JP2022553954A

JP2022553954A - 前立腺癌を治療する方法

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Publication number: JP2022553954A
Application number: JP2022523564A
Authority: JP
Inventors: アンドリューピー．クルー; ザサードロイヤルジェイ．ハスケル; マルシアドーガンムーア; ローレンスビー．スナイダー; ジンワン
Original assignee: Arvinas Operations Inc
Current assignee: Arvinas Operations Inc
Priority date: 2019-10-22
Filing date: 2020-10-21
Publication date: 2022-12-27
Also published as: IL292359A; MX2022004808A; CA3158411A1; CN115135313A; KR20220087482A; US20210113557A1; AU2020370150A1; US20230128132A1; EP4048236A1; WO2021081108A1

Abstract

本出願は、式（Ｉ）の化合物：TIFF2022553954000031.tif33138またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを投与することを含む、治療を必要とする対象における転移性および／または去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌の治療および／または予防に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｎは、本明細書において定義されている。TIFF2022553954000032.tif101152

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２９日に出願された米国出願第６３／０３２，４５３号、２０２０年５月２２日に出願された米国出願第６３／０２８，８４３号、２０１９年１２月９日に出願された米国出願第６２／９４５，４１８号および２０１９年１０月２２日に出願された米国出願第６２／９２４，６５５号の優先権および利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示の分野
本出願は、治療を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、転移性および／または去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌の治療に関する。

本開示の背景
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンにより活性化される核ホルモン受容体ファミリーに属している（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００６，５８（４），７８２－９７（非特許文献1）；Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．１９９９，５５：３０９－５２（非特許文献2））。アンドロゲンが存在しない状況下ではＡＲはサイトゾル中でヒートショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）に結合されている。アンドロゲンがＡＲに結合すると、その立体構造が変化してＨｓｐ９０からＡＲが放出され、核局在化シグナル（ＮＬＳ：ＮｕｃｌｅａｒＬｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎＳｉｇｎａｌ）が露出される。後者によりＡＲが核内に移行することが可能となり、そこでＡＲは転写因子として作用して雄性の性的特性に関与する遺伝子の発現を促進する（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９８７，８（１）：１－２８（非特許文献3）；Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００２，１６（１０），２１８１－７（非特許文献4））。ＡＲ欠損症は、以前には精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲン不応症を誘発する。

ＡＲは、雄性の性的特性の発生に関与するが、前立腺癌を含む特定の形態のがんにおいてはがん遺伝子であることもよく報告されている（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２００４，２５（２）、２７６－３０８（非特許文献5））。一般的に測定されているＡＲ活性の標的遺伝子は、分泌型前立腺特異抗原（ＰＳＡ）タンパク質である。前立腺癌の現在の治療レジメンには、二つの方法によるアンドロゲン－ＡＲ軸の阻害が含まれる。一つ目の方法は、アンドロゲンの減少に頼る方法であり、二つ目の方法は、ＡＲ機能の阻害を目的としている（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１３，１２，８２３－８２４（非特許文献6））。効果的な標的治療が開発されているにもかかわらず、多くの患者は抵抗性を発現させ、疾患が進行する。前立腺癌治療に対する代替的な方法には、ＡＲタンパク質の除去が含まれる。ＡＲは多くの型の前立腺癌で腫瘍形成の重要な誘導物質であるため、その排除は治療上有益な反応を生じさせるはずである。疾患、特にがん、前立腺癌、およびケネディ病に対する効果的な治療に関する継続的なニーズが当分野に存在する。しかしながら、例えば転写因子などには非特異的作用があり、特定のクラスのタンパク質を完全に標的とし、および調節することができない。ゆえに未だ効果的な抗がん剤の開発の障害となっている。ゆえにセレブロンの基質特異性を活性化し、または増強すると同時に、広範なタンパク質種が標的となり、特異的に調節され得るように「調節可能な」低分子治療剤は、治療剤として非常に有用である。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００６，５８（４），７８２－９７Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．１９９９，５５：３０９－５２Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９８７，８（１）：１－２８Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００２，１６（１０），２１８１－７Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２００４，２５（２）、２７６－３０８Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１３，１２，８２３－８２４

一態様では、本出願は、それを必要とする対象において前立腺癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの少なくとも二つはＣＨである、方法に関する。

一実施形態では、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。

一実施形態では、前立腺癌は転移性前立腺癌である。

一実施形態では、Ｒ^１はＣＮであり、Ｒ^２はクロロである。

一実施形態では、Ｒ^３は水素である。

一実施形態では、Ｒ^３はフルオロである。

一実施形態では、ｎは０である。

一実施形態では、ｎは１である。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の各々はＣＨである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの三つはＣＨであり、他はＮである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの二つはＣＨであり、他の二つはＮである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

からなる群またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグから選択される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象に経口投与される。

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一日一回、一日二回、一日三回、または一日四回、対象に投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一日一回、対象に投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一度に、または二回、三回、もしくは四回に分けて、対象に投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇである。

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４，９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、５，４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５，９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、または約６，０００ｎｇ＊時間／ｍＬより大きな１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす。

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，５００ｎｇ＊時間／ｍＬより大きく約５，５００ｎｇ＊時間／ｍＬより小さい１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす。

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３００ｎｇ／ｍＬより大きく約４００ｎｇ／ｍＬより小さい１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす。

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３３５ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３４５ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３５５ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３６５ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３７５ｎｇ／ｍＬ、または約３８０ｎｇ／ｍＬより大きな１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は錠剤として製剤化されている。一実施形態では、錠剤は、式（Ｉ）の化合物、ならびに任意選択的に乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、および潤滑剤のうちの一つまたは複数を含む。

一実施形態では、治療を必要とする対象は、摂食状態にある。

一実施形態では、治療を必要とする対象は、絶食状態にある。

一態様では、本出願は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの一日一回の経口投与を含む、それを必要とする対象において前立腺癌を治療する方法に関し、式（Ｉ）の化合物は、

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一度に、または二回、三回、もしくは四回に分けて、対象に投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は錠剤として製剤化されている。

図１は、化合物（Ｉ－ｇ）のＶＣａＰ増殖のインビトロ阻害効果をエンザルタミドと比較する用量反応曲線である。

図２は、０．０３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭおよび３００ｎＭの濃度の化合物（Ｉ－ｇ）による治療に反応して、ＶＣａＰ腫瘍細胞におけるＡＲの減少を示すウェスタンブロット実験である。

図３は、去勢ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施された動物実験を要約する一連の線グラフである。一日一回、０．１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの用量で化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

図４は、インタクト（去勢されていない）ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施された動物実験を要約する一連の線グラフである。一日一回、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

図５は、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施された動物実験を要約する一連の線グラフである。一日一回、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

図６は、１０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）の投与（経口、一日一回）に反応して、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰ腫瘍におけるＡＲの減少を示すウェスタンブロット実験である。

図７は、三つの試験用量（３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、および１４０ｍｇ／日、経口投与）すべてについて、１５日目の投与後の２４時間にわたる化合物（Ｉ－ｇ）の平均濃度を表す、一連の線グラフである。

図８は、化合物（Ｉ－ｇ）を投与された転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）患者２０名における前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）検査結果の最良の変化率を示す棒グラフ（別名、ウォーターフォールプロット）である。各バーは、１名の患者の治療前レベルからの血漿ＰＳＡの最良の変化率を表す。患者は、凡例に示されるように、３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、または２８０ｍｇ／日の化合物（Ｉ－ｇ）のいずれかを投与された。

