KR20140006087A

KR20140006087A - 항간질 작용 증강제

Info

Publication number: KR20140006087A
Application number: KR1020137031780A
Authority: KR
Inventors: 유키토시 타카하시; 다이스케 야마시타
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤; 내셔널 호스피탈 오가니제이션
Priority date: 2006-04-25
Filing date: 2007-04-24
Publication date: 2014-01-15
Also published as: JPWO2007123234A1; WO2007123234A1; KR20080111026A; JP5081813B2

Abstract

간질의 약물 치료에 있어서, 항간질약의 부작용이나 약물 저항성 등의 문제점을 개선시킨 약물 내지 약제의 개발이 요망되고 있다. 본 발명은, 류코트리엔 수용체 길항약을 포함하며, 항간질약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 항간질약의 항간질 작용 증강제, 또는, 류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 포함하는, 항간질 작용이 증강된 항간질제에 관한 것이다. 류코트리엔 수용체 길항약, 특히 부작용이 적고 약물 상호작용을 일으키지 않는 프란루카스트 수화물과, 항간질약을 조합해 투여하는 것에 의해, 당해 항간질약의 항간질 작용이 증강되는 효과, 예를 들면, 항간질약의 투여량을 저감시키는 효과, 항간질약의 부작용을 개선시키는 효과, 간질 발작의 회수를 저감시키는 효과, 간질 발작의 정도를 개선시키는 효과 등을 얻을 수 있다.

Description

항간질 작용 증강제{antiepileptic action enhancer}

본 발명은 항간질 작용 증강제 등에 관한 것이다.

보다 자세하게는, 류코트리엔 수용체 길항약을 포함하며, 항간질약과 조합하여 투여됨을 특징으로 하는 항간질약의 항간질 작용 증강제, 류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 포함하는 항간질 작용이 증강된 항간질제 및 상기 약물의 사용 등에 관한 것이다.

간질(epilepsy)이란, 여러 가지 원인에 의해 일어나는 대뇌의 만성 질환이며, 대뇌의 신경세포의 과잉 활동으로 유래되는 반복성의 발작(간질 발작：epileptic　seizure)을 주 특징으로 하고, 거기에 변화가 풍부한 임상 및 검사의 이상을 수반하는 것이라고 정의되고 있다. 간질은 국제 항간질 연맹(Internaltional　League　Against　Epilepsy：ILAE)에 의한 국제 분류에 따르면 국재 관련성 간질, 전반성 간질로 크게 구분된다(비특허 문헌 1 참조). 또, 간질 발작은, 대뇌에 일어난 발작의 초점으로부터 간질성 방전이 뇌 내에 퍼지는 양식에 따라, 전반 발작과 부분 발작으로 분류된다(비특허 문헌 2 참조). 간질의 대부분은 15세 이전에 발병하고, 특히 유아기에 발병률이 높은 것으로 알려져 있다. 간질의 발병 원인은 현재 밝혀지지 않은 점이 많지만, 지금까지는 뉴런의 흥분계의 항진, 억제계의 감약, 채널 이상 등이 그 원인의 일부로 여겨지고 있다. 최근에 와서, 면역계의 파탄이 그 발병에 관여된다는 보고가 있다(비특허 문헌 3 참조).

간질은 유병율이 0.5 내지 1%로 빈도가 높은 신경 질환이다. 현재의 임상 현장에서는, 간질 발작을 얼마나 억제하느냐가 간질 환자 치료의 중요한 과제이며, 그것을 최우선으로 치료 전략이 세워지고, 그 중에 항간질약을 사용하는 약물 요법이 우선시되어 지금까지 여러 가지의 항간질약이 시판되고 있다. 그렇지만, 이들 약물 요법에서 기존의 항간질약은, 약물 저항성으로 인해 발작의 억제가 곤란해지는 이른바 난치성의 간질이 존재하기 때문에, 복수의 항간질약을 조합해 장기간에 걸쳐 사용해야만 하는 문제점이 있다. 게다가 이러한 상황으로 인해, 항간질약이 가지는 부작용 때문에 투여 중단을 피할 수 없는 환자도 많다. 예를 들면, 부분 발작에 많이 사용되고 있는 카바마제핀은, 간 장애, 졸음, 피부 발진 등의 부작용이 있고, 전신 발작에 많이 사용되고 있는 발프로산 나트륨은, 체중 증가, 진전, 탈모 등의 부작용이 있으며, 특히 소아 간질 환자에 있어서는, 이러한 부작용은 매우 중대한 문제가 되고 있다. 이러한 관점에서, 이미 하나 이상의 항간질약을 투여하고 있는 환자에 대해, 항간질 작용을 증강시키고, 나아가서는 항간질약의 투여량을 감소시킴으로써, 부작용을 개선시킬 수 있는 새로운 간질 치료에 사용되는 병용약의 개발이 요구되고 있다.

한편, 4-옥소-8-［4-(4- 페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란·반수화물(일반명：프란루카스트 수화물)은, 류코트리엔 수용체 길항약으로 알려져 있고(특허 문헌 1 참조), 또 기관지 천식이나 알레르기성 비염의 치료약으로서 실제로 임상에 적용되고 있어 충분한 안전성이 확인되고 있는 약물이다. 게다가 프란루카스트 수화물은, 편두통(특허 문헌 2 참조), 삼출성 중이염(특허 문헌 3 참조) 등의 치료약으로서의 용도가 발견되고 있다. 그러나, 당해 문헌들에는, 류코트리엔 수용체 길항약, 그 중에서도, 프란루카스트 수화물이 간질에 유효하다는 것, 특히 기존의 항간질약과 병용함으로써, 항간질 작용을 증강할 수 있다는 것에 대한 기재나 시사가 전혀 없다.

특허 문헌 1　일본 특개소 61-050977호 공보 특허 문헌 2　일본 특개 2004-168718호 공보 특허 문헌 3　국제 공개 제2005/58879호 팜플렛

비특허 문헌 1　Epilepsia, 제30권, 389 내지 399 페이지, 1989년 비특허 문헌 2　Epilepsia, 제22권, 489 내지 501 페이지, 1981년 비특허 문헌 3 Clinical　＆　Deｖelopement　immunology, 제11권, 241 내지 252 페이지, 2004년

간질의 약물 치료에 있어서는, 복수의 항간질약 및 간질 치료에 사용되는 다른 약제를 병용하여 투여하는 것이 일반적으로 행해지고 있으며, 당해 항간질약에 유래하는 부작용이나 약물 저항성이 문제되고 있다. 따라서, 이러한 문제점을 개선시킨 약물 내지 약제의 개발이 절실히 요구되고 있다.

본 발명자들은, 상기의 목적을 달성할 수 있도록 예의 검토한 결과, 놀랍게도 류코트리엔 수용체 길항약, 특히 프란루카스트 수화물과, 후술하는 항간질약을 조합하여 사용함으로써, 당해 항간질약의 항간질 작용이 증강됨을 밝혀내어, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은

［1］류코트리엔 수용체 길항약을 포함하며, 항간질약과 조합하여 투여됨을 특징으로 하는, 항간질약의 항간질 작용 증강제,

［2］류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 포함하는, 항간질 작용이 증강된, 항간질제,

［3］류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물인, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［4］항간질약의 투여량 저하제인, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［5］항간질약의 부작용 개선제인, 상기［4］에 기재된 항간질제,

［6］간질 발작의 회수 감소제인, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［7］간질 발작의 정도 개선제인, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［8］항간질약이 페노바비탈, 프리미돈, 페니토인, 에토토인, 트리메타디온, 아세타졸라미드, 설티암, 에토석시미드, 아세틸페네톨라이드, 니트라제팜, 디아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨, 조니사미드 및 가바펜틴으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택된, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［9］항간질약이 페노바비탈, 프리미돈, 페니토인, 에토석시미드, 디아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨 및 조니사미드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된, 상기［8］에 기재된 항간질제,

［10］항간질약이 페노바비탈, 페니토인, 에토석시미드, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨 및 조니사미드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된, 상기［9］에 기재된 항간질제,

［11］프란루카스트 수화물의 1일 투여량이 약 112.5mg 내지 약 450mg인, 상기［3］에 기재된 항간질제,

［12］프란루카스트 수화물 환자의 체중 1 kg당의 1일 투여량이 약 2mg 내지 약 10mg인, 상기［3］에 기재된 항간질제,

［13］페니토인의 1일 투여량이 약 200mg 내지 약 300mg인, 상기［8］에 기재된 항간질제,

［14］페니토인의 1일 투여량이 약 20mg 내지 약 300mg인, 상기［8］에 기재된 항간질제,

［15］류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 수화물의 1일 투여량이 약 112.5mg 내지 약 450mg이고, 항간질약이 페니토인이며, 당해 페니토인의 1일 투여량이 약 200mg 내지 약 300mg인, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［16］류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 수화물의 환자의 체중 1kg 당 1일 투여량이 약 2mg 내지 약 10mg이고, 항간질약이 페니토인이며, 당해 페니토인의 1일 투여량이 약 20mg 내지 약 300mg인, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［17］발프로산나트륨의 1일 투여량이 약 300mg 내지 약 2500mg인, 상기［8］에 기재된 항간질제,

［18］류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 수화물의 1일 투여량이 약 112.5mg 내지 약 450mg이고, 항간질약이 발프로산나트륨이며, 당해 발프로산나트륨의 1일 투여량이 약 300mg 내지 약 2500mg인, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［19］류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 수화물의 체중 1kg당 1일 투여량이 약 2mg 내지 약 10mg이고, 항간질약이 발프로산나트륨이며, 당해 발프로산나트륨의 1일 투여량이 약 300 mg 내지 약 2500 mg인, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［20］류코트리엔 수용체 길항약을 함유하는, 항간질약의 항간질 작용 증강제,

［21］류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 수화물의 1일 투여량이 약 112.5 mg 내지 약 450 mg인, 상기［20］에 기재된 증강제,

［22］류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 수화물의 체중 1 kg 당 1일 투여량이 약 2 mg 내지 약 10 mg인, 상기［20］에 기재된 증강제,

［23］또한 항불안약, 항경련약, 근이완약, 항간대성근경련약, 탄산 탈수소효소 저해제, 5-리폭시게나제 저해제, 항생 물질, 스테로이드제, ACTH 제제, 비타민 B6 제제 및 TRH 제제로부터 선택된 1종 이상을 조합해 투여하는, 상기［1］또는［2］에 기재된 항간질제,

［24］류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 조합해 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물에 있어서 항간질약의 항간질 작용을 증강시키는 방법,

［25］항간질약과 조합해 사용함을 특징으로 하는 항간질약의 항간질 작용 증강제를 제조하기 위한 류코트리엔 수용체 길항약의 사용,

［26］류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 조합해서 이루어지는 약물을 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물에 있어서 항간질 작용이 증강된 항간질 방법, 및

［27］항간질 작용이 증강된 항간질제를 제조하기 위해 류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 조합시키는 약물의 사용 등에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약, 특히 부작용이 적고 약물 상호작용을 일으키지 않는 프란루카스트 수화물을, 항간질약과 병용시킴으로써, 당해 병용이 가져오는 상승효과에 의해 1종의 또는 2종 이상 조합한 항간질약만의 투여에 의한 효과와 비교하여, 항간질 작용을 증강하는 효과, 예를 들면, 항간질약의 투여량을 감소시키는 효과, 항간질약의 부작용을 개선시키는 효과, 간질 발작의 회수를 감소시키는 효과, 간질 발작의 정도를 개선하는 효과 등을 얻을 수 있다.

