RS59490B1 - Sublingvalna formulacija riluzola - Google Patents
Sublingvalna formulacija riluzolaInfo
- Publication number
- RS59490B1 RS59490B1 RS20191376A RSP20191376A RS59490B1 RS 59490 B1 RS59490 B1 RS 59490B1 RS 20191376 A RS20191376 A RS 20191376A RS P20191376 A RSP20191376 A RS P20191376A RS 59490 B1 RS59490 B1 RS 59490B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- riluzole
- sublingual
- day
- disorders
- disorder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis
REFERENCA NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Predmetna prijava je nastavak privremene prijave Sjedinjenih Država sa serijskim br. 62/083,094, podnete 21. novembra 2014.
OBLAST TEHNIKE
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na sublingvalnu administraciju riluzola i metode koje primenjuju sublingvalnu formulaciju riluzola.
STANJE TEHNIKE
[0003] Riluzol (6-(trifluorometoksi)benzotiazol-2-amin) je farmaceutski proizvod koji se koristi za lečenje amiotrofične lateralne skleroze (ALS). Videti, na primer, US4370338 A, WO2013010015 A2, US2014371277 A, CA2864008 A, i EP2228054 A.
[0004] Nedavno, pokazano je da riluzol ima druge kliničke koristi. Na primer, oralno administriran riluzol koji se dozira dva puta dnevno u ukupnoj dozi od 100 mg može ublažiti ili lečiti neuropsihijatrijske simptome i poremećaje, poput poremećaja raspoloženja, anksioznog poremećaja, refraktorne depresije, opsesivno-kompulzivne anksioznosti i slično.
[0005] Međutim, takvi terapijski neuropsihijatrijski efekti preko trenutnog oralnog doziranja nisu očigledni sve do više dana nakon administracije, ili do nedelja, i u dozama od 100 mg/dan. Aktuelna oralna administracija je trenutno ograničena lošom rastvorljivošću, promenljivom apsorpcijom, nepoželjnom podnošljivošću uključujući pojačane abnormalnosti funkcije jetre i produženi metabolizam prvog prolaza koji zahteva visoke doze. Iako je obobren za ALS, detaljno istražen u neuropsihijatrijskim poremećajima i komercijalno dostupan više od 20 godina, klinički nepoželjni efekti riluzola nisu prevaziđeni i ograničili su njegovu primenu. Suštinsko svojstvo samog leka podučava izbegavanje sublingvalne administracije riluzola. Riluzol ima veoma nisku rastvorljivost u vodi, slabu oralnu palatabilnost, hemijsku stabilnost zavisnu od pH, i intenzivnu kao i perzistentnu utrnulost ili osećaj peckanja u celoj usnoj duplji. Tehnike usmerene na smanjivanje ovih nepoželjnih efekata, poput upotrebe helatnih agenasa, bi samo olakšale oralno gutanje i apsorpciju u želucu pre nego da rezultiraju sublingvalnom apsorpcijom. Nova administracija riluzola i njeni efekti nisu namenjeni za poboljšanje terapijske primene, posebno u neuropsihijatrijskom lečenju, ili za ublažavanje neželjenih štetnih efekata. Dodatno podučavanje za izbegavanje primene sublingvalnog riluzola, sublingvalni putevi administracije su bili ograničeni na isporuku doza iz raspona mikrogram do 10 mg.
[0006] Kao takav, alternativni put za administriranje riluzola za produženu terapijsku i kliničku primenu je poželjan.
REZIME PRONALASKA
[0007] Predmetni pronalazak se odnosi na sublingvalnu formulaciju u obliku liofilizovane farmaceutske kompozicije koja obezbeđuje sublingvalnu adsorpciju riluzola koja sadrži efikasnu količinu riluzola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, anomera, enantiomera, hidrata ili proleka, pri čemu navedena formulacija dalje sadrži vezivno sredstvo za tablete, šećerni alkohol odabran iz grupe koja se sastoji od manitola i sorbitola kao agens za povećanje mase, i dokusat natrijum kao agens za solubilizaciju.
[0008] U skladu sa jednim tehničkim rešenjem, sublingvalna formulacija pronalaska dalje sadrži agens za poboljšanje ukusa i/ili zaslađivač, npr. sukralozu.
[0009] U skladu sa jednim tehničkim rešenjem, sublingvalna formulacija pronalaska sadrži prolek riluzola.
[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje: 1) novu metodu sublingvalne administracije riluzola subjektu, posebno čoveku, kome je potrebna, 2) neočekivane niske doze riluzola koje imaju terapijske efekte širom indikacija bolesti uključujući poželjne neuropsihijatrijske efekte, i 3) sposobnost da se obezbedi veća od očekivane doze riluzola u sublingvalnoj formulaciji.
[0011] Sublingvalna formulacija kao što je obezbeđena u predmetnom pronalasku sadrži efikasnu količinu riluzola ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, anomera, enantiomera, hidrata ili prolekova. Formulacija obezbeđuje dovoljnu rastvorljivost za riluzol da se ugradi u sublingvalnu formulaciju pri relativno visokim dozama i isporuči sublingvalno. Formulacija je poželjno modifikovana oralna dezintegrišuća formulacija riluzola. Ekscipijensi, uključujući manitol, se mešaju, rastvaraju sa vodom i deaerišu pre mešanja sa aktivnim farmaceutskim sastojkom (ili "API" - active pharmaceutical ingredient), riluzolom, koji je samleven odvojeno. Veličina čestica API (D50) je manja od oko 2 mikrona. Smeša se liofilizuje brzim zamrzavanjem a zatim osuši zamrzavanjem. Formulacija ima dobru oralnu palatabilnost.
[0012] U drugom aspektu, metoda lečenja bolesti subjekta administriranjem sublingvalne formulacije je stavljena na uvid javnosti. Metoda obuhvata obezbeđivanje sublingvalne formulacije napravljene korišćenjem procesa koji je ovde opisan koja ima efikasnu količinu riluzola ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, anomera, enantiomera, hidrata ili prolekova, i administriranje formulacije subjektu za lečenje stanja bolesti. Riluzol se poželjno isporučuje u formatu jednom dnevno ali ako je potrebno, dve ili više doza po danu može se primeniti.
[0013] Subjekat može biti čovek.
[0014] Bolest može biti neuropsihijatrijski poremećaj ili simptom. Naročito, neuropsihijatrijski poremećaj mogu biti anksiozni poremećaji, generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, socijalna anksioznost, poremećaji raspoloženja, kognitivni poremećaji, šizofrenija, demencija, agitacija, apatija, anksioznost, psihoze, posttraumatski stresni poremećaji, razdražljivost, dezinhibicija, poremećaji učenja, gubitak pamćenja, poremećaji ličnosti, bipolarni poremećaji, opsesivno-kompulzivni poremećaji, autizam, Rett sindrom, poremećaji ishrane, poremećaji ponašanja u DSM-5 i ili njihove kombinacije. Stanje bolesti može takođe da uključuje neurodegenrativne poremećaje, poremećaje bola, ALS, cerebelarnu ataksiju, drugu ataksiju, Hantingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, supranuklearnu paralizu, frontotemporalnu demenciju, frontotemporalnu lobarnu degeneraciju, delirijum, Alchajmerovu bolest, blago kognitivno oštećenje, blago kognitivno oštećenje usled Alchajmerove bolesti, zavisnost od droga, zujanje u ušima i mentalnu retardaciju.
[0015] Dodatno, neuropsihijatrijski simptom može biti anksioznost, depresija, stres, umor, osećaji panike, strah, uznemirenost, problemi sa spavanjem, hladne ili znojne ruke i/ili stopala, labilnost raspoloženja, manija, oslabljena koncentracija ili pažnja, kognitivni problemi, opsesije, kompulzije, ponavljajuća ponašanja, agresija, socijalne fobije ili oštećenja, trema, nedostatak daha, palpitacije srca, nemogućnost mirnoće i smirenosti, suva usta, utrnulost ili trnjenje u rukama ili nogama, mučnina, napetost mišića, vrtoglavica apatija, elacija, dezinhibicija, razdražljivost, lutanje, iritabilno crevo, bol u stomaku, neprijatnost u stomaku, dijareja, promena u radu creva, abdominalna nadutost, abdominalni gas, abdominalna nadutost, konstipacija ili njihove kombinacije.
[0016] Efikasna količina riluzola za sublingvalnu formulaciju predmetnog pronalaska za postizanje niže terapijske doze može biti manja od one kod oralno administriranog riluzola. Štaviše, efikasna doza sublingvalne formulacije riluzola može biti oko 1 do 95 % one kod oralno administriranog riluzola.
[0017] Sublingvalna formulacija riluzola može da proizvede brzi terapijski početak delovanja u roku od nekoliko minuta ili početak koji je brži od oralno progutane doze. Dalje, sublingvalna formulacija riluzola je povezana sa minimalnom ili odsustvom oralne utrnulosti. Palatabilnost je takođe dobra iako još uvek rezultira sublingvalnom apsorpcijom.
[0018] U skladu sa predmetnom objavom, metoda lečenja bolesti subjekta administriranjem sublingvalne formulacije može da smanji sporedne efekte riluzola uključujući ublažavanje abnormalnosti u radu jetre, što je povezano sa oralno administriranim riluzolom. U skladu sa predmetnom objavom, metoda lečenja bolesti subjekta administriranjem sublingvalne formulacije može da smanji ukupno opterećenje lekom neophodno da dovede do terapijskog efekta. Niža sublingvalna doza formulacije može da daje slične efekte u poređenju sa većom oralnom dozom ili čak poboljšane efekte u poređenju sa većom oralnom dozom.
