KR102625977B1 - 리루졸을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
리루졸을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 것으로, 상기 리루졸은 신경퇴행성 질환인 루게릭병에 임상적으로 사용되는 신경보호 약물로 알려져 있으나, 글루탐산염 신경 전달 (glutamatergic neurotransmission) 차단, Wnt/베타-카테닌 신호 강화, GSK3beta 억제 및 IL-10 유도와 같은 분자 작용을 통해, 염증성 장질환의 잠재적인 치료 효과에 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 리루졸을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel diseases; IBD) 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD)은 위장관 (gastrointestinal; GI)의 말단부인 대장에서 주로 발생하는 만성 및 난치성 염증 질환이다. 염증성 장질환의 주요 유형은 궤양성 대장염 (ulcerative colitis; UC)과 크론병 (Crohn’s disease; CD)이 있다. 궤양성 대장염이 대장에서 발생하고 가장 안쪽 점막층에서 병리학적 상태가 제한되는 반면, 크론병은 전체 위장관에 병리학적 병변을 가질 수 있어, 근육층까지 더 깊은 장벽에 영향을 미칠 수 있다. 염증성 장질환의 정확한 병인은 밝혀지지 않았지만, 염증성 장질환의 완화와 유지에 초점을 맞춘 약물치료가 개발되어 왔다.
최근 항-TNF 제제를 포함한 생물학적 제제의 도입으로 항-IBD 약물 요법에 대한 치료 옵션이 확대되었으나, 현재의 항 염증성 장질환 제제, 아미노살리실레이트 (aminosalicylates), 글루코코르티코이드 (glucocorticoids), 면역억제제 (immunosuppressants) 및 항 TNF-α제제와 같은 생물학적 제제는 치료제에 대한 낮은 항염 활성, 약물 내성, 장기간 사용으로 인한 심각한 부작용으로 상당수의 염증성 장질환 환자에서 만족스러운 임상 결과를 제공하지 못하고 있다. 현재 생물학적 제제가 IBD 약물 개발의 주류를 형성하고 있지만 생물학적 제제가 가진 고비용, 비경구 투여에 의한 낮은 환자 순응도, 약제에 대한 내성 및 저항성을 가진 환자의 비중이 상당하다는 점 등은 저분자 염증성 장질환 치료 약제의 개발에 대한 미충족 의료수요(unmet medical need)가 여전히 높다.
본 발명의 목적은 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 것으로, 기존에 임상적으로 낮은 항염 활성으로 경, 중증 염증성 장질환(mild to moderate IBD)에만 사용 중인 설파살라진 (sulfasalazine, SSZ)보다 염증의 억제 및 증상의 완화에 보다 우수한 치료 효과를 가지면서도 글루코코르티코이드 (glucocorticoids), 면역억제제 (immunosuppressants)에 비해 심각한 부작용의 가능성이 낮아, 중증의 염증성 장질환에도 적용 가능하며 장기간 보다 안전하게 사용 가능하다. 따라서 리루졸을 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 사용됨으로써 안전하고 효과적으로 염증성 장질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 실험적으로 대장염의 치료 및 개선에 필요한 리루졸 (RLZ)의 유효 용량에 관한 실험 결과를 나타낸다.
도 2는 설파살라진 (SSZ)과의 대장염 치료 및 개선에 대한 비교 시험 결과를 나타낸다.
도 3은 리루졸 (RLZ)의 GSK3beta 억제 효과 확인을 위한 시험 결과를 나타낸다.
도 2는 설파살라진 (SSZ)과의 대장염 치료 및 개선에 대한 비교 시험 결과를 나타낸다.