본 발명에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약으로서는, 예를 들면, 프란루카스트 수화물(Pranlukast　hydrate), 몬테루카스트 나트륨(Montelukast　sodium), 자피르루카스트(Zafirlukast), 아블루카스트(Ablukast), 포빌루카스트(Pobilukast), 술루카스트(Sulukast), 이라루카스트 나트륨(Iralukast　sodium), 베를루카스트(Verlukast), 리톨루카스트(Ritolukast), 시나루카스트(Cinalukast), 피로도마스트(Pirodomast), 토멜루카스트(Tomelukast), 도쿠알라스트(Doqualast), MK-571, LY-203647, WY-46016, WY-48422, WY-49353, WY-49451, RG-12553, MDL-43291, CGP-44044A, RG-14524, LY-287192, LY-290324, L-695499, RPR-105735B, WAY-125007, OT-4003, LM-1376, LY-290154, SR-2566, L-740515, LM-1453, CP-195494, LM-1484, CR-3465, L-648051, RG-12525, RG-7152, SK＆F-106203, SR-2640, WY-50295, MCC-847, BAY-x-7195, CGP-44826, FK-011, YM-158, MEN-91507, KCA-757, RS-601, RS-635, S-36496, ZD-3523, DS-4574, AS-35, YM-57158, MCI-826, NZ-107, 4414-CERM, YM-16638, Wy-48252, Wy-44329, Wy-48090, VUF-4679, SM-11044, SC-39070, OT-3473, N-2401, LY-243364, L-649923, DP-1934, YM-17551, Wy-47120, VUF-K-8707, SK＆F-88046, SK＆F-101132, SK＆F-102922, LY-137617, LY-163443, LY-302905, L-647438, L-708738, KY-234, FPL-55712, CP-288886, S-36527, CS-615, MDL-19301D, SCH-40120, ZD-3705 등이 있다. 바람직하게는, 프란루카스트 수화물, 몬테루카스트나트륨, 자피르루카스트이고, 보다 바람직하게는 프란루카스트 수화물이다. 또, 이러한 류코트리엔 수용체 길항약은, 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 몬테루카스트나트륨의 제조는 유럽 특허 공개 제0480717호, 자피르루카스트의 제조는 유럽 특허 공개 제0199543호의 명세서에 기재된 방법으로 준해 실시할 수 있다.

이상의 류코트리엔 수용체 길항약은 예시이며, 이것들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 류코트리엔 수용체 길항약에는, 현재까지 발견된 것 뿐만이 아니고, 향후 발견되는 것도 포함된다.

본 발명에 사용되는 프란루카스트 수화물은 화학식 1의 4-옥소-8-［4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노］-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란·반수화물이다.

[화학식 1]

프란루카스트 수화물의 제조는, 예를 들면 특개소 제61-050977호, 특개평 제03-095144호 및 특개평 제05-279305호 등의 명세서에 기재된 방법에 준해 실시할 수 있다.

본 발명에 있어서, 간질(epilepsy)이란, 과도의 뉴런의 방전에 의한 발작적인 뇌의 기능 장애를 특징으로 하는 대뇌의 만성 질환을 의미한다. 구체적으로는, 국제항간질 연맹(International　League　Against　Epilepsy：ILAE)에 의한 국제 분류에 따르면, (1) 국재(局在) 관련성(초점성, 국소성, 부분성) 간질(Localization-related　(focal, local, partial) epilepsies), (2) 전반성 간질(Generalized　epilepsies), (3) 초점성인지 전반성인지가 불명확한 간질(Epilepsies　undetermined　whether　focal　or　generalized) 또는 (4) 특수 증후군(Special　syndromes)으로 대별된다[참조: 에필렙시아(Epilepsia), 제30권, 389 내지 399 페이지, 1989년].

국재 관련성 간질은, 한층 더 (1) 특발성(Idiopathic) 국재 관련성 간질, (2) 증후성(Symptomatic) 국재 관련성 간질 , (3) 잠인성(Cryptogenic) 국재 관련성 간질로 나눌 수 있다. 특발성 국재 관련성 간질에는, 예를 들면, 중심 측두부에 극파를 가지는 양성 소아 간질(Benign　childhood　epilepsy　with　centrotemporal　spike), 후두부에 돌발파를 가지는 소아간질(Childhood　epilepsy with　occipital　paroxysms), 원발성 독서 간질 (Primary　reading　epilepsy) 등이 있다. 증후성 국재 관련성 간질에는, 예를 들면, 소아 만성 진행성 지속성 부분간질(코제니코프 증후군)(Chronic　progressiｖe　epilepsia　partialis　continua　of　childhood(Kojewnikow＇s　syndrome)), 특이한 발작 유발 양식을 가지는 간질(Syndromes　characterized　by　seizures　with　specific　modes　of　precipitation), 측두엽 간질(Temporal　lobe　epilepsy), 전두엽 간질(Frontal　lobe　epilepsy), 두정엽 간질(Parietal　lobe　epilepsy), 후두엽 간질(Occipital　lobe　epilepsy) 등이 있다.

전반성 간질은, 한층 더 (1) 특발성 전반성 간질, (2) 잠인성 혹은 증후성 전반성 간질, (3) 증후성 전반성 간질로 나눌 수 있다. 특발성 전반성 간질에는, 예를 들면, 양성 가족성 신생아 경련(Benign　neonatal　familial　conｖulsions), 양성 신생아 경련(Benign　neonatal　cunｖulsions), 유아기 양성 간대성 근경련성간질(Benign　myoclonic　epilepsy　in　infancy), 소아기 결신 간질(피크노레프시)(Childfood　absence　epilepsy　(pyknolepsy)), 청소년성 결신 간질(Juvenile absence　epilepsy), 청소년성 간대성 근경련성 간질(충격소발작)(Juvenile　myoclonic　epilepsy(impulsiｖe　petit　mal)), 각성시 대발작 간질(Epilepsy　with　grand　mal　seizures　on　awakening), 상기 이외의 특발성 전반성 간질 (Other　generalized　idiopathic　epilepsies　not　defined　aboｖe), 특이한 발작 유발 양식을 가지는 간질(Epilepsies　with　seizures　precipitated　by　specific　modes　of　actiｖation) 등이 있다. 잠인성 혹은 증후성 전반성 간질에는, 예를 들면, 웨스트 증후군(점두간질)(West　syndrome(infantile　spasms)), 레녹스·가스토 증후군(Lennox-Gastaut　syndrome), 간대성 근경련성 실립 발작 간질(Epilepsy　with　myoclonic-astatic　seizures), 간대성 근경련성 결신 간질(Epilepsy　with　myoclonic　absences) 등이 있다. 증후성 전반성 간질에는, 예를 들면, 조기 간대성 근경련뇌증(Early　myoclonic　encephalopathy), 돌발성 억제를 수반하는 조기 유아기 간질성 뇌증(오타하라 증후군)(Early　infantile　epileptic　encephalopathy　with　suppression　burst), 상기 이외의 증후성 전반 간질(Other　symptomatic　generalized　epilepsies　not　defined　above), 특이적 증후군(Specific　syndromes) 등이 있다.

초점성인지 전반성인지 불명확한 간질로서는, 예를 들면, 신생아 발작, 유아기 중증 간대성 근경련성 간질(Dravet 증후군)(Severe　myolonic　epilepsy　in　infancy(Dravet　syndrome)), 서파 수면 중에 지속성 극서파를 가지는 간질(Epilepsy　with　continuous　spike-waves　during　slow　wave　sleep), 획득성 간질성 실어증(란다우-클레프너-증후군)(Acquired　epileptic　aphasia(Landau-Kleffner-syndrome)), 상기 이외의 미결정 간질(Other　undetermined　epilepsies　not　defined　above) 등이 있다.

특수 증후군으로서는, 예를 들면, 열성 경련(Febrile　convulsions), 고립성 발작 혹은 고립성 간질 중적(Isolated　seizures　or　isolated　status　epilepticus), 알코올, 약물, 임신 중독증, 비케톤성 고혈당증 등의 급성 대사성 혹은 중독성 장애가 있는 경우에만 볼 수 있는 발작(Seizures　occurring　only　when　there　is　an　acute　metabolic　or　toxic　event　due　to　factors　such　as　alcohol,　drugs,　eclampsia,　nonketotic　hyperglycemia) 등이 있다.

본 발명에 있어서, 간질로서 바람직하게는, 증후성 국재 관련성 간질, 증후성 전반성 간질 등을 들 수 있고, 증후성 국재 관련성 간질로서는 바람직하게 측두엽 간질, 전두엽 간질, 두정엽 간질, 후두엽 간질 등을 들 수 있으며, 증후성 전반성 간질로서 바람직하게는, 웨스트 증후군, 레녹스·가스토 증후군 등이 있다.

또, 본 발명에 있어서의 간질은, 상기대로 분류한 간질의 종류에 관계없이, 당해 간질의 발증 시기에 따라, 유아기 또는 소아기에 발병하는 간질인 소아 간질과 성인에게서 발병하는 간질인 성인 간질로 분류되며, 바람직하게는 소아 간질이다.