[0019] Sublingvalna formulacija za lečenje neuropsihijatrijskih poremećaja ili simptoma može se dozirati pri ili ispod 200 mg/dan, pri ili ispod 150 mg/dan, pri ili ispod 100 mg/dan, pri ili ispod 70 mg/dan, pri ili ispod 60 mg/dan, pri ili ispod 50 mg/dan, pri ili ispod 42.5 mg/dan, pri ili ispod 37.5 mg/dan pri ili ispod 35 mg/dan, pri ili ispod 20 mg/dan, pri ili ispod 17.5 mg/dan, pri ili ispod 15 mg/dan, pri ili ispod 10 mg/dan, pri ili ispod 5 mg/dan, ili pri ili ispod 1 mg/dan.
[0020] U skladu sa metodom predmetne objave, terapijski efekat može da počne u roku od oko 30 min nakon administracije, u roku od oko 20 min nakon administracije, u roku od oko 15 min nakon administracije, u roku u roku od oko 10 min nakon administracije, u roku u roku od oko 5 min nakon administracije, u roku u roku od oko 4 min nakon administracije, u roku u roku od oko 3 min nakon administracije, u roku u roku od oko 2 min nakon administracije, ili u roku u roku od oko 1 min nakon administracije.
[0021] Metoda lečenja bolesti subjekta administriranjem sublingvalne formulacije može dalje da sadrži primenu sublingvalne formulacije koja obuhvata prolek riluzola, što može pomoći u smanjenju parestezija ili utrnulosti povezanih sa riluzolom.
[0022] U još sledećem aspektu, metoda ublažavanja ili smanjenja bola u ustima subjekta je obezbeđena. Metoda može da obuhvati administriranje efikasne količine riluzola ili farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, anomera, hidrata ili prolekova istog u usnoj duplji. Alternativno, metoda ublažavanja ili smanjenja bola u ustima subjekta administriranjem sublingvalne formulacije koja sadrži efikasnu količinu riluzola ili farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, anomera, hidrata ili prolekova istog.
[0023] Iako sublingvalna formulacija može da izazove utrnulost ili parateziju, efekat je obično nominalni i dobro se podnosi.
[0024] Oblast lečenja bola u ustima može biti u celoj usnoj duplji uključujući gornju površinu jezika, usne, bukalnu oblast, zadnji deo grla, celokupnu usnu duplju ili kombinacije istih. Dodatno, bol u ustima koji se leči je izazvan infekcijom, inflamacijom, opekotinom, posekotinom, zuboboljom, upaljenim desnima, ranama u ustima, protezama, manjim stomatološkim zahvatima, iritacijom protezom, oralnom hirurgijom, neurološkim poremećajima, poremećajima sluzokože, oralnim čirevima, agensima za hemoterapiju ili kombinacijama istih.
[0025] Terapijski efekat počinje u roku u roku od oko 30 min nakon administracije, u roku 20 min nakon administracije, u roku u roku od oko 15 minuta nakon administracije, u roku u roku od oko 10 min nakon administracije, u roku od oko 5 min nakon administracije, u roku u roku od oko 4 min nakon administracije, u roku od oko 3 min nakon administracije, u roku u roku od oko 2 min nakon administracije, ili u roku u roku od oko 1 min nakon administracije.
[0026] Sublingvalna formulacija za lečenje bola u ustima može se dozirati pri ili ispod 200 mg/dan, pri ili ispod 100 mg/dan, pri ili ispod 70 mg/dan, pri ili ispod 50 mg/dan, pri ili ispod 42.5 mg/dan, pri ili ispod 37.5 mg mg/dan, pri na ili ispod 35 mg/dan, pri na ili ispod 20 mg/dan, pri ili ispod 15 mg/dan, pri ili ispod 10 mg/dan, ili pri ili ispod 5 mg/dan.
[0027] U skladu sa raznim primerima tehničkih rešenja, sublingvalna formulacija može imati veću Cmaxili veću dozno normalizovanu Cmaxnego oralno administrirani riluzol da obezbedi terapijski koristan efekat. Štaviše, sublingvalna formulacija predmetnog pronalaska može imati manji ili raniji Tmaxnego oralno administrirani riluzol da obezbedi terapijski povoljan efekat. Pored toga, sublingvalna formulacija može imati veći AUC po miligramu riluzola nego oralno administrirani riluzol. Veći AUC po miligramu može se meriti u delimičnim AUC0-0.5h, AUC0-1h, AUC0-2h, AUC0-12h, AUCo-tili AUC0-inf.
[0028] Predmetna objava takođe obezbeđuje sublingvalnu formulaciju koja sadrži efikasnu količinu riluzola ili farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, anomera, enantiomera, hidrata ili prolekova istog da leči sindrom iritabilnog creva. Predmetna objava takođe obezbeđuje sublingvalnu formulaciju koja sadrži efikasnu količinu riluzola ili farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, anomera, enantiomera, hidrata ili prolekova istog da leči kancere kao što su gliomi, glioblastom ili melanom. Predmetna objava takođe obezbeđuje sublingvalnu formulaciju koja sadrži efikasnu količinu riluzola ili farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, anomera, enantiomera, hidrata ili prolekova istog da leči kancere u kombinaciji sa imunoterapijama (uključujući samostalono ili u kombinaciji sa vakcinama, anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4 ili drugom imunoterapijom ili ciljevima inhibitora kontrolnih tačaka uključujući: CTLA4, citotoksični T-limfocitpovezani antigen 4; Ig, imunoglobulin; LAG3, gen 3 za aktivaciju limfocita; mAbs, monoklonalna antitela; PD1, protein 1 programirane smrti ćelije; PDL, PD1 ligand; TIM3, protein 3 T ćelijske membrane, CD40L, A2aR, adenozin A2a receptor; B7RP1, B7-srodni protein 1; BTLA, B i T limfocitni atenuator; GAL9, galektin 9; HVEM, medijator ulaska herpes virusa; ICOS, inducibilni ko-stimulator T ćelije; IL, interleukin; KIR, imunoglobulinu sličan receptor ćelija ubica; LAG3, gen 3 za aktivaciju limfocita; PD1, protein 1 programirane smrti ćelije; PDL, PD1 ligand; TGFβ, transformirajući faktor rasta-β; TIM3, protein 3 T ćelijske membrane; CD27).
[0029] Leki aspekti pronalaska su ovde stavljeni na uvid javnosti.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0030] Sledi detaljan opis obezbeđen kako bi se pomoglo prosečnim poznavaocima u oblasti, u praktičnoj primeni predmetnog pronalaska. Prosečni poznavaoci u oblasti mogu da izvrše modifikacije i varijacije u tehničkim rešenjima koja su ovde opisana. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji su ovde korišćeni imaju isto značenje kao što ih uobičajeno razume prosečni poznavalac u oblasti kojoj ova objava pripada. Terminologija koja je korišćena u opisu je za opisivanje samo pojedinih tehničkih rešenja i nije namenjena da bude ograničavajuća..
[0031] Sledeći pojmovi su korišćeni da opišu predmetni pronalazak. U slučajevima kada pojam nije specifično definisan u ovom tekstu, ovom pojmu je dodeljeno priznato značenje u oblasti tehnike od strane prosečnih poznavaoca primenjujući taj pojam u kontekstu njegove upotrebe u opisivanju predmetnog pronalaska.
[0032] Engleski članovi "a" i "an" kao što su ovde korišćeni i u priloženim patentnim zahtevima su korišćeni da se odnose na jedan ili na više od jednog (tj., na najmanje jedan) gramatički predmet člana osim ako kontekst jasno ne navodi drugačije. Na primer, "an element" označava jedan element ili više od jednog elementa.
[0033] Pojam "riluzol", kao što je korišćen ovde, se odnosi na lek koji ima hemijsku strukturu kao što sledi. Trenutno je dostupan na tržištu kao RILUTEK®. Pojam "riluzol" se takođe odnosi na sve prolekove, enantiomere, ili derivate i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0034] Pojam "sublingvalna administracija", kao što je korišćeno ovde, se odnosi na put administriranja hemijskog agensa ili leka stavljanjem istog pod jezik subjekta.
[0035] Pojam "prolek" kao što je korišćeno ovde, je prekursor leka koji se može administrirati u izmenjenom ili manje aktivnom obliku. Prolek može biti konvertovan u aktivni oblik leka u fiziološkim okruženjima hidrolizom ili drugim metaboličkim putevima.
[0036] Pojam "prolek riluzola" se odnosi na jedinjenje koje je derivat iz riluzola sa njegovom modifikacijom. Prolek riluzola može takođe da se odnosi na jedinjenje koje telo metabolizuje u aktivni oblik riluzola.
[0037] Pojam "ALS", kao što je korišćeno ovde, označava Amiotrofičnu lateralnu sklerozu.
