ES2882783T3 - Formulación sublingual de riluzol - Google Patents

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Vladimir Coric
Robert M Berman
Ronald Samuel Vladyka
Amgad Saleh
Danny Yu
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Biohaven Pharmaceutical Holding Co Ltd
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Abstract

Una formulación sublingual en forma de una composición farmacéutica liofilizada que proporciona adsorción sublingual de riluzol, que comprende una cantidad efectiva de riluzol o de una sal, un solvato, un anómero, un enantiómero o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicha formulación además un aglutinante de comprimido, un alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en manitol y sorbitol como agente de carga y docusato de sodio como agente solubilizante, para su uso en el tratamiento de un trastorno o síntoma neuropsiquiátrico de un sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación sublingual de riluzol
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud es una continuación en parte de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° de serie 62/083,094, presentada el 21 de noviembre de 2014.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación sublingual para su uso en el tratamiento de un trastorno o un síntoma neuropsiquiátricos de un sujeto.
Antecedentes
El riluzol (6-(trifluorometoxi)benzotiazol-2-amina) es un producto farmacéutico que se ha utilizado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Recientemente, se ha demostrado que el riluzol tiene otros beneficios clínicos. Por ejemplo, el riluzol administrado por vía oral dosificado dos veces al día a una dosis total de 100 mg puede aliviar o tratar los síntomas y trastornos neuropsiquiátricos, tales como trastornos del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, depresión refractaria, ansiedad obsesiva compulsiva y similares.
Sin embargo, dichos efectos neuropsiquiátricos terapéuticos a través de la dosificación oral actual no son evidentes hasta varios días después de la administración, o hasta semanas, y a dosis de 100 mg/día. La presente administración oral está limitada actualmente por una mala solubilidad, absorción variable, tolerabilidad indeseable, que incluye anomalías de la función hepática aumentada y un extenso metabolismo anterior que requiere dosis altas. A pesar de estar aprobado para la ELA, ampliamente investigado en trastornos neuropsiquiátricos y disponible comercialmente desde hace más de 20 años, los efectos clínicamente indeseables del riluzol no se han superado y han limitado su uso. La propiedad intrínseca del fármaco en sí mismo se aleja de la administración sublingual de riluzol. El riluzol tiene una solubilidad muy baja en agua, mala palatabilidad oral, estabilidad química dependiente del pH y entumecimiento intenso o persistente o sensación de ardor en toda la cavidad oral. Las técnicas destinadas a reducir estos efectos indeseables, tales como el uso de agentes quelantes, solo facilitarían la deglución oral y la absorción gástrica en lugar de dar como resultado una absorción sublingual. La administración novedosa de riluzol y sus efectos no se han abordado para mejorar el uso terapéutico, particularmente en el tratamiento neuropsiquiátrico, o para atenuar los efectos adversos indeseables. Desviándose del uso de riluzol sublingual, las vías de administración sublinguales se han limitado a administrar dosis desde el intervalo de microgramos hasta 10 mg.
Como tal, se desea una vía alternativa de administración de riluzol para uso terapéutico y clínico extendido.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una formulación sublingual en forma de una composición farmacéutica liofilizada que proporciona adsorción sublingual de riluzol que comprende una cantidad efectiva de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, anómero, enantiómero, hidrato o profármaco del mismo, comprendiendo dicha formulación además un aglutinante de comprimido, un alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en manitol y sorbitol como agente de carga y docusato de sodio como agente solubilizante, para su uso en el tratamiento de un trastorno o síntoma neuropsiquiátrico de un sujeto. En un segundo aspecto, la formulación sublingual es para su uso en el alivio o la reducción del dolor oral en un sujeto, en donde la formulación sublingual es para administrarse en la cavidad oral del sujeto.
La formulación sublingual para su uso como se proporciona en la presente invención comprende una cantidad efectiva de riluzol o sales farmacéuticamente aceptables, solvato, anómeros, enantiómeros, hidratos o profármacos del mismo. La formulación para su uso proporciona suficiente solubilidad para que el riluzol se incorpore en la formulación sublingual a dosis relativamente grandes y se administre sublingualmente. La formulación para su uso es, preferentemente, una formulación de disgregación oral modificada de riluzol. Los excipientes, incluyendo manitol, se mezclan, solubilizan con agua y se desairean antes de mezclarlo con el principio farmacéutico activo (o "API"), riluzol, que se ha molido por separado. El tamaño de partícula del API (D50) es inferior a aproximadamente 2 micrómetros. La mezcla se liofiliza por congelación rápida y, a continuación, se deseca por congelación. La formulación para su uso tiene buena palatabilidad oral.
Se proporciona un método para tratar una enfermedad de un sujeto mediante la administración de la formulación sublingual para su uso. El método comprende proporcionar una formulación sublingual para su uso hecha usando el proceso descrito en el presente documento que tiene una cantidad efectiva de riluzol o sales farmacéuticamente aceptables, solvato, anómeros, enantiómeros, hidratos o profármacos del mismo, y administrar la formulación a un sujeto para tratar el estado de la enfermedad. El riluzol se administra, preferentemente, en un formato de una vez al día, pero si es necesario, se pueden usar dos o más dosis al día.
El sujeto puede ser un ser humano.
La formulación sublingual es para su uso en el tratamiento de un trastorno o síntoma neuropsiquiátrico. En particular, el trastorno neuropsiquiátrico puede ser trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, ansiedad social, trastornos del estado de ánimo, trastornos cognitivos, esquizofrenia, demencia, agitación, apatía, ansiedad, psicosis, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad, desinhibición, trastornos del aprendizaje, pérdida de memoria, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, trastorno obsesivo compulsivo, autismo, síndrome de Rett, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos de la conducta en DSM-5 y/o combinaciones de los mismos. El estado de la enfermedad también puede incluir trastornos neurodegenerativos, trastornos de dolor, ELA, ataxia cerebelosa, otras ataxias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración lobular frontotemporal, delirios, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer, drogadicción, tinnitus y retraso mental.
Además, el síntoma neuropsiquiátrico puede ser ansiedad, depresión, estrés, fatiga, sentimientos de pánico, miedo, inquietud, problemas para dormir, manos y/o pies fríos o sudorosos, responsabilidad anímica, manía, alteración de la concentración o atención, problemas cognitivos, obsesiones, compulsiones, conductas repetitivas, agresión, fobias o impedimentos sociales, miedo escénico, dificultad para respirar, palpitaciones del corazón, incapacidad para estar quieto y tranquilo, boca seca, entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies, náuseas, tensión muscular, mareos apatía, elación, desinhibición, irritabilidad, deambulación errante, intestino irritable, dolor estomacal, malestar estomacal, diarrea, cambio en los hábitos intestinales, distensión abdominal, gas abdominal, distensión abdominal, estreñimiento o combinaciones de los mismos.
La cantidad efectiva de riluzol para la formulación sublingual para su uso de la presente invención para lograr una dosis terapéutica más baja puede ser menor que la de riluzol administrado por vía oral. Por otro lado, la dosis efectiva de la formulación sublingual para su uso del riluzol puede ser aproximadamente del 1 al 95 % de la del riluzol administrado por vía oral.
La formulación sublingual para su uso de riluzol puede producir un rápido inicio de acción terapéutica en minutos o un inicio más rápido que la dosis ingerida por vía oral. Adicionalmente, la formulación sublingual de riluzol está asociada a un entumecimiento oral mínimo o nulo. La palatabilidad también es buena y al mismo tiempo resulta en absorción sublingual.
El método de tratamiento de la enfermedad del sujeto mediante la administración de la formulación sublingual para su uso puede reducir los efectos secundarios del riluzol, incluso atenúa las anomalías de la función hepática, que se asocian al riluzol administrado por vía oral. El método de tratamiento de la enfermedad del sujeto mediante la administración de la formulación sublingual para su uso puede reducir la carga total de fármaco necesaria para producir un efecto terapéutico. Una dosis sublingual más baja de la formulación puede producir efectos similares en comparación con una dosis oral más alta o incluso efectos mejorados en comparación con una dosis oral más alta.