더욱이, 본 발명에 있어서, 간질은 발증의 원인이 유전적 소인에 의하는 것(선천성), 뇌의 기질적인 병변 등에 기인하는 것(후천성) 등으로 나눌 수 있다. 본 발명에 있어서, 뇌의 기질적인 병변에 기인하는 간질이 바람직하다. 당해 병변을 일으키는 질환으로서는, 예를 들면, 뇌부종(예를 들면, 임신 중독증, 고혈압성뇌증 등), 뇌저산소증(예를 들면, 아담스·스톡스 증후군, 무호흡, 일산화탄소 중독, 경동맥동 과민증, 뇌경색 등), 뇌외상(예를 들면, 출생 시 손상, 두개 골절 등), 중추 신경계의 감염증(예를 들면, AIDS, 뇌농양, 뇌낭충증, 뇌염(예：라스무센 뇌염(Rasmussen　encephalitis), 급성 파종성 뇌척수염(자기면역성 뇌염) 등), 열대열 말라리아, 수막염, 신경매독, 광견병, 파상풍, 톡소플라즈마증 등), 확장성 뇌병변(예를 들면, 두개내출혈, 암 등), 이상 고열(예를 들면, 급성 전신 감염증, 열사병 등), 대사 장애(예를 들면, 고혈당, 고나트륨혈증, 저칼슘혈증, 저혈당, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 부갑상선 기능 저하증, 페닐케톤뇨증 등), 경련성 또는 독성 약물(예를 들면, 알코올, 캠퍼, 클로로킨, 코카인, 납, 펜틸렌테트라졸, 피크로톡신, 스트리키닌 등)의 사용에 의해 초래되는 질환 등이 있다. 바람직하게는, 뇌외상, 중추 신경계의 감염증 등에 기인하는 간질을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 중추 신경계의 감염증, 그 중에서도 뇌염에 기인하는 간질을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 간질의 증상으로서는, 간질 발작 등이 있다. 간질 발작은, 상기한 바와 같이 부분(초점, 국소) 발작(Partial　(focal,　local) seizures), 전반 발작(Generalized　seizures)으로 대별된다(에필렙시아 (Epilepsia), 제22권, 489 내지 501 페이지, 1981년). 부분 발작에는, 예를 들면, 단순 부분 발작(Simple　partial　seizures), 복잡 부분 발작(Complex　partial　seizures)(예를 들면, 자동증(automatism) 등이 있다), 부분 발작으로부터 2차성 전반 발작으로 발전하는 발작(Parial　seizures　eｖolｖing　to　secondarily　generalized　seizures) 등이 있다. 전반 발작에는, 예를 들면, 결신 발작(Absence　seizures), 비정형 결신 발작(Atypical　absence seizures), 근육경련 발작(Myoclonic　seizures), 간대성 발작(Clonic　seizures), 강직성 발작(Tonic　seizures), 강직성 간대성 발작(Tonic-clonic　seizures), 탈력 발작(실립)(Atonic　seizures　(Astatic)) 등이 있다. 이러한 간질 발작에는, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, 간질 발작이 지속해서 계속하는 발작 중적형의 간질 발작도 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 항간질약 중, 예를 들면, 바비탈산계 항간질약으로서 페노바비탈(phenobarbital), 프리미돈(primidone), 히단토인계 항간질약으로서 페니토인(phenytoin), 포스페니토인(fosphenytoin), 에토토인(ethotoin), 페니토인·페노바비탈 배합제(페니토인　＋　페노바비탈, 예를 들면 페니토인·페노바비탈(2：1) 배합제, 페니토인·페노바비탈(2.5：1) 배합제, 페니토인·페노바비탈(3：1) 배합제), 옥사졸리딘계 항간질약으로서 트리메타디온(trimethadione), 설폰아미드계 항간질약으로서 아세타졸라미드(acetazolamide), 설티암(sulthiame), 조니사미드(zonisamide), 토피라메이트(topiramate), 석시미드계 항간질약으로서 에토석시미드(ethosuximide), 아세틸요소계 항간질약으로서 아세틸페네튜리드 (acetylpheneturide), 벤조디아제핀계 항간질약으로서 니트라제팜(nitrazepam), 디아제팜(diazepam), 클로나제팜(clonazepam), 클로바잠(clobazam), 이미노스틸벤계 항간질약으로서 카바마제핀(carbamazepine), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 분지지방산계 항간질약으로서 발프로산(valproic　acid), 발프로산나트륨(sodium　valproate), 디발프로엑스나트륨(divalproex　sodium, 발프로산 및 발프로산나트륨의 1：1의 배합제), 아미노산 유도체계 항간질약으로서 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 비가바트린(vigabatrin), 티아가빈(tiagabine), 라코사마이드(lacosamide), 그 외의 항간질약으로서 라모트리진(lamotrigine), 펠바메이트(felbamate), 레베티라세탐(levetiracetam), 루피나미드(rufinamide), 로시가몬(losigamone), 카리스바메이트(carisbamate), 가낙솔론(ganaxolone), 라코사미드(lacosamide) 등이 있다.

이러한 항간질약 중에서도, 바람직하게는, 페노바비탈, 프리미돈, 페니토인, 에토토인, 트리메타디온, 아세트졸라미드, 설티암, 에토석시미드, 아세틸페네톨라이드, 니트라제팜, 디아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨, 조니사미드, 가바펜틴 등이 있고, 보다 바람직하게는, 페노바비탈, 프리미돈, 페니토인, 에토석시미드, 디아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨, 조니사미드가 있으며, 특히 바람직하게는 페노바비탈, 페니토인, 에토석시미드, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨, 조니사미드 등이 있다.

또, 본 발명에 있어서, 항간질약이 가지는 작용에 주목하면, 항간질약으로서는, 예를 들면, 나트륨 채널 저해 작용을 가지는 항간질약으로서 페니토인(phenytoin), 페니토인·페노바비탈 배합제(페니토인　＋　페노바비탈, 예를 들면 페니토인·페노바비탈(2：1) 배합제, 페니토인·페노바비탈(2.5：1) 배합제, 페니토인·페노바비탈(3：1) 배합제), 포스페니토인(fosphenytoin), 카바마제핀(carbamazepine), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 발프로산(valproic　acid), 발프로산나트륨(sodium　valproate), 디발프로엑스 나트륨(divalproex　sodium, 발프로산 및 발프로산나트륨의 1：1의 배합제), 라모트리진(lamotrigine), 조니사미드(zonisamide), 펠바메이트(felbamate), 토피라메이트(topiramate), 루피나미드(rufinamide), 칼슘 채널 저해 작용을 갖는 항간질약으로서 에토석시미드(ethosuximide), 라모트리진(lamotrigine), 조니사미드(zonisamide), 칼슘 채널α2δ 저해 작용을 가지는 항간질약으로서 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), GABA(γ-아미노 부티르산(GammaAmino　Butyric　Acid)) 기능 증강 작용을 가지는 항간질약으로서 발프로산(valproic　acid), 발프로산나트륨(sodium　ｖalproate), 디발프로엑스나트륨(diｖalproex　sodium, 발프로산 및 발프로산나트륨의 1：1의 배합제), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인·페노바비탈 배합제(페니토인　＋　페노바비탈, 예를 들면 페니토인·페노바비탈(2：1) 배합제, 페니토인·페노바비탈(2.5：1) 배합제, 페니토인·페노바비탈(3：1) 배합제), 클로나제팜(clonazepam), 프리미돈(primidone), GABA 아미노기 전이 효소 저해 작용을 가지는 항간질약으로서 비가바트린(vigabatrin), GABA 재흡수 저해 작용을 가지는 항간질약으로서 티아가빈(tiagabine), GABA 수용체 조절 작용을 가지는 항간질약으로서 니트라제팜(nitrazepam), 로시가몬(losigamone), GABA　A수용체 작동 작용을 가지는 항간질약으로서 가낙솔론(ganaxolone), 탄산탈수소효소 저해 작용을 가지는 항간질약으로서 아세트졸라미드(acetazolamide), 벤조디아제핀 수용체 저해 작용을 가지는 항간질약으로서 디아제팜(diazepam), 클로바잠(clobazam), 무스카린 수용체 작동 작용을 가지는 항간질약으로서 레베티라세탐(levetiracetam), 그 외의 항간질약으로서 에토토인(ethotoin), 트리메타디온(trimethadione), 설티암(sulthiame), 아세틸페네튜리드(acetylpheneturide), 라코사미드(lacosamide), 카리스바메이트(carisbamate), 라코사미드(lacosamide) 등이 있다.

이상의 항간질약은 예시이며, 이것들로 한정되는 것은 아니다. 또한 항간질약에는, 현재까지 발견된 것 뿐만이 아니고, 향후 발견되는 것도 포함된다.

본 발명에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 조합해 사용함으로써(이하, 본 발명의 약물 병용이라고 약기하는 일이 있다), 후기하는, 예를 들면, 해당 항간질약이 가지는 항간질 작용을 증강하는 것 등의 효과를 얻을 수 있다. 여기서, 류코트리엔 수용체 길항약 및 항간질약은, 각각 1종 사용하거나, 또는 2종 이상을 적당히 조합해 사용해도 좋다. 또한 본 명세서에 있어서 류코트리엔 수용체 길항약을 함유함으로써 이루어지는, 간질의 예방 및/또는 치료 및/또는 증상 개선에 대해서도 개시한다. 당해 약제는, 항간질약을 조합하여 사용하지 않고, 류코트리엔 수용체 길항약만을 사용하여, 간질의 예방 및/또는 치료 및/또는 증상 개선한다. 이 경우, 류코트리엔 수용체 길항약의 투여량은 후기되는 프란루카스트 수화물, 몬테르카스트 또는 자피르루카스트의 투여량의 기재에 준할 수 있다.