[0038] Pojam "neuropsihijatrijski poremećaj", kao što je korišćeno ovde, je mentalni ili neurološki poremećaj koji je povezan sa nervnim sistemom. Na primer, neuropsihijatrijski poremećaj može da uključuje anksiozne poremećaje, poremećaje raspoloženja, neurodegenerativne poremećaje, neurorazvojne poremećaje, autizam, pervazivne poremećaje u razvoju, poremećaje bola, neuropatski bol, ALS, kognitivne poremećaje, Hantingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, supranuklearnu paralizu, frontotemporalnu demenciju, frontotemporalnu lobarnu degenraciju, delirijum, Alchajmerovu bolest, blago kognitivno oštećenje, blago kognitivno oštećenje usled Alchajmerove bolesti, depresiju, maniju, poremećaje nedostatka pažnje, zavisnost od droga, demenciju, agitaciju, apatiju, anksioznost, psihoze, posttraumatske stresne poremećaje, razdražljivost, i dezinhibiciju, poremećaje učenja, gubitak pamćenja, mentalnu retardaciju, demenciju, poremećaje ličnosti, bipolarne poremećaje, generalizovane anksiozne poremećaje, panične poremećaje, opsesivno-kompulzivne poremećaje, trihotilomaniju, poremećaje ishrane, i slično. Konkretnije, neuropsihijatrijski poremećaji uključuju one na spisku Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (Američka psihijatrijska asocijacija - American Psychiatric Association, 5. izdanje): neurorazvojne poremećaje, intelektualne invaliditete, intelektualni invaliditet (poremećaj intelektualnog razvoja), globalno odlaganje razvoja, nespecifični intelektualni invaliditet (poremećaj intelektualnog razvoja), poremećaje komunikacije, jezički poremećaj, glasovni poremećaj, poremećaj tečnosti govora u detinjstvu (mucanje), socijalni (pragmatični) poremećaj komunikacije, nespecifični poremećaj komunikacije, spektar autističnog poremećaja, Ret sindrom, poremećaj deficita pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder), nespecifični poremećaj deficita pažnje/hiperaktivnosti, specifični poremećaj učenja, motorički poremećaji, poremećaj u razvoju koordinacije, poremećaj stereotipnih pokreta, tik poremećaji, Tourettov poremećaj, perzistentni (hronični) motorički i vokalni tik poremećaj, privremeni tik poremećaj, drugi specifični tik poremećaj, nespecifični tik poremećaj, drugi neurorazvojni poremećaji, nespesifični neurorazvojni poremećaj, spektar šizofrenije i drugi psihotični poremećaji, sumanuti poremećaj, kratki psihotički poremećaj, šizofreniformni poremećaj, šizofrenija, šizoafektivni poremećaj, veliki depresivni ili manični poremećaj raspoloženja istovremeno sa primarnim simptomima šizofrenije, psihotički poremećaj izazvan supstancom/lekovima, psihotički poremećaj zbog drugog medicinskog stanja, katatonija, drugi spektar specifične šizofrenije i drugi psihotični poremećaj, nespecifični spektar šizofrenije i drugi psihotični poremećaj, bipolarni i srodni poremećaji, anksiozni poremećaji, opsesivno-kompulzivni i srodni poremećaji, poremećaji vezani za traumu i stres, reaktivni poremećaji vezivanja, dezinhibovani poremećaj socijalnog angažmana, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, poremećaj prilagođavanja, drugi specifični poremećaj povezan sa traumom i stresom, nespecifični poremećaji povezani sa traumom i stresom, disocijativni poremećaji, disocijativni poremećaj identiteta, disocijativna amnezija, poremećaj depersonalizacije/derealizacije, poremećaji somatskih simptoma, enkopreza, drugi poremećaj eliminacije, disruptivni, poremećaji kontrole impulsa i ponašanja u DSM-5, poremećaj protivljenja i prkosa, intermitentni eksplozivni poremećaj, poremećaj ponašanja, drugi specifični disruptivni, poremećaj ponašanja, nespecifični disruptivni, i poremećaj ponašanja, poremećaji povezani sa upotrebom supstanci i zavisnosti, poremećaji povezani sa upotrebom supstanci, poremećaji povezani sa alkoholom, poremećaji upotrebe alkohola, alkoholna apstinencija, poremećaji povezani sa kanabisom, poremećaj upotrebe kanabisa, poremećaj kockanja, klaster A poremećaj ličnosti, paranoidni poremećaj ličnosti, šizoidni poremećaj ličnosti, šizotipni poremećaj ličnosti, klaster B poremećaj ličnosti, antisocijalni poremećaj ličnosti, granični poremećaj ličnosti, histrionični poremećaj ličnosti, narcisoidni poremećaj ličnosti, klaster C poremećaj ličnosti, izbegavajući poremećaj ličnosti, zavisni poremećaj ličnosti, opsesivnokompulzivni poremećaj ličnosti, parafilni poremećaji.
[0039] Pojam "DSM – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" se odnosi na Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje kao što je predviđeno klasifikacijom i dijagnostičkim alatom Američke psihijatrijske asocijacije (APA). Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje, peto izdanje (DSM-5 ili DSM-V) je ažuriran 2013. godine a primeri poremećaja u DSM-V su navedeni u Dodatku A. Pored toga, DSM-V ima strukturu koja uključuje široke kategorije i poddijagnoze koje ukazuju na poremećaje, stanja i probleme.
[0040] "Neuropsihijatrijski poremećaji" mogu takođe da uključuju neurodegenrativne ili neurološke poremećaje uključujući: Alchajmerovu bolest, demenciju, vaskularnu demenciju, mešovitu demenciju, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, Amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), pseudobulbarni afekt, agitaciju kod Alchajmerove bolesti, cerebelarnu ataksiju, naslednu ataksiju, multiplu sklerozu, progresivnu supranuklearnu paralizu, poremećaje bola, neuropatski bol, neuropatije, moždani udar, napad, fragilni X, zujanje u ušima, i slična stanja.
[0041] Neuropsihijatrijski simptomi mogu da uključuju anksioznost, depresiju, stres, umor, osećaje panike, strah, nelagodnost, probleme sa spavanjem, hladne ili znojne ruke i/ili stopala, nedostatak daha, palpitaciju srca, socijalnu fobiju, strah od javnog govora, nemogućnost da se bude miran i smiren, suva usta, utrnulost ili trnjenje u rukama ili nogama, mučnina, napetost mišića, vrtoglavica apatija, elaciju, dezinhibiciju, razdražljivost, lutanje, i slično. Pored toga, neuropsihijatrijski simptomi mogu da uključuju: deluzije, halucinacije, neorganizovano razmišljanje ili govor, odstupanje od centralne teme ili nepovezane asocijacije, nekoherentnost, grubo dezorganizovano ili abnormalno motoričko ponašanje (uključujući katatoniju), negativne simptome -smanjenu emocionalnu ekspresiju, avoluciju, alogiju, anhedoniju, asocijalnost, diskineziju (uključujući tardivnu diskineziju), anhedoniju i disforiju, ljutnju i agresiju ili simptome disocijacije, ili neke kombinacije istih.
[0042] Drugi poremećaji koji su lečeni uključuju kancer (uključujući akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL), akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), adrenokortikalne
1
karcinome, kancere dečijeg uzrasta, kancer povezan sa AIDS-om, Kapošijev sarkom, limfom povezan sa AIDS-om, primarni limfom CNS-a, analni kancer, astrocitome, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, karcinom kože (bezmelanomni), karcinom žučnih kanala, kancer bešike, kancer kostiju, porodica tumora Juingovog sarkoma, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom, gliom mozdanog stabla, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, embrionalni tumori, tumori germinativnih ćelija, kraniofaringiom, ependimom, kancer dojke, bronhijalni tumori, Burkitov limfom, nehodžkinov limfom, karcinoidni tumor, gastrointestinalni karcinom, kardijalni (srčani) tumori, primarni limfom, karcinom grlića materice, holangiokarcinom, hordom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične mijeloproliferativne neoplazmije, kancer kolona, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, kutani limfom T-ćelija, fungoidne mikoze i Senzarijev sindrom, duktalni karcinom in situ (DCIS), embrionalne tumore, endometrijalni karcinom, ependimom, ezofagijalni kancer, estezioneuroblastom, ekstrakranijalni tumor germinativnih ćelija, ekstragonadalni tumor germinativnih ćelija, kancer oka, intraokularni melanom, retinoblastom, kancer jajovoda, fibrozni histiocitom kosti, maligni, i osteosarkom, kancer žučne kese, gastrični (stomačni) kancer, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumori (GIST), tumor germinativnih ćelija, jajnika, testisa, gestacijsku trofoblastičnu bolest, gliom, leukemiju dlakavih ćelija, kancer glave i vrata, hepatocelularni (jetre) kancer, histiocitozu, Langerhansovih ćelija, Hodžkinov limfom, hipofaringealni kancer, tumore ćelija ostrvaca, pankreasne neuroendokrini tumore, Kapošijev sarkom, bubrega, renalnih ćelija, Vilmsov tumor, histiocitozu Langerhansovih ćelija, kancer larinksa, leukemiju, akutnu limfoblastnu (ALL), akutnu mijeloidnu (AML), hroničnu limfocitnu (CLL), hroničnu mijelogenu (CML), dlakavih ćelija, kancer usne i usne šupljine, kancer jetre (primarni), kancer pluća, nesitnoćelijski, sitnoćelijski, limfom, Hodžkinov, nehodžkinov, makroglobulinemiju, Valdenstromov, kancer dojke kod muškaraca, melanom, Karcinom Merkelovih ćelija, mezoteliom, metastatski skvamozni kancer vrata sa primarnim okultnim karcinomom srednjeg trakta koji uključuje NUT gen, kancer usta, sindromom multiplih endokrinih neoplazija, multipli mijelom/plazmacelularnu neoplazmu, fungoidne mikoze, mijelodisplastične sindrome, mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, mijelogenu leukemiju, hroničnu (CML), mijeloidnu leukemiju, akutni (AML) mijelom, multiple, mijeloproliferativne neoplazme, kancer nosne šupljine i paranazalnih sinusna, kancer nazofarinksa, neuroblastom, nehodžkinov limfom, nesitnoćelijski kancer pluća, oralni kancer, kancer usne šupljine, i usta i orofaringealni kancer, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom kosti, kancer jajnika, nisko maligni potencijalni tumor, kancer pankreasa, neuroendokrini tumori pankreasa (tumori ćelija ostrvaca), papilomatoze, paragangliom, kancer paranazalnog sinusa i nosne šupljine, kancer paratireoide, kancer penisa, faringealni kancer, feohromocitom, tumor hipofize, neoplazma plazma ćelija/multipli mijelom, pleuropulmonarni blastom, kancer u trudnoći i kancer dojke, Primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS), primarni peritonealni kancer, kancer prostate, rektalni kancer, kancer bubrežnih ćelija (bubrega), bubrežne karlice i uretera, kancer prelaznih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkom, karcinom pljuvačne žlezde, rabdomiosarkom, maternice, karcinom tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, skvamozni karcinom vrata sa okultnim, primarnim, metastatskim, stomačnim (gastričnim) kancerom, T-ćelijski limfom, kancer testisa, kancer grla, karcinom timoma i timusa, karcinom štitne žlezde, kancer prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera, nepoznati primarni, uretera i bubrežne karlice, kancer prelaznih ćelija, kancer uretre, kancer maternice, endometrijalni, karcinom maternice, karcinom vagine, kancer vulve, Valdenstromova makrolobulinemija, Vilmsov tumor.