La formulación sublingual para su uso para tratar los trastornos o síntomas neuropsiquiátricos se puede dosificar a aproximadamente 200 mg/día o menos, a o por debajo de aproximadamente 150 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 100 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 70 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 60 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 50 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 42,5 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 37,5 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 35 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 20 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 17,5 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 15 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 10 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 5 mg/día o a o por debajo de aproximadamente 1 mg/día.
De acuerdo con el método, un efecto terapéutico puede comenzar en un plazo de aproximadamente 30 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 20 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 15 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 10 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 5 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 4 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 3 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 2 minutos después de la administración o en un plazo de aproximadamente 1 minuto después de la administración.
El método para tratar una enfermedad de un sujeto mediante la administración de una formulación sublingual para su uso puede comprender además el uso de la formulación sublingual, incluyendo un profármaco de riluzol, lo que puede ayudar a minimizar las parestesias o el entumecimiento asociados al riluzol.
Se proporciona un método para aliviar o reducir el dolor oral de un sujeto. El método puede comprender administrar una cantidad eficaz de riluzol o de sales farmacéuticamente aceptables, solvato, anómeros, hidratos o profármacos del mismo en la cavidad oral. Como alternativa, se proporciona un método para aliviar o reducir el dolor oral de un sujeto mediante la administración de una formulación sublingual que comprende una cantidad efectiva de riluzol o sales farmacéuticamente aceptables, solvato, anómeros, hidratos o profármacos del mismo.
Aunque la formulación sublingual para su uso puede causar entumecimiento o parestesias, el efecto es normalmente nominal y bien tolerado.
Un área de tratamiento del dolor oral puede ser a lo largo de una cavidad oral, incluida la superficie superior de la lengua, los labios, el área bucal, la parte posterior de la garganta, la cavidad oral completa o combinaciones de las mismas. Además, el dolor oral para el tratamiento está causado por una infección, inflamación, quemaduras, cortes, dolor de muelas, dolor de encías, aftas, aparatos dentales, procedimientos dentales menores, irritación de la dentadura postiza, cirugía oral, trastornos neurológicos, trastornos de la mucosa, úlceras orales, agentes de quimioterapia o combinaciones de los mismos.
Un efecto terapéutico comienza en un plazo de aproximadamente 30 minutos después de la administración, en un plazo de 20 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 15 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 10 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 5 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 4 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 3 minutos después de la administración, en un plazo de aproximadamente 2 minutos después de la administración o en un plazo de aproximadamente 1 minuto después de la administración.
La formulación sublingual para su uso para tratar el dolor oral se puede dosificar a o por debajo de 200 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 100 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 70 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 50 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 42,5 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 37,5 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 35 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 20 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 15 mg/día, a o por debajo de aproximadamente 10 mg/día o a o por debajo de aproximadamente 5 mg/día.
De acuerdo con varias realizaciones de ejemplo, la formulación sublingual para su uso puede tener una Cmáx mayor o una Cmáx normalizada a dosis mayor que el riluzol administrado por vía oral para proporcionar un efecto terapéuticamente beneficioso. Por otro lado, la formulación sublingual para su uso de la presente invención puede tener un Tmáx menor o anterior que el riluzol administrado por vía oral para proporcionar un efecto terapéuticamente beneficioso. Además, la formulación sublingual para su uso puede tener una AUC mayor por miligramo de riluzol que el riluzol administrado por vía oral. La mayor AUC por miligramo puede medirse en a UCü-0,5 h parcial, AUC0-1 h, AUC0-2 h, AUC0-12 h, AUCo-t o AUCü-inf.
La presente invención también proporciona una formulación sublingual o de liberación sostenida que puede comprender una cantidad eficaz de riluzol o sales farmacéuticamente aceptables, solvato, anómeros, enantiómeros, hidratos o profármacos del mismo para tratar el síndrome del intestino irritable. La presente invención también proporciona una formulación sublingual o de liberación sostenida que puede comprender una cantidad eficaz de riluzol o sales farmacéuticamente aceptables, solvato, anómeros, enantiómeros, hidratos o profármacos del mismo para tratar cánceres, tales como gliomas, glioblastoma o melanoma. La presente invención también proporciona una formulación sublingual o de liberación sostenida que puede comprender una cantidad eficaz de riluzol o sales farmacéuticamente aceptables, solvato, anómeros, enantiómeros, hidratos o profármacos del mismo para tratar cánceres en combinación con inmunoterapias (incluso solo o en combinación con vacunas, anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4 u otros objetivos de inmunoterapia o inhibidores del punto de control, incluyendo: CTLA4, antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos; Ig, inmunoglobulina; LAG3, gen 3 de activación de linfocitos; mAb, anticuerpos monoclonales; PD1, proteína 1 de muerte celular programada; PDL, ligando de PD1; TIM3, proteína 3 de la membrana de linfocitos T, CD40L, A2aR, receptor A2a de adenosina; B7RP1, proteína 1 relacionada con B7; BTLA, atenuador de linfocitos B y T; GAL9, galectina 9; HVEM, mediador de entrada del virus herpes; ICOS, coestimulador inducible de linfocitos T; IL, interleucina; KIR, receptor de tipo inmunoglobulina de células asesinas; LAG3, gen 3 de activación de linfocitos; PD1, proteína 1 de muerte celular programada; PDL, ligando de PD1; TGFp, factor de crecimiento transformante p; TIM3, proteína 3 de la membrana de linfocitos T; CD27).
Otros aspectos de la invención se desvelan en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
La siguiente es una descripción detallada proporcionada para ayudar a los expertos en la técnica a la práctica de la presente invención. Los expertos en la técnica pueden hacer modificaciones y variaciones en las realizaciones descritas en el presente documento. Salvo que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado comúnmente entendido por un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente divulgación. La terminología utilizada en la descripción es solo para describir realizaciones particulares y no pretende ser limitativa.
Los siguientes términos se usan para describir la invención. En los casos en que un término no se define específicamente en el presente documento, los expertos en la técnica le dan un significado reconocido en la técnica al aplicar ese término en contexto a su uso al describir la presente invención.
Los artículos "un" y "uno/una" como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas se usan en el presente documento para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
El término "riluzol", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un fármaco que tiene una estructura química como sigue. Actualmente está disponible en el mercado como RILUTEK®. El término "riluzol" también se refiere a todos los profármacos, enantiómeros o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Figure imgf000005_0001
6-(trifluorometoxi)benzotiazol-2-amina
La expresión "administración sublingual", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una vía de administración de un agente químico o un fármaco al colocarlo debajo de la lengua de un sujeto.
El término "profármaco", como se usa en el presente documento, es un precursor de un fármaco que puede administrarse en forma alterada o menos activa. El profármaco puede convertirse en la forma de fármaco activo en entornos fisiológicos por hidrólisis u otras vías metabólicas.
La expresión "profármaco de riluzol" se refiere a un compuesto que es un derivado de riluzol con modificación en el mismo. Un profármaco de riluzol también puede hacer referencia a un compuesto que el cuerpo metaboliza en una forma activa de riluzol.
El término "ELA", tal como se usa en el presente documento, significa esclerosis lateral amiotrófica.