본 발명의 약물 병용에 대해서는, 1개의 제제 중에, 류코트리엔 수용체 길항약, 항간질약 및 일반적으로 사용되는 첨가제(제제 기제)를 배합한 배합제의 형태로 투여해도 좋고, 별개의 제제로 하여 투여하는 형태, 즉 병용제로서 투여해도 좋다. 본 발명의 약물 병용은 병용제로서 투여하는 것이 바람직하다. 병용제로서 투여하는 경우에는, 동시에 투여해도 되고, 시간 차이를 두어 투여해도 좋다. 또한 시간 차이를 두어 투여할 때는, 류코트리엔 수용체 길항약을 먼저 투여하고 항간질약을 후에 투여해도 좋고, 항간질약을 먼저 투여하고 류코트리엔 수용체 길항약을 후에 투여해도 좋으며, 각각의 투여 방법, 1일 당 투여 회수는 같거나 상이할 수 있다. 또한 각각의 투여 방법은 경구투여 또는 비경구 투여일 수 있으며, 류코트리엔 수용체 길항약이 경구투여될 때, 항간질약은 경구투여 또는 비경구투여일 수 있으며, 류코트리엔 수용체 길항약이 비경구로 투여될 때, 항간질약은 경구투여 또는 비경구투여일 수 있으며, 류코트리엔 수용체 길항약이 경구투여될 때, 항간질약은 경구투여되는 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 약물 병용에 있어 류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약과의 중량비는 특히 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 「류코트리엔 수용체 길항약을 포함하며, 항간질약과 조합해 투여된다」는, 류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 별개의 제제로 하여 조합해 투여하는 형태, 즉 병용제로서 투여되는 것을 의미한다. 병용제로서 투여하는 경우에는, 앞에서 서술했듯이 동시에 투여하거나 시간 차이를 두어 투여할 수 있으며, 시간 차이를 두어 투여할 때는, 류코트리엔 수용체 길항약을 먼저 투여하고 항간질약을 후에 투여하거나, 항간질약을 먼저 투여하고 류코트리엔 수용체 길항약을 후에 투여할 수 있다. 또한 각각의 투여 방법은 앞에서 서술했듯이 경구 투여 또는 비경구 투여로, 류코트리엔 수용체 길항약이 경구 투여될 때, 항간질약은 경구 투여이거나 비경구 투여이고, 류코트리엔 수용체 길항약이 비경구 투여될 때, 항간질약은 경구 투여이거나 비경구 투여일 수 있으며, 류코트리엔 수용체 길항약이 경구 투여될 때, 항간질약은 경구 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 「류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 포함하는」은, 류코트리엔 수용체 길항약, 항간질약 및 일반적으로 사용되는 첨가제(제제 기제)를 배합한 배합제의 형태를 의미한다. 또한 투여 방법에 있어서 당해 경우 앞에서 서술했듯이 경구 투여이거나 비경구 투여일 수 있다.

본 발명에 있어서, 「류코트리엔 수용체 길항약을 포함하는, 항간질약의 항간질 작용 증강제」란, 류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약이 조합해서 사용되어 병용되는 항간질약의 항간질 작용을 증강시키는 약제를 의미한다. 이 경우, 류코트리엔 수용체 길항약과 병용되는 항간질약은, 상기 배합제 또는 병용제의 형태로 투여될 수 있으며, 병용제로서 투여하는 것이 바람직하다. 병용제로서 투여하는 경우에 있어서, 앞에서 서술했듯이 동시에 투여하거나 시간 차이를 두어 투여할 수 있다. 또한 투여 방법에 있어 당해 경우 앞에서 서술했듯이 경구 투여 또는 비경구 투여일 수 있다.

본 발명에 있어서, 「류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 조합해 포유동물에 투여한다」는, 류코트리엔 수용체 길항약과 병용되는 항간질약을 조합해 후기포유동물에 투여하는 것을 의미한다. 이 경우, 류코트리엔 수용체 길항약과 병용되는 항간질약은, 상기한 배합제 또는 병용제의 형태로 투여될 수 있으며, 병용제로 투여하는 것이 바람직하다. 병용제로서 투여하는 경우에 있어서, 전술한 바와 같이 동시에 투여하거나 시간 차이를 두어 투여할 수 있다. 또한 투여 방법에 있어서 당해 경우 전술한 바와 같이 경구 투여 또는 비경구 투여일 수 있다.

본 발명에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 조합해서 사용되는 배합제 또는 병용제로서의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 의해 다르지만, 경구 투여의 경우, 통상적으로 성인 1인당 1회에 각각 1 mg에서 5000 mg의 범위로 1일 1회 내지 수회 경구 투여된다. 비경구 투여의 경우 성인 1인당 1회 각각 0.1 mg에서 500 mg의 범위로 1일 1회 내지 수회 비경구 투여된다. 비경구투여가 정맥 내 투여의 경우, 1일 1시간부터 24시간의 범위로 정맥 내에 지속적으로 투여된다.

본 발명의 약물 병용 또는 단독 투여에 사용하는 프란루카스트 수화물의 투여량은, 예를 들면, 성인 1일당, 약 25 mg 내지 약 2500 mg, 바람직하게는 약 112.5 mg 내지 약 450 mg, 보다 바람직하게는 약 225 mg 내지 약 450 mg이다.

프란루카스트 수화물의 투여 방법으로서는 경구투여가 바람직하고, 1일 1회 내지 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 4회, 더욱 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 경구 투여된다. 또한 1회당, 1 내지 수개의 캡슐제로 경구투여할 수 있으며, 바람직하게는 1회당 1 또는 2개의 캡슐제로 경구 투여한다.

또한 프란루카스트 수화물의 소아에 대한 투여량으로서는, 소아 환자의 체중 1kg 당 약 2 mg 내지 약 10 mg가 바람직하고, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 5 mg 내지 약 8 mg이며, 한층 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 7 mg이다. 다만, 1일당 최대 투여량은 약 450 mg인 것이 바람직하다. 또한 체중 12 kg 이상 18 kg미만의 소아 환자에 대해서는, 프란루카스트 수화물을 1일당 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 50 mg 또는 약 100 mg이다. 체중 18 kg 이상 25 kg 미만의 소아 환자에 대해서는, 프란루카스트 수화물을 1일당 약 70 mg 내지 약 140 mg으로 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 70 mg 또는 약 140 mg이다. 체중 25 kg 이상 35 kg 미만의 소아 환자에 대해서는, 프란루카스트 수화물을 1일당 약 100 mg 내지 약 200 mg 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 100 mg 또는 약 200 mg이다. 체중 35 kg 이상 45 kg 미만의 소아 환자에 대해서는, 프란루카스트 수화물을 1일당 약 140 mg 내지 약 280 mg 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 140 mg 또는 약 280 mg이다. 또한, 프란루카스트 수화물을 소아에게 투여하려면, 프란루카스트 수화물의 드라이 시럽제(예를 들면, 상품명：오논드라이시럽 등)를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 약물 병용 또는 단독 투여에 사용하는 자피르루카스트의 투여량 및 투여 방법으로서는, 예를 들면, 1일당 약 20 mg 내지 약 100 mg를 1일 2회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다. 물론, 연령, 증상에 따라 적당히 증감할 수 있다.

본 발명의 약물 병용 또는 단독 투여에 사용하는 몬테루카스트의 투여량 및 투여 방법으로서는, 예를 들면, 성인의 경우, 1일당 약 8 mg 내지 약 12 mg를 1일 1회 경구 투여하는 방법 등이 있다. 소아의 경우, 1일당 약 3 mg 내지 약 7 mg를 1일 1회 경구 투여하는 방법 등이 있다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 항간질약의 투여량 및 투여 방법은, 임상에서 사용되고 있는 용법 및 용량 등이 바람직하고, 이하에 각 항간질약의 투여량 및 투여 방법을 예시한다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 발프로산 나트륨의 투여량 및 투여 방법으로서는, 예를 들면, 1일당 약 300 mg 내지 약 2500 mg를 1일 2 또는 3회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다. 다만, 연령, 증상에 따라 적당히 증감할 수 있다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 조니사미드의 투여량 및 투여 방법은, 성인의 경우, 최초 1일당 약 100 mg 내지 약 200 mg를 1일 1회 혹은 1일 2 또는 3회로 나누어 경구 투여하며, 이후 1 내지 2주마다 증량하여 통상적으로 1일량 약 200 mg 내지 약 400 mg까지 증량하고, 1일 1회 혹은 1일 2회 또는 3회로 나누어 경구 투여하고, 최고 1일량은 약 600 mg까지로 투여하는 방법 등이 있다. 소아의 경우, 최초 1일당 약 2 mg/kg(mg/kg란, 체중 1 kg 당 mg 수를 나타내는 단위로 이하 동일한 의미를 나타낸다) 내지 약 4 mg/kg를 1일 1회 혹은 1일 2 또는 3회로 나누어 경구 투여하고 이후 12주마다 증량하여 통상적으로 1일 약 4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg까지 증량하고, 1일 1회 혹은 1일 2회 또는 3회로 나누어 경구 투여하여, 최고 1일량은 약 12 mg/kg까지로 투여하는 방법 등이 있다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 페니토인의 투여량 및 투여 방법으로서는, 성인의 경우, 1일당 약 200 mg 내지 약 300 mg를 1일 1회 혹은 1일 2회 또는 3회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다. 소아에서는 1일당 약 20 mg 내지 약 300 mg의 범위로 경구투여하고, 보다 상세히는 학생의 경우 1일당 약 100 mg 내지 약 300 mg, 유아의 경우에는 1일당 약 50 mg 내지 약 200 mg, 영아의 경우, 1일당 약 20 mg 내지 약 100 mg를 각각 1일 1회 혹은 1일 2 또는 3회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 클로바잠의 투여량 및 투여 방법은, 성인의 경우, 1일당 약 10 mg부터 개시하여 증상에 따라 서서히 증량하고, 유지량은 1일당 약 10 mg 내지 약 30 mg를 1일 1회 혹은 1일 2 또는 3회로 나누어 경구 투여하며, 증상에 따라 적당히 증감하고, 1일 최고량은 약 40 mg까지로 하는 방법 등이 있다. 소아의 경우, 1일당 약 0.2mg/kg의 투여로 개시하여 증상에 따라 서서히 증량하고, 유지량은 1일당 약 0.2mg/kg 내지 약 0.8mg/kg를 1일 1회 혹은 1일 2 또는 3회로 나누어 경구 투여하며, 증상에 따라 적당히 증감하고, 최고 1일량은 약 1.0mg/kg로 투여하는 방법 등이 있다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 클로나제팜의 투여량 및 투여 방법으로서는, 성인 또는 소아의 경우, 1일당 약 0.5 mg 내지 약 1 mg를 1일 1회 혹은 1일 2 또는 3회로 나누어 투여하고, 이후 증상에 따라 목적하는 효과를 얻을 수 있을 때까지 서서히 증량하며, 유지량은 1일당 약 2 mg 내지 약 6 mg를 1일 1 내지 3회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다. 유아 또는 영아의 경우, 1일 체중 1kg 당 약 0.025 mg을 1일 1회 혹은 1일 2 또는 3회로 나누어 투여하고, 이후 증상에 따라 목적하는 효과를 얻을 수 있을 때까지 서서히 증량하며, 유지량은 1일 체중 1kg 당 약 0.1 mg를 1일 1회 혹은 1일 2 또는 3회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 카바마제핀의 투여량 및 투여 방법으로서는, 성인의 경우, 1일당 약 200 mg 내지 약 400 mg를 1일 1회 혹은 2회로 나누어 경구투여를 개시하고 증상에 따라 서서히 증량하여 통상 1일당 약 600 mg, 최고 1일당 약 1200 mg까지 증량하는 방법 등이 있다. 소아의 경우, 연령, 증상에 따라 달라지며, 통상 1일당 약 100 mg 내지 약 700 mg를 1일 1회 또는 수회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 페노바비탈의 투여량 및 투여 방법으로서는, 성인의 경우, 1일당 약 30 mg 내지 약 200 mg를 1일 1회 내지 4회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다. 소아의 경우, 연령, 증상에 따라 적당히 증감하여 1일 1회 또는 수회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 에토석시미드의 투여량 및 투여 방법으로서는, 성인의 경우, 1일당 약 450 mg 내지 약 1000 mg를 1일 2 또는 3회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다. 소아의 경우, 1일당 약 150 mg 내지 약 600 mg을 1일 1회 혹은 1일 2 또는 3회로 나누어 경구 투여하는 방법 등이 있다.

