だけでなく、化合物（Ｉ－ｇ）の中止も促した。ＡＳＴ／ＡＬＴ値は、化合物（Ｉ－ｇ）およびロスバスタチンのいずれも中止してから１４日以内に、４９０１／４１１６Ｕ／Ｌから２８０／８３Ｕ／Ｌに徐々に低下した。探索的アッセイから得られたロスバスタチンレベルは、ＡＳＴ／ＡＬＴ上昇の発症と同時に上昇することが見出され、ＡＳＴ／ＡＬＴ上昇が化合物（Ｉ－ｇ）とロスバスタチンとの間の可能な相互作用に関連している可能性があることを示唆している。

サイクル１の８日目に、患者はＡＳＴ／ＡＬＴでグレード２の上昇を経験し、プロトコールごとに許容されるように試験を継続した。患者はサイクル１の１５日目の来院に戻り、グレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇が報告され、腎機能は正常であった。この時点で化合物（Ｉ－ｇ）による治療は中止された。治療中止の四日後、この患者の急性腎機能障害が認められ、グレード４の重篤なＡＳＴ／ＡＬＴの上昇と一致した。その後、腎損傷により血液透析が必要となり、１日後に開始した。入手可能な情報に基づき、腎事象は肝事象に続発するものと考えられ、肝腎症候群の症例を表す可能性がある。

退院時、グレード４のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇は上記のように着実に減少したが、退院後も透析を継続したため、グレード３の急性腎不全は継続していた。

別の患者は、７０ｍｇ ＱＤを３サイクル後、１４０ｍｇ ＱＤに、プロトコールに従って用量漸増し、その後、プロトコールごとに１４０ｍｇの用量レベルの安全クリアランスが行われた。非重篤なグレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇は、用量漸増の２８日後に発生し、投与中断を促し、投与中断の５日以内にグレード１に回復した。この患者はロスバスタチン（４０ｍｇ ＱＤ）も服用していたことが指摘された。ロスバスタチンの服用を継続しながら７０ｍｇ ＱＤの化合物（Ｉ－ｇ）を再投与した後、患者はグレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇の第二の事例を発生したため、化合物（Ｉ－ｇ）の投薬中断およびロスバスタチンの中止につながった。ロスバスタチンの中止後、この患者に７０ｍｇ ＱＤ ＡＲＶ－ １１０で２回目の再投与を行ったところ、他のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇は９０日間観察されなかった。ロスバスタチンの存在下または非存在下で化合物（Ｉ－ｇ）を再投与した際にこの患者において観察されたＡＳＴ／ＡＬＴレベルの増加および減少は、化合物（Ｉ－ｇ）とロスバスタチンとの間に相互作用の可能性があり得ることをさらに示唆する。

以下の要因を総合すると、化合物（Ｉ－ｇ）－ｍＣＲＰＣ－１０１のプロトコールで観察された２例の有意なＡＳＴ／ＡＬＴ上昇は、化合物（Ｉ－ｇ）とロスバスタチンとの間の薬物間相互作用の可能性に関連し得るという結論につながる：
化合物（Ｉ－ｇ）－ｍＣＲＰＣ－１０１のプロトコールでこれまでに治療された患者２２人のうち、１人の患者がグレード４のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇を経験し、２人目の患者がグレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇を経験した。二人とも、化合物（Ｉ－ｇ）と同時にロスバスタチンを服用していた。

探索的非ＧＬＰアッセイから得られたロスバスタチン血漿濃度は、二人の患者におけるＡＳＴ／ＡＬＴレベルの増加と同時に増加した。
一時的に、ＡＳＴ／ＡＬＴ上昇の症例はどちらも、一方または両方の薬物を中止または中断すると、消散し始めた。

非重篤なグレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇を有する患者において、ロスバスタチンの存在下または非存在下での化合物（Ｉ－ｇ）の再投与は、化合物（Ｉ－ｇ）とロスバスタチンとの間の相互作用の可能性をさらに示唆する。

ＡＳＴ／ＡＬＴ上昇の他の症例を調査するために実施されたＡＥおよび検査データのレビューは、重症度が両方ともグレード１であった他の二例のみで顕著であり、そのうち一例は疾患進行時に増加した。ロスバスタチン以外のスタチン（アトルバスタチン、プラバスタチンなど）は、他の５人の患者で化合物（Ｉ－ｇ）と同時に服用されている。これらの患者、または化合物（Ｉ－ｇ）投与の中断または中止を余儀なくされた他の患者において、さらなるグレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇は観察されなかった。