[0043] Pojam "lečenje" kao što je korišćeno ovde uključuje bilo koje lečenje stanja ili bolesti kod subjekta, ili posebno čoveka, i može da uključuje: (i) sprečavanje pojave bolesti ili stanja kod subjekta koji može biti predisponiran za bolest ali još uvek nije dijagnostikovano da je ima; (ii) inhibiranje bolesti ili stanja, tj. zaustavljanje njenog razvoja; olakšavanje bolesti ili stanja, tj., izazivanje regresije stanja; ili (iii) ublažavanje ili olakšavanje stanja uzrokovanih bolešću, tj., simptoma bolesti. "Lečenje", kako se ovde koristi, može se koristiti u kombinaciji sa drugim standardnim terapijama ili samostalno.
[0044] Pojam "efikasna" je korišćen da opiše količinu jedinjenja, kompozicije ili komponente koja, kada se koristi u okviru konteksta njene nameravane primene, utiče na nameravani rezultat.
[0045] Pojam "efikasna količina" se odnosi na onu količinu koja je dovoljna da izvrši lečenje, kao što je ovde definisano, kada se administrira subjektu kome je potrebno takvo lečenje. Efikasna količina će varirati u zavisnosti od subjekta i stanja bolesti koje se leči, ozbiljnosti oboljenja i načina administracije, i može se rutinski odrediti od strane prosečnog poznavaoca u oblasti.
[0046] Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" je korišćen kroz specifikaciju da opiše, gde je primenljivo, oblik soli jednog ili više jedinjenja ili prolekova opisanih ovde koja su prisutna da povećaju solubilnost jedinjenja u želudačnim ili gastroentertičnim sokovima pacijentovog gastrointestinalnog trakta u cilju podsticanja rastvaranja i bioraspoloživosti jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina, gde je primenljivo. Pogodne soli uključuju one izvedene iz alkalnih metala kao što su kalijum i natrijum, zemnoalkalnih metala kao što su kalcijum, magnezijum i amonijum soli, između brojnih kiselina i baza koje su dobro poznate u farmaceutskoj oblasti. Soli natrijuma i kalijuma su posebno poželjne kao neutralizacione soli fosfata prema predmetnom pronalasku. U poželjnom tehničkom rešenju, opis obezbeđuje farmaceutski prihvatljive soli modifikovanih peptida kao što je ovde opisano, koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva osnovnih jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način štetne kao administrirana doza. Jedinjenja ovog pronalaska su sposobna da formiraju i kisele i bazne soli zahvaljujući prisustvu amino i karboksi grupa redom.
[0047] Pojam "Cmax", kao što je korišćeno ovde, se odnosi na maksimalnu koncentraciju leka u krvi, serumu, određenom odeljku ili ispitivanoj oblasti subjekta između administracije prve doze i administracija druge doze. Pojam Cmaxmože takođe da se odnosi na odnose normalizovane dozom ako je navedeno.
[0048] Pojam "Tmax", kao što je korišćeno ovde, se odnosi na vreme ili period nakon administracije leka kada je dostignuta maksimalna koncentracija (Cmax) u krvi, serumu, određenom odeljku ili ispitivanoj oblasti subjekta.
[0049] Pojam "AUC" (oblast ispod krive), kao što je korišćeno ovde, se odnosi na ukupnu količinu leka koja je apsorbovana ili izložena subjektu. Generalno, AUC se može dobiti matematičkom metodom u grafikonu koncentracije leka kod subjekta tokom vremena dok koncentracija nije zanemarljiva. Pojam "AUC" (oblast ispod krive) može se takođe odnositi na parcijalni AUC u određenim vremenskim intervalima (kao što može biti slučaj sa sublingvalnom apsorpcijom koja bi povećala AUC u ranijim vremenskim intervalima).
SUBLINGVALNA FORMULACIJA RILUZOLA
[0050] Pronalazak se odnosi na sublingvalnu formulaciju riluzola. Sublingvalna formulacija može se administrirati u efikasnoj količini subjektu kojem je to potrebno. Subjekat može biti životinja ili čovek.
[0051] U skladu sa aktuelnim pronalaskom, riluzol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je formulisan u farmaceutskoj kompoziciji pogodnoj za sublingvalnu administraciju.
1
[0052] Riluzol i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se formulisati korišćenjem farmaceutski prihvatljivih nosača koji su dobro poznati u oblasti u dozama pogodnim za sublingvalnu administraciju. Takvi nosači omogućavaju da se riluzol za sublingvalnu administraciju formuliše u doznim oblicima kao što su tablete, praškovi, pilule, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, kaše, suspenzije, i slično, za sublingvalnu apsorpciju od strane subjekta koji se leči.
[0053] Sublingvalno administriran hemijski agens ili lek može se raširiti u kapilare kroz sluznicu ispod jezika, a zatim ući u vensku cirkulaciju subjekta. Kao takva, sublingvalna administracija može imati prednosti u odnosu na oralnu administraciju jer omogućava direktni ili brži ulazak u vensku cirkulaciju, bez rizika od degradacije u gastrointestinalnom traktu, promena metabolizmom leka u jetri i slično. Razni lekovi na tržištu su dizajnirani za sublingvalnu administraciju. Riluzol se generalno koristi da leči amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS). Međutim, druge primene su pronađene, i posebno, riluzol ili prolekovi riluzola ili farmaceutske prihvatljive soli istih su izloženi sublingvalnoj administraciji za lečenje neuropsihijatrijskih poremećaja. Sublingvalna administracija se može takođe koristiti za druge neuropsihijatrijske poremećaje ili za olakšavanje ili smanjenje bola. U nekim slučajevima, poželjni efekat je na bol u ustima.
[0054] Farmaceutska kompozicija uključuje odobreni farmaceutski sastojak, tj., riluzol, u efikasnoj količini da se postigne njegova nameravana svrha. Na primer, doza riluzola koja je administrirana sublingvalno subjektu trebalo di da bude dovoljna da obezbedi delotvoran odgovor kod subjekta tokom vremena, kao što je smanjenje simptoma.
[0055] Količina riluzola koji se administrira može da zavisi od subjekta koji će se lečiti, uključujući njegovu starost, pol, težinu i opšte zdravstveno stanje. S tim u vezi, precizne količine agensa(agenasa) za administraciju zavisiće od procene lekara. U određivanju efikasne količine riluzola koji će se administrirati u lečenju ili redukciji stanja povezanih sa neuropsihijatrijskim simptomima i poremećajima, lekar može da proceni kliničke faktore uključujući ozbiljnost simptoma ili progresiju poremećaja. U nekim stanjima, brza apsorpcija riluzola može biti poželjna. U svakom slučaju, oni koji poznaju oblast tehnike mogu lako odrediti pogodne doze hemijskih agenasa pronalaska.
[0056] Pored toga, farmaceutska kompozicija za sublingvalnu primenu može se dobiti kombinovanjem odobrenog farmaceutskog sastojka, tj., riluzola, sa ekscipijensima, po izboru preradom da se dobiju dozni oblici kao što su tablete, praškovi, pilule, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, kaše, suspenzije, i slično, za sublingvalnu apsorpciju od strane subjekta koji se tretira. Kompozicije se mogu pripremiti bilo kojim farmaceutskim metodama ali sve metode uključuju korak dovođenja u vezu jednog ili više hemijskih agenasa kao što je gore opisano sa nosačem koji konstituiše jedan ili više potrebnih sastojaka. Generalno, farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da se proizvedu u konvencionalnim metodama poznatim u oblasti tehnike, na primer, konvencionalnim mešanjem, rastvaranjem, granulacijom, izradom dražeja, levigacijom, emulgovanjem, enkapsulacijom, “hvatanjem”, liofilizacionim procesima i slično.
[0057] Sublingvalna formulacija pronalaska se može pripremiti u obliku tablete za oralno rastvaranje ili raspadanje (ODT - orally dissolving or disintegrating tablet). ODT kako se ovde koristi može se pripremiti mešanjem riluzola sa rastvaračima rastvorljivim u vodi i komprimovanjem u tabletu. Suspenzija koja sadrži riluzol može se pripremiti sa odgovarajućim ekscipijensima a suspenzija riluzola može se izdeliti u blister pakovanja i osušiti zamrzavanjem. Primer platforme pripremljene sušenjem zamrzavanjem koja bi se mogla koristiti za ODT riluzola je ZYDIS® (Catalent, Somerset, NJ, SAD) formulacija. Posebno, ekscipijensi, uključujući vodu, se mešaju a riluzol se odvojeno melje do veličine i meša sa ekscipijensima. Suspenzija se zatim podvrgava liofilizaciji fleš zamrzavanjem i sušenjem smrzavanjem. Ostale metode pripreme ODT-a mogu se koristiti bez ograničenja, a detaljan opis njihovih opštih metoda je stavljen na uvid javnosti, na primer, u U.S. Pat. br 5,631,023; 5,837,287; 6 ,149,938; 6,212,791; 6,284,270; 6,316,029; 6,465,010; 6,471,992; 6,471,992; 6,509,040; 6,814,978; 6,908,626; 6,908,626; 6,982,251; 7,282,217; 7,425,341; 7,939,105; 7,993,674; 8,048,449; 8,127,516; 8,158,152; 8,221,480; 8,256,233; i 8,313,768.