도 3은 리루졸 (RLZ)의 GSK3beta 억제 효과 확인을 위한 시험 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
리루졸은 신경퇴행성 질환인 루게릭병 (ALS)에 임상적으로 사용되는 신경보호 약물로 알려져 있으며, 분자 수준에서는 글루탐산염 신경 전달 (glutamatergic neurotransmission) 차단 및 Wnt/베타-카테닌 신호 강화와 같은 분자 작용을 함이 알려져 있다. 이러한 분자 작용은 염증성 장질환의 잠재적인 치료 효과가 있고, 더불어 본 발명을 위한 연구에서 리루졸이 면역 및 장상피 세포에서 글리코겐 생성효소 인산화효소 3베타 (Glycogen synthase kinase 3 beta; 이하, GSK3beta라함)를 억제하고, 항염증 사이토카인 (cytokine)인 interleukin-10 (이하, IL-10이라함)을 증가시킴을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 투여에 의해 염증성 장질환, 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함한다.
본 명세서에서, "치료"란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 염증성 장질환, 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "개선"이란, 본 발명에 따른 건강기능식품 조성물의 섭취에 의해 염증성 장질환, 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상이 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "약학 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물로, 본 발명의 목적상 염증성 장질환, 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 치료하기 위해 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "건강기능식품"이란, 특정보건용식품(food for specified health use, FoSHU)과 유사한 뜻으로, 영양 공급 외에도 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명은 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 리루졸은 바람직하게는 1일 동안 4 내지 15 mg/kg 투여할 수 있으나, 더 바람직하게는 5 내지 10 mg/kg 투여할 수 있다.
상기 리루졸은 글루탐산염 신경 전달 (glutamatergic neurotransmission) 차단, Wnt/베타-카테닌 신호 강화, GSK3beta 억제 및 IL-10 유도와 같은 분자 작용을 일으킬 수 있다.
상기 리루졸은 CINC-3, iNOS 및 COX-2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염증 매개 인자의 발현을 감소시킬 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 염증성 장질환은, 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염 및 베체트 증후군으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한"이란, 상기 약학 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미하고, 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 바람직하게는 장용제, 서방정제 및 방출지연제제 (delayed-release tablet )이며, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 D3 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 염증성 장질환이 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육 또는 피하 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 염증성 장질환 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염 및 베체트 증후군으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있고, 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다. 또한, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용 가능한 식품 첨가제 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품에 함유된 상기 리루졸의 유효 용량은 상기 약학 조성물의 유효 용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 예방, 건강 또는 치료적 처치 등 그 사용 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[준비예 1] 물질 및 기기
리루졸 (riluzole; 이하, RLZ라고 함)는 Tokyo Chemical Industry(Tokyo, Japan)에서 구입했다. 설파살라진 (sulfasalazine; 이하, SSZ라고 함)은 Sigma Chemical Co. Inc. (St. Louis, MO, USA)에서 구입했다. Interleukin(IL)-10과 CINC-3 (cytokine-induced neutrophil chemoattractan-3) ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) 키트는 R&D Systems (Minneapolis, MN, USA)에서 구입했다. 인산염 완충액 (pH 7.4, PBS)은 Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA, USA)에서 구입했다.
[준비예 2] 세포배양
인간의 대장상피 암세포주 (human colon carcinoma cell line)인 HCT116 세포와 설치류 대식세포 (murine macrophage)인 RAW 264.7 세포는 10 % FBS (fetal bovine serum; HyClone, Logan, UT, USA) 및 페니실린/스트렙토마이신 (penicillin/streptomycin; HyClone)이 포함된 DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium; HyClone)에서 배양했다.
[준비예 3] 동물
생후 7주 된 수컷 Sprague-Dawley (이하, SD라고 함) 쥐는 Samtako Bio Korea (Gyeong-gi-do, South Korea)에서 구입하여 온도, 습도 및 암흑/조도 주기를 조절한 채 부산대학교 동물보호시설에 수용되었다. 본 발명에 사용된 동물 프로토콜은 윤리적 절차 및 과학적 관리를 위해 부산대학교 동물관리위원회 (PNU-IACUC)에서 검토 및 승인되었다 (승인번호: PNU-2021-2942).