図９は、１４０ｍｇ以上の化合物（Ｉ－ｇ）を一日用量で投与されているｍＣＲＰＣ患者１２名における前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）検査結果の最良の変化率を示す棒グラフ（別名、ウォーターフォールプロット）および各患者から単離された循環腫瘍ＤＮＡまたは循環腫瘍細胞にそれぞれ存在するＡＲ遺伝子またはタンパク質の分子状態である。各バーは、１名の患者の治療前レベルからの血漿ＰＳＡの最良の変化率を表す。ＡＲ－Ｖ７は、ＡＲのスプライスバリアントである。増幅とは、ＡＲ遺伝子の増幅を指す。

図１０は、１４０ｍｇ／日の用量の化合物（Ｉ－ｇ）を投与された１名の患者（「患者１９」）の主要な特徴を要約する。この患者は、図８および図９の両方における右から２番目のバーに対応している。

図１１Ａは、１４０ｍｇ／日の用量の化合物（Ｉ－ｇ）を投与された１名の患者（「患者２０」）の主要な特徴を要約する。この患者は、図８および図９における最も右側のバーに対応している。図１１Ｂは、治療前の患者２０の腫瘍のＣＴスキャンを示す。図１１Ｃは、４サイクル後の患者２０の腫瘍のＣＴスキャンを示し、ＲＥＣＩＳＴ反応を示す。

図１２は、１５日目の投与後の２４時間にわたる化合物（Ｉ－ｇ）の１５日目平均ＡＵＣ_０－２４（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）を、４つの試験用量（３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日および２８０ｍｇ／日、経口投与）すべてについて表すものである。

図１３は、４つの試験用量（ｙ軸の最低から最高まで順に、３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、および２８０ｍｇ／日、経口投与）すべてについて、１５日目の投与後の２４時間にわたる化合物（Ｉ－ｇ）の平均濃度を表す、一連の線グラフである。

詳細な説明
定義
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。

「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

式（Ｉ）の化合物に関して本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物の塩形態および一つ以上の水分子が存在する塩形態の水和物を意味する。かかる塩および水和形態は、式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を保持し、生物学的にまたは他の望ましくないものではなく、すなわち、毒性学的影響があったとしても、最小限を示す。代表的な「薬学的に許容可能な塩」には、例えば、酢酸塩、アンソナート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロホスファート、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウレート、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（１，１－メタン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エインボネート）、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸、ピクラート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、および吉草酸塩などの、水溶性塩および水不溶性塩が含まれる。

「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる塩および／または化合物を指す。構造差は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、一つ以上の不斉炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じてもよい。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、水和物などの非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。

「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、それゆえ溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つ以上の水の分子と、その中で水がその分子状態をＨ_２Ｏとして保持する物質のうちの一つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、一つ以上の水和物を形成することができる。水和物では、水分子は、分子間力、特に水素架橋によって、副原子価を介して結合される。固体水和物は、化学量論比で、いわゆる結晶水として水を含有し、水分子は、その結合状態に関して等価である必要はない。水和物の例としては、セスキ水和物、一水和物、二水和物、または三水和物が挙げられる。同様に、本発明の化合物の塩の水和物も適切である。

化合物が溶液またはスラリーから結晶化される場合、空間の異なる配置格子で結晶化されて（この特性は、多形性と呼ばれる）、異なる結晶形態を有する結晶を形成することができ、その各々は、「多形体」として知られる。本明細書で使用される場合、「多形体」は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指し、ここで分子は三次元格子部位に局在している。式（Ｉ）の化合物の異なる多形体は、溶解性および溶解率、真比重、結晶形態、蓄積モード、流動性および／または固体状態安定性などの一つ以上の物理的特性において互いに異なっていてもよい。

本明細書で言及されるように、「同位体誘導体」は、（化合物の一つ以上の原子に関して）一つ以上の安定同位体によって、同位体的に濃縮または標識される式（Ｉ）の化合物に関する。したがって、本出願では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、重水素などの一つ以上の原子で同位体的に濃縮または標識される化合物を含む。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、確実な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有するヒトおよびより下等な動物の組織と接触しての使用に適した、合理的な利益／リスク比に見合った、およびその意図される使用に有効な、ならびに可能であれば本発明の化合物の両性イオン形態である、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを指す。

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」とは、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで変換可能で、本発明の式によって詳述される任意の化合物をもたらすような化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で既知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．）、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．）、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎら、（ｅｄ）．“ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”Ｃｈａｐｔｅｒ５、１１３－１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒＲｅｖｉｅｗｓ、８：１－３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５ｅｔｓｅｑ．（１９８８）；ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＳｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）ＰｒｏｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ（１９７５）およびＢｅｒｎａｒｄＴｅｓｔａ＆ＪｏａｃｈｉｍＭａｙｅｒ、“ＨｙｄｒｏｌｙｓｉｓＩｎＤｒｕｇａｎｄＰｒｏｄｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙＡｎｄＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）で論じられている。

本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを含有する医薬組成物、および本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを投与することによって障害を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または二個以上（例えば、二個、三個、または四個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合によって、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基は、限定されないが、三つの文字記号によって一般的に指定される２０個の自然発生的なアミノ酸を含み、また４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含む。追加の種類のプロドラッグもまた包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離ヒドロキシ基は、限定されるものではないが、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して誘導体化されてもよく、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説される。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸塩プロドラッグには、炭酸塩プロドラッグとして、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、アシル基は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で任意に置換されたアルキルエステルであってもよく、またはアシル基は、上記に記載されたアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分の全ては、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。

転移性前立腺癌または転移は、前立腺を越えて、例えば骨、骨、リンパ節、肝臓、肺、脳などの身体の他の部分へと広がった前立腺癌を指す。

去勢抵抗性前立腺癌（ｃａｓｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ）または去勢抵抗性前立腺癌（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ）（または去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）または去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）の前立腺癌）は、体内のテストステロンの量が非常に低いレベルに減少しても増殖し続ける前立腺癌の一種である。

転移性の去勢抵抗性前立腺癌は、転移し、体内のテストステロンの量が非常に低いレベルに減少しても成長し続ける前立腺癌の一種である。

本明細書で使用される場合、「治療」は、疾患、病態、または障害と闘うための対象の管理およびケアを表し、症状もしくは合併症の減少もしくは軽減、または疾患、病態、もしくは障害の除去を含む。

本明細書で使用される場合、「予防」は、疾患、病態、または障害の症状または合併症の発症を止めることを表す。

「投与」は、式（Ｉ）の化合物などの薬剤を対象に導入することを指す。関連用語である「投与する」および「の投与」（および文法的等価物）は、医療従事者による、または対象による自己投与による、対象への投与でありうる直接投与、および／または薬剤を処方する行為でありうる間接投与の両方を指す。例えば、患者に薬剤を自己投与するように指示し、および／または薬剤のための処方薬を患者に提供する医師は、患者に薬剤を投与している。