El término "trastorno neuropsiquiátrico", tal como se usa en el presente documento, Es un trastorno mental o neurológico asociado al sistema nervioso. Por ejemplo, el trastorno neuropsiquiátrico puede incluir trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos neurodegenerativos, trastornos del neurodesarrollo, autismo, trastorno profundo del desarrollo, trastornos de dolor, dolor neuropático, ELA, trastornos cognitivos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración lobular frontotemporal, delirios, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer, depresión, manía, trastornos por déficit de atención, drogadicción, demencia, agitación, apatía, ansiedad, psicosis, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad y desinhibición, trastornos del aprendizaje, pérdida de memoria, retraso mental, demencia, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, depresión bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, tricotilomanía, trastornos alimenticios y similares. Más específicamente, los trastornos neuropsiquiátricos incluyen los enumerados en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (American Psychiatric Association, 5a edición): Trastornos del neurodesarrollo, Discapacidades intelectuales, Discapacidad intelectual (trastorno del desarrollo intelectual), Retraso global del desarrollo, Discapacidad intelectual no especificada (trastorno del desarrollo intelectual), Trastornos de la comunicación, Trastorno del lenguaje, Trastorno del sonido del habla, Trastorno de fluidez de inicio en la infancia (tartamudeo), Trastorno de comunicación social (pragmática), Trastorno de comunicación sin especificar, trastorno del espectro autista, síndrome de Rett, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), Trastorno por déficit de atención/hiperactividad sin especificar, Trastorno de aprendizaje específico, Trastornos motores, Trastorno del desarrollo de la coordinación, Trastorno del movimiento estereotípico, Trastornos de tic, Trastorno de Tourette, Trastorno persistente (crónico) del tic motor o vocal, Trastorno de tics provisionales, Otro trastorno de tic especificado, Trastorno de tic sin especificar, Otros trastornos del neurodesarrollo, Trastorno del neurodesarrollo sin especificar, Trastornos del espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, Trastorno de delirio, Trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, Trastorno depresivo o maníaco mayor concurrente con síntomas primarios de esquizofrenia, Trastorno psicótico inducido por sustancias/medicación, Trastorno psicótico debido a otra afección médica, Catatonia, Otro trastorno del espectro de esquizofrenia especificado y otro trastorno psicótico, Espectro de esquizofrenia sin especificar y otros trastornos psicóticos, Trastornos bipolares y relacionados, Trastornos de ansiedad, Trastornos obsesivo compulsivos y relacionados, Trastornos relacionados con el estrés y el trauma, Trastorno de vinculación reactiva, Trastorno de relación social desinhibida, Trastorno de estrés postraumático, Trastorno de estrés agudo, Trastorno de adaptación, Otro trastorno específico relacionado con el trauma y el estrés, Trastorno sin especificar relacionado con el trauma y el estrés, Trastornos disociativos, Trastorno de identidad disociativo, Amnesia disociativa, Trastorno de despersonalización/desrealización, Trastornos de síntomas somáticos, Encopresis, otro trastorno de eliminación, trastornos disruptivos, de control de impulsos y trastornos de la conducta en el DSM-5, Trastorno negativisita desafiante, Trastorno explosivo intermitente, Trastorno de la conducta, Otro trastorno de la conducta disruptiva especificado, trastorno disruptivo sin especificar y trastorno de la conducta, Trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos, Trastornos relacionados con sustancias, Trastornos relacionados con el alcohol, Trastornos por abuso de alcohol, Trastornos relacionados la abstinencia de alcohol y del cannabis, Trastorno por consumo de cannabis, Trastorno de juego, Trastornos de la personalidad del grupo A, Trastorno de la personalidad paranoide, Trastorno de la personalidad esquizoide, Trastorno esquizotípico de la personalidad, Trastornos de la personalidad del grupo B, Trastorno de la personalidad antisocial, Trastorno límite de la personalidad, Trastorno de la personalidad histriónica, Trastorno de la personalidad narcisista, Trastornos de la personalidad del grupo C, Trastorno de la personalidad evitativa, Trastorno de la personalidad dependiente, Trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad, Trastornos parafílicos.
El término "DSM" se refiere a un Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, según lo dispuesto por la herramienta de clasificación y diagnóstico de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA). El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta edición (DSM-5 o DSM-V) se actualizó en 2013 y los trastornos de ejemplo en el DSM-V se enumeran en el Apéndice A. Además, el DSM-V tiene una estructura que incluye categorías amplias y subdiagnósticos que indican trastornos, afecciones y problemas.
Los "trastornos neuropsiquiátricos" también podrían incluir trastornos neurodegenerativos o neurológicos, que incluyen: enfermedad de Alzheimer, demencia, demencia vascular, demencia mixta, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), afecto pseudobulbar, agitación en la enfermedad de Alzheimer, ataxia cerebelosa, ataxias hereditarias, esclerosis múltiple, parálisis supranuclear progresiva, trastornos de dolor, dolor neuropático, neuropatías, ictus, convulsiones, X frágil, tínnitus y afecciones similares.
Los síntomas neuropsiquiátricos pueden incluir ansiedad, depresión, estrés, fatiga, sentimientos de pánico, miedo, inquietud, problemas para dormir, manos y/o pies fríos o sudorosos, dificultad para respirar, palpitaciones del corazón, fobia social, miedo a hablar en público, incapacidad para estar quieto y tranquilo, boca seca, entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies, náuseas, tensión muscular, mareos apatía, elación, desinhibición, irritabilidad, deambulación errante, y similares. Además, los síntomas neuropsiquiátricos pueden incluir: delirio, alucinaciones, pensamiento o discurso desorganizado, descarrilamiento del tema focal o asociaciones laxas, incoherencia, comportamiento motor excesivamente desorganizado o anormal (incluida la catatonia), síntomas negativos, expresión emocional reducida, abulia, alogia, anhedonia, asociabilidad, discinesias (incluyendo discinesia tardía), anhedonia y disforia, ira y agresión, o síntomas de disociación, o alguna combinación de estos.
Otros trastornos tratados pueden incluir cáncer (incluida la leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), carcinoma adrenocortical, cánceres de la infancia, cánceres relacionados con SIDA, sarcoma de Kaposi, linfoma relacionado con SIDA, linfoma primario del SNC, cáncer de ano, astrocitomas, tumor teratoideo/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de conductos biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, familia de tumores del sarcoma de Ewing, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, glioma del tronco encefálico, tumor teratoideo/rabdoide atípico, tumores embrionarios, tumores de células germinales, craneofaringioma, ependimoma, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, linfoma no Hodgkin, tumor carcinoide, carcinoma gastrointestinal, tumores cardíacos (del corazón), linfoma primario, cáncer de cuello uterino, colangiocarcinoma, cordoma, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), neoplasias mieloproliferativas crónicas, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, micosis fungoide y síndrome de Sezary, carcinoma ductal in situ (DCIS), tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, tumor extracraneal de células germinales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer ocular, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de las trompas de Falopio, histiocitoma fibroso del hueso, maligno y osteosarcoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, enfermedad trofoblástica ovárica, testicular, gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, células de Langerhans, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, tumores de las células de los islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, sarcoma de Kaposi, tumor de Wilms, de riñón, células renales, histiocitosis de las células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, linfoblástica aguda (LLA), mieloide aguda (LMA), linfocítica crónica (LLC), mielógena crónica (LMC), cáncer de labio y de la cavidad oral, células pilosas, cáncer de hígado (primario), cáncer de pulmón, amicrocítico, microcítico, linfoma, Hodgkin, no Hodgkin, macroglobulinemia, Waldenstrom, cáncer de mama masculino, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico con tumor primario oculto, carcinoma del tracto de la línea media que implica al gen NUT, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoides, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena, crónica (LMC), leucemia mieloide, mieloma agudo (LMA), neoplasias mieloproliferativas múltiples, cáncer de la cavidad paranasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer de labio y orofaringe, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovarios, tumor de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, tumores neuroendocrinos pancreáticos (tumores de células de islotes), papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, tumor de la pituitaria, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, embarazo y cáncer de mama, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), pelvis renal y uréter, cáncer de células transicionales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, rabdomiosarcoma, uterino, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso con cáncer de estómago (gástrico) metastásico primario oculto, linfoma de linfocitos T, cáncer de testículos, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter, cáncer de células transicionales de uréter y pelvis renal, desconocido, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma uterino endometrial, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms.