또한 당업자에게 분명한 바와 같이 상기한 항간질약의 투여량은, 예시한 것으로 한정되지 않으며, 연령, 증상, 병용약과의 조합 등에 따라 적당히 증감될 수 있다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 항간질약의 투여 방법은, 특히 한정되지 않지만, 경구투여, 정맥 내 투여, 직장 내 투여 등이 바람직하다.

본 발명의 약물 병용에 사용되는 류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약의 조합으로서 바람직하게는, 예를 들면, 류코트리엔 수용체 길항약으로서 프란루카스트 수화물과, 페노바비탈, 프리미돈, 페니토인, 에토토인, 트리메타디온, 아세트졸라미드, 설티암, 에토석시미드, 아세틸페네톨라이드, 니트라제팜, 디아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨, 조니사미드 및 가바펜틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상과의 조합, 보다 바람직하게는, 예를 들면, 류코트리엔 수용체 길항약으로서의 프란루카스트 수화물과, 항간질약으로서의 페노바비탈, 프리미돈, 페니토인, 에토석시미드, 디아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨 및 조니사미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상과의 조합, 특히 바람직하게는, 예를 들면, 류코트리엔 수용체 길항약으로서의 프란루카스트 수화물과, 페노바비탈, 페니토인, 에토석시미드, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨 및 조니사미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상과의 조합이 있다. 여기서, 당해 항간질약을 2종 이상 사용하는 경우의 바람직한 양태로서는, 하기 실시예에서와 같이 예를 들면 조니사미드, 발프로산나트륨, 페니토인 및 클로바잠과의 조합, 발프로산나트륨, 페니토인 및 클로나제팜과의 조합, 페니토인 및 카바마제핀과의 조합, 발프로산나트륨 및 페노바비탈와의 조합, 페니토인, 카바마제핀 및 페노바비탈와의 조합 등이 있다. 당업자에게 분명한 바와 같이, 2종 이상의 항간질약의 조성으로서는, 여기에 열거된 것으로 한정되지 않고, 통상 간질의 치료에 사용되는 조성도 본 발명의 약물 병용에 사용할 수 있다.

또, 상기 예시한 본 발명의 약물 병용에 사용되는 바람직한 조성에 있어서 각 약물의 투여량은, 당업자에게 있어 분명하듯이, 상기한 프란루카스트 수화물의 성인에 있어서의 투여량과 각 항간질약의 성인에 있어서의 투여량, 또는 프란루카스트 수화물의 소아에 있어서의 투여량과 각 항간질약의 소아에 있어서의 투여량을 조합해 적용할 수 있다. 구체적으로는, (1) 프란루카스트 수화물의 1일당 투여량을 약 112.5 mg 내지 약 450mg으로 하고, 페니토인의 1일당 투여량을 약 200 mg 내지 약 300 mg으로 하는 조합, (2) 프란루카스트 수화물의 환자의 체중 1 kg 당 1일투여량을 약 2 mg 내지 약 10 mg으로 하고, 페니토인의 1 일 투여량을 약 20 mg 내지 약 300 mg으로 하는 조합, (3) 프란루카스트 수화물의 1일 투여량을 약 112.5 mg 내지 약 450 mg으로 하고, 발프로산나트륨의 투여량을 약 300 mg 내지 약 2500 mg으로 하는 조합, (4) 프란루카스트 수화물의 환자의 체중 1 kg 당 1일 투여량을 약 2 mg 내지 약 10 mg으로 하고, 발프로산나트륨의 투여량을 약 300 mg 내지 약 2500 mg으로 하는 조합, (5) 프란루카스트 수화물의 1일 투여량을 약 112.5 mg 내지 약 450 mg으로 하고, 페니토인의 1일 투여량을 약 200 mg 내지 약 300 mg으로 하고, 발프로산나트륨의 투여량을 약 300 mg 내지 약 2500 mg으로 하는 조합 및 (6) 프란루카스트 수화물의 환자의 체중 1 kg 당 1일 투여량을 약 2 mg 내지 약 10 mg으로 하고, 페니토인의 1일 투여량을 약 20 mg 내지 약 300 mg으로 하며, 발프로산나트륨의 투여량을 약 300 mg 내지 약 2500 mg으로 하는 조합 등이 있지만, 본 발명은 이러한 조합으로 한정되는 것은 아니다.

물론 상기한 본 발명의 약물 병용에 사용되는 각 약물의 투여량은, 여러 가지의 조건, 예를 들면, 연령, 성별, 체중, 증상, 조합하는 항간질약의 종류 등에 의해 변동되므로, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 범위를 넘어 투여가 필요한 경우도 있다.

본 발명의 약물 병용에 의해 초래되는 효과로서는, 류코트리엔 수용체 길항약, 특히 프란루카스트 수화물과 항간질약을 조합해 사용함으로써 생기는 상승효과, 즉, 항간질 작용 증강 효과이다. 항간질 작용 증강 효과로서는, 예를 들면, 항간질약의 투여량 감소, 항간질약의 부작용 개선, 간질 발작의 회수 감소, 간질 발작의 정도 개선, 약물 저항성의 억제, 소아간질 환자에 있어서의 발달 장애의 개선, 뇌기능 감퇴의 억제, 뇌신경 세포사의 억제, 흥분 독성을 유도하는 사이토카인의 억제 등도 포함된다. 여기에 열거한 효과는, 1종에 한정하지 않고 2종 이상을 동시에 발현하는 것이어도 좋다.

본 발명에 있어서, 항간질 작용 증강제란, 1종의 또는 2종 이상 조합한 항간질약만의 투여에 의한 효과와 비교해서, 이의 효과를 상체적으로 증강 및/또는 촉진시키는 제제, 및/또는 약효 발현의 시기를 단축시키는 효과, 즉 빠른 약효 발현 효과를 가지는 제제를 의미한다.

본 발명에 있어서, 항간질 작용 증강제로는, 항간질약의 투여량 감소제, 항간질약의 부작용 개선제, 간질 발작의 회수 감소제, 간질 발작의 정도 개선제, 약물 저항성의 억제제, 소아간질 환자에 있어서의 발달 장애의 개선제, 뇌기능 감퇴의 억제제, 뇌신경 세포사의 억제제, 및 흥분성 독성을 유도하는 사이토카인의 억제제도 포함된다.

본 발명에 있어서, 항간질약의 투여량 감소제란, 1종의 또는 2종 이상 조합한 항간질약만의 투여에 의한 효과와 비교하여, 기대되는 효과가 떨어지는 일 없이 약효를 충분히 유지하면서, 해당 항간질약의 투여량을 감소시키는 효과를 나타내는 제제를 의미한다. 본 발명의 약물 병용에 사용되는 항간질약의 투여량을 감소시킴으로써, 해당 항간질약에 유래하는 부작용 감소, 회피 등의 바람직한 효과를 기대할 수 있다.

본 발명에 있어서, 항간질약의 부작용 개선제란, 항간질약을 사용한 치료로 인해 일어날 수 있는 여러 가지의 바람직하지 않은 작용을 개선하는 효과를 가지는 약제를 의미한다. 그러한 부작용으로서는, 예를 들면, 간장애, 졸음, 피부발진, 체중 증가, 진전, 탈모, 기명력 장애, 치육 증식, 재생불량성 빈혈, 두통, 혈소판 감소, 복시, 현기증, 안진, 위장 장애, 악심, 구어 장애, 백혈구 감소, 과립구 감소, 피부염, 전신성 홍반성 루프스(Systemic　Lupus　Erythematosus；SLE), 소양증, 지각 이상, 거대 적아구성 빈혈, 골감소증, 다모, 선종, 구토, 착란 등이 있다.

본 발명에 있어서, 간질 발작의 회수 감소제란, 1종의 또는 2종 이상 조합한 항간질약만의 투여에 의한 효과와 비교해서, 항간질약의 투여량을 증가시키지 않고 간질 발작의 회수를 감소시키는 효과를 가지는 제제를 의미한다.

본 발명에 있어서, 간질 발작의 정도 개선제란, 1종의 또는 2종 이상 조합한 항간질약만의 투여에 의한 효과와 비교해서, 항간질약의 투여량을 증가시키지 않고 간질 발작의 증상의 정도를 개선시키는 효과를 가지는 제제를 의미한다. 그러한 간질 발작의 증상이란, 예를 들면, 간질 발작에 의해서 일어나는 신체의 강직, 경련, 탈진, 이상 감각, 의식 소실, 의식 혼탁, 의식 감퇴, 저림 감각, 이명, 환청, 환각, 안면 창백, 홍조, 입모(立毛), 동공 산대, 눈꺼풀의 불수의운동, 호흡 억제, 타액 분비, 현기증, 발한, 구토, 기억 장애, 인지 장애, 큰 소리를 지르는 일, 반복해 끄덕이는 일, 손발을 격렬하게 움직이는 일 등이 있다. 또한 간질 발작의 증상의 정도를 개선시킨다는 것은, 상기한 간질 발작의 증상의 강도의 감소, 시간의 단축, 회수의 감소 등을 의미한다.

본 발명에 있어서, 발달 장애란, 간질의 원인이 되는 발달 장애, 간질과 합병하는 발달 장애 또는 간질 발작 후에 생기는 발달 장애를 의미하며, 그러한 발달 장애로서는, 예를 들면, 학습 장애(Learning　Disorder：LD), 뇌성 마비, 정신지체, 전반적 발달 장애(예를 들면, 자폐증, 아스퍼거 증후군 등), 주의력 결핍·과잉행동성 장애(Attention　Deficit/Hyperactivity　Disorder：ADHD) 등이 있다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 약물 병용에 의한 항간질 작용을 평가하는 방법으로서는, 일반적으로 임상으로 사용되는 공지의 평가 방법을 들 수 있으며, 예를 들면, 간질 발작의 회수나 정도의 관찰, 뇌파 검사(Electroencephalogram：EEG), ADL(일상 생활 활동：Activities　of　Daily　Living) 평가법(예를 들면, 바델 지수(Barthel　index), 기능적 독립지수 측정(Functional　Independence　Measure)(FIM) 등), 지능지수(Intelligence　Quotient：IQ)의 측정 등이 있다.