本明細書で使用されるとき、「治療有効量」は、特定の疾患（例えば、前立腺癌）、疾患の症状、障害、もしくは病態を治療、改善、または予防する、あるいは検出可能な治療もしくは阻害効果を発揮するのに十分である、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の量を意味する。効果は、当該技術分野で公知の任意の分析方法によって検出され得る。特定の対象に対する有効量は、対象の体重、サイズおよび健康、病態の性質および程度、ならびに追加の治療剤が対象に投与されるかどうかに依存し得る。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある日常的な実験によって決定することができる。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_ｍａｘ」は、対象にその化合物の用量を投与した後の、対象において観察された特定の化合物の最大（ピーク）血漿濃度を指す。

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」は、血漿濃度－時間曲線下の総面積を指し、対象化合物への曝露の尺度であり、単回投与後または定常状態における濃度－時間曲線の積分である。ＡＵＣは、ｎｇ＊Ｈ／ｍＬ（ｎｇ×Ｈ／ｍＬ）の単位で表される。

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ_ｔａｕ」は、０時間から投与間隔の終了までのＡＵＣを指す。

「ＡＵＣ_０－２４」は、単回投与の投与後０時間から２４時間までのＡＵＣを意味する。

本開示の経口剤形に関して本明細書で使用される場合、「徐放」または「ＣＲ」は、式（Ｉ）の化合物が、所定のプロファイルに従って剤形から放出されることを意味するが、このプロファイルは、経口投与の後、放出がいつ、どこで起こるか、および／または指定された期間にわたる指定された放出速度を含みうる。

本開示の経口剤形に関して本明細書で使用される場合の「徐放剤」は、剤形からの式（Ｉ）の化合物の放出を調節する一つ以上の物質または材料を指す。徐放剤は、有機または無機、天然起源または合成の材料で、例えば高分子材料、トリグリセリド、トリグリセリドの誘導体、脂肪酸および脂肪酸の塩、タルク、ホウ酸およびコロイドシリカであり得る。

本開示の剤形に関して本明細書で使用される場合、「腸溶性コーティング」は、式（Ｉ）の化合物を含むコアを囲むｐＨ依存性材料を指し、胃の酸性環境内では実質的に無傷のままであるが、腸のｐＨ環境で溶解する。

本明細書に記載されるＣＲ経口剤形に適用される「胃抵抗性」または「ＧＲ」は、対象の胃における式（Ｉ）の化合物の放出が、剤形における式（Ｉ）の化合物の総量の５％、２．５％、１％または０．５％を超えないことを意味する。

本明細書で使用される場合、「経口剤形」とは、活性成分としての特定の量（用量）の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物、ならびに不活性成分（賦形剤）を含有し、錠剤またはカプセルなどの経口投与および薬物送達に適した特定の構成に製剤化された医薬品を指す。一実施形態では、組成物は、割線を入れることができる錠剤の形態である。

本開示で使用される用語「担体」は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象の一器官または身体の一部から別の器官または身体の一部への、医薬品の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。

アビラテロン酢酸エステルは、Ｊａｎｓｓｅｎ社が開発し、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）というブランド名で販売されている転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための市販の薬剤である。

「約Ｘ」などの定量的表現の一部としての用語「約」は、Ｘよりも１０％高いまたは低い任意の値を含み、またＸ－１０％とＸ＋１０％との間の任意の数値を含む。したがって、例えば、約４０ｇの重量は、３６～４４ｇの重量を含む。

本明細書に記述される、または特許請求される特定の剤形、組成物、使用、方法、またはプロセスに適用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、剤形、組成物、使用、方法、またはプロセスが、特定の記述または特許請求の範囲において列挙された要素のすべてを含むが、他の要素を排除しないことを意味する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」とは、記載または特許請求される組成物、剤形、方法、使用、またはプロセスが、組成物、剤形、方法、使用、またはプロセスの列挙された物理的、薬理学的、薬物動態学的特性、または治療効果に実質的に影響しない他の材料または工程を排除しないことを意味する。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」は、他の成分の微量元素、および実質的な方法またはプロセス工程を超えるものの除外を意味する。

対象を説明するために使用される「絶食条件」または「絶食状態」は、式（Ｉ）の化合物を投与する時間など、関心の対象である時点前の少なくとも４時間にわたって、対象が食事を摂取していないことを意味する。一実施形態では、絶食状態の対象は、式（Ｉ）の化合物の投与前の少なくとも６、８、１０、または１２時間のいずれかに食事を摂取していない。

本明細書において対象を説明するために使用される「摂食条件」または「摂食状態」は、式（Ｉ）の化合物を投与する時間など、関心の対象である時点前の４時間未満に、対象が食事を摂取したことを意味する。一実施形態では、摂食状態の対象は、式（Ｉ）の化合物の投与前の少なくとも３、２、１、または０．５時間のいずれかに食事を摂取していない。

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、一つまたは一つより多い（すなわち、少なくとも一つの）冠詞の文法的目的物を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎｅｌｅｍｅｎｔ）」は一つの要素または一つより多い要素を意味する。

用語「および／または」は、別段の示唆がない限り、本開示において、「および」もしくは「または」のいずれかを意味するために使用される。

用語「患者」および「対象」は本明細書で互換的に使用され、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどを指す。

一実施形態では、対象は、ヒトである。

一実施形態では、対象は、前立腺癌と診断されたヒトである。

一実施形態では、対象は、転移性前立腺癌と診断されたヒトである。

一実施形態では、対象は、去勢抵抗性前立腺癌と診断されたヒトである。

一実施形態では、対象は、転移性去勢抵抗性前立腺癌と診断されたヒトである。

式（Ｉ）の化合物
一態様では、本出願は、それを必要とする対象への式（Ｉ）の化合物の投与を含む、がんを治療するおよび／または予防する方法に関する。一態様では、本出願は、前立腺癌の治療および／または予防における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一態様では、本出願は、前立腺癌の治療および／または予防のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本明細書で言及されるように、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを指し、
式中、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１である。

一実施形態では、Ｒ^１は水素である。

一実施形態では、Ｒ^１はＣＮである。

一実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^２は水素である。

一実施形態では、Ｒ^２はハロである。一実施形態では、Ｒ^２はＦである。一実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。一実施形態では、Ｒ^２はＢｒである。一実施形態では、Ｒ^２はＩである。

一実施形態では、Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^３は水素である。

一実施形態では、Ｒ^３はハロである。一実施形態では、Ｒ^３はＦである。一実施形態では、Ｒ^３はＣｌである。一実施形態では、Ｒ^３はＢｒである。一実施形態では、Ｒ^３はＩである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの少なくとも一つは、ＣＨである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの少なくとも二つは、ＣＨである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの少なくとも三つは、ＣＨである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３はそれぞれＣＨであり、Ｘ^４はＮである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^３はＮである。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^３、およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^２はＮである。

一実施形態では、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１はＮである。

一実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれＣＨであり、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^１およびＸ^３はそれぞれＣＨであり、Ｘ^２およびＸ^４はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^１およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１およびＸ^４はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^２およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１およびＸ^３はそれぞれＮである。

一実施形態では、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれＣＨであり、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれＮである。

一実施形態では、ｎは０である。

一実施形態では、ｎは１である。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物：

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物：

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）の化合物：

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）の化合物：

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）の化合物：

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）の化合物：

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ）の化合物：

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ）の化合物：

式（Ｉ）の化合物は、分野において、関連する科学文献または当該分野の標準参照教科書から得ることができるような、有機分子の調製、ならびに保護基の使用を含む、官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順を使用して合成され得る。任意の一つまたはいくつかの供給源に限定されないが、認識される有機合成の参照教科書として、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，５^ｔｈｅｄ．；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１、およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９が挙げられる。式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、米国特許出願公開第２０１８／００９９９４０号、現在の米国特許第１０，５８４，１０１号に記載されており、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。