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye cualquier tratamiento de una afección o enfermedad en un sujeto, o particularmente un ser humano, y puede incluir: (i) prevenir la aparición de la enfermedad o afección en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o afección, pero aún no se ha diagnosticado que la padece; (ii) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo; alivio de la enfermedad o afección, es decir, causando la regresión de la afección; o (iii) mejorar o aliviar las afecciones causadas por la enfermedad, es decir, síntomas de la enfermedad. "Tratamiento", tal como se usa en el presente documento, podría usarse en combinación con otras terapias estándar o solo.
El término "efectivo" se utiliza para describir una cantidad de un compuesto, composición o componente que, cuando se usa dentro del contexto de su uso previsto, efectúa un resultado deseado.
La expresión "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define en el presente documento, cuando se administra a un sujeto que necesita dicho tratamiento. La cantidad efectiva variará según el sujeto y el estado de la enfermedad a tratar, la gravedad de la aflicción y la forma de administración, y puede determinarla de forma rutinaria por un experto en la técnica.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se usa a lo largo de la especificación para describir, cuando sea aplicable, una forma de sal de uno o más de los compuestos o profármacos descritos en el presente documento que se presentan para aumentar la solubilidad del compuesto en los jugos gástricos o gastroentéricos del tracto gastrointestinal del paciente para promover la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables, cuando sea aplicable. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio, magnesio y amonio, entre numerosos otros ácidos y bases bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales de sodio y potasio son particularmente preferidas como sales de neutralización de los fosfatos de acuerdo con la presente invención. En una realización preferida, la descripción proporciona sales farmacéuticamente aceptables de los péptidos modificados como se describe en el presente documento, que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos originales y que no son biológicamente, ni de otro modo, dañinos como la dosis administrada. Los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales tanto ácidas como básicas en virtud de la presencia de grupos amino y carboxi, respectivamente.
El término "Cmáx", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una concentración máxima de un fármaco en sangre, suero, un compartimento o área de prueba especificada de un sujeto entre la administración de una primera dosis y la administración de una segunda dosis. El término Cmáx también podría referirse a las relaciones normalizadas de las dosis si se especifica.
El término "Tmáx", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un tiempo o período después de la administración de un fármaco cuando se alcanza la concentración máxima (Cmáx) en la sangre, suero, un compartimento especificado o área de prueba de un sujeto.
El término "AUC" (área bajo la curva), tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad total de fármaco absorbida o expuesta a un sujeto. Generalmente, el AUC se puede obtener del método matemático en una gráfica de la concentración del fármaco en el sujeto a lo largo del tiempo hasta que la concentración sea insignificante. El término "AUC" (área bajo la curva) también podría referirse al a Uc parcial a intervalos de tiempo especificados (como puede ser el caso con la absorción sublingual que aumentaría el AUC en intervalos de tiempo anteriores).
FORMULACIÓN SUBLINGUAL DE RILUZOL PARA SU USO
La invención se refiere a una formulación sublingual de riluzol para su uso en el tratamiento de un trastorno o síntoma neuropsiquiátrico de un sujeto. La formulación sublingual para su uso puede administrarse en una cantidad efectiva a un sujeto que lo necesite. El sujeto puede ser un animal o un ser humano.
Según la presente invención, el riluzol, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede formularse en una composición farmacéutica adecuada para administración sublingual.
El riluzol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden formularse usando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosis adecuadas para administración sublingual o bucal. Dichos vehículos permiten que el riluzol para la administración sublingual se formule en formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para absorción sublingual por un sujeto a tratar. Estos vehículos pueden, pero no se limitan a, seleccionarse de azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato cálcico, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones tamponadas con fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica, agua sin pirógenos y combinaciones de los mismos. En particular, cualquier forma de sustancia puede aceptarse para administración sublingual si se disuelve fácilmente en la saliva.
El agente químico o el fármaco administrado por vía sublingual puede difundirse en los capilares a través de la membrana mucosa debajo de la lengua, y, después, entrar en la circulación venosa del sujeto. Como tal, la administración sublingual puede tener ventajas sobre la administración oral, ya que permite la entrada directa o más rápida a la circulación venosa, sin riesgos de degradación en el tracto gastrointestinal, alteración por metabolismo del fármaco en el hígado y similares. En el mercado hay varios fármacos diseñados para la administración sublingual. El riluzol generalmente se usa para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Sin embargo, se han descubierto otros usos y, en particular, riluzol o profármacos de riluzol o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se somete a una administración sublingual para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. La administración sublingual también puede usarse para otros trastornos neuropsiquiátricos o para aliviar o reducir el dolor. En algunos casos, el efecto preferido es sobre el dolor oral.
La composición farmacéutica puede incluir un principio farmacéutico aprobado, es decir, riluzol, en una cantidad efectiva para lograr su propósito previsto. Por ejemplo, la dosis del riluzol administrado por vía sublingual al sujeto debe ser suficiente para proporcionar una respuesta beneficiosa en el sujeto a lo largo del tiempo, tal como la reducción de los síntomas.
La cantidad de riluzol a administrar puede depender del sujeto a tratar, incluida la edad, el sexo, le peso y el estado general de salud del mismo. En este sentido, las cantidades precisas de los agentes para la administración dependerán del juicio del profesional. Al determinar la cantidad efectiva del riluzol que se va a administrar en el tratamiento o la reducción de las afecciones asociadas a los síntomas y trastornos neuropsiquiátricos, el médico puede evaluar factores clínicos, incluyendo la gravedad de los síntomas o la progresión del trastorno. En algunas afecciones, puede ser deseable una rápida absorción de riluzol. En cualquier caso, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosis adecuadas de los agentes químicos de la invención.
La composición farmacéutica también incluye otros vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes, lubricantes, diluyentes, recubrimientos, disgregantes, componentes de capa de barrera, deslizantes, agentes colorantes, potenciadores de solubilidad, agentes de gelificación, cargas, proteínas, co-factores, emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión y mezclas de los mismos. Un experto en la materia sabría qué otros vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables podrían incluirse en las formulaciones de acuerdo con la invención. La elección de excipientes dependería de las características de las composiciones y de la naturaleza de otras composiciones farmacológicamente activas en la formulación. Los excipientes apropiados son conocidos por aquellos expertos en la materia (véase Handbook Of Pharmaceutical Excipients, quinta edición, 2005, editado por Rowe et al., McGraw Hill) y se han utilizado para producir una formulación sublingual novedosa con propiedades inesperadas.
Además, la composición farmacéutica para uso sublingual se puede obtener combinando el principio farmacéutico aprobado, es decir, riluzol, con excipientes adicionales, con procesamiento opcional para obtener formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para absorción sublingual por un sujeto a tratar. Los excipientes adecuados pueden ser, pero no limitados a, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, los agentes disgregantes pueden combinarse igualmente, y los agentes disgregantes ilustrativos pueden ser, pero no limitados a, polivinil pirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tales como alginato sódico. Las composiciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar uno o más agentes químicos como se ha descrito anteriormente al vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones farmacéuticas para su uso de la presente invención pueden fabricarse en métodos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapando, procesos de liofilización y similares.