[0058] Sublingvalna formulacija pronalaska može da sadrži riluzol ili efikasnu količinu proleka riluzola. Prolek riluzola može biti slično ili manje aktivan oblik riluzola. Prolek riluzola može imati poboljšane fizičkohemijske, fiziološke farmakokinetičke ili terapijske karakteristike kada se administrira sublingvalno. Prolek riluzola može smanjiti neželjene efekte kada se administrira oralno ili sublingvalno. Posebno, utrnulost ili paretezije koji se mogu desiti kada se riluzol administrira oralno ili sublingvalno mogu biti smanjeni ili eliminisani korišćenjem proleka riluzola umesto riluzola.
[0059] Klinički ili terapijski efekat riluzola koji je sublingvalno formulisan može imati poboljšani farmakokinetički profil za farmaceutski agens kao što je mereno standardnim parametrima ispitivanja. Kada se riluzol administrira sublingvalno, Tmax, Cmaxi AUC leka mogu se poboljšati u poređenju sa istim dozama oralno administriranog riluzola. Na primer, sublingvalna formulacija riluzola može imati veći Cmaxnego oralno administrirani riluzol da se obezbedi terapijski korisni efekat. Sublingvalna formulacija riluzola može
1
imati ranije ili manje Tmaxnego oralno administrirani riluzol da se obezbedi terapijski delotvorni efekat i u nekim slučajevima, brži terapijski efekat. Alternativno, sublingvalna formulacija riluzola može imati veći AUC po miligramu riluzola nego oralno administrirani riluzol.
METODA LEČENJA BOLESTI
[0060] Pronalazak takođe stavlja na uvid javnosti metodu za lečenje bolesti. Metoda sadrži administriranje sublingvalno efikasne količine riluzola ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli subjektu kojem je to potrebno.
[0061] Identifikacija subjekta kojem je potrebno takvo lečenje može biti prema proceni subjekta ili zdravstvenog stručnjaka i može biti subjektivno (npr., mišljenje) ili objektivno (npr., merljivo testom ili dijagnostičkom metodom). Identifikovani subjekt može biti životinja ili čovek kojima je to potrebno, posebno čovek. Takavo lečenja će biti prikladno administrirano subjektima, naročito ljudima, koji pate od bolesti.
[0062] Bolest od koje subjekat može da pati može biti neuropsihijatrijski poremećaj ili simptom. Primer neuropsihijatrijskog poremećaja mogu biti anksiozni poremećaji, poremećaji raspoloženja, neurodegenerativni poremećaji, poremećaji bola, ALS, kognitivni poremećaji, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, supranuklearna paraliza, frontotemporalna demencija, frontotemporalna lobarna degenracija, delirijum, Alchajmerova bolest, blago kognitivno oštećenje, blago kognitivno oštećenje usled Alchajmerove bolesti, depresija, manija, poremećaji nedostatka pažnje, zavisnost od droga, demencija, agitacija, apatija, anksioznost, psihoze, posttraumatski stresni poremećaji, razdražljivost, i dezinhibicija, poremećaji učenja, gubitak pamćenja, mentalna retardacija, demencija, poremećaji ličnosti, bipolarni poremećaji, opsesivno-kompulzivni poremećaji, poremećaji ishrane, i slično. Primeri neuropsihijatrijskih simptoma mogu biti anksioznost, depresija, stres, umor, osećaji panike, strah, uznemirenost, problemi sa spavanjem, hladne ili znojne ruke i/ili stopala, nedostatak daha, palpitacije srca, nemogućnost mirnoće i smirenosti, suva usta, utrnulost ili trnjenje u rukama ili nogama, mučnina, napetost mišića, vrtoglavica apatija, elacija, dezinhibicija, razdražljivost, lutanje, ili njihove kombinacije.
[0063] Efikasna količina riluzola može se odrediti stepenom terapijskog efekta, kao što je anksiolitički, antidepresivni, za stabilizaciju raspoloženja, otpornosti na stres ili otklanjanja stresa, protiv bolova ili kombinacijom istih. Dalje, efekat sublingvalne
1
administracije riluzola može se takođe naznačiti neočekivanim ili novim svojstvima uključujući, ali ne ograničavajući se na: a) oslabljeni ili poboljšani profil sporednog dejstva ili podnošljivosti u poređenju sa oralnim doziranjem; b) brz početak terapijskog delovanja; c) smanjene abnormalnosti u funkciji jetre; d) jedinstveni farmakokinetički profil u poređenju sa oralnom administracijom; e) niža terapijska doza u poređenju sa tipičnim oralnim doziranjem; f) doziranje jednom dnevno; i g) minimizirane ili odsutne oralne parestezije ili utrnulost.
[0064] Efikasna količina će varirati u zavisnosti od subjekta i stanja bolesti koje se leči, ozbiljnosti oboljenja i načina administracije, i može se odrediti rutinski od strane prosečnog poznavaoca u oblasti.
[0065] Terapijski efekat riluzola može se očigledno dogoditi u roku od oko nekoliko minuta do oko sata nakon sublingvalne administracije istog. Posebno, terapijski efekat može da počne u roku od oko 1 minuta, u roku od oko 2 minuta, u roku od oko 3 minuta, u roku od oko 4 minuta, u roku od oko 5 minuta, u roku od oko 6 minuta, u roku od oko 7 minuta, u roku od oko 8 minuta, u roku od oko 9 minuta, u roku od oko 10 minuta, u roku od oko 11 minuta, u roku od oko 12 minuta, u roku od oko 13 minuta, u roku od oko 14 minuta, u roku od oko 15 minuta, u roku od oko 16 minuta, u roku od oko 17 minuta, u roku od oko 18 minuta, u roku od oko 20 minuta, u roku od oko 60 minuta, ili u roku od oko 90 minuta nakon administracije.
[0066] Efekti riluzola mogu se održavati tokom oko 1 sata, tokom oko 2 sata, tokom oko 3 sati, tokom oko 4 sati, tokom oko 5 sati, tokom oko 6 sati m tokom oko 7 sati, tokom oko 8 sati, tokom oko 9 sati, tokom oko 10 sati, tokom oko 12 sati, tokom oko 14 sati, tokom oko 16 sati, tokom oko 18 sati, tokom oko 20 sati, tokom oko 22 sata, tokom oko 24 sata, tokom oko 2 dana, ili tokom oko 3 dana ili više nakon sublingvalne administracije istog.
[0067] Efikasna količina ili doza riluzola za sublingvalnu administraciju može biti manja nego ona od oralno administriranog riluzola. Posebno, efikasna doza pri sublingvalnoj administraciji riluzola može biti od oko 1-95 % doze oralno administriranog riluzola.
[0068] Efikasna količina riluzola ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kod sublingvalne administracije za lečenje neuropsihijatrijskih poremećaja može biti dozirana pri ili manje od oko 200 mg/dan, na ili ispod 150 mg/dan, pri ili manje od oko 100 mg/dan, pri ili manje od oko 90 mg/dan, pri ili manje od oko 80 mg/dan, pri ili manje od oko 70 mg/dan, pri ili manje od oko 60 mg/dan, pri ili manje od oko 50 mg/dan, pri ili manje od oko 40 mg/dan, pri ili manje od oko 37.5 mg/dan, pri ili manje od oko 35
1
mg/dan, pri ili manje od oko 30 mg/dan, pri ili manje od oko 20 mg/dan, pri ili manje od oko 17.5 mg/dan, pri ili manje od oko 15 mg/dan, pri ili manje od oko 10 mg/dan, pri ili manje od oko 9 mg/dan, pri ili manje od oko 8 mg/dan, pri ili manje od oko 7 mg/dan, pri ili manje od oko 6 mg/dan, pri ili manje od oko 5 mg/dan, pri ili manje od oko 4 mg/dan, pri ili manje od oko 3 mg/dan, pri ili manje od oko 2 mg/dan, ili pri ili manje od oko 1 mg/dan.
[0069] Opciona učestalost doziranja uključuje jedanput dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, jednom svaki drugi dan, jednom nedeljno, dva puta nedeljno, tri puta nedeljno, četiri puta nedeljno, jednom na svake dve nedelje, jednom ili dva puta mesečno, i slično.
[0070] Klinički ili terapijski efekat riluzola koji je sublingvalno formulisan i administriran za neuropsihijatrijske poremećaje ili simptome može imati poboljšan farmakokinetički profil za farmaceutski agens kao što je mereno standardnim parametrima ispitivanja. Kada se riluzol administrira sublingvalno, Tmax, Cmaxili AUC leka može se poboljšati u poređenju sa istom dozom oralno administriranog riluzola. Na primer, sublingvalna administracija riluzola može imati veću Cmaxod oralno administriranog riluzola da obezbedi terapijski koristan efekat. Sublingvalna administracija riluzola ima manje Tmaxnego oralno administrirani riluzol da se obezbedi terapijski koristan efekat. Alternativno, sublingvalna administracija riluzola može imati veću AUC po miligramu riluzola nego oralno administrirani riluzol.
[0071] U nekim tehničkim rešenjima, oralno dezintegrišuća formulacija bila bi prolek koji se može sublingvalno administrirati ili čak oralno dispergovati zatim progutati sa poboljšanim farmakokinetičkim svojstvima.
SUBLINGVALNA FORMULACIJA ZA BOL U USTIMA
[0072] Aktuelna objava dalje uključuje metodu sublingvalnog administriranja riluzola subjekatu da se proizvedu drugi željeni efekti.