[실험예 1] 리루졸 (RLZ)의 GSK3beta 억제 효과
RLZ의 GSK3beta 억제 효과에 대한 실험은 상기 준비예 2의 두 종류의 세포주에서 실시되었다. 10, 50, 100 uM RLZ을 두 세포주에 24시간 동안 처리하고 GSK3beta의 기질인 글리코젠합성효소 (glycogen synthase; 이하, GS라함) 인산화 억제를 웨스턴 블롯으로 분석하여 GSK3beta 억제 효과를 측정하였다.
[실험예 2] 리루졸 (RLZ)의 GSK 항염 사이토카인 IL-10 유도 효과
RLZ의 GSK 항염 사이토카인 IL-10 유도 효과에 대한 실험은 상기 준비예 2의 RAW 264.7 세포에서 실시되었다. 10, 50, 100 uM RLZ를 1시간 처리하고 여기에 리포폴리사카라이드 (lipopolysaccharide, 이하, LPS라함)를 처리 후 24시간 동안 배양하였다. 배양액에서 유도된 IL-10의 농도는 하기 실험예 5에 나와 있는 방법으로 측정하였다.
[
실험예
3]
DNBS
(2,4-
dinitrobenzene
sulfonic
acid hydrate)에 의해 유도된 대장염 쥐
실험적 대장염 (experimental colitis)은 상기 준비예 3의 SD 쥐에서 유도되었다. 대장염을 유도시키기 전에 상기 SD 쥐 (250 내지 260 g)에게 식수를 제외하고, 24시간 동안 먹이를 주지 않았다. 대장염 유도는 Small Animal O2 Single Flow Anesthesia System (LMS, Pyeongtaek, South Korea)을 사용하여 아이소플루레인 (isoflurane; Hana Pharm, Hwaseong, South Korea)으로 마취하에 수행되었다. 아이소플루레인의 농도는 1 L/min의 산소와 함께, 유도의 경우 3 %, 유지의 경우 2.5 % 였다.
상기 SD 쥐들이 마취하에 물리적 자극에도 반응하지 않을 때, 고무 삽관(cannula; 2mm, OD)을 대장에서 직장으로 삽입하여 항문에서 8cm 근접한 비장굴곡부위에 팁을 위치시켰다. 그 후, 0.4 mL의 50 % 수성 에탄올 (aqueous ethanol)에 용해된 DNBS (48.0 mg)를 고무 삽관 통해 대장에 주입했다.
[실험예 4] 항 대장염 효과 평가
가) RLZ의 항 대장염 효과를 평가하기 위해, 상기 준비예 3의 수컷 SD 쥐를 5개 그룹 (그룹 당, n = 5)으로 나누고 하기와 같이 처리했다.
그룹 1 (정상 그룹): PBS 1.0 mL 경구투여;
그룹 2 (RLZ 미처리 DNBS 그룹): PBS 1.0 mL 경구투여;
그룹 3 (RLZ 처리 DNBS 그룹): PBS 1.0 mL 중 RLZ (2 mg/kg) 경구투여;
그룹 4 (RLZ 처리 DNBS 그룹): PBS 1.0 mL 중 SSZ (5 mg/kg) 경구투여;
그룹 5 (RLZ 처리 DNBS 그룹): PBS 1.0 mL 중 RLZ (10 mg/kg) 경구투여;
나) RLZ의 항 대장염 효과를 기존의 항 IBD 약물인 SSZ와 비교하기 위해, 상기 준비예 3의 수컷 SD 쥐를 4개 그룹 (그룹 당, n = 5)으로 나누고 하기와 같이 처리했다.
그룹 1 (정상 그룹): PBS 1.0 mL 경구투여;
그룹 2 (RLZ 미처리 DNBS 그룹): PBS 1.0 mL 경구투여;
그룹 3 (RLZ 처리 DNBS 그룹): PBS 1.0 mL 중 RLZ (10 mg/kg) 경구투여;
그룹 4 (SSZ 처리 DNBS 그룹): PBS 1.0 mL 중 SSZ (30 mg/kg) 경구투여;
염증을 유도시키고, 3일 후 상기 가) 및 나)의 SD 쥐에게 1일 1회 경구로 각 약물을 투여하고, 그렇게 7일 동안 투여한 후, 항 대장염 효과를 평가하였다. 대장 손상 점수 (colonic damage score; 이하, CDS라고 함)는 이전에 보고된 기준을 일부 수정하여 계산하였다. 수정된 채점 시스템은 하기와 같으며, 블라인드 테스트로 각각의 실험조건을 알지 못하는 4명의 독립적인 관찰자가 CDS 평가를 수행했다.