La formulación sublingual para su uso de la invención puede prepararse en forma de un comprimido de disolución o disgregación oral (CDO). El CDO como se usa en el presente documento puede prepararse mezclando el riluzol con diluyentes solubles en agua y comprimidos en un comprimido. Una suspensión que comprende riluzol se puede preparar con los excipientes adecuados y la suspensión de riluzol se puede dispensar en blíster y liofilizar. Una plataforma de preparación liofilizada de ejemplo que podría usarse para el CDO de riluzol es la formulación ZYDIS® (Catalent, Somerset, NJ, EE. UU.). En particular, los excipientes, incluyendo agua, se mezclan y el riluzol se muele por separado hasta el tamaño y se mezcla con los excipientes. La suspensión se somete a liofilización por congelación rápida y liofilización. Se pueden usar otros métodos de preparación de CDO sin limitación y se ha divulgado una descripción detallada de los métodos generales de los mismos, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N.° 5.631.023; 5.837.287; 6.149.938; 6.212.791; 6.284.270; 6.316.029; 6.465.010; 6.471.992; 6.471.992; 6.509.040; 6.814.978; 6.908.626; 6.908.626; 6.982.251; 7.282.217; 7.425.341; 7.939.105; 7.993.674; 8.048.449; 8.127.516; 8.158.152; 8.221.480; 8.256.233; y 8.313.768.
La formulación sublingual para su uso de la invención puede comprender riluzol o una cantidad eficaz de un profármaco de riluzol. El profármaco de riluzol puede ser una forma similar o menos activa de riluzol. El profármaco de riluzol puede haber mejorado las características fisicoquímicas, fisiológicas, farmacocinéticas o terapéuticas cuando se administra por vía sublingual. El profármaco de riluzol puede reducir los efectos secundarios cuando se administra por vía oral o sublingual. En particular, el entumecimiento o las parestesias que se pueden producir cuando se administra riluzol por vía oral o sublingual pueden reducirse o eliminarse usando el profármaco de riluzol en lugar de riluzol.
El efecto clínico o terapéutico del riluzol formulado sublingualmente puede tener un perfil farmacocinético mejorado para el agente farmacéutico medido por los parámetros de prueba estándar. Cuando el riluzol se administra por vía sublingual, la Tmáx, la Cmáx y el AUC del fármaco pueden mejorarse en comparación con la misma dosis del riluzol administrado por vía oral. Por ejemplo, la formulación sublingual para su uso del riluzol puede tener una Cmáx mayor que el riluzol administrado por vía oral para proporcionar un efecto terapéuticamente beneficioso. La formulación sublingual para su uso del riluzol puede tener una Tmáx anterior o menor que el riluzol administrado por vía oral para proporcionar un efecto terapéuticamente beneficioso y, en algunos casos, un efecto terapéutico más rápido. Como alternativa, la formulación sublingual para su uso del riluzol puede tener un AUC mayor por miligramo de riluzol que el riluzol administrado por vía oral.
MÉTODO PARA TRATAR UNA ENFERMEDAD
La invención puede usarse en un método para tratar una enfermedad. El método comprende administrar sublingualmente una cantidad eficaz de riluzol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo a un sujeto que lo necesite.
La identificación de un sujeto que necesite dicho tratamiento puede quedar a juicio de un sujeto o de un profesional sanitario y puede ser subjetiva (por ejemplo, una opinión) u objetiva (por ejemplo, que se puede medir mediante una prueba o un procedimiento diagnóstico). El sujeto identificado puede ser un animal o ser humano que lo necesite, en particular, un ser humano. Dicho tratamiento se administrará adecuadamente a los sujetos, particularmente seres humanos, que sufren la enfermedad.
La enfermedad que puede sufrir el sujeto puede ser un trastorno o síntoma neuropsiquiátrico. Los trastornos neuropsiquiátricos de ejemplo pueden ser trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos neurodegenerativos, trastornos de dolor, ELA, trastornos cognitivos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración lobular frontotemporal, delirios, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer, depresión, manía, trastornos por déficit de atención, drogadicción, demencia, agitación, apatía, ansiedad, psicosis, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad y desinhibición, trastornos del aprendizaje, pérdida de memoria, retraso mental, demencia, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos alimenticios y similares. Los síntomas neuropsiquiátricos de ejemplo pueden ser ansiedad, depresión, estrés, fatiga, sentimientos de pánico, miedo, inquietud, problemas para dormir, manos y/o pies fríos o sudorosos, dificultad para respirar, palpitaciones del corazón, incapacidad para estar quieto y tranquilo, boca seca, entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies, náuseas, tensión muscular, mareos apatía, elación, desinhibición, irritabilidad, deambulación errante, o combinaciones de los mismos.
La cantidad efectiva del riluzol puede determinarse por el grado de efecto terapéutico, tal como ansiolítico, antidepresivo, estabilizante del estado de ánimo, resistente al estrés o alivio del estrés, analgésico, o combinaciones de los mismos. Adicionalmente, el efecto de la administración sublingual de riluzol también puede estar indicado por propiedades inesperadas y novedosas, que incluyen, pero sin limitación: a) un efecto secundario o un perfil de tolerabilidad atenuado o mejorado en comparación con la dosificación oral; b) inicio rápido de la acción terapéutica; c) disminución de las anomalías de la función hepática; d) un perfil farmacocinético único en comparación con la administración oral; e) una dosis terapéutica más baja en comparación con la dosis oral típica; f) una dosis diaria; y g) parestesias o entumecimiento oral minimizados o ausentes.
La cantidad efectiva variará según el sujeto y el estado de la enfermedad a tratar, la gravedad de la aflicción y la forma de administración, y puede determinarla de forma rutinaria por un experto en la técnica.
El efecto terapéutico del riluzol puede ser evidente en el plazo de unos pocos minutos a aproximadamente una hora después de la administración sublingual del mismo. En particular, el efecto terapéutico puede comenzar en aproximadamente 1 minuto, en un plazo de aproximadamente 2 minutos, en un plazo de aproximadamente 3 minutos, en un plazo de aproximadamente 4 minutos, en un plazo de aproximadamente 5 minutos, en un plazo de aproximadamente 6 minutos, en un plazo de aproximadamente 7 minutos, en un plazo de aproximadamente 8 minutos, en un plazo de aproximadamente 9 minutos, en un plazo de aproximadamente 10 minutos, en un plazo de aproximadamente 11 minutos, en un plazo de aproximadamente 12 minutos, en un plazo de aproximadamente 13 minutos, en un plazo de aproximadamente 14 minutos, en un plazo de aproximadamente 15 minutos, en un plazo de aproximadamente 16 minutos, en un plazo de aproximadamente 17 minutos, en un plazo de aproximadamente 18 minutos, en un plazo de aproximadamente 20 minutos, en un plazo de aproximadamente 60 minutos o en un plazo de aproximadamente 90 minutos después de la administración.
Los efectos del riluzol pueden mantenerse durante aproximadamente 1 hora, durante aproximadamente 2 horas, durante aproximadamente 3 horas, durante aproximadamente 4 horas, durante aproximadamente 5 horas, durante aproximadamente 6 horas o durante aproximadamente 7 horas, durante aproximadamente 8 horas, durante aproximadamente 9 horas, durante aproximadamente 10 horas, durante aproximadamente 12 horas, durante aproximadamente 14 horas, durante aproximadamente 16 horas, durante aproximadamente 18 horas, durante aproximadamente 20 horas, durante aproximadamente 22 horas, durante aproximadamente 24 horas, durante aproximadamente 2 días o durante aproximadamente 3 días o más después de la administración sublingual del mismo.
La cantidad o dosis efectiva de riluzol para administración sublingual puede ser menor que la de riluzol administrado por vía oral. En particular, la dosis efectiva en la administración sublingual de riluzol puede ser de aproximadamente 1-95 % de la dosis del riluzol administrado por vía oral.