ロスバスタチンは、用量依存的であり得るＡＳＴ／ＡＬＴ上昇と関連し、別のＡＲ標的療法、すなわち、ダロルタミド（Ｂａｙｅｒ、２０１９）と共にＤＤＩの基質であることが示されている。
参考：
アストラゼネカ。クレストール（ロスバスタチンカルシウム）錠：処方箋の全情報（参照ＩＤ：４３４７９８４）。Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ（ＤＥ）：ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；２０１８年９月。以下で入手可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１８／０２１３６６ｓ０３８ｌｂｌ．ｐｄｆ［最終アクセス２０２０年１月２８日］。
バイエル。経口用ニュベクオ（ダロルタミド）錠：処方箋の全情報（参照ＩＤ：４４６９８４７）。Ｗｈｉｐｐａｎｙ（ＮＪ）：Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．２０１９年７月。以下で入手可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１９／２１２０９９Ｏｒｉｇ１ｓ０００ｌｂｌ．ｐｄｆ［最終アクセス２０２０年２月２日］。
Ｅｌｓｂｙ Ｒら，Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｎｓ ｔｏ Ａｃｃｅｓｓ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｒｉｓｋ Ｄｕｒｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ： Ｉｔ’ｓ Ｊｕｓｔ Ａｂｏｕｔ ＯＡＴＰ１Ｂ１，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，９２（５），５８４－９８ ２０１２年１１月。
ＦＤＡ。Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ－Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ Ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．２０２０年１月。

均等物
当業者は、ほんのわずかな通例の実験により、本明細書に具体的に記載の特定の実施形態についての多くの均等物を認識するであろうし、または確かめることができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

本開示の方法は、特定の好ましい実施形態に言及することにより、本明細書に記述されている。しかしながら、本明細書に記載する開示に基づいて、その特定の変形が当業者に明らかになるであろうが、本開示はそれに限定されと見なされるべきではない。

別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲において、単数形は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数形も含む。

当然のことながら、本開示の説明の少なくとも一部は、本開示の明確な理解に関連する要素に焦点を当てるように簡略化されているが、明確にするために、当業者が理解する他の要素を排除することが、本開示の一部を構成してもよい。しかしながら、こうした要素は当該技術分野で周知であり、必ずしも本開示のより良好な理解を促進するものではないため、こうした要素の説明は本明細書に提供されない。

さらに、方法が本明細書に明記される工程の特定の順序に依存しない限りにおいて、請求項に列挙される工程の特定の順序は、その請求項に対する制限として解釈されるべきではない。

本明細書で引用した全ての特許、特許出願、参考文献、および刊行物は、その全体が記載されているかのように、参照によって完全に組み込まれる。そのような文書は、本開示の先行技術であるとは認められない。

実施形態
本開示の方法は、以下の番号付けされた実施形態を参照してさらに説明される。
１．それを必要とする対象において前立腺癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を、対象に投与することを含み、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨである、方法。
１Ａ．必要とする対象において前立腺癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物：