[0073] Na uvid javnosti je stavljena metoda ublažavanja ili smanjenja bola u ustima sublingvalnom administracijom riluzola. Metoda sadrži administriranje sublingvalne formulacije koja ima efikasnu količinu riluzola subjektu kome je to potrebno. U određenim slučajevima, subjekt može biti životinja ili čovek.
[0074] U određenim slučajevima, sublingvalna formulacija može da indukuje utrnulost sa mesta njenog odlaganja. Utrnulost može biti efikasna za smanjenje ili ublažavanje bola u
1
ustima i širenje po kontaktnim sluzokožama. Nivo utrnulosti može biti u podnošljivom rasponu za subjekta.
[0075] Oblast lečenja bola u ustima može biti, ali nije ograničena na, kroz usnu šupljinu, uključujući gornju površinu jezika, usana, bukalne oblasti, zadnji deo grla, celu usnu šupljinu i slično. Bol u ustima za lečenje može biti uzrokovana infekcijom, virusima, inflamacijom, opekotinom, posekotinom, zuboboljom, upaljenim desnima, ranama u ustima, protezama, manjim stomatološkim zahvatima, iritacijom protezom, oralnom hirurgijom, neurološkim poremećajima, poremećajima sluzokože ili uzrokovana drugim lekovima za koje se zna da indukuju bolne oralne čireve (kao što su agensi za hemoterapiju).
[0076] Efekti smanjenja bola u ustima mogu se dogoditi u roku od minuta ili nekoliko minuta do oko jednog sata. Posebno, utrnulost može početi u roku od oko 1 minute, u roku od oko 2 minuta, u roku od oko 3 minuta, u roku od oko 4 minuta, u roku od oko 5 minuta, u roku od oko 6 minuta, u roku od oko 7 minuta, u roku od oko 8 minuta, u roku od oko 9 minuta, u roku od oko 10 minuta, u roku od oko 11 minuta, u roku od oko 12 minuta, u roku od oko 13 minuta, u roku od oko 14 minuta, u roku od oko 15 minuta, u roku od oko 16 minuta, u roku od oko 17 minuta, ili u roku od oko 18 minuta, u roku od oko 19 minuta, ili u roku od oko 20 minuta nakon administracije.
[0077] Efekti ublažavanja ili smanjenja bola u ustima mogu se održavati tokom oko 1 sata, tokom oko 2 sata, tokom oko 3 sata, tokom oko 4 sata, tokom oko 5 sati , tokom oko 6 sati m tokom oko 7 sati, tokom oko 8 sati, tokom oko 9 sati, tokom oko 10 sati, tokom oko 12 sati, tokom oko 14 sati, tokom oko 16 sati, tokom oko 18 sati, tokom oko 20 sati, tokom oko 22 sata, tokom oko 24 sata, tokom oko 2 dana, ili tokom oko 3 dana nakon sublingvalne administracije istog.
[0078] Sublingvalna administracija riluzola za ublažavanja ili smanjenja bola u ustima može se dozirati pri ili manje od oko 200 mg/dan, pri ili manje od oko 150 mg/dan, pri ili manje od oko 100 mg/dan, pri ili manje od oko 90 mg/dan, pri ili manje od oko 80 mg/dan, pri ili manje od oko 70 mg/dan, pri ili manje od oko 60 mg/dan, pri ili manje od oko 50 mg/dan, pri ili manje od oko 40 mg/dan, pri ili manje od oko 35 mg/dan, pri ili manje od oko 30 mg/dan, pri ili manje od oko 20 mg/dan, pri ili manje od oko 17.5 mg/dan, pri ili manje od oko 10 mg/dan, pri ili manje od oko 9 mg/dan, pri ili manje od oko 8 mg/dan, pri ili manje od oko 7 mg/dan, pri ili manje od oko 6 mg/dan, pri ili manje od oko 5 mg/dan, pri ili manje od oko 4 mg/dan, pri ili manje od oko 3 mg/dan, pri ili manje od oko 2 mg/dan, ili pri ili manje od oko 1 mg/dan.
1
[0079] Opciona frekvencija doziranja uključuje jedanput dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, jednom nedeljno, dva puta nedeljno, tri puta nedeljno, četiri puta nedeljno, jednom na svake dve nedelje, jednom ili dva puta mesečno, i slično.
PRIMERI
[0080] Primeri koji slede ilustruju pronalazak i nisu predviđeni da ograniče obim zaštite pronalaska.
PRIMER 1
[0081] Muškarcu starom 51 godinu je administriran riluzol u četiri navrata.
(1) Oralna administracija riluzola je korišćena za upoređivanje. Standardna tableta riluzola od 50 mg (tableta nije od predmetnog pronalaska) je pulverizovana i administrirana u usnu šupljinu 40 sekundi kako bi se omogućila transmukozna i/ili oralna apsorpcija. Ovo nije bila sublingvalna ili bukalna administracija. Nije bilo akutnih ili hroničnih efekata na neuropsihijatrijske domene. Konkretnije, nije bilo efekata na raspoloženje, anksioznost ili ponašanje. Istaknuta oralna utrnulost je primećena. U prvoj minuti, osećaj utrnulosti proširio se po usnoj šupljini uključujući gornju površinu jezika i usana, rezultirajući cirkularnim parestezijama. Efekti su bili umereni i sa vrhuncem u roku od 4 minute. Efekti su trajali i do 80 minuta. Efekti su počeli da opadaju nakon 15 minuta i smatrani su blagim nakon 40 minuta i minimalnim nakon 80 minuta. Svi efekti su bili ograničeni na lokalne senzacije vezane za usta opisane gore.
(2) Odvojeno, prva sublingvalna administracija formulacije pronalaska je izvedena. Oko 70 mg sublingvalne formulacije riluzola je smešteno pod jezik subjekta i držana čvrsto na mestu. Neočekivano, subjekat je doživeo akutne psihotropne efekte ubrzo nakon sublingvalne administracije. U roku od približno 40 minuta od sublingvalne administracije, subjekat je doživeo osećanje pojačanog ili poboljšanog raspoloženja. Subjekat je primetio osećanje blagostanja i preneo osećaj optimizma koji je predstavljao promenu od početnog stanja raspoloženja. Promena stanja raspoloženja je procenjena da traje najmanje četiri sata.
U roku od jednog minuta od sublingvalne administracije, utrnulost jezika se razvila, i, nakon 4 minuta, utrnulost se proširila preko usana kao i zadnjeg dela grla.
2
Utrnulost je dostigla umereni nivo za 16 minuta, smanjila se do blagog nivoa za 20 minuta, a potpuno nestala tokom narednog sata. Utrnulost povezana sa sublingvalnom administracijom je značajno oslabljena u poređenju sa ranije opisanom oralnom pulverizovanom administracijom. Sublingvalna formulacija je dala umerenu i ne uznemiravajuću utrnulost koja je bila lokalizovana (nasuprot pulverizovanoj tableti riluzola koja je bila intenzivnija, uznemiravajuća i generalizovana).
(3) Druga sublingvalna administracija se desila drugog dana. Oko 70 mg sublingvalne formulacije riluzola je smešteno pod jezik subjekta oko 95 sekundi dok se nije potpuno rastvorila. Ponovo, subjekat je doživeo slično poboljšanje raspoloženje. Subjekat je izvestio o osećanju optimizma i blagostanja. Ovi osećaji su dostigla vrhunac za 40 minuta. Nakon 25 minuta, subjekat je izvestio da se oseća opušteno (manje anksiozno) i sa povećanim stepenom budnosti. Subjekat je te večeri izvestio o boljem stanju spavanja i živopisnim snovima.
Utrnulost jezika i usana je zabeležena nakon oko 4 minuta, sa vrhuncem nakon 6 minuta sa umerenim stepenom utrnulosti i smanjena nakon toga na blagi nivo za oko 24 minuta. Utrnulost usta se smatrala veoma blagom do minimalnom u ovoj vremenskoj tački. Ponovo, oralna utrnulost je oslabljena u poređenju sa difuznom oralnom administracijom pulverizovane standardne tablete riluzola. Nije prepoznata sedacija.
(4) Treća sublingvalna administracija je probana sa nižom dozom sublingvalne formulacije. Oko 30 mg sublingvalne formulacije riluzola je smešteno pod jezik subjekta. Još jednom, akutni efekti (u roku 25 minuta) sublingvalne administracije riluzola su primećeni i obuhvatali su da se subjekat oseća opušteno, sa osećanjima blagostanja, optimizma, i budnosti. Slična oralna utrnulost sa prethodnim sublingvalnim administracijama je zabeležena ali oslabljeno u odnosu na oralnu administraciju.
PRIMER 2
[0082] Muškarcu starom 43 godina je administriran riluzol u dva navrata.
(1) Oralna administracija: Oko 50 mg nepulverizovane tablete riluzola (formulacija nije iz pronalaska) je smešteno na jezik subjekta Nije prijavljen psihoaktivni efekat ali odmah nakon primene, subjekt je prijavio utrnulost u lokalnoj oblasti primene koja se proširila brzo po celoj usnoj šupljini. Utrnulost je trajala proteklih 20 minuta. Senzacije vezane za raspoloženje ili ponašanje nisu prijavljene. Utrnulost je bila intenzivna i uznemiravajuća.
(2) Sublingvalna administracija: Oko 20 mg sublingvalne formulacije riluzola je smešteno ispod jezika subjekta tokom oko 30 sekundi. U roku od oko 20 minuta, subjekat je prijavio početak delotvornih psihoaktivih efekata koji uključuju osećaj opuštenosti, smirenosti i manje anksioznosti. Subjekt je takođe izvestio o senzaciji osećanja opreza. Ti psihoaktivni efekti ili osećanja su trajali oko 90 minuta. Subjekt je primetio da su mu stomak i creva se osećali "smireno" a prethodno uznemiren stomak se ublažio. Subjekt je izvestio o poboljšanom stanju spavanja te večeri.