La cantidad efectiva del riluzol o sus sales farmacéuticamente aceptables en la administración sublingual para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos puede dosificarse a aproximadamente 200 mg/día o menos, a o por debajo de aproximadamente 150 mg/día, a o menos de aproximadamente 100 mg/día, a o menos de aproximadamente 90 mg/día, a o menos de aproximadamente 80 mg/día, a o menos de aproximadamente 70 mg/día, a o menos de aproximadamente 60 mg/día, a o menos de aproximadamente 50 mg/día, a o menos de aproximadamente 40 mg/día, a o menos de aproximadamente 37,5 mg/día, a o menos de aproximadamente 35 mg/día, a o menos de aproximadamente 30 mg/día, a o menos de aproximadamente 20 mg/día, a o menos de aproximadamente 17,5 mg/día, a o menos de aproximadamente 15 mg/día, a o menos de aproximadamente 10 mg/día, a o menos de aproximadamente 9 mg/día, a o menos de aproximadamente 8 mg/día, a o menos de aproximadamente 7 mg/día, a o menos de aproximadamente 6 mg/día, a o menos de aproximadamente 5 mg/día, a o menos de aproximadamente 4 mg/día, a o menos de aproximadamente 3 mg/día, a o menos de aproximadamente 2 mg/día, o a o menos de aproximadamente 1 mg/día.
Las frecuencias de dosificación opcionales incluyen una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, una vez a la semana, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana, una vez cada dos semanas, una o dos veces al mes, y similares.
El efecto clínico o terapéutico del riluzol formulado y administrado por vía sublingual para trastornos o síntomas neuropsiquiátricos puede tener un perfil farmacocinético mejorado para el agente farmacéutico medido por los parámetros de prueba estándar. Cuando el riluzol se administra por vía sublingual, la Tmáx, la Cmáx o el AUC del fármaco puede mejorarse en comparación con la misma dosis del riluzol administrado por vía oral. Por ejemplo, la administración sublingual del riluzol puede tener una Cmáx mayor que el riluzol administrado por vía oral para proporcionar un efecto terapéuticamente beneficioso. La administración sublingual del riluzol tiene una Tmáx menor que el riluzol administrado por vía oral para proporcionar un efecto terapéuticamente beneficioso. Como alternativa, la administración sublingual de riluzol puede tener un AUC mayor por miligramo de riluzol que el riluzol administrado por vía oral.
En algunas realizaciones, la formulación de disgregación oral para su uso es un profármaco que podría administrarse por vía sublingual o incluso dispersarse por vía oral y, luego, tragarse con propiedades farmacocinéticas mejoradas.
FORMULACIÓN SUBLINGUAL PARA DOLOR ORAL
La presente invención puede usarse en un método de administración sublingual del riluzol al sujeto para producir otros efectos deseados.
Se proporciona un método para aliviar o reducir el dolor oral mediante la administración sublingual de riluzol. El método comprende administrar una formulación sublingual que tenga una cantidad efectiva de riluzol a un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, el sujeto puede ser un animal o un ser humano.
En determinadas realizaciones, la formulación sublingual puede inducir entumecimiento del sitio de deposición de la misma. El entumecimiento puede ser efectivo para reducir o aliviar el dolor oral y propagarse a través de los contactos de la mucosa. Un nivel de entumecimiento puede estar en un intervalo tolerable para el sujeto.
Un área de tratamiento del dolor oral puede ser, aunque no de forma limitativa, a lo largo de una cavidad oral, incluida la superficie superior de la lengua, los labios, el área bucal, la parte posterior de la garganta, la totalidad de la cavidad oral y similares. El dolor oral para el tratamiento puede estar causado por una infección, virus, inflamación, quemaduras, cortes, dolor de muelas, dolor de encías, aftas, aparatos dentales, procedimientos dentales menores, irritación de la dentadura postiza, cirugía oral, trastornos neurológicos, trastornos de la mucosa o causadopor otros fármacos que se sabe que inducen úlceras orales dolorosas (tales como los agentes de quimioterapia).
Los efectos de reducir el dolor oral pueden producirse en el plazo de un minuto o de aproximadamente unos pocos minutos a aproximadamente una hora. En particular, el entumecimiento puede comenzar en aproximadamente 1 minuto, en un plazo de aproximadamente 2 minutos, en un plazo de aproximadamente 3 minutos, en un plazo de aproximadamente 4 minutos, en un plazo de aproximadamente 5 minutos, en un plazo de aproximadamente 6 minutos, en un plazo de aproximadamente 7 minutos, en un plazo de aproximadamente 8 minutos, en un plazo de aproximadamente 9 minutos, en un plazo de aproximadamente 10 minutos, en un plazo de aproximadamente 11 minutos, en un plazo de aproximadamente 12 minutos, en un plazo de aproximadamente 13 minutos, en un plazo de aproximadamente 14 minutos, en un plazo de aproximadamente 15 minutos, en un plazo de aproximadamente 16 minutos, en un plazo de aproximadamente 17 minutos o en un plazo de aproximadamente 18 minutos, en un plazo de aproximadamente 19 minutos o en un plazo de aproximadamente 20 minutos después de la administración.
Los efectos de aliviar o reducir el dolor oral pueden mantenerse durante aproximadamente 1 hora, durante aproximadamente 2 horas, durante aproximadamente 3 horas, durante aproximadamente 4 horas, durante aproximadamente 5 horas, durante aproximadamente 6 horas o durante aproximadamente 7 horas, durante aproximadamente 8 horas, durante aproximadamente 9 horas, durante aproximadamente 10 horas, durante aproximadamente 12 horas, durante aproximadamente 14 horas, durante aproximadamente 16 horas, durante aproximadamente 18 horas, durante aproximadamente 20 horas, durante aproximadamente 22 horas, durante aproximadamente 24 horas, durante aproximadamente 2 días o durante aproximadamente 3 días después de la administración sublingual del mismo.
La administración sublingual para su uso de riluzol para aliviar o reducir el dolor oral se puede dosificar a o menos de aproximadamente 200 mg/día, a o menos de aproximadamente 150 mg/día, a o menos de aproximadamente 100 mg/día, a o menos de aproximadamente 90 mg/día, a o menos de aproximadamente 80 mg/día, a o menos de aproximadamente 70 mg/día, a o menos de aproximadamente 60 mg/día, a o menos de aproximadamente 50 mg/día, a o menos de aproximadamente 40 mg/día, a o menos de aproximadamente 35 mg/día, a o menos de aproximadamente 30 mg/día, a o menos de aproximadamente 20 mg/día, a o menos de aproximadamente 17,5 mg/día, a o menos de aproximadamente 10 mg/día, a o menos de aproximadamente 9 mg/día, a o menos de aproximadamente 8 mg/día, a o menos de aproximadamente 7 mg/día, a o menos de aproximadamente 6 mg/día, a o menos de aproximadamente 5 mg/día, a o menos de aproximadamente 4 mg/día, a o menos de aproximadamente 3 mg/día, a o menos de aproximadamente 2 mg/día, o a o menos de aproximadamente 1 mg/día.
Las frecuencias de dosificación opcionales incluyen una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez a la semana, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana, una vez cada dos semanas, una o dos veces al mes, y similares.
La formulación para aliviar o reducir el dolor oral puede comprender una cantidad eficaz de riluzol y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica puede formularse como comprimidos, polvos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, pomadas, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para proporcionar una tasa de absorción sustancial en el área tratada. Puede añadirse un agente bioactivo adicional u otros fármacos a una composición farmacéutica para efectos eficaces y elevados de alivio del dolor. La formulación puede administrarse por vía tópica en la cavidad oral o la mucosa bucal.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1
A un varón de 51 años se le administró riluzol en cuatro ocasiones.