細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法
本発明は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。本方法は、本明細書において別段に記載のように、好ましくはリンカー部分を介して連結されるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分とタンパク質標的化部分を含む二機能性化合物を投与することを含み、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分はタンパク質標的化部分に結合され、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分はユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはＥ３ユビキチンリガーゼ）を認識し、標的タンパク質部分は、標的タンパク質を認識し、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに標的タンパク質の分解が生じ、それに伴い標的タンパク質の作用の低下／阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本発明によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病状または病態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。

一実施形態では、本発明は、タンパク質の分解がその患者に治療効果を生み出す場合に、病状または病態をタンパク質によって調節する必要のある患者を治療する方法に関し、方法は、任意選択的に別の生物活性剤（例えば、アビラテロン）と組み合わせて、有効量の本発明に記載の化合物を必要とする患者に投与することを含む。病状または病態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病状および／もしくは病態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病状であってもよい。

治療方法
一態様では、本出願は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを投与することを含む、がんを治療および／または予防する方法に関する。

本明細書に記載される、がんを治療する方法は、腫瘍サイズの縮小を含む。別の方法として、または追加的に、がんは転移性がんであり、本治療方法は、転移性がん細胞浸潤の阻害を含む。

一実施形態では、がんは、前立腺癌である。

一実施形態では、がんは、転移性前立腺癌である。

一実施形態では、がんは、去勢抵抗性前立腺癌である。

一実施形態では、がんは、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。

一実施形態では、ｍＣＲＰＣに罹患している対象は、対象のＡＲバイオマーカー状態に応じて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを用いた治療に対して異なる応答を有することになる。

一態様では、本出願は、前立腺癌を式（Ｉ）の化合物で治療することに関し、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを指し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４ならびにｎは、本明細書において定義されている。一実施形態では、がんは転移性前立腺癌である。一実施形態では、がんは、去勢抵抗性または去勢抵抗性前立腺癌である。一実施形態では、がんは、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。

一態様では、本出願は、前立腺癌を式（Ｉ）の化合物で治療することに関し、式（Ｉ）の化合物は、

からなる群またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグから選択される。一実施形態では、がんは転移性前立腺癌である。一実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性または去勢抵抗性前立腺癌である。一実施形態では、前立腺癌は転移性去勢抵抗性前立腺癌である。

一態様では、本出願は、別の生物活性剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物で前立腺癌を治療することに関し、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを指し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４ならびにｎは、本明細書において定義されている。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）の化合物である。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と別の生物活性剤との組み合わせで治療される前立腺癌は、転移性前立腺癌である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と別の生物活性剤との組み合わせで治療される前立腺癌は、去勢抵抗性または去勢抵抗性前立腺癌である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と別の生物活性剤との組み合わせで治療される前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。一実施形態では、他の生物活性剤は、アビラテロンまたはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、他の生物活性剤はアビラテロン酢酸エステルである。

一態様では、がんの治療は、腫瘍のサイズの縮小をもたらす。腫瘍のサイズの縮小はまた、「腫瘍退縮」と呼んでもよい。好ましくは、治療後、腫瘍サイズは、治療前にそのサイズに対して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍サイズが１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは４０％以上減少し、さらにより好ましくは５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されてもよい。

別の態様では、がんの治療は、腫瘍体積の縮小をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍体積は、治療前にそのサイズに対して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍体積が１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは４０％以上減少し、さらにより好ましくは５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍体積は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。

別の態様では、がんの治療は、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍数は、治療前にその数に対して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍数が１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは４０％以上減少し、さらにより好ましくは５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍の数は、肉眼かまたは指定された倍率で見ることができる腫瘍を計数することによって測定され得る。好ましい態様では、指定された倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。

別の態様では、がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移性病変の数の減少をもたらす。好ましくは、治療後、転移性病変の数は、治療前にその数に対して５％以上減少し、より好ましくは、転移性病変の数が１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは４０％以上減少し、さらにより好ましくは５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。転移性病変の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、転移性病変の数は、肉眼かまたは指定された倍率で見ることができる転移性病変を計数することによって測定され得る。好ましい態様では、指定された倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。

別の態様では、がんの治療は、担体単独を投与された集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は３０日超、より好ましくは６０日超、より好ましくは９０日超、最も好ましくは１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性薬剤または化合物を用いた治療開始後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性薬剤または化合物を用いた一次治療の完了後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。

別の態様では、がんの治療は、未治療の対象の集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は３０日超、より好ましくは６０日超、より好ましくは９０日超、最も好ましくは１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性薬剤または化合物を用いた治療開始後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加はまた、例えば、式（Ｉ）の化合物を用いた一次治療の完了後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。

別の態様では、がんの治療は、腫瘍増殖速度の低下をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の数に対して少なくとも５％減少し、より好ましくは、腫瘍増殖速度は、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍増殖速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化に従って測定される。

別の態様では、がんの治療は、腫瘍再増殖の減少をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍再増殖は５％未満、より好ましくは腫瘍再増殖は１０％未満、より好ましくは２０％未満、より好ましくは３０％未満、より好ましくは４０％未満、より好ましくは５０％未満、さらにより好ましくは５０％未満、最も好ましくは７５％未満である。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍再増殖は、例えば、前の治療後腫瘍縮小からの腫瘍の直径の増加を測定することによって測定される。別の好ましい態様では、腫瘍再増殖の減少は、治療が停止した後の腫瘍の再発の失敗によって示される。

本明細書に記載される方法および使用のいずれかに対する式（Ｉ）の化合物の用量は、薬剤、レシピエント対象の年齢、体重、および臨床状態、ならびに選択された用量に影響を与える他の要因の中でも特に、療法を施す臨床医または施術者の経験および判断に応じて変化する。