본 발명에 있어서, 「예방」이란 간질 발작이 발현하는 전조를 감지했을 때에 투여함으로써, 간질 발작의 발현을 억제함을, 「치료」란 간질 발작의 재발을 방지함으로써, 관해(寬解)에 이르게 함을, 「증상 개선」이란 간질 발작의 회수, 정도 등을 저감 혹은 저하시킴을, 「약물 상호작용」이란 복수의 약물을 병용하여 투여하는 경우, 약물의 흡수, 분포, 단백 결합, 대사 및 배설에 대해 영향을 미치거나, 약물의 약리 작용의 증강 혹은 감약, 부작용의 증강, 새로운 부작용의 출현 또는 본래 질환의 악화 등이 나타남을 의미한다.

［독성］

본 발명의 약물 병용에 사용되는 프란루카스트 수화물의 독성은 지극히 낮아, 의약품으로서 사용되기에 충분히 안전하다는 것이 확인되었다. 예를 들면, 프란루카스트 수화물의 급성 독성으로서 최소 치사량은, 마우스, 래트(모두 자웅)에 대해서 경구 또는 피하 투여했을 경우, 2000 mg/kg이상이었다.

［의약품에의 적용］

본 발명의 약물을 병용함으로써, 간질의 치료에 있어서 해당 항간질약을 단독으로 투여했을 경우와 비교하여, 상기한 바와 같이 항간질 작용을 증강시키는 유용한 효과를 얻을 수 있다.

본 발명의 약물 병용은, 포유동물(사람 및 사람 이외의 동물(예를 들면, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등) 등)에 적용할 수 있다. 특히, 포유동물, 바람직하게는 사람에게 경구투여 또는 비경구투여하여 항간질 작용을 증강하는 효과, 예를 들면 항간질약의 투여량을 감소시키는 효과, 간질 발작의 회수를 감소시키는 효과, 간질 발작의 정도를 개선시키는 효과 등을 얻을 수 있다. 또한 류코트리엔 수용체 길항약을 단독으로 투여했을 경우에도, 간질의 예방, 치료 및/또는 증상의 개선 효과를 기대할 수 있다. 또한, 류코트리엔 수용체 길항약을 항간질약의 보조제로서 사용할 수 있다.

본원에서 항간질약의 보조제란, 항간질약과 항상 병용 투여하는 것을 전제로 하고, 상기한 본 발명의 약물 병용에 의해 초래되는 효과를 가지는 제제, 즉 항간질약의 항간질 작용 증강제에 해당한다.

본 발명의 약물 병용은, 게다가 1) 본 발명의 약물 병용이 가지는 효과의 보완 및/또는 증강, 2) 본 발명의 약물 병용에 따른 동태, 흡수의 개선, 투여량의 감소, 및/또는 3) 본 발명의 약물 병용에 따른 부작용의 경감을 위해, 다른 약물과 조합하여 병용약으로 투여할 수 있다.

당해 다른 약물은, 저분자 화합물이거나, 또한 고분자의 단백, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드(DNA, RNA, 유전자), 안티센스, 디코이(decoy), 항체이거나, 또는 백신 등일 수 있다. 다른 약물의 투여량은, 임상적으로 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적합하게 선택될 수 있다. 또한 본 발명의 약물 병용에 있어서의 류코트리엔 수용체 길항약 및 항간질약의 투여량과 다른 약물의 투여량과의 비는, 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적의 선택할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약물 병용에 있어서 류코트리엔 수용체 길항약 및 항간질약의 합계 투여량 1 중량부에 대해, 다른 약물의 투여량은 0.01 내지 100 중량부일 수 있다. 다른 약물은 하기의 동종군 및 이종군으로부터 임의로 1종 또는 2종 이상을 적당한 비율로 조합하여 투여할 수 있다.

당해 다른 약물로서는, 예를 들면, 항불안약, 항경련약, 근이완약, 항간대성근경련약, 탄산 탈수소효소 저해제, 5-리폭시게나제 저해제, 항생 물질, 스테로이드제, 부신피질 자극 호르몬(Adrenocorticotropic　hormone：ACTH) 제제, 비타민 B6 제제, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(Thyrotropin Releasing　hormone：TRH) 제제 등이 있다.

항불안약으로서는, 예를 들면,

-오리자놀(

-oryzanol), 알프라졸람(alprazolam), 에티졸람(etizolam), 옥사제팜(oxazepam), 옥사졸람(oxazolam), 구연산 탄도스피론(tandospirone　citrate), 클록사졸람(cloxazolam), 클로티아제팜(clotiazepam), 클로라제프산 이칼륨(clorazepate　dipotassium), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 디아제팜(diazepam), 토피소팜(tofisopam), 트리아졸람(triazolam), 파모산 하이드록시진(hydroxyzine　pamoate), 염산 히드록시 진(hydroxyzine　hydrochloride), 프라제팜(prazepam), 플루디아제팜(fludiazepam), 플루타졸람(flutazolam), 플루토프라제팜(flutoprazepam), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 브로마제팜(bromazepam), 멕사졸람(mexazolam), 메다제팜(medazepam), 로플라제프산 에틸(ethyl　loflazepate), 로라제팜(lorazepam) 등이 있다.

항경련약으로서는, 예를 들면, 카바마제핀(carbamazepine), 페니토인(phenytoin), 에토토인(ethotoin), 페노바비탈(phenobarbital), 메포바비탈(mephobarbital), 메타비탈(metharbital), 프리미돈(primidone), 트리메타디온(trimethadione), 아세틸페네튜리드(acetylpheneturide), 에토석시미드(ethosuximide), 발프로산나트륨(sodium　ｖalproate), 아세트졸라미드(acetazolamide), 조니사미드(zonisamide), 디아제팜(diazepam), 클로나제팜(clonazepam) 등이 있다.

근이완약으로서는, 예를 들면, 염산 톨페리손(tolperisone　hydrochloride), 클로르족사존(chlorzoxazone), 클로르메자논(chlormezanone), 메토카바놀(methocarbamol), 펜프로바메이트(phenprobamate), 메실산프리디놀(pridinol　mesilate), 카바민산클로르페네신(chlorphenesin　carbamate), 바클로펜(baclofen), 염산 에페리손(eperisone　hydrochloride), 아플로쿠아론(afloqualone), 염산 티자니딘(tizanidine　hydrochloride), 염화 알커로늄(alcuronium　chloride), 염화 석사메소늄(suxamethonium　chloride), 염화 터보쿠라린(tubocurarine　chloride), 댄트롤렌 나트륨(dantrolene　sodium), 브롬화 판크로늄(pancuronium　bromide), 브롬화 베크로늄(ｖecuronium　bromide), 브롬화 부틸 스코폴라민(scopolamine　butylbromide) 등이 있다.

항간대성근경련약으로서는, 예를 들면, 피라세탐(piracetam) 등이 있다.

탄산 탈수소효소 저해제으로서는, 예를 들면, 아세타졸라미드(acetazolamide), 디클로페나미드(diclofenamide), 브린졸아미드(brinzolamide), 메타졸아미드(methazolamide), 염산 도졸아미드(dorzolamide　hydrochloride) 등이 있다.

5-리폭시게나제 저해제으로서는, 예를 들면, ABT-761, A-64077, A-78773 등이 있다.

항생 물질로서는, 예를 들면, 미노사이클린(mynocycline), 독시사이클린(doxycycline), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 테트라사이클린(tetracycline) 등이 있다.

스테로이드제로서는, 예를 들면, 암시노니드(amcinonide), 디플루프레드네이트(difluprednate), 디프로피온산 베타메타손(betamethasone　dipropionate), 덱사메타손(dexamethasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone　acetonide), 하이드로코티손(hydrocortisone), 프란카본산 모메타손(mometasone　furoate), 플루오시노니드(fluocinonide), 프레드니솔론(prednisolone), 프로피온산 클로베타솔(clobetasol　propionate), 프로피온산 덱사메타손(dexamethasone　propionate), 프로피온산 데프로돈(deprodone　propionate), 베타메타손(betamethasone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 인산 덱사메타손나트륨(dexamathasone　sodium　phosphate), 인산 베타메타손나트륨(betamethasone　sodium　phosphate), 길초산 베타메타손(betamethasone　valerate), 디초산 디플로라손(diflorasone　diacetate), 초산 덱사메타손(dexamethasone　acetate), 초산 파라메타손(paramethasone　acetate) 등이 있다.

ACTH 제제로서는, 예를 들면, 초산 테트라코삭티드(tetracosactide　acetate) 등이 있다.

비타민 B6 제제로서는, 예를 들면, 염산 피리독신(pyridoxine　hydrochloride), 인산 피리독살(pyridoxal　phosphate) 등이 있다.

TRH 제제로서는, 예를 들면, 탈티렐린(taltirelin), 주석산 프로티렐린(protirelin　tartrate) 등이 있다.

또한, 당해 다른 약물에는, 상기한 각 약물의 메커니즘을 기초로 하여, 현재까지 발견된 것뿐만이 아니고, 향후 발견되는 것도 포함된다.

(1) 본 발명의 약물 병용 시에 사용하는 약물(배합제 또는 병용제로 사용되는 약물), (2) 프란루카스트 수화물을 함유하여 이루어진 약물, 또는 (3) 본 발명의 약물 병용에 추가로 다른 약물을 조합하여 이루어진 약물(배합제 또는 병용제로 사용되는 약물)(이하, 이것들을 본 발명의 약물로 약기하는 경우가 있다)을 경구투여할 때, 각각 경구투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 용제로 사용된다.

경구투여를 위한 내복용 고형제로는, 정제, 환제, 캡슐제, 가루약, 과립제, 드라이 시럽제 등이 포함된다. 캡슐제로는, 경질 캡슐제 및 연질 캡슐제가 포함된다.