[0083] U roku od minuta od primene, subjekat je prijavio da je utrnulost u jeziku i ustima dostigla vrhunac posle oko 7 minuta sa umerenim efektom. Utrnulost je počela da se smanjuje značajno nakon oko 18 minuta do veoma umerene za oko 24 minuta. Za utrnulost povezanu sa sublingvalnom administracijom je primećeno da je oslabljena u poređenju sa oralnom administracijom u ovom subjektu. Sve u svemu, utrnulost je bila vrlo blaga i nije uznemiravajuća sa dobrom palatabilnošću u ustima u odnosu na pulverizovani standardni riluzol (koji je bio intenzivan, uznemiravajuć, generalizovan i sa lošom palatabilnošću u ustima).
PRIMER 3
[0084] Muškarcu starom 50 godina je administrirana sublingvalna formulacija riluzola.
[0085] Oko 5 mg sublingvalne formulacije riluzola je smešteno pod jezik subjekta tokom oko 20 sekundi dok formulacija nije potpuno rastvorena. Ponovo, kao i kod drugih subjekata koji su primili sublingvalnu administraciju, bili su prethodno neočekivani psihotropni efekti ubrzo nakon administracije. U roku od 20 do 30 minuta, subjekat je izvestio o početku blagotvornih psihoaktivnih efekata i izvestio je o osećanju opuštenosti i smirenosti.
[0086] Nakon oko 7 minuta od administracije, subjekat je izvestio utrnulost na gornjem svodu usta i jeziku sa vrhuncem otprilike oko 7 minuta, a zatim je potpuno nestala nakon oko 21 minuta.
PRIMER 4
[0087] Muškarcu starom 57 godina je administrirana sublingvalna formulacija riluzola.
[0088] Oko 70 mg sublingvalne formulacije riluzola je smešteno pod jezik subjekta tokom oko 74 sekundi. U roku od oko 24 minuta, subjekat je prijavio psihoaktivne efekte koji su okarakterisani osećanjem opuštenosti i opreza koje je trajalo oko jednog sata. Subjekat je izvestio da se osećao tako opušteno kao da je odremao. Subjekat je takođe izvestio da je osećao opuštenost u svom stomaku.
[0089] Nakon 2 minuta od administracije, subjekat je izvestio o osećanjima utrnulosti na jeziku. Vrhunac utrnulosti usta se desio nakon oko 4 minuta a utrnulost se smanjila do umerenog nivoa nakon oko 15 minuta. Ponovo, u poređenju sa subjektima koji su primili oralnu administraciju riluzola, sublingvalna administracija je bila povezana sa ublaženom oralnom utrnulosti i paratezijom.
Primer 5
[0090] Više različitih ali povezanih formulacija riluzola za sublingvalnu administraciju je napravljeno. Formulacije od 10 mg, 17.5 mg i 35 mg su sve napravljenja i dokazale da su efikasne u pružanju psihoaktivnih efekata. Formulacije su bile povezane u tome što su korišćeni isti materijali ali proporcije su bile malo drugačije.
[0091] Svaka od formulacija je uključivala vezivno sredstvo za tablete, poželjno želatin; agens za povećanje mase kao što je manitol ili sorbitol; agens za solubizaciju kao što je dokusat natrijum; agens za poboljšanje ukusa koji obezbeđuje ukus kao što je nana, menta, pomorandža, trešnja ili slično; zaslađivač kao što je sukraloza; i prečišćenu ili destilovanu vodu kao rastvarač. Agens za poboljšanje ukusa i zaslađivač su samo u svrsi ukusa i mogu se izostaviti. Da bi se proizvele tablete, vezivno sredstvo za tablete, agens za povećanje mase, agens za solubizaciju, i bilo koji zaslađivač i agens za poboljšanje ukusa su pomešani zajedno i solubilizovani prečišćenom vodom. Vezivno sredstvo za tablete bi trebalo da bude oko 1-10% mase smeše (uključujući riluzol i vodu), poželjno 3-5%, poželjnije 4-4.5%; agens za povećanje mase bi trebalo da bude oko 2-4%, poželjno oko 3% smeše; agens za rastvorljivost bi trebalo da bude oko 0.01-0.5 % smeše, poželjno oko 0.1-0.2% smeše; agens za poboljšanje ukusa (ako je korišćen) bi trebalo da bude oko 0.1-1.0%, poželjno oko 0.3-0.5% smeše; i zaslađivač (ako je korišćen) bi trebalo da bude oko 0.1-1.0% smeše, poželjno oko 0.5% smeše. Riluzol bi trebalo da bude oko 5-25% smeše, poželjno oko 5-20%, poželjnije 7-18% smeše. Riluzol je samleven odvojeno tako da je D50veličina čestica poželjno ispod 2 mikrona, zatim se dodaje u druge solubilizovane materijale. Količina riluzola je normalno manji procenat za manje doze
2
nego kod viših doza. Ostatak smeša je prečišćena ili dejonizovana voda. Sve mase su pre liofilizacije, gde se većina vode uklanja. Liofilizacija se izvodi fleš zamrzavanjem zatim sušenjem zamrzavanjem dobijene smeše u oblik tablete.
Primer 6
[0092] U ovom primeru, tri sublingvalne formulacije riluzola opisane u Primeru 5 su ispitane za farmakokinetička svojstva nasuprot komercijalno dostupnoj tableti od 50 mg riluzola. Delimične AUC vrednosti, AUC0-0.5, AUC0-1, AUC0-, i AUC0-12(koje su AUC vrednosti merene za 0.5 sati, 1 sat, 2 sata i 12 sati nakon što je doza data) su izmerene i određeni su odnosi vrednosti test materijala za oralnu dozu od 50 mg. Kao što se može videti iz Tabele, vrednosti od sublingvalne formulacije su bile više nego masom prilagođena vrednost oralne doze za sve doze, posebno u ranijim vremenima. Predviđeni odnosi (pretpostavljajući da su sublingvalna i oralna formulacija dospele u cirkulaciju istom brzinom) bili bi 20% za 10 mg verziju, 35% za 17.5 mg verziju, i 70% za 35 mg verziju.
[0093] Kao što je vidljivo iz Tabele, sublingvalne formulacije su postigle mnogo veću AUC vrednost nego što je predviđeno na ranijim vremenima i tek na 12 sati su vrednosti približne (ali ipak veće) od masenih procentualnih odnosa. Ovo pokazuje da je sublingvalna formulacija bila adsorbovana a ne samo progutana.
[0094] Prosečni poznavaoci u oblasti će prepoznati, ili će moći da utvrde koristeći ne više od rutinskog eksperimentisanja, brojne ekvivalente specifičnim procedurama koje su ovde opisane. Takvi ekvivalenti se smatraju da su u okviru unutar obima ovog pronalaska i obuhvaćeni su sledećim patentnim zahtevima.
PRILOG A
[0095]
2
2
g p j p
2
2
2
1
2
4
4
4
4
4
4
4
Claims (5)
1. Sublingvalna formulacija u obliku liofilizovane farmaceutske kompozicije koja obezbeđuje sublingvalnu adsorpciju riluzola koja sadrži efikasnu količinu riluzola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, anomera, enantiomera, hidrata ili proleka, pri čemu navedena formulacija dalje sadrži vezivno sredstvo za tablete, šećerni alkohol odabran iz grupe koja se sastoji od manitola i sorbitola kao agens za povećanje mase, i dokusat natrijum kao agens za solubilizaciju.