治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一日に一回以上、最長で３０日間以上投与され、続いて式（Ｉ）の化合物の１日以上の非投与とされ得る。このタイプの治療スケジュール、すなわち、式（Ｉ）の化合物の連日投与およびそれに続く式（Ｉ）の化合物の連日非投与は、治療サイクルと呼んでもよい。治療サイクルは、意図される作用を達成するために必要なだけ何回でも繰り返され得る。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数で、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、３０日間連続して、または２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、もしくはそれより長い期間にわたって、一回量もしくは分割用量で投与される、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１，０００ｍｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数、一回量または分割用量で投与される、約１０～約４０ｍｇ、約２０～約５０ｍｇ、約３０～約６０ｍｇ、約４０～約７０ｍｇ、約５０～約８０ｍｇ、約６０～約９０ｍｇ、約７０～約１００ｍｇ、約８０～約１１０ｍｇ、約９０～約１２０ｍｇ、約１００～約１３０ｍｇ、約１１０～約１４０ｍｇ、約１２０～約１５０ｍｇ、約１３０～約１６０ｍｇ、約１４０～約１７０ｍｇ、約１５０～約１８０ｍｇ、約１６０～約１９０ｍｇ、約１７０～約２００ｍｇ、約１８０～約２１０ｍｇ、約１９０～約２２０ｍｇ、約２００～約２３０ｍｇ、約２１０～約２４０ｍｇ、約２２０～約２５０ｍｇ、約２３０～約２６０ｍｇ、約２４０～約２７０ｍｇ、約２５０～約２８０ｍｇ、約２６０～約２９０ｍｇ、約２７０～約３００ｍｇ、約２８０～約３１０ｍｇ、約２９０～約３２０ｍｇ、約３００～約３３０ｍｇ、約３１０～約３４０ｍｇ、約３２０～約３５０ｍｇ、約３３０～約３６０ｍｇ、約３４０～約３７０ｍｇ、約３５０～約３８０ｍｇ、約３６０～約３９０ｍｇ、約３７０～約４００ｍｇ、約３８０～約４１０ｍｇ、約３９０～約４２０ｍｇ、約４００～約４３０ｍｇ、約４１０～約４４０ｍｇ、約４２０～約４５０ｍｇ、約４３０～約４６０ｍｇ、約４４０～約４７０ｍｇ、約４５０～約４８０ｍｇ、約４６０～約４９０ｍｇ、約４７０～約５００ｍｇ、約４８０～約５１０ｍｇ、約４９０～約５２０ｍｇ、約５００～約５３０ｍｇ、約５１０～約５４０ｍｇ、約５２０～約５５０ｍｇ、約５３０～約５６０ｍｇ、約５４０～約５７０ｍｇ、約５５０～約５８０ｍｇ、約５６０～約５９０ｍｇ、約５７０～約６００ｍｇ、約５８０～約６１０ｍｇ、約５９０～約６２０ｍｇ、約６００～約６３０ｍｇ、約６１０～約６４０ｍｇ、約６２０～約６５０ｍｇ、約６３０～約６６０ｍｇ、約６４０～約６７０ｍｇ、約６５０～約６８０ｍｇ、約６６０～約６９０ｍｇ、約６７０～約７００ｍｇ、約６８０～約７１０ｍｇ、約６９０～約７２０ｍｇ、約７００～約７３０ｍｇ、約７１０～約７４０ｍｇ、約７２０～約７５０ｍｇ、約７３０～約７６０ｍｇ、約７４０～約７７０ｍｇ、約７５０～約７８０ｍｇ、約７６０～約７９０ｍｇ、約７７０～約８００ｍｇ、約７８０～約８１０ｍｇ、約７９０～約８２０ｍｇ、約８００～約８３０ｍｇ、約８１０～約８４０ｍｇ、約８２０～約８５０ｍｇ、約８３０～約８６０ｍｇ、約８４０～約８７０ｍｇ、約８５０～約８８０ｍｇ、約８６０～約８９０ｍｇ、約８７０～約９００ｍｇ、約８８０～約９１０ｍｇ、約８９０～約９２０ｍｇ、約９００～約９３０ｍｇ、約９１０～約９４０ｍｇ、約９２０～約９５０ｍｇ、約９３０～約９６０ｍｇ、約９４０～約９７０ｍｇ、約９５０～約９８０ｍｇ、約９６０～約９９０ｍｇ、または約９７０～約１，０００ｍｇである（用量は患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ^２）および年齢（年）に対して調整され得る）。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数、単回または分割用量で投与される、約３５ｍｇ～約１０００ｍｇである（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ^２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数、単回または分割用量で投与される、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇである（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ^２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数、単回または分割用量で投与される、約３５ｍｇ、７０ｍｇ、１０５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２１０ｍｇ、２４５ｍｇ、２８０ｍｇ、３１５ｍｇ、３５０ｍｇ、３８５ｍｇ、４２０ｍｇ、４５５ｍｇ、４９０ｍｇ、５２５ｍｇ、５６０ｍｇ、５９５ｍｇ、６３０ｍｇ、６６５ｍｇ、または７００ｍｇである（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ^２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。

式（Ｉ）の化合物の治療有効量はまた、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．０７５ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．２０ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約０．７０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．１５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．２０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．２５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．３０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．３５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．４０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．４５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．５０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．５５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．６０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．６５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．７０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．７５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．８０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．８５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．９０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．９５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約１．００ｍｇ／ｋｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約１．０５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．１０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．１５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．２０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．２５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．３０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．３５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．４０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．４５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．５０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．５５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．６０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．６５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．７０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．７５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．８０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．８５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．９０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．９５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約２．００ｍｇ／ｋｇである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約２ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約３ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約３．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約４ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約４．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約５．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約６ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約６．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約７ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約７．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約８．０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約８．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約９．０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約９．５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇである。

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一日一回、対象に投与される。一実施形態では、この一日用量の式（Ｉ）の化合物は、一度に対象に投与されてもよい。一実施形態では、この一日用量の式（Ｉ）の化合物は、二回に分けて（分割用量で）対象に投与されてもよい。一実施形態では、この一日用量の式（Ｉ）の化合物は、三回に分けて対象に投与されてもよい。一実施形態では、この一日用量の式（Ｉ）の化合物は、四回に分けて対象に投与されてもよい。一実施形態では、この一日用量の式（Ｉ）の化合物は、五回以上に分けて対象に投与されてもよい。一実施形態では、これら分割投与は、例えば、１２時間ごと、８時間ごと、６時間ごと、５時間ごと、４時間ごとなど、一日を通して一定の間隔で対象に投与される。

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３，５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３，６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３，７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３，８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３，９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、４，０５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、４，２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５，０５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５，９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約６，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６，０５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６，９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまたは約７，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、７，０５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、７，９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約８，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、８，０５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、８，９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約９，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬより大きな１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす。

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２５５ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２６５ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２７５ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２８５ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約２９５ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３０５ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３１５ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３２５ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３３５ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３４５ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３５５ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３６５ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３７５ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３８５ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、約３９５ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４０５ｎｇ／ｍＬ、約４１０ｎｇ／ｍＬ、約４１５ｎｇ／ｍＬ、約４２０ｎｇ／ｍＬ、約４２５ｎｇ／ｍＬ、約４３０ｎｇ／ｍＬ、約４３５ｎｇ／ｍＬ、約４４０ｎｇ／ｍＬ、約４４５ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、約４５５ｎｇ／ｍＬ、約４６０ｎｇ／ｍＬ、約４６５ｎｇ／ｍＬ、約４７０ｎｇ／ｍＬ、約４７５ｎｇ／ｍＬ、約４８０ｎｇ／ｍＬ、約４８５ｎｇ／ｍＬ、約４９０ｎｇ／ｍＬ、約４９５ｎｇ／ｍＬ、または約５００ｎｇ／ｍＬより大きな１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす。

式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ、のいずれかで最初に推定され得る。また動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定してもよい。次いで、こうした情報を使用して、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。治療的／予防的効果、および毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順により決定することができる、例えばＥＤ_５０（母集団の５０％における治療有効用量）およびＬＤ_５０（母集団の５０％に対する致死用量）。毒性と治療効果の間の用量比は治療の指標であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０比として表現され得る。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、採用された剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。