(1) Se usó una administración oral de riluzol como comparador. Se pulverizó un comprimido estándar de 50 mg de riluzol (un comprimido no de la presente invención) y se administró en la cavidad bucal durante 40 segundos para permitir la absorción transmucosa y/u oral. Esta no fue administración sublingual o bucal. No hubo efectos agudos o crónicos en los dominios neuropsiquiátricos. Más específicamente, no hubo efectos en el estado de ánimo, ansiedad o comportamiento. Se observó un entumecimiento oral prominente. En el primer minuto, una sensación de entumecimiento que se extiende por toda la cavidad bucal, incluida la superficie superior de la lengua y los labios, lo que da lugar a parestesias circumorales. Los efectos fueron moderados y alcanzaron su punto máximo en 4 minutos. Los efectos duraron hasta 80 minutos. Los efectos comenzaron a disminuir después de 15 minutos y se consideraron leves después de 40 minutos y mínimos después de 80 minutos. Todos los efectos se limitaron a las sensaciones locales relacionadas con la boca descritas anteriormente.
(2) Por separado, se realizó una primera administración sublingual de una formulación de la invención. Se colocaron aproximadamente 70 mg de la formulación sublingual de riluzol debajo de la lengua del sujeto y se mantuvieron firmemente en su lugar. Inesperadamente, el sujeto experimentó efectos psicotrópicos agudos poco después de la administración sublingual. En un plazo de aproximadamente 40 minutos desde la administración sublingual, el sujeto experimentó una sensación de ánimo reforzado o mejorado. El sujeto notó una sensación de bienestar y transmitió una sensación de optimismo que representaba un cambio desde el estado de ánimo de referencia. Se estimó que el cambio de estado de ánimo duraría al menos cuatro horas.
En el plazo de un minuto de la administración sublingual, se desarrolló entumecimiento de la lengua, y, después de 4 minutos, el entumecimiento se extendió sobre los labios y la parte posterior de la garganta. El entumecimiento alcanzó un nivel moderado en 16 minutos, disminuyó a un nivel leve en 20 minutos y se disipó por completo durante la siguiente hora. El entumecimiento asociado a la administración sublingual se atenuó significativamente en comparación con la administración pulverizada oral difusa descrita anteriormente. La formulación sublingual produjo un entumecimiento leve y no molesto que se localizó (en comparación con el comprimido de riluzol pulverizado que era más intenso, molesto y generalizado).
(3) Se produjo una segunda administración sublingual otro día. Se colocaron aproximadamente 70 mg de una formulación sublingual de riluzol debajo de la lengua del sujeto durante aproximadamente 95 segundos hasta que se disolvió completamente. De nuevo, el sujeto experimentó una mejora similar en el estado de ánimo. El sujeto informó de una sensación de optimismo y bienestar. Estos sentimientos alcanzaron su punto máximo en 40 minutos. Después de 25 minutos, el sujeto informó de una sensación de relajación (menos ansioso) y con un mayor nivel de alerta. El sujeto informó de una mejor condición de sueño y sueños vívidos esa noche.
Se observó entumecimiento de la lengua y los labios después de aproximadamente 4 minutos, alcanzó su punto máximo después de 6 minutos con un nivel moderado de entumecimiento y luego disminuyó a un nivel leve en aproximadamente 24 minutos. El entumecimiento de la boca se consideró de muy leve a mínimo en este momento. De nuevo, el entumecimiento oral se atenuó en comparación con la administración oral difusa del comprimido de riluzol estándar pulverizado. No se reconoció sedación.
(4) Se intentó una tercera administración sublingual con una dosis más baja de la formulación sublingual. Se colocaron aproximadamente 30 mg de una formulación sublingual de riluzol debajo de la lengua del sujeto. Una vez más, se observaron efectos agudos (en un plazo de 25 minutos) de la administración sublingual de riluzol e incluyeron que el sujeto se sentía relajado, con una sensación de bienestar, optimismo y alerta. Se informó de un entumecimiento oral similar a las administraciones sublinguales anteriores pero atenuado en comparación con la administración oral.
Ejemplo 2
Se administró a un varón de 43 años riluzol en dos ocasiones.
(1) Una administración oral: Se colocaron aproximadamente 50 mg de un comprimido de riluzol no pulverizado (una formulación no de la invención) en la lengua del sujeto. No se informó de ningún efecto psicoactivo pero, inmediatamente después de la aplicación, el sujeto informó de entumecimiento en el área local de aplicación que se extendió rápidamente por toda la cavidad oral. El entumecimiento duró más de 20 minutos. No se informaron estados de ánimo ni sensación de comportamiento. El entumecimiento fue intenso y molesto.
(2) Una administración sublingual: Se colocaron aproximadamente 20 mg de una formulación sublingual de riluzol debajo de la lengua del sujeto durante aproximadamente 30 segundos. En un plazo de aproximadamente 20 minutos, el sujeto informó de la aparición de efectos psicoactivos beneficiosos, tal como sensación de relajación, calmado y menos ansioso. El sujeto también informó de la sensación de sentirse alerta. Estos efectos o sentimientos psicoactivos persistieron durante aproximadamente 90 minutos. El sujeto notó que sentía que el estómago y el intestino estaban "calmados" y que el malestar estomacal anterior disminuía. El sujeto informó de una mejoría en la condición del sueño esa noche.
En el plazo de un minuto desde la aplicación, el sujeto informó de que el entumecimiento en la lengua y la boca alcanzó un pico máximo en aproximadamente 7 minutos con efecto moderado. El entumecimiento comenzó a disminuir significativamente después de aproximadamente 18 minutos a muy leve en aproximadamente 24 minutos. Se observó que el entumecimiento asociado a la administración sublingual se atenúa en comparación con la administración oral en este sujeto. En general, el entumecimiento era muy leve y no molesto, con buena palatabilidad en la boca en comparación con el riluzol estándar pulverizado (que era intenso, molesto, generalizado y con mala palatabilidad en la boca).
Ejemplo 3
Se administró a un varón de 50 años una formulación sublingual de riluzol.
Se colocaron aproximadamente 5 mg de formulación sublingual de riluzol debajo de la lengua del sujeto durante aproximadamente 20 segundos hasta que la formulación se disolvió por completo. De nuevo, como en los otros sujetos que recibieron la administración sublingual, hubo efectos psicotrópicos previamente inesperados poco después de la administración. En un plazo de 20 a 30 minutos, el sujeto informó de la aparición de efectos psicoactivos beneficiosos e informó de una sensación de relajación y calma.
Después de aproximadamente 7 minutos desde la administración, el sujeto informó de entumecimiento en el paladar y la lengua, que alcanzó su punto máximo en alrededor de aproximadamente 7 minutos y luego desapareció por completo después de aproximadamente 21 minutos.
Ejemplo 4
Se administró a un varón de 57 años una formulación sublingual de riluzol.
Se colocaron aproximadamente 70 mg de la formulación sublingual de riluzol debajo de la lengua del sujeto durante aproximadamente 74 segundos. En un plazo de aproximadamente 24 minutos, el sujeto informó de efectos psicoactivos que se caracterizaron por una sensación de relajación y alerta que duró aproximadamente una hora. El sujeto informó que se sentía tan relajado que pudo echarse una siesta reparadora. El sujeto también informó de que sentía que el estómago estaba relajado.
Después de 2 minutos desde la administración, el sujeto informó de sensaciones de entumecimiento en la lengua. El máximo de entumecimiento de la boca se produjo después de aproximadamente 4 minutos y el entumecimiento disminuyó a un nivel leve después de aproximadamente 15 minutos. De nuevo, en comparación con los sujetos que recibieron la administración oral de riluzol, la administración sublingual se asoció con un entumecimiento oral atenuado y parestesias.
Ejemplo 5
Se hicieron varias formulaciones diferentes pero relacionadas de riluzol para administración sublingual. Se prepararon todas las formulaciones de 10 mg, 17,5 mg y 35 mg y se demostró que eran eficaces para proporcionar los efectos psicoactivos. Las formulaciones estaban relacionadas en cuanto a que se usaron los mismos materiales pero las proporciones fueron ligeramente diferentes.