の治療有効量を対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨである、方法。
２．式（Ｉ）の化合物の投与を開始する前に、対象へのロスバスタチンの投与を中断または低減する工程をさらに含む、実施形態１または１Ａに記載の方法。
３．Ｒ^１が水素である、実施形態１、１Ａ、または２に記載の方法。
４．Ｒ^１がＣＮである、実施形態１、１Ａ、または２に記載の方法。
５．Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_６アルキルである、実施形態１、１Ａ、または２に記載の方法。
６．Ｒ^２が水素である、実施形態１、１Ａ、または２～５のいずれか一つに記載の方法。
７．Ｒ^２がハロである、実施形態１～５のいずれか一つに記載の方法。
８．Ｒ^２がＦである、実施形態７に記載の方法。
９．Ｒ^２がＣｌである、実施形態７に記載の方法。
１０．Ｒ^２がＢｒである、実施形態７に記載の方法。
１１．Ｒ^２がＩである、実施形態７に記載の方法。
１２．Ｒ^２がＣ_１－Ｃ_６アルキルである、実施形態１、１Ａ、または２～５のいずれか一つに記載の方法。
１３．Ｒ^３が水素である、実施形態１、１Ａ、または２～１２のいずれか一つに記載の方法。
１４．Ｒ^３がハロである、実施形態１、１Ａ、または２～１２のいずれか一つに記載の方法。
１５．Ｒ^３がＦである、実施形態１４に記載の方法。
１６．Ｒ^３がＣｌである、実施形態１４に記載の方法。
１７．Ｒ^３がＢｒである、実施形態１４に記載の方法。
１８．Ｒ^３がＩである、実施形態１４に記載の方法。
１９．Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の各々がＣＨである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２０．Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３がそれぞれＣＨであり、Ｘ^４がＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２１．Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^４がそれぞれＣＨであり、Ｘ^３がＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２２．Ｘ^１、Ｘ^３、およびＸ^４がそれぞれＣＨであり、Ｘ^２がＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２３．Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４がそれぞれＣＨであり、Ｘ^１がＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２４．Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれＣＨであり、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２５．Ｘ^１およびＸ^３はそれぞれＣＨであり、Ｘ^２およびＸ^４はそれぞれＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２６．Ｘ^１およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２７．Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１およびＸ^４はそれぞれＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２８．Ｘ^２およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１およびＸ^３はそれぞれＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
２９．Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれＮである、実施形態１、１Ａ、または２～１８のいずれか一つに記載の方法。
３０．ｎが０である、実施形態１、１Ａ、または２～２９のいずれか一つに記載の方法。
３１．ｎが１である、実施形態１、１Ａ、または２～２９のいずれか一つに記載の方法。
３２．前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態１、１Ａ、または２～３１のいずれか一つに記載の方法。
３３．前立腺癌が転移性前立腺癌である、実施形態１、１Ａ、または２～３２のいずれか一つに記載の方法。
３４．式（Ｉ）の化合物が、

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグである、実施形態１、１Ａ、または２～３３のいずれか一つに記載の方法。
３５．式（Ｉ）の化合物が、対象に経口投与される、実施形態１、１Ａ、または２～３４のいずれか一つに記載の方法。
３６．式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回、対象に投与される、実施形態１、１Ａ、または２～３５のいずれか一つに記載の方法。
３７．式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、１日１回、対象に投与される、実施形態１、１Ａ、または２～３６のいずれか一つに記載の方法。
３８．式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、対象に、１回に全量投与される、または２回、３回もしくは４回に分けて投与される、実施形態１、１Ａ、または２～３７のいずれか一つに記載の方法。
３９．式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇである、実施形態１、１Ａ、または２～３８のいずれか一つに記載の方法。
４０．式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇである、実施形態１、１Ａ、または２～３９のいずれか一つに記載の方法。
４１．式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約４，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５，４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまたは約６，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ超の１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす、実施形態１、１Ａ、または２～４０のいずれか一つに記載の方法。
４２．式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約４，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ超および約５，５００ ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす、実施形態１、１Ａ、または２～４０のいずれか一つに記載の方法。
４３．式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約３００ｎｇ／ｍＬ超および約４００ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす、実施形態１、１Ａ、または２～４２のいずれか一つに記載の方法。
４４．式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３３５ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３４５ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３５５ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３６５ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３７５ｎｇ／ｍＬまたは約３８０ｎｇ／ｍＬ超の１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす、実施形態１、１Ａ、または２～４３のいずれか一つに記載の方法。
４５．式（Ｉ）の化合物が錠剤として製剤化される、実施形態１、１Ａ、または２～４４のいずれか一つに記載の方法。
４６．錠剤が式（Ｉ）の化合物と、任意選択的に乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑剤および潤滑剤の一つまたは複数とを含む、実施形態４５に記載の方法。
４７．対象が摂食状態にある、実施形態１、１Ａ、または２～４６のいずれか一つに記載の方法。
４８．対象が絶食状態にある、実施形態１、１Ａ、または２～４６のいずれか一つに記載の方法。

Claims (44)

1. 必要とする対象において前立腺癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、
   

   

   
   またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を、前記対象に投与することを含み、
   式中、
   Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^３は、水素またはハロであり、
   Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
   Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
   Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
   Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
   ｎは、０または１であり、
   ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨであり、
   前記式（Ｉ）の化合物の投与を開始する前に、前記対象へのロスバスタチンの投与を中止または低減する工程をさらに含む、方法。
2. 必要とする対象において前立腺癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物
   

   