用量および投与は、式（Ｉ）の化合物の十分なレベルを提供するように、あるいは所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る因子としては、病状の重症度、対象の全般的健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間と頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに療法に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、３～４日ごと、毎週、または２週ごとに投与され得る。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と別の生物活性剤を組み合わせて前立腺癌を治療する方法について、治療有効量の式（Ｉ）の化合物が本明細書に記載され、他の生物活性剤の治療有効量は、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１，０００ｍｇを、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、３０日間連続して、または２か月、３か月、４か月、５か月、６か月間、もしくはそれより長い期間にわたって、単回または分割用量で投与される。一実施形態では、他の生物活性剤は、アビラテロンまたはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、他の生物活性剤はアビラテロン酢酸エステルである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロンの組み合わせまたはその薬学的に許容可能な塩で前立腺癌を治療する方法について、治療有効量の式（Ｉ）の化合物が本明細書に記載され、アビラテロンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１，０００ｍｇを、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、３０日間連続して、または２か月、３か月、４か月、５か月、６か月間、またはそれより長い期間にわたって、単回または分割用量で投与される。一実施形態では、アビラテロンはアビラテロン酢酸エステルである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物とアビラテロン酢酸エステルとの組合せで前立腺癌を治療する方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量が本明細書に記載され、アビラテロン酢酸エステルの治療有効量は、１，０００ｍｇを、一日一回、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、３０日間、またはそれより長い期間連続して、単回または分割用量で経口投与される。一実施形態では、アビラテロン酢酸エステルは、５ｍｇのプレドニゾンと組み合わせて、一日二回経口投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルの組み合わせを、絶食状態でそれを必要とする対象に投与される。一実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルの組み合わせを投与の少なくとも２時間前、少なくとも１時間後に食事をしていない。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルは、対象に同時に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルは、対象に連続して投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびアビラテロン酢酸エステルは、対象に時間的近似性に投与される。

いくつかの実施形態では、「時間的近接性」とは、式（Ｉ）の化合物の治療効果がアビラテロン酢酸エステルの治療効果と重複するように、式（Ｉ）の化合物を、アビラテロン酢酸エステルの投与の前または後のある期間内に投与することを意味する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療効果は、アビラテロン酢酸エステルの治療効果と完全に重複する。いくつかの実施形態では、「時間的近接性」とは、式（Ｉ）の化合物とアビラテロン酢酸エステルとに相乗効果があるように、式（Ｉ）の化合物を、アビラテロン酢酸エステルの投与の前または後のある期間内に投与することを意味する。

「時間的近接性」は、限定されないが、治療薬を投与される対象の年齢、性別、重量、遺伝的背景、健康状態、病歴および治療歴；治療または軽減される疾患または病態；達成される治療転帰；治療薬の用量、投与回数および投与期間；治療薬の薬物動態および薬力学；および治療薬が投与される経路を含む様々な要因に応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、「時間的近接」とは、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、または８週間以内を意味する。いくつかの実施形態では、一つの治療薬の複数回投与は、別の治療薬の単回投与に時間的に近接して行われ得る。いくつかの実施形態では、時間的近接は、治療サイクルの間、または投与レジメン内で変化し得る。

医薬組成物
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与のために製剤化される。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑剤および潤滑剤の０、１、２またはそれ以上を含む錠剤として製剤化される。

一実施形態では、乳化剤はヒプロメロースである。

一実施形態では、界面活性剤はビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートである。

一実施形態では、結合剤（本明細書では充填剤とも呼ぶ）は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、スクロース、グルコース、およびソルビトールからなる群から選択される。

一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

一実施形態では、滑剤は、粒子間凝集を低減することによって粉末流れを促進するために使用される物質を指す。一実施形態では、本開示の剤形では、滑剤は、二酸化ケイ素、無水シリカコロイド、デンプン、およびタルクからなる群から選択される。

一実施形態では、潤滑剤は、本開示の剤形の調製に使用される機械において、成分が固着および／または凝集することを防ぐ物質を指す。一実施形態では、本開示の剤形において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、および植物性ステアリンからなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤製造（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスの手段による、一般的に知られている様式で製造され得る。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に使用することができる調製物に加工することを容易にする、賦形剤および／または補助剤を含む、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して、従来的な様式で製剤化され得る。当然のことながら、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。

注射用に好適な医薬組成物は、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、クレモホールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、ニュージャージ州パーシッパニー）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、滅菌状態でなければならず、容易に注射可能である程度に流体でなければならない。それは製造および保管の条件下で安定し、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して守られなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖や、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコールや、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の吸収延長は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を組成物中に含有することによってもたらされ得る。

滅菌注射用溶液は、式（Ｉ）の化合物を、上記で列挙された成分の一つまたは組み合わせを伴う適切な溶媒中に、必要量で組み込み、必要に応じて、その後にろ過滅菌することによって調製することができる。概して、分散液は、活性薬剤または化合物を、塩基性分散媒と、上記で列挙したものから必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは以前に滅菌ろ過されたその溶液から活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末を生じる。

経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容可能な担体を含む。それらはゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、式（Ｉ）の化合物は、賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用することができる。経口組成物はまた、マウスウォッシュとして使用するための流体担体を使用して調製することができ、ここで、流体担体中の薬剤または化合物は、経口的に適用され、口中をすすぎ、吐き出すか、または飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム（プリモゲル（登録商標））もしくはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料などの香味剤、あるいはそれらと同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる。

吸入による投与については、薬剤または化合物は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素などのガスを含む加圧容器またはディスペンサーまたはネブライザーから、エアロゾルスプレーの形態で送達される。

全身投与はまた、経粘膜的手段または経皮的手段によってもよい。経粘膜投与または経皮投与については、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用される。こうした浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜的投与については、洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは座薬の使用によって達成され得る。経皮投与については、活性剤または化合物は、当該技術分野で一般的に知られている軟膏、サルベ、ゲルまたはクリームに製剤化される。

一態様では、式（Ｉ）の化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から薬剤または化合物を保護する、薬学的に許容可能な担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。

リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞に標的化されたリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調整され得る。

投与の容易さおよび用量の均一性のために、経口組成物または非経口組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、治療される対象に対する単位用量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所与の薬学的担体に関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定量の活性剤または化合物を含有する。本出願の単位剤形の仕様は、式（Ｉ）の化合物の固有の特性および達成される特定の治療効果によって決定され、かつそれらに直接依存する。

医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。

式（Ｉ）の化合物の例示的な投与様式は、経口、鼻腔、非経口、経皮、皮下、膣、口腔、直腸、または局所投与様式などの、全身投与または局所投与を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物は、経口投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液、シロップ、顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットとして投与される。

例示的な医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の塩および薬学的に許容可能な担体を含む錠剤およびゼラチンカプセルであり、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、水素化または部分的に水素化された植物油などのトリグリセリドオイルまたはその混合物であって、トウモロコシ油、オリーブオイル、ヒマワリオイル、ベニバナ油、ＥＰＡやＤＨＡなどのフィッシュオイルまたはそのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、マグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；錠剤についても、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、炭酸マグネシウム、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシアなどの天然および合成ゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン、必要に応じて、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤、ｆ）乳化剤または分散剤、例えばＴｗｅｅｎ８０、ラブラゾール、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラボラック、ラブラフィル、ペセオール、トランスカトール、ｃａｐｍｕｌＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌＰＧ－１２、キャプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥＴＧＰＳまたは他の許容可能な乳化剤、および／またはｇ）シクロデキストリンなどの塩の吸収を強化する薬剤、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、および／またはＰＥＧ２００を含む。

式（Ｉ）の化合物またはその任意の塩もしくは水和物から医薬組成物を調製するために、不活性で薬学的に許容可能な担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座薬が含まれる。粉末および錠剤は、約５～約９５％の活性成分からなってもよい。適切な固体担体は、当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。様々な組成物に対する薬学的に許容可能な担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に見出すことができる。

液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳剤が含まれる。例えば、非経口注射のための水または水－プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、懸濁液、および乳剤のための甘味剤および乳白剤の添加。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含んでもよい。