당해 내복용 고형제에 있어서, 약물은 그대로거나, 또는 첨가제와 혼합 또는 조립(예를 들면, 교반 조립법, 유동층 조립법, 건식 조립법 등)되어 상법에 따라서 제제화(예를 들면, 캡슐 충전, 타정 등)해서 사용된다. 첨가제는 1종 혹은 2종 이상을 적당히 배합하여 사용할 수 있다. 첨가제로서는, 예를 들면 부형제(예를 들면, 락토스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 옥수수 전분 등), 결합제(예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타케이산아르민산마그네슘 등), 분산제(예를 들면, 옥수수 전분 등), 붕괴제(예를 들면, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예를 들면, 스테아린산 마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(예를 들면, 글루타민산, 아스파라긴산 등), 수용성 고분자(예를 들면, 셀룰로오스류(예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 등), 합성 고분자류(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 등) 등), 감미제(예를 들면, 백당, 분당, 자당, 과당, 포도당, 유당, 환원 맥아당수 사탕, 분말 환원 맥아당수 사탕, 포도당 과당 액당, 과당 포도당 액당, 벌꿀, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨(erythritol), 아스파테임(aspartame), 사카린, 사카린나트륨 등)을 들 수 있다. 또, 필요에 따라 코팅제(예를 들면, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등)로 피복될 수 있으며, 또한 2개 이상의 층이 피복될 수 있다. 추가로, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐을 사용할 수 있다.

경구투여를 위한 내복용 액제에는, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 에릭실제 등이 포함된다. 이러한 액제에서 약물은 일반적으로 사용되는 희석제(예를 들면, 정제수, 에탄올 또는 이의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 당해 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 약물을 비경구 투여할 때, 각각 비경구투여를 위한 주사제, 외용제, 흡입제로서 사용된다.

비경구투여를 위한 주사제로서는, 모든 주사제를 포함한다. 예를 들면, 근육에의 주사제, 정맥 내로의 주사제, 정맥 내로의 링겔제 등을 포함한다.

비경구투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시 용제에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 고형의 주사제 등을 포함한다. 주사제는, 약물을 용제에 용해, 현탁 또는 유화해 조제한다. 용제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이의 조합 등이 사용된다. 또한 주사제는, 안정제, 용해 보조제(예를 들면, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 주사제는 최종 공정에서 멸균되거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예를 들면, 동결건조품을 조제해, 사용시에 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해해 사용할 수도 있다.

비경구투여 중에서, 외용제의 제형에는, 예를 들면, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 리니먼트제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제 및 점비제 등이 포함된다. 당해 제형은 약물을 함유하여, 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조 및 조제된다.

연고제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 약물을 기제에 연화 또는 용해시켜 제조된다. 연고 기제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예를 들면, 고급 지방산류 또는 고급 지방산 에스테르류(아디핀산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 아디핀산에스테르, 미리스틴산에스테르, 팔미틴산에스테르, 스테아린산에스테르, 올레인산에스테르등), 로우류(미트로우, 고래 로우, 세레신 등), 계면활성제(폴리옥시에틸렌알킬에테르 인산 에스테르 등), 고급 알코올류(세탄올, 스테아릴 알코올, 세트스테아리르아르코르 등), 실리콘유류(디메틸 폴리실록산 등), 탄화수소류(친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 매크로골 등), 식물유류(피마자기름, 올리브유, 참기름, 테레핀유 등), 동물 유류(밍크유, 노른자유, 스쿠알렌, 스쿠왈렌 등), 물, 흡수 촉진제, 방지제로부터 선택되는 것의 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함할 수 있다.

겔제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 약물을 기제에 용해시켜 제조할 수 있다. 겔 기제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예를 들면, 저급 알코올류(에탄올, 이소프로필알코올 등), 겔화제(카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등), 중화제(트리에탄올아민, 디이소프로파놀아민 등), 계면활성제(모노스테아린산폴리에틸렌글리콜 등), 껌류, 물, 흡수 촉진제, 피부염 방지제로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 혼합해서 사용할 수 있다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함할 수 있다.

크림제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 약물을 기제에 용해 또는 유화시켜 제조, 조제된다. 크림 기제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예를 들면, 고급 지방산 에스테르류, 저급 알코올류, 탄화수소류, 다가 알코올류(프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 등), 고급 알코올류(2-헥실데칸올, 세탄올 등), 유화제(폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산 에스테르류 등), 물, 흡수 촉진제, 피부염 방지제로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 혼합해서 사용한다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함할 수 있다.

습포제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 약물을 기제에 용해시킨 연합물로 하여 지지체 상에 전연 도포하여 제조된다. 습포 기제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예를 들면, 증점제(폴리 아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아고무, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(요소, 글리세린, 프로필렌글리콜 등), 충전제(카올린, 산화 아연, 탈크, 칼슘, 마그네슘 등), 물, 용해 보조제, 점착 부여제, 피부염 방지제로부터 1종 또는 2종 이상 선택하여 혼합해서 사용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 추가 포함할 수 있다.

첩부제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 약물을 기제에 용해시켜, 지지체 상에 전연 도포하여 제조된다. 첩부제용 기제는 공지되거나 통상적으로 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예를 들면, 고분자 기제, 유지, 고급 지방산, 점착 부여제, 피부염 방지제로부터 1종 또는 2종 이상 선택하여 혼합해서 사용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 추가 포함할 수 있다.

리니먼트제는 공지되거나 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 약물을 물, 알코올(에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 등), 고급 지방산, 글리세린, 비누, 유화제, 현탁화제 등으로부터 1종 또는 2종 이상 선택하여 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조, 조제된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 추가 포함할 수 있다.

분무제, 흡입제 및 스프레이제는, 일반적으로 사용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여해주는 완충제, 예를 들면, 염화나트륨, 구연산나트륨 혹은 구연산과 같은 등장제를 함유할 수 있다. 스프레이제의 제조 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 에어로졸제로 사용할 수 있다.

비경구투여를 위한 흡입제로서는, 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되며 해당 흡입용 액제는 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태일 수 있다. 이러한 흡입제는 공지의 방법에 준해 제조된다.

예를 들면, 흡입용 액제의 경우에는, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(인산나트륨, 초산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 증점제(카복시비닐폴리머 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라서 적당히 선택하여 조제된다.

흡입용 분말제의 경우에는, 활택제(스테아린산 및 이의 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(유당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라서 적당히 선택하여 조제된다.

흡입용 액제를 투여할 때 통상 분무기(아토마이저, 네불라이저)가 사용되며 흡입용 분말제를 투여할 때 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.

비경구투여를 위한 기타의 제형으로서는, 약물을 함유하여 통상적인 방법에 의해 제조되는 직장 내 투여를 위한 좌제 및 질 내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

[실시예]

이하에, 본 발명의 약물 병용을, 임상 약리 시험예 및 제제예를 구체적으로 상술하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 여러 가지의 조건을 변화시킬 수 있음을 자명하다.

［임상 약리 시험예］

하기 8개의 예에서 간질 환자를 대상으로 본 발명의 약물 병용에 의한 항간질 작용의 증강 효과, 항간질약의 투여량 저감 효과, 항간질약의 부작용 개선 효과, 간질 발작의 회수를 저감시키는 효과, 간질 발작의 정도를 개선하는 효과를 임상 약리 시험에 의해서 확인하였다. 본 발명의 약물 병용에 사용한 구체적인 약물, 투여량, 투여 방법, 투여 간격은 각 시험예에 표시된 바와 같다. 각 시험예에 있어서, 특별히 거절하지 않는 이상 각 항간질약의 투여량은, 프란루카스트 수화물의 병용 투여 개시 전후로, 투여량 및 투여 방법을 변경하지 않았다. 또한 이하에 기재되는 모든 약물의 투여량 값은, 상품명과 함께 기재되어 있는 경우에도, 상품으로서의 양이 아닌 약물로서의 투여량을 나타낸다.

시험예 1

1년 8개월(체중　11 kg)의, West 증후군으로부터 변용된 국재 관련성 간질과천식이 병발된 소아에게, 항간질약의 조니사미드(상품명：에크세그란) 110 mg(1일량)를 1일 2회로 나누어 투여하였다. 후에, 상기 조니사미드의 투여에 추가하여, 프란루카스트 수화물(상품명：오논드라이시럽)을 80 mg(1일량)를 1일 2회로 나누고, 조니사미드와 병용 투여하였다.

그 결과, 프란루카스트 수화물을 병용하기 전의 간질 발작의 회수는, 1일당 10회였지만, 프란루카스트 수화물과의 병용 투여를 개시하고 나서는 1 내지 2주간 정도로 발작이 완전하게 억제되었다.

시험예 2

8세의, 뇌염 후 간질(국재 관련성 간질) 소아에게, 항간질약으로서 조니사미드(1일량 90 mg, 1일 2회), 발프로산나트륨(상품명：데파켄 시럽, 1일량 500 mg, 1일 2회), 페니토인(상품명：페니토인산, 1일량 220 mg, 1일 2회) 및 클로바잠(상품명：마이스탠 세립, 1일량 7 mg, 1일 2회), 및 항생 물질로서 미노마이신(상품명：미노펜 과립, 1일량 25 mg, 1일 2회)을 병용 투여하였다. 후에, 상기 항간질약 및 항생 물질의 병용 투여에 추가하여, 프란루카스트 수화물(상품명：오논드라이시럽) 100 mg(1일량)를 1일 2회로 나누어 병용 투여했다. 이 때, 조니사미드의 용량을 1일량 80 mg으로 감량하였다.

그 결과, 프란루카스트 수화물을 병용하기 전의 발작 회수는, 1일당 10 내지 20회나 관찰되었지만, 프란루카스트 수화물과의 병용 투여를 개시하고 나서 2 내지 3일 후 간질 발작의 회수가 감소되기 시작하여 1일당 7 내지 8회로 감소했다. 또한, 1일 1회까지 감소하는 일도 관찰되었다. 나아가, 경련의 정도도 가벼워졌다. 발작의 증상 개선에 수반하여 ADL이 개선되어 통학할 수 있게 되었다.

시험예 3

30세의, 경직 발작의 연속성 발작을 가지는 증후성 전반성 간질 환자에게, 항간질약으로서 발프로산나트륨서방제(상품명：데파켄R, 1일량 2400 mg, 1일 2회), 페니토인(1일량 200 mg, 1일 2회) 및 클로나제팜(상품명：리보트릴, 1일량 0.5 mg, 1일 1회), 및 항경련약으로서 디아제팜(상품명：호리즌, 10 mg/회, 돈용)을 병용 투여하였다. 후에, 상기 항간질약 및 항경련약의 병용 투여에 추가하여, 프란루카스트 수화물(상품명：오논캡슐) 450 mg(1일량, 1일 4개 캡슐)를 1일 2회(1회 2개 캡슐)로 나누어 병용 투여했다.