Cada una de las formulaciones incluía un aglutinante de comprimidos, preferentemente gelatina; un agente de carga, tal como manitol o sorbitol; un agente solubilizante, tal como docusato de sodio; un agente saborizante que proporciona un saborizante tal como menta, hierbabuena, naranja, cereza o similar; un edulcorante, tal como sucralosa; y agua purificada o destilada como disolvente. El agente aromatizante y el edulcorante son simplemente para propósitos de sabor y pueden omitirse. Para procesar los comprimidos, el aglutinante de comprimidos, agente de carga, agente solubilizante y cualquier edulcorante y saborizante se mezclan y solubilizan con agua purificada. El aglutinante del comprimido debe ser aproximadamente el 1-10 % del peso de la mezcla (incluido el riluzol y el agua), preferentemente 3-5 %, de la forma más preferente 4-4,5 %; el agente de carga debe ser de aproximadamente 2-4 %, preferentemente aproximadamente el 3 % de la mezcla; el agente solubilizante debe ser de aproximadamente 0,01-0,5 % de la mezcla, preferentemente de aproximadamente 0,1-0,2 % de la mezcla; el agente aromatizante (si se usa) debe ser de aproximadamente 0,1-1,0 %, preferentemente de aproximadamente 0,3-0,5 % de la mezcla; y el edulcorante (si se usa) debe ser de aproximadamente 0,1-1,0 % de la mezcla, preferentemente de aproximadamente 0,5 % de la mezcla. El riluzol debe ser aproximadamente el 5-25 % de la mezcla, preferentemente aproximadamente el 5-20 %, más preferentemente el 7-18 % de la mezcla. El riluzol se muele por separado para que el tamaño de partícula D50 sea, preferentemente, inferior a 2 micrómetros, luego, se añade a los otros materiales solubilizados. La cantidad de riluzol es normalmente un porcentaje menor para dosis más pequeñas que en las dosis más altas. El resto de la mezcla es agua purificada o desionizada. Todos los pesos son antes de la liofilización, cuando se elimina la mayor parte del agua. La liofilización se lleva a cabo mediante congelación rápida y luego liofilización de la mezcla resultante en forma de comprimido.
Ejemplo 6
En este ejemplo, las tres formulaciones sublinguales de riluzol descritas en el Ejemplo 5 se analizaron para determinar sus propiedades farmacocinéticas frente a un comprimido de 50 mg de riluzol disponible comercialmente. Valores parciales de AUC, AUC0-0.5, AUC0-1, AUC0- y AUC0-12 (midiéndose los valores de AUC durante 0,5 horas, 1 hora, 2 horas y 12 horas después de que se administró la dosis) y se midieron las proporciones de los valores para los materiales de prueba a la dosis oral de 50 mg. Como se puede observar en la tabla, los valores de la formulación sublingual fueron más altos que un valor ajustado en peso de la dosis oral para todas las dosis, particularmente en los primeros tiempos. Las proporciones predichas (suponiendo que la formulación sublingual y oral alcanzaron la circulación a la misma velocidad) serían del 20 % para la versión de 10 mg, del 35 % para la versión de 17,5 mg y del 70 % para la versión de 35 mg.
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Como es evidente a partir de la tabla, las formulaciones sublinguales lograron un valor de AUC mucho más alto que el pronosticado en los tiempos anteriores y solo a las 12 horas los valores están cerca (pero todavía son más altos) de las proporciones porcentuales en peso. Esto muestra que la formulación sublingual está siendo adsorbida y no simplemente tragada.
Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de determinar, usando únicamente la experimentación habitual, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en el presente documento.
APÉNDICE A
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación sublingual en forma de una composición farmacéutica liofilizada que proporciona adsorción sublingual de riluzol, que comprende una cantidad efectiva de riluzol o de una sal, un solvato, un anómero, un enantiómero o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicha formulación además un aglutinante de comprimido, un alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en manitol y sorbitol como agente de carga y docusato de sodio como agente solubilizante, para su uso en el tratamiento de un trastorno o síntoma neuropsiquiátrico de un sujeto.
2. La formulación sublingual para su uso de la reivindicación 1, en donde el sujeto es un ser humano.
3. La formulación sublingual para su uso de la reivindicación 1, en donde el trastorno neuropsiquiátrico es trastornos de ansiedad, trastornos emocionales, trastornos neurodegenerativos, trastornos de dolor, ELA, trastornos cognitivos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración lobular frontotemporal, delirios, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer, ataxia, ataxia hereditaria, depresión, manía, trastornos de déficit de atención, drogadicción, demencia, agitación, apatía, ansiedad, psicosis, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad y desinhibición, trastornos del aprendizaje, pérdida de memoria, retraso mental, síndrome de Rett, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos de la conducta en DSM-5 o combinaciones de los mismos.
4. La formulación sublingual para su uso de la reivindicación 1, en donde el síntoma neuropsiquiátrico es ansiedad, depresión, estrés, fatiga, sentimientos de pánico, miedo, inquietud, problemas para dormir, manos y/o pies fríos o sudorosos, responsabilidad anímica, manía, alteración de la concentración o atención, problemas cognitivos, obsesiones, compulsiones, conductas repetitivas, agresión, fobias o impedimentos sociales, miedo escénico, dificultad para respirar, palpitaciones del corazón, incapacidad para estar quieto y tranquilo, boca seca, entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies, náuseas, tensión muscular, mareos apatía, elación, desinhibición, irritabilidad, deambulación errante, intestino irritable, dolor estomacal, malestar estomacal, diarrea, cambio en los hábitos intestinales, distensión abdominal, gas abdominal, distensión abdominal, estreñimiento o una combinación de los mismos.
5. La formulación sublingual para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad eficaz de riluzol para la formulación sublingual para lograr una dosis terapéutica es menos que aquella de riluzol administrado por vía oral.
6. La formulación sublingual para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde una dosis eficaz de la formulación sublingual del riluzol es del 1 al 95 % de aquella del riluzol administrado por vía oral.
7. La formulación sublingual para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la formulación sublingual del riluzol produce una aparición de acción terapéutica rápida en 10 minutos después de la administración.
8. La formulación sublingual para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la formulación sublingual del riluzol se asocia a entumecimiento oral mínimo o ninguno, o dicho entumecimiento oral se disipa en menos de 30 minutos.
9. La formulación sublingual para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la formulación sublingual administra una exposición (AUC) similar a una dosis de riluzol más alta administrada por vía oral.
10. La formulación sublingual para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde los efectos secundarios de anormalidades de la función hepática de riluzol se atenúan con respecto a aquellos que están asociados al riluzol administrado por vía oral.
11. La formulación sublingual para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la formulación sublingual se dosifica a o por debajo de 50 mg/día.
12. La formulación sublingual en forma de una composición farmacéutica liofilizada que proporciona adsorción sublingual de riluzol que comprende una cantidad eficaz de riluzol o una sal, un solvato, un anómero, un enantiómero o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicha formulación además un aglutinante de comprimido, un alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en manitol y sorbitol como agente de carga y docusato de sodio como agente solubilizante, para su uso en la mejora o la reducción de dolor oral de un sujeto, en donde la formulación sublingual es para administrarse en la cavidad oral del sujeto.
13. La formulación sublingual para su uso de la reivindicación 12, en donde un área de tratamiento de dolor oral es a través de una cavidad oral incluyendo la superficie superior de la lengua, los labios, el área bucal, la parte posterior de la garganta, la cavidad oral completa o una combinación de las mismas.
14. La formulación sublingual para su uso de la reivindicación 13, en donde el dolor oral para el tratamiento está provocado por infección, inflamación, quemaduras, cortes, dolor de muelas, dolor de encías, aftas, aparatos dentales, procedimientos dentales menores, irritación de la dentadura postiza, cirugía oral, trastornos neurológicos, trastornos de la mucosa, úlceras orales, agentes de quimioterapia o combinaciones de los mismos.
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