特に注射用の、液体組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、開示された塩は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒に溶解されるか、またはそれらと混合されて、それによって注射用等張性溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化することができる。

非経口注射可能投与（ｐａｒｅｎｔａｌｉｎｊｅｃｔａｂｌｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、皮下、筋肉内または静脈内の注射および注入に一般的に使用される。注射剤は、従来の形態で、注射前の液体中での溶解に適した、液体溶液もしくは懸濁液または固体形態のいずれかとして調製することができる。

吸入に適したエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含んでもよく、これは、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容可能な担体との組み合わせであってもよい。

また、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態液体形態調製物へと転換されることが意図される、固体形態調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳剤が含まれる。

意図される投与方法に応じて、開示される組成物は、例えば、注射用、錠剤、座薬、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル、チンキ剤、エマルジョン、シロップ、粉末、液体、懸濁液などの固体、半固体、または液体の剤形であってもよく、時には単位用量であっても、従来の医薬慣行と一致する。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内形態で投与されてもよく、すべては、医薬当業者に周知の形態を使用して投与されることができる。

医薬組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または容量で約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％の本開示の塩を含有することができる。

％ｗ／ｗに基づいて示される、本明細書に記載の経口剤形、例えば錠剤、の任意の成分の全ての量は、別段の示唆がない限り、経口剤形の総重量を指す。

本開示は、以下の実施例によってさらに説明され、これは、本明細書に記述される特定の手順の範囲または精神において本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。当然のことながら、実施例は、ある特定の実施形態を説明するために提供され、本開示の範囲に対する制限はそれによって意図されない。本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれら自体を示唆し得る様々な他の実施形態、改変、およびその等価物に対して、手段を有してもよいことがさらに理解されるべきである。

実施例１－化合物（Ｉ－Ｇ）を用いたインビトロ研究
化合物（Ｉ－ｇ）は、例えば、ＶＣａＰ細胞を含む、前立腺癌研究に典型的に使用される複数の細胞株において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の９５％～９８％を分解することが示された。（化合物（Ｉ－ｇ）のＶＣａＰ中のＤＣ_５０は１ｎＭである。）最大に近い分解が、化合物（Ｉ－ｇ）の投与から４時間以内に観察された。化合物（Ｉ－ｇ）は、エンザルタミドの約６０倍強力なＶＣａＰ増殖を阻害する。（図１）

図２は、０．０３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭおよび３００ｎＭの濃度の化合物（Ｉ－ｇ）による治療に反応して、ＶＣａＰ腫瘍細胞におけるＡＲの減少を示す。

実施例２－動物を用いたインビボ試験および化合物（Ｉ－ｇ）に対する前臨床有効性曝露範囲の評価
ＶＣａＰ異種移植片動物モデルにおいて、化合物（Ｉ－ｇ）を用いて前臨床動物試験を実施した。ＶＣａＰは、前立腺癌の脊椎の転移性増殖に由来した。これは、臨床的前立腺癌の特徴の多くを示すため、インビボ試験に望ましい細胞株である。ＶＣａＰはまた、ＡＲ拮抗薬に対する抵抗を促進することが示されているＡＲスプライスバリアントを発現するため、ＡＲ抵抗性を研究するのに有用なモデルである。（ＥｕｒｏｐｅａｎＵｒｏｌｏｇｙ．２０１８年４月；７３（４）：５７２－５８２）

０．１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｇ）の一日一回の経口投与を、去勢ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施した（図３）。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｇ）の一日一回の経口投与を、インタクト（去勢されていない）ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施した（図４）。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｇ）の一日一回の経口投与を、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰ異種移植片モデルで実施した（図５）。エンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルも対照群として使用した。

１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｇ）の一日一回の経口投与の薬物動態結果を以下の表１に示す。１ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の用量は、ＶＣａＰ異種移植片におけるエンザルタミドよりも優れている最低用量である。化合物（Ｉ－ｇ）の３ｍｇ／ｋｇの用量は、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰモデル（対照群と比較して７０％の腫瘍増殖阻害）における最小有効量であった。

図６は、１０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の投与（経口、一日一回）に反応して、エンザルタミド抵抗性ＶＣａＰ腫瘍におけるＡＲの減少を示す。

値は総薬物濃度を示す。
^†AUCまたは曲線下面積は、総曝露の測定値である。
^‡C_maxは、投与期間中のピーク濃度の測定値である。

実施例３－化合物（Ｉ－ｇ）およびアビラテロンを用いたインビボ動物試験
化合物（Ｉ－ｇ）とアビラテロンとの組み合わせは、去勢したＶＣａＰ異種移植片において、どちらかの薬剤単独よりも腫瘍増殖を有意に減弱した。

実施例４－毒性研究
動物に、化合物（Ｉ－ｇ）を一日一回、２８日間経口投与し、その後、高用量投与動物は１４日間の回復期間を経た。

イヌでは、一日一回、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。３０ｍｇ／ｋｇの用量が最大耐量を超えたと決定された。胃腸の変化は、すべての用量レベル（ビヒクル単独を含む）で観察された。有害ではないとみなされる可逆的な肝機能酵素上昇が、一部の中用量および高用量の動物で観察された。雄動物は前立腺重量の減少を示し、これは化合物（Ｉ－ｇ）の薬理学に起因する可能性がある。

雄ラットでは、一日一回、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇまたは１２０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。雌ラットでは、一日一回、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇまたは１２０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与がなされた。

全体として、８０ｍｇ／ｋｇの雌コホートを除いて、化合物（Ｉ－ｇ）はすべての用量で忍容性良好であった。これらのラットは体重が減り、食物の消費量が減少した。雄の高用量ラットにおける所見はすべて完全に可逆的であった（肝肥大、大腿骨骨端軟骨の肥厚）。雄ラットは前立腺重量の減少を示し、これは化合物（Ｉ－ｇ）の薬理学に起因する可能性がある。

実施例５－化合物（Ｉ－ｇ）を用いた第Ｉ相臨床試験研究設計
化合物（Ｉ－Ｇ）を用いた第Ｉ相臨床試験が実施された。従来の３＋３用量漸増設計が実装された。化合物（Ｉ－ｇ）の開始用量は、３５ｍｇを食物と共に一日一回、経口投与した。用量増加は毒性に依存した。

この試験の主要な基準は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を有する男性、少なくとも二回の過去の全身療法、そのうちの少なくとも一つはアビラテロンまたはエンザルタミドであり、最新の療法での疾患進行（例えば、骨スキャンでＰＳＡの上昇または二つ以上の新しい病変）であった。

この試験の主要目的は、化合物（Ｉ－ｇ）の最大耐量および推奨される第ＩＩ相試験用量を得ることであった。追加の目的には、例えば、ＣＴＣにおけるＡＲ分解および治療前対治療後生検（利用可能な場合）との対比によるＡＲ分解、ｃｔＤＮＡにおけるＡＲ（および他の）遺伝子変異ならびにＣＴＣにおけるＡＲ－Ｖ７を含む、化合物（Ｉ－ｇ）、薬物動態、抗腫瘍活性（例えば、ＰＳＡ、ＲＥＣＩＳＴ）およびバイオマーカーの全体的な安全性の評価が含まれた。