0, 정상적인 모습;
1, 국소 충혈이지만 궤양은 없음;
2, 심각한 염증이 없는 선형 궤양;
3, 크기 2 내지 4 cm 염증 및 궤양;
4, 다른 기관에 대한 장막 유착, 크기 2 내지 4cm 염증 및 궤양;
5, 협착, 여러 장 루프를 포함하는 장막 유착, 크기 4 cm 이상 염증 및 궤양
또한, 대장 (4 cm)에서 미엘로퍼옥시다아제 (Myeloperoxidase; 이하, MPO라고 함) 활성을 측정했다. 염증이 생긴 대장 (0.2 g)은 2.0 mL의 5.0 % 헥사데킬트리메틸암모늄 브롬화물 (hexadecyltrimethylammonium Bromide; HTAB, pH 6.0) 용액이 들어 있는 바이알에 넣어 균질화시키고, 얼음 위에서 20분 동안 배양되었다. 호모제네이트 (homogenates)는 4 ℃에서 10분 동안 10,000 x g에서 원심분리시켰고, 상층액 0.1 mL는 o-디아니시딘 (o-dianisidine; 16.7 mg) 및 30.0 % H2O2 (1.7 mL)를 함유하는 0.05 M 인산 완충액 (pH 6.0) 2.9 mL와 혼합시켰다. MPO 유닛은 UV 분광광도계 (Shimadzu, Tokyo, Japan)로 460 nm에서 5분간 측정되었다. MPO 활성의 한 유닛는 25 ℃서 분당 1.0 μmol의 과산화물을 분해하는 것으로 정의되었다.
[실험예 5] CINC-3 및 IL-10용 ELISA
염증성 케모카인 (chemokine) CINC-3 및 항염 사이토카인 (cytokine)인 IL-10 레벨은 ELISA 키트를 사용하여 염증이 있는 대장에서 결정되었다. 인산칼륨 완충액 (pH 6.0)에 작은 조각으로 다져진 대장은 균질화한 다음 4 ℃ 10,000 × g에서 10분 동안 원심분리 시켰다. ELISA는 제조업체의 지침에 따라 수행되었다.
[실험예 6] 데이터 분석
결과값은 평균 ± 표준 편차 (standard deviation; SD)로 표시되었다. 그룹 간의 차이를 테스트하기 위해 Tukey의 HSD 테스트 또는 Mann-Whitney U 테스트 (CDS용)에 이어 ANOVA (One-way analysis of variance)를 사용했다. α 또는 P < 0.05인 차이는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
[
실시예
1] 실험적으로 대장염의 치료 및 개선에 필요한
리루졸
(
RLZ
)의 유효 용량
RLZ는 글루탐산염 신경 전달 (glutamatergic neurotransmission)의 차단, Wnt/베타-카테닌 신호전달 (Wnt/beta-catenin signaling)을 강화하는 분자적 작용을 발휘하여, 이러한 RLZ의 분자 작용이 대장 염증 치료를 위한 잠재적인 치료 표적임이 고려되어, 1) RLZ가 동물 모델에서 항 대장염 활성을 나타낼 수 있는지 여부; 및 2) 루게릭병 치료를 위한 RLZ의 일반적인 성인 용량은 100 mg/일 이므로, 용량에 따른 대장염 치료 효과 비교; 위해, 상기 실험예 4의 DNBS에 의해 유도된 대장염 쥐에 각각 RLZ를 2, 5 및 10 mg/kg으로 1일 1회 경구 투여시켰다. 7일 후, 쥐를 안락사 시킨 후, CDS, MPO 활성 및 염증이 있는 대장에서 화학 유인 물질 CINC-3 및 염증매개 인자 COX-2 및 iNOS 레벨을 측정하여, 대장 손상 및 염증을 평가했다.