그 결과, 프란루카스트 수화물을 병용하기 전에서는, 월 4 내지 5회 볼 수 있던 연속성의 발작이, 프란루카스트 수화물과의 병용 투여를 개시하고 나서 약 반 달 후에, 월 1회 정도로까지 감소했다.

시험예 4

8세의 국재 관련성 간질과, 알레르기성 결막염 및 비염을 앓고 있는 소아에게, 항간질약으로서 페니토인(1일량 175 mg, 1일 2회), 카바마제핀(상품명：테그레톨 과립, 1일량 185 mg, 1일 2회), 및 발작시 항경련약으로서 디아제팜(10 mg/회, 돈용)을 병용 투여하였다. 그 후, 상기 항간질약 및 항경련약의 병용 투여에 추가하여, 프란루카스트 수화물(상품명：오논드라이시럽) 150 mg(1일량)를 1일 2회로 나누어 병용 투여했다.

그 결과, 프란루카스트 수화물의 병용 전에는, 주 4 내지 5회 발작을 관찰할 수 있었으나, 병용 투여 개시 후 10일째에는 주 1회로 발작이 감소하였다. 게다가 투여 개시 후 1개월 째에는 월 2회로 발작이 감소하였다.

시험예 5

6세의, 국재 관련성 간질 및 천식을 가진 소아에게, 항간질약으로서 발프로산나트륨(1일량 325 mg, 1일 2회) 및 페노바비탈(1일량 105 mg, 1일 2회), 및 천식 치료약으로서 프란루카스트 수화물(상품명：오논드라이시럽, 1일량 112.5 mg, 1일 2회)를 병용 투여하였다. 그 후, 프란루카스트 수화물의 투여량을 1일량 140 mg으로 증량하고, 동시에 페노바비탈의 투여량을 1일량 100 mg으로 감량하였다.

각 약물의 투여량을 변경한 후, 1 내지 2주간에 간질 발작의 빈도는 변경전과 비교하여, 낮에 의식 감손(減損)을 주체로 하는 복잡 부분 발작 및 야간 등의 경련성 복잡 부분 발작의 발작 회수가 반으로 감소하여, 중증 상태를 벗어났다. 발작의 증상 개선에 수반하여 ADL이 개선되어, 통학할 수 있게 되었다.

시험예 6

26세의, West 증후군(증후성 전반성 간질 증후군)이 발병하고, 경련(spasms)과 부분 발작을 가진 성인 여성에게, 항간질약으로서 페니토인(1일량 275 mg, 1일 2회)을 투여하였다. 후에, 상기 페니토인의 투여에 추가하여, 프란루카스트 수화물(상품명：오논캡슐) 112.5 mg(1일량, 1회 1 캡슐, 1일 1회)를 병용 투여했다.

그 결과, 프란루카스트 수화물의 병용 투여 개시 후, 10일째에 1일 2회의 편방향 모두의 간질 발작이, 이틀에 1회 정도의 빈도로 감소하여, 월경에 수반하는 발작의 악화가 없어졌다.

시험예 7

6세의, 발작 중적형의 뇌염 후 간질(국재 관련성 간질)과, 기관지염을 앓고 있는 소아에게, 항간질약으로서 페니토인(1일량 225 mg, 1일 2회), 카바마제핀(1일량 700 mg, 1일 2회) 및 페노바비탈(1일량 115 mg, 1일 2회), 및 항생 물질로서 미노마이신(1일량 30 mg, 1일 2회)을 병용 투여하였다. 후에, 상기 항간질약 및 항생 물질의 병용 투여에 추가하여, 프란루카스트 수화물(상품명：오논캡슐)의 캡슐을 갈라 그 내용물을 꺼내어, 이의 135 mg(1일량, 1일 1.2 캅셀)을 병용 투여했다.

그 결과, 프란루카스트 수화물의 병용 투여 개시전에는, 발작 중적 상태로 1일 여러 차례 발작이 있어, 1일 1회 항경련약으로서 디아제팜(상품명：다이압 좌약)을 사용하는 상황이었지만, 병용 투여 개시 후 10일째에 발작 회수가 1일당 2회로 감소하여 중적 상태를 벗어났다. 또한 디아제팜을 사용할 필요가 없게 되었다. 이로 인해, 디아제팜의 부작용인 졸음, 타액 분비 항진 등의 증상이 개선되었다.

시험예 8

5세의, 전두엽 간질(국재 관련성 간질)을 앓고 있는 소아에게, 항간질약으로서 페니토인(1일량 200 mg, 1일 2회)을 투여하였다. 후에, 상기 페니토인에 추가하여, 프란루카스트 수화물(상품명：오논드라이시럽) 150 mg(1일량)를 1일 2회로 나누어, 페니토인과 병용 투여했다.

그 결과, 프란루카스트 수화물의 병용 투여 개시 후 1주간에 1일당 수회였던 발작이, 2일에 1회로 감소하였다. 또한, 2개월간 간질 발작이 일어나지 않는 시기도 관찰되었다. 게다가 발달 장애의 개선을 볼 수 있어 정신 발달의 성장도 개선되었다.

상기한 각 시험예로부터 분명하듯이, 1종 이상의 항간질약 등을 이미 투여하고 있는 간질 환자에게, 한층 더 프란루카스트 수화물을 병용 투여하는 것에 의해서, 항간질 작용을 증강하거나 항간질약의 투여량을 저감하거나 항간질약의 부작용을 개선하거나 간질 발작의 회수를 저감하거나 간질 발작의 정도를 개선하는 효과 등을 얻을 수 있음을 알 수 있다.

［제제예］

이하, 본 발명의 약물 병용에 사용되는 프란루카스트 수화물의 구체적인 제제예를 개시하지만, 본 발명은 이것들로 한정되는 것은 아니다.

제제예 1：캡슐제의 제조

프란루카스트 수화물(40 kg), 유당(19 kg) 및 첨가제(적당량)를 통상의 방법에 따라 분무 건조 조립(造粒)하여 조립물 1 kg 중, 프란루카스트 수화물을 625 mg 함유하는 조립물을 얻었다. 수득된 조립물을 1 캡슐 중 프란루카스트 수화물의 함량이 112.5 mg이 되도록 3호 캡슐 내에 통상의 방법에 따라 충전함으로써, 프란루카스트 수화물을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

제제예 2：드라이 시럽제의 제조

프란루카스트 수화물(10 kg), 백당(80 kg) 및 첨가제(적당량)를 통상의 방법에 따라 과립제로 조제하여, 과립제 1 g 중, 프란루카스트 수화물을 100 mg 함유 하는 드라이 시럽제를 수득하였다.

[산업상 이용가능성]

본 발명에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약, 특히 프란루카스트 수화물과 항간질약을 조합해 투여함으로써, 1종 또는 2종 이상 조합한 항간질약만의 투여에 의한 효과와 비교하여, 항간질 작용을 증강시키는 효과, 예를 들면, 항간질약의 투여량을 저감시키는 효과, 항간질약의 부작용을 개선시키는 효과, 간질 발작의 회수를 저감시키는 효과, 간질 발작의 정도를 개선하는 효과 등을 얻을 수 있다.

Claims

류코트리엔 수용체 길항약을 포함하며, 항간질약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 항간질약의 항간질 작용 증강용 약제.
류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 포함하는, 항간질 작용이 증강된 항간질용 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물인 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항간질약의 투여량을 저감시키는, 약제.
제4항에 있어서, 항간질약의 부작용을 개선시키는, 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 간질 발작 회수를 저감시키는, 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 간질 발작의 정도를 개선시키는, 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항간질약이 페노바비탈, 프리미돈, 페니토인, 에토토인, 트리메타디온, 아세트졸라미드, 설티암, 에토석시미드, 아세틸페네톨라이드, 니트라제팜, 디아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨, 조니사미드 및 가바펜틴으로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택되는, 약제.
제8항에 있어서, 항간질약이 페노바비탈, 프리미돈, 페니토인, 에토석시미드, 디아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨 및 조니사미드로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택되는, 약제.
제9항에 있어서, 항간질약이 페노바비탈, 페니토인, 에토석시미드, 클로나제팜, 클로바잠, 카바마제핀, 발프로산나트륨 및 조니사미드로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택되는, 약제.
제3항에 있어서, 프란루카스트 수화물의 1일당 투여량이 112.5 mg 내지 450mg인, 약제.
제3항에 있어서, 프란루카스트 수화물의 환자의 체중 1 kg 당 1일 투여량이 2mg 내지 10mg인, 약제.
제8항에 있어서, 페니토인의 1일당 투여량이 200 mg 내지 300mg인, 약제.
제8항에 있어서, 페니토인의 1일당 투여량이 20 mg 내지 300mg인, 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 약물의 1일당 투여량이 112.5 mg 내지 450mg이고, 항간질약이 페니토인이며, 당해 약물의 1일당 투여량이 200 mg 내지 300mg인, 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 약물의 환자의 체중 1kg 당 1일 투여량이 2mg 내지 10mg이고, 항간질약이 페니토인이며, 당해 약물의 1일당 투여량이 20mg 내지 300mg인, 약제.
제8항에 있어서, 발프로산나트륨의 1일 투여량이 300mg 내지 2500mg인, 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 약물의 1일당 투여량이 112.5mg 내지 450mg이고, 항간질약이 발프로산나트륨이며, 당해 약물의 1일당 투여량이 300mg 내지 2500mg인, 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 약물의 체중 1kg 당 1일 투여량이 2mg 내지 10mg이고, 항간질약이 발프로산나트륨이며, 당해 약물의 1일당 투여량이 300mg 내지 2500mg인, 약제.
류코트리엔 수용체 길항약을 포함하는, 항간질약의 항간질 작용 증강용 약제.
제20항에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 약물의 1일 투여량이 112.5mg 내지 450mg인, 약제.
제20항에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항약이 프란루카스트 수화물이며, 당해 약물의 체중 1kg 당 1일 투여량이 2mg 내지 10mg인, 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항불안약, 항경련약, 근이완약, 항간대성근경련약, 탄산탈수소효소 저해제, 5-리폭시게나제 저해제, 항생 물질, 스테로이드제, ACTH제제, 비타민 B6제제 및 TRH제제로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 조합하여 투여되는, 약제.
류코트리엔 수용체 길항약과 항간질약을 조합하여 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 포유동물에 있어서 항간질약의 항간질 작용 증강 방법.
항간질약과 조합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 항간질약의 항간질 작용증강제를 제조하기 위한 류코트리엔 수용체 길항약의 사용.
류코트리엔 수용체 길항약을 함유하는 간질의 예방, 치료 및/또는 증상개선제.