実施例６－第Ｉ相薬物動態データ－化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与
第Ｉ相臨床試験では、化合物（Ｉ－ｇ）は、３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日および１４０ｍｇ／日の用量で経口投与された。１４０ｍｇ／日の化合物（Ｉ－ｇ）を用いた治療が、腫瘍増殖阻害に関連する前臨床の有効範囲に入ることが観察された。

初期薬物動態結果を、以下の表２および図７に示し、これは、１５日目の投与後の２４時間の期間にわたる、三つの試験された用量（３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、および１４０ｍｇ／日）すべてに対する化合物（Ｉ－ｇ）の平均濃度を表す。

^a 帰属された24時間値を使用して計算された15日目のAUC

実施例７－化合物（Ｉ－ｇ）を用いた第Ｉ相用量漸増研究
化合物（Ｉ－ｇ）を、３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日および２８０ｍｇ／日の用量で、ヒト対象に経口投与した（ｎ＝２２）。

３５ｍｇ／日コホート（ｎ＝３）では、用量制限毒性は観察されず、グレード２、３または４の有害事象は観察されなかった。

７０ｍｇ／日コホート（ｎ＝４）では、用量制限毒性は観察されなかった。１名の患者がグレード２の有害事象（下痢、疲労、嘔吐）を経験した。１名の患者は、化合物（Ｉ－ｇ）の投与とは関連のないグレード３の有害事象（貧血）を経験した。

１４０ｍｇ／日コホート（ｎ＝８）では、用量制限毒性は観察されなかった。５０％の患者がグレード２の有害事象を経験し、１名の患者がグレード３の有害事象（リンパ球数の減少）を経験した。これらの結果には、このコホート群において評価不能と判断され、１日目に治療を中止した患者１名は含まれていない。

２８０ｍｇ／日コホート（ｎ＝７）では、１名の患者が用量制限毒性および腎不全を経験し、５名の患者がグレード２以下の有害事象を経験した。

実施例８－ｍＣＲＰＣ患者における治療前レベルからの血漿ＰＳＡの最良変化率の評価、および化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与後のバイオマーカーステータスのその後の評価
患者２０名に、３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日または２８０ｍｇ／日の用量で化合物（Ｉ－ｇ）を経口投与した。２０名の患者のそれぞれについて、治療前レベルからの血漿ＰＳＡの最良の変化率を図８に提供する。患者１９（右から２番目のバー）および患者２０（右端のバー）は、化合物（Ｉ－ｇ）での治療後に少なくとも５０％のＰＳＡ減少を示した。

１４０ｍｇ／日以上の用量で化合物（Ｉ－ｇ）を経口投与した１２名の患者のＡＲバイオマーカー状態を評価した。図９は、これらの１２名の患者のＡＲバイオマーカー状態を、血漿ＰＳＡレベルの最良の変化率と共に示す。異なるＡＲバイオマーカー状態を有する患者は、化合物（Ｉ－ｇ）を用いた治療に対して異なる応答を有した。本試験において、例えば、ＡＲ変異Ｔ８７８ＡおよびＨ８７５Ｙを両方とも有する患者１９（右から２番目のバー）および患者２０（右端バー）のみが、治療後にＰＳＡの少なくとも５０％の減少を有した。

患者１９および患者２０の主要な特徴を図１０および図１１Ａそれぞれにまとめる。図１１Ｂは、化合物（Ｉ－ｇ）による治療前の患者２０の腫瘍のＣＴスキャンを示す。図１１Ｃは、４サイクル後の患者２０の腫瘍のＣＴスキャンを示し、ＲＥＣＩＳＴ反応を示す。

実施例９－さらなる薬物動態データ－化合物（Ｉ－ｇ）の経口投与
化合物（Ｉ－ｇ）を、３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、および２８０ｍｇ／日の用量で経口投与した。１４０ｍｇ／日および２８０ｍｇ／日の用量の化合物（Ｉ－ｇ）を用いた治療が、腫瘍増殖阻害に関連する前臨床の有効範囲に入ることが観察された。（図１２）試験された四つの用量すべて（３５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日および２８０ｍｇ／日）について、１５日目の投与後の２４時間の期間にわたる化合物（Ｉ－ｇ）の平均血漿濃度を図１３に提供する。

均等物
当業者は、ほんのわずかな通例の実験により、本明細書に具体的に記載の特定の実施形態についての多くの均等物を認識するであろうし、または確かめることができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

本開示の方法は、特定の好ましい実施形態に言及することにより、本明細書に記述されている。しかしながら、それに関する特定の変形は、本明細書に記載する開示に基づいて、当業者に明らかとなるため、本開示は、それに限定されるとはみなされない。

別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲において、単数形は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数形も含む。

当然のことながら、本開示の説明の少なくとも一部は、本開示の明確な理解に関連する要素に焦点を当てるように簡略化されているが、明確にするために、当業者が理解する他の要素を排除することが、本開示の一部を構成してもよい。しかしながら、こうした要素は当該技術分野で周知であり、必ずしも本開示のより良好な理解を促進するものではないため、こうした要素の説明は本明細書に提供されない。

さらに、方法が本明細書に明記される工程の特定の順序に依存しない限りにおいて、請求項に列挙される工程の特定の順序は、その請求項に対する制限として解釈されるべきではない。

本明細書で引用した全ての特許、特許出願、参考文献、および公表文献は、その全てが記載されているように、参照によって全体が組み込まれる。そのような文書は、本開示の先行技術であるとは認められない。

Claims

前立腺癌の治療を必要とする対象において前立腺癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ^１は、水素、ＣＮ、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロ、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはハロであり、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
ｎは、０または１であり；
但し、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの少なくとも二つはＣＨであり、前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が約３５ｍｇ～約１０００ｍｇである、方法。
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
前記前立腺癌が転移性前立腺癌である、請求項１または２に記載の方法。
Ｒ^１がＣＮであり、Ｒ^２がクロロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^３が水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^３がフルオロである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
ｎが０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
ｎが１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の各々がＣＨである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの三つがＣＨであり、他がＮである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの二つがＣＨであり、他の二つがＮである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が、

またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が、前記対象に経口投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物が、一日一回、一日二回、一日三回、または一日四回、前記対象に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物が、一日一回、前記対象に投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物が、一度に、または二回、三回、もしくは四回に分けて、前記対象に投与される、請求項１～１３に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物が、約４，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５，４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約６，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬより大きな１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物が、約４，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬより大きく約５，５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬより小さい１５日目平均ＡＵＣ_０－２４をもたらす、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物が、約３００ｎｇ／ｍＬより大きく約４００ｎｇ／ｍＬより小さい１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物が、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３３５ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３４５ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３５５ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３６５ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３７５ｎｇ／ｍＬ、または約３８０ｎｇ／ｍＬより大きな１５日目平均Ｃ_ｍａｘをもたらす、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が錠剤として製剤化されている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
前記錠剤が、式（Ｉ）の化合物、ならびに任意選択的に乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、および潤滑剤のうちの一つまたは複数を含む、請求項２３に記載の方法。
前記対象が摂食状態にある、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が絶食状態にある、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
前立腺癌の治療を必要とする対象における前立腺癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを一日一回、経口投与することを含み、前記式（Ｉ）の化合物が、

からなる群またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグから選択される、方法。
前記治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物が、一度に、または二回、三回、もしくは四回に分けて、前記対象に投与される、請求項２７に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物の前記治療有効量が、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項２７または２８に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が錠剤として製剤化されている、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。