   
   の治療有効量を前記対象に投与することを含み、
   式中、
   Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^３は、水素またはハロであり、
   Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
   Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
   Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
   Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
   ｎは、０または１であり、
   ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨであり、
   前記式（Ｉ）の化合物の投与を開始する前に、前記対象へのロスバスタチンの投与を中止または低減する工程をさらに含む、方法。
3. 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記前立腺癌が転移性前立腺癌である、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
5. Ｒ^１がＣＮであり、Ｒ^２がクロロである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. Ｒ^３が水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. Ｒ^３がフルオロである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
8. ｎが０である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. ｎが１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
10. Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の各々がＣＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの３つがＣＨであり、他がＮである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
12. Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうちの２つがＣＨであり、他の２つがＮである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    

    

    
    

    

    
    である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記対象に経口投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回、前記対象に投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、１日１回、前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、前記対象に、１回に全量が投与されるか、または２回、３回もしくは４回に分けて投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約４，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５，４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまたは約６，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ超の１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約４，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ超および約５，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約３００ｎｇ／ｍＬ超および約４００ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３３５ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３４５ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３５５ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３６５ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３７５ｎｇ／ｍＬまたは約３８０ｎｇ／ｍＬ超の１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記式（Ｉ）の化合物が錠剤として製剤化される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記錠剤が式（Ｉ）の化合物、ならびに任意に乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑剤および潤滑剤の１つ以上を含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記対象が摂食状態にある、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記対象が絶食状態にある、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
28. 必要とする対象における前立腺癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を、１日１回経口投与することを含み、前記式（Ｉ）の化合物は、
    

    

    
    

    

    
    またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択され、式（Ｉ）の化合物の投与を開始する前に前記対象へのロスバスタチンの投与を中止または低減する工程をさらに含む、方法。
29. 前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、１日１回経口投与することを含む、必要とする対象において前立腺癌を治療する方法であって、前記式（Ｉ）の化合物は、
    

    

    
    

    

    
    からなる群から選択され、
    前記式（Ｉ）の化合物の投与を開始する前に、前記対象へのロスバスタチンの投与を中止または低減する工程をさらに含む、方法。
30. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、前記対象に、１回に全量が投与されるか、または２回、３回もしくは４回に分けて投与される、請求項２８または２９に記載の方法。
31. 前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約７０～約１０００ｍｇである、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記式（Ｉ）の化合物が錠剤として製剤化される、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの治療有効量の投与を開始する前に、前記対象にロスバスタチンの投与を中止する工程をさらに含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの治療有効量の投与を開始する前に、前記対象にロスバスタチンの投与を低減する工程をさらに含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
35. 化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの投与を開始する前の時点から前記患者においてロスバスタチンの投与を中止し、前記時点が、５日間またはロスバスタチンの５半減期の少なくとも長い方である、請求項３３に記載の方法。
36. 化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの投与を開始する前の時点からロスバスタチンを服用する前記患者においてロスバスタチンの投与を低減し、前記時点が、５日間またはロスバスタチンの５半減期の少なくとも長い方である、請求項３４に記載の方法。
37. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記化合物（Ｉ－ｇ）である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前立腺癌の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記薬剤は、式（Ｉ）の化合物
    

    

    
    またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体もしくはプロドラッグの治療有効量を含み、
    式中、
    Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^３は、水素またはハロであり、
    Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
    ｎは、０または１であり、
    ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨであり、
    前記薬剤が、前記薬剤の投与開始前に、ロスバスタチンの使用を中止または低減している対象に投与される、使用。
39. 前立腺癌の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記薬剤は、式（Ｉ）の化合物
    

    

    
    の治療有効量を含み、
    式中、
    Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^３は、水素またはハロであり、
    Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
    ｎは、０または１であり、
    ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも２つはＣＨであり、
    前記薬剤が、前記薬剤の投与開始前に、ロスバスタチンの使用を中止または低減している対象に投与される、使用。
40. 前記薬剤が、前記薬剤の投与開始前に、ロスバスタチンの使用を中止している対象に投与される、請求項３８または３９に記載の使用。
41. 前記薬剤が、前記薬剤の投与開始前に、ロスバスタチンの使用を低減している対象に投与される、請求項３８または３９に記載の使用。
42. 前記薬剤の投与開始前の時点からロスバスタチンの使用を中止し、前記時点は、５日間またはロスバスタチンの５半減期の少なくとも長い方である、請求項４０に記載の使用。
43. 前記薬剤の投与開始前の時点からロスバスタチンの使用を低減し、前記時点は、５日間またはロスバスタチンの５半減期の少なくとも長い方である、請求項４１に記載の使用。
44. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記化合物（Ｉ－ｇ）である、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の使用。
    

Images