그 결과, 도 1에 의할 때, RLZ는 용량 의존적 방식으로 대장 손상과 염증을 완화시킬 수 있었는바, RLZ를 5 및 10 mg/kg로 처리한 경우, 모든 항 대장염 지수를 유의하게 개선하였으며, 2 mg/kg로 처리한 경우에는 CINC-3 레벨 및 MPO 활성은 유의하게 개선되었다.
[실시예 2] 설파살라진 (SSZ)과의 대장염 치료 및 개선 비교 시험
RLZ가 임상에서 널리 사용되는 항 IBD 치료제인 SSZ에 비해 치료적 이점이 있는지 여부를 테스트하기 위해, RLZ의 항 대장염 효과를 SSZ와 비교했다. 상기 실시예 3에 의한 SD 쥐 대장염 유도 후, 대장염 쥐에게 7일 동안 하루에 한 번 경구투여를 통해 RLZ (10 mg/kg) 및 SSZ (30 mg/kg)를 처리했다. 마지막 (7차) 처리 후, 24시간 후에 대장염 쥐를 안락사 시키고, 각 약물에 대한 항 대장염 효과를 평가하였다.
그 결과, 도 2에 의할 때, DNBS이 유도된 그룹은 심각한 대장 손상과 염증이 이웃 장기에 영향을 미치는 것으로 나타났는데, RLZ 및 SSZ 모두는 대장의 염증성 손상을 치유했으며, 전체적으로 RLZ는 SSZ보다 더 효과적이었다. CDS를 제외하고 RLZ는 MPO와 염증 매개체 CINC-3의 수준을 감소시키는 데 SSZ보다 더 효과적임을 확인할 수 있었다.
[실시예 3] 리루졸 (RLZ)의 GSK3beta 억제 효과 확인
RLZ는 신경퇴행성 질환인 루게릭병 (amyotrophic lateral sclerosis; ALS)에 임상적으로 사용되는 신경보호 약물로 알려져 있는바, RLZ는 글루탐산염 신경 전달 (glutamatergic neurotransmission)의 차단과 Wnt/베타-카테닌 신호전달 (Wnt/beta-catenin signaling)의 강화가 가능한 분자적 작용기전으로 알려져 있으나, 이러한 분자기전이 작용할 것으로 생각되는 RLZ 용량 (2 mg/kg) 보다 높은 용량에서 RLZ이 더 강한 항 대장염 효과를 나타내므로 부가적인 항 대장염 분자기전을 상기 실험예 1 및 2로 실시된 세포 실험을 통하여 조사하였다.
그 결과, 도 3에 의할 때, RLZ는 농도 의존적으로 항 대장염 표적 카이나제(kinase)인 GSK3beta의 기질인 GS의 인산화를 억제하였다. 동시에 설치류 대식세포에서 LPS와 같이 처리 시에 항염증 사이토카인인 IL-10을 농도 의존적으로 유도하는 것으로 나타났다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 리루졸은 1일 동안 4 내지 15 mg/kg 투여되는 것을 특징으로 하는, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 리루졸은 글루탐산염 신경 전달 (glutamatergic neurotransmission) 차단, Wnt/베타-카테닌 신호 강화, GSK3beta 억제 및 IL-10 유도와 같은 분자 작용을 일으키는 것을 특징으로 하는, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 리루졸은 CINC-3, iNOS 및 COX-2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염증 매개 인자의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 염증성 장질환은, 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염 및 베체트 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 장용제, 서방정제 및 방출지연제제 (delayed-release tablet)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 제제로 이루어진 것을 특징으로 하는, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 리루졸 (riluzole)을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 염증성 장질환은, 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염 및 베체트 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD) 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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