2. Sublingvalna formulacija iz patentnog zahteva 1 koja dalje sadrži agens za poboljšanje ukusa.
3. Sublingvalna formulacija iz patentnog zahteva 1 ili 2 koja dalje sadrži zaslađivač.
4. Sublingvalna formulacija iz patentnog zahteva 3 pri čemu navedeni zaslađivač sadrži sukralozu.
5. Sublingvalna formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 4 pri čemu formulacija sadrži prolek riluzola.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
4
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462083094P | 2014-11-21 | 2014-11-21 | |
| EP15823415.3A EP3220891B1 (en) | 2014-11-21 | 2015-11-17 | Sublingual formulation of riluzole |
| PCT/US2015/061114 WO2016081472A1 (en) | 2014-11-21 | 2015-11-17 | Sublingual formulation of riluzole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS59490B1 true RS59490B1 (sr) | 2019-12-31 |
Family
ID=55085882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20191376A RS59490B1 (sr) | 2014-11-21 | 2015-11-17 | Sublingvalna formulacija riluzola |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11660267B2 (sr) |
| EP (3) | EP3220891B1 (sr) |
| JP (3) | JP6753860B2 (sr) |
| KR (2) | KR102580378B1 (sr) |
| CN (1) | CN107249567B (sr) |
| AU (2) | AU2015350148B2 (sr) |
| BR (1) | BR112017010423B1 (sr) |
| CA (1) | CA2967662A1 (sr) |
| CY (1) | CY1122469T1 (sr) |
| DK (1) | DK3220891T3 (sr) |
| EA (1) | EA038518B1 (sr) |
| ES (2) | ES2751300T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20191892T8 (sr) |
| HU (1) | HUE046869T2 (sr) |
| IL (2) | IL278188B2 (sr) |
| LT (1) | LT3220891T (sr) |
| MX (1) | MX368838B (sr) |
| PH (1) | PH12017500934B1 (sr) |
| PL (1) | PL3220891T3 (sr) |
| PT (1) | PT3220891T (sr) |
| RS (1) | RS59490B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201703896QA (sr) |
| SI (1) | SI3220891T1 (sr) |
| WO (1) | WO2016081472A1 (sr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL318681A (en) | 2016-10-11 | 2025-03-01 | Arvinas Operations Inc | Compounds and methods for targeted reduction of androgen receptor |
| US10751345B2 (en) | 2018-02-21 | 2020-08-25 | AI Therapeutics, Inc. | Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents |
| KR20210024475A (ko) * | 2018-05-27 | 2021-03-05 | 바이오하벤 파마슈티컬 홀딩 컴퍼니 엘티디. | 질환 치료를 위한 릴루졸 경구 붕해 정제의 용도 |
| CA3109769A1 (en) * | 2018-08-16 | 2020-02-20 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Use of riluzole oral disintigrating tablets for treating diseases |
| KR20220087482A (ko) * | 2019-10-22 | 2022-06-24 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 전립선암 치료 방법 |
| TW202208345A (zh) | 2020-05-09 | 2022-03-01 | 美商亞文納營運公司 | 雙官能性化合物的製造方法、該雙官能性化合物的超純形式、及含彼之劑型 |
| EP4240308A4 (en) * | 2020-10-05 | 2024-10-30 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Riluzole for the treatment of alzheimer's disease |
| EP4243602A4 (en) | 2020-11-16 | 2024-11-13 | Orcosa Inc. | Improved use of cannabinoids in the treatment of alzheimer's disease |
| US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
| CN113876735B (zh) * | 2021-10-20 | 2023-05-12 | 陇南市第一人民医院 | 一种利鲁唑微球制剂及其制备方法 |
| KR102625977B1 (ko) | 2021-11-24 | 2024-01-17 | 부산대학교 산학협력단 | 리루졸을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| US12496301B2 (en) | 2023-12-08 | 2025-12-16 | Arvinas Operations, Inc. | Use of androgen receptor degrader for the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| FR2702148B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
| US5631023A (en) | 1993-07-09 | 1997-05-20 | R.P. Scherer Corporation | Method for making freeze dried drug dosage forms |
| US5457895A (en) | 1993-10-01 | 1995-10-17 | R. P. Scherer Corporation | Method of identifying freeze-dried dosage forms |
| US5837287A (en) * | 1994-10-28 | 1998-11-17 | R P Scherer Corporation | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
| HUP0000393A3 (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-28 | Nutrinova Gmbh | Method for increasing the sweetening power and enhancing the taste of a mixture of extremely powerful sweetening agents |
| ATE421318T1 (de) | 1997-02-20 | 2009-02-15 | Massachusetts Inst Technology | Darreichungsform, welche rasche dispersionseigenschaften entfaltet, anwendungsverfahren sowie verfahren zur herstellung derselben |
| ES2263216T3 (es) | 1997-07-25 | 2006-12-01 | Alpex Pharma S.A. | Procedimiento para la preparacion de un granulado adecuado para la preparacion de comprimidos solubles en la boca rapidamente disgregables. |
| IL143197A0 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-21 | Rtp Pharma Inc | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| WO2000033814A2 (en) | 1998-12-09 | 2000-06-15 | Chiron Corporation | Method for administering agents to the central nervous system |
| FR2787028B1 (fr) * | 1998-12-15 | 2002-10-18 | Aventis Pharma Sa | Utilisation du riluzole dans le traitement des traumatismes acoustiques |
| US6284270B1 (en) | 1999-08-04 | 2001-09-04 | Drugtech Corporation | Means for creating a mass having structural integrity |
| US6316029B1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| JP2001328947A (ja) * | 2000-05-19 | 2001-11-27 | Ritsuko Senba | 脳由来神経栄養因子発現促進剤 |
| US6432992B1 (en) * | 2000-06-05 | 2002-08-13 | Aventis Pharm Sa | Use of riluzole or its salts for the prevention and treatment of adrenoleukodystrophy |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US6814978B2 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Process for preparing a soft tablet |
| US6509040B1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-21 | R.P. Scherer Corporation | Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin |
| EP1443912B1 (en) | 2001-10-12 | 2007-08-29 | Elan Pharma International Limited | Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics |
| WO2003068604A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Weibel Michael K | Drug dose-form and method of manufacture |
| IL163666A0 (en) * | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2004105756A2 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Novartis Ag | Combination comprising (a) a neuroprotecting agent and (b) an agent binding to gadph and pharmaceutical use thereof |
| US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
| AU2005218625A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and riluzole |
| US8158152B2 (en) | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| WO2007074472A2 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Jubilant Organosys Limited | Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxide |
| GB0625322D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Pharmakodex Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP1980240A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-15 | Cephalon France | Lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
| EP2170282A4 (en) | 2007-06-27 | 2014-11-05 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING A QUICKLY CRUSHING FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION AND DEVICE FOR PREPARING AND PACKAGING THE FORMULATION |
| US20110183942A1 (en) * | 2008-07-15 | 2011-07-28 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Methods and Compositions for Treating Alzheimer's Disease |
| US8603496B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
| US8849441B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-09-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
| WO2010096869A1 (en) * | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Steven Michael Weiss | An agent for improving inotropy and lusitropy, and for treating diseases causing or caused by poor contractility or relaxation of the heart |
| EP2228054A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | ITALFARMACO S.p.A. | Riluzole aqueous suspensions |
| US8313768B2 (en) | 2009-09-24 | 2012-11-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region |
| US9241933B2 (en) * | 2011-03-01 | 2016-01-26 | Pharnext | Compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| RS57426B1 (sr) * | 2011-03-01 | 2018-09-28 | Pharnext | Terapija neuroloških poremećaja kombinacijom baklofena i akamprosata |
| UA115968C2 (uk) * | 2011-03-01 | 2018-01-25 | Фарнекст | Нові композиції для лікування неврологічних захворювань |
| WO2013010015A2 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Cytokinetics, Inc. | Combination als therapy |
| IN2014DN07989A (sr) * | 2012-03-01 | 2015-05-01 | Pharnext | |
| EA201791110A1 (ru) | 2014-11-21 | 2017-11-30 | Биохэвен Фармасьютикэл Холдинг Компани Лтд. | Сублингвальное введение рилузола |
| JP6700293B2 (ja) * | 2015-03-03 | 2020-05-27 | バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッドＢｉｏｈａｖｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ． | リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用 |
-
2015
- 2015-11-17 LT LT15823415T patent/LT3220891T/lt unknown
- 2015-11-17 CA CA2967662A patent/CA2967662A1/en active Pending
- 2015-11-17 US US15/100,160 patent/US11660267B2/en active Active
- 2015-11-17 AU AU2015350148A patent/AU2015350148B2/en active Active
- 2015-11-17 JP JP2017545858A patent/JP6753860B2/ja active Active
- 2015-11-17 IL IL278188A patent/IL278188B2/en unknown
- 2015-11-17 WO PCT/US2015/061114 patent/WO2016081472A1/en not_active Ceased
- 2015-11-17 EP EP15823415.3A patent/EP3220891B1/en active Active
- 2015-11-17 SG SG11201703896QA patent/SG11201703896QA/en unknown
- 2015-11-17 HU HUE15823415A patent/HUE046869T2/hu unknown
- 2015-11-17 PL PL15823415T patent/PL3220891T3/pl unknown
- 2015-11-17 PT PT158234153T patent/PT3220891T/pt unknown
- 2015-11-17 RS RS20191376A patent/RS59490B1/sr unknown
- 2015-11-17 MX MX2017006446A patent/MX368838B/es active IP Right Grant
- 2015-11-17 PH PH1/2017/500934A patent/PH12017500934B1/en unknown
- 2015-11-17 EP EP21169884.0A patent/EP4039247B1/en active Active
- 2015-11-17 ES ES15823415T patent/ES2751300T3/es active Active
- 2015-11-17 SI SI201530956T patent/SI3220891T1/sl unknown
- 2015-11-17 KR KR1020177016906A patent/KR102580378B1/ko active Active
- 2015-11-17 CN CN201580073630.4A patent/CN107249567B/zh active Active
- 2015-11-17 ES ES19186196T patent/ES2882783T3/es active Active
- 2015-11-17 BR BR112017010423-7A patent/BR112017010423B1/pt active IP Right Grant
- 2015-11-17 EA EA201790958A patent/EA038518B1/ru unknown
- 2015-11-17 EP EP19186196.2A patent/EP3616686B8/en active Active
- 2015-11-17 HR HRP20191892TT patent/HRP20191892T8/hr unknown
- 2015-11-17 KR KR1020237031525A patent/KR102811263B1/ko active Active
- 2015-11-17 DK DK15823415T patent/DK3220891T3/da active
-
2017
- 2017-05-15 IL IL252285A patent/IL252285B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-10-22 CY CY20191101095T patent/CY1122469T1/el unknown
-
2020
- 2020-08-20 JP JP2020139429A patent/JP2021001173A/ja active Pending
- 2020-10-25 US US17/079,498 patent/US12121609B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-17 AU AU2021201034A patent/AU2021201034B2/en active Active
-
2023
- 2023-02-03 JP JP2023015640A patent/JP2023065398A/ja active Pending
-
2024
- 2024-10-21 US US18/921,046 patent/US20250114301A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS59490B1 (sr) | Sublingvalna formulacija riluzola | |
| WO2016081466A1 (en) | Sublingual administration of riluzole | |
| EP3157531B1 (en) | Methods and compositions for stimulation of the intestinal enteroendocrine system for treating diseases or conditions related to the same | |
| TW200423932A (en) | Combination of a PDE IV inhibitor and a TNF-alpha antagonist | |
| JP2023504202A (ja) | がんの再発を予防するための組成物および方法 | |
| CN111093661B (zh) | 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与细胞因子的异常活性相关的疾病的用途 | |
| HK40077183A (en) | Sublingual formulation of riluzole | |
| HK40024978A (en) | Sublingual formulation of riluzole | |
| HK40024978B (en) | Sublingual formulation of riluzole | |
| HK1243318A1 (en) | Sublingual formulation of riluzole | |
| HK1243318B (en) | Sublingual formulation of riluzole | |
| JP2012102085A (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 |