JP2023509379A - 治療剤の標的化送達のための操作された血小板 - Google Patents

Abstract

本発明は、所望の標的特異性を有するキメラ血小板受容体（ＣＰＲ）を有する操作された血小板を提供する。さらに、操作された血小板は、血小板の活性化時に放出され得るカーゴを含み得る。さらに、血小板は、非血栓性血小板を生成するように操作された巨核球からインビトロで生成され得る。

Description

配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに提出されている。ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔというタイトルの配列表ファイルは、２０２０年１２月１４日に作成され、サイズは４６，３００バイトである。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、標的化された治療的送達システムのための操作された血小板に関する。

血小板は、小さくかつ除核されており、分裂または複製できない。人体では、血小板は損傷した組織を認識し、その内容物を放出して出血を軽減または防止する重要な機能を果たす。腎臓および肝臓からのトロンボポエチンは、骨髄幹細胞に接触し、巨核芽球（ｍｅｇａｋａｒｙｏｂｌａｓｏｒｐｈａｎｔ）への分化を引き起こし、追加のシグナルが巨核芽球の前駆巨核球への分化をもたらす。前駆巨核球は、血小板前駆体の伸長を伴う大きな細胞であり、分裂して増殖するときにフラグメントを発芽させ、血小板を生成する。

ミトコンドリア、微小管、小胞は、血小板内に含まれており、血小板は、約１０日の寿命を有し、マクロファージによってクリアランスされる。血小板は、約７μｍ^３の体積、３００ｎｍの直径を有する。血小板は代謝的に活性であり、プリロードされたｍＲＮＡ発現（例えばｍｉＲＮＡによる）の転写後制御により遺伝子発現を変化させることができる。活性化すると、顆粒化が刺激されて形状が変化し、細胞内小胞の内容物が放出される。

血小板は、シグナル伝達経路受容体の多様なセットを介して、様々な細胞外シグナルに応答する。受容体は、血小板の脱顆粒およびエフェクターの放出をもたらす細胞内シグナル伝達カスケードを誘発することと、血小板の凝集および接着を引き起こすことと、の両方に作用する。糖タンパク質ＶＩ血小板（ＧＰＶＩ）シグナル伝達は、ＴＣＲなどの多くの免疫細胞受容体と同様に機能する。興味深いことに、血小板はトール様受容体（ＴＬＲ）も発現し、ペプチド分泌および免疫系活性化を介して細菌の標的死滅を媒介することができる。

血小板の脱顆粒に関しては、多種多様な生成物が放出される。小胞はエキソサイトーシスによって放出される。血小板は、小胞の３つの主要なサブタイプ：α顆粒（血小板あたり５０～８０）、密顆粒（血小板あたり３～８）、および大型有芯小胞（ＬＤＣＶ）（血小板あたり約１０，０００）を含有する。異なる変異は、各小胞サブタイプの生合成を選択的に破壊することができる。

α顆粒は、直径約２００～５００ｎｍを有し、血小板の体積の約１０％を占めている。ほとんどのエフェクタータンパク質は、α顆粒に存在する。例えば、α顆粒から放出されるエフェクタータンパク質としては、Ｐ－セレクチン、αＩＩｂβ、ＧＰＩｂαなどの内在性膜タンパク質、第Ｖ因子、第ＩＸ因子、プラスミノーゲンなどの凝固剤／抗凝固剤および線維素溶解タンパク質、フィブリノーゲンやフォンウィルブランド因子（ｖＷＦ）などの接着タンパク質、血小板第４因子またはＰＦ４としても知られているＣＸＣＬ４（サイトカイン（ＣＸＣモチーフ）リガンド４）および間質細胞由来因子１アルファまたはＳＤＦ－１αとしても知られているＣＸＣＬ１２（サイトカイン（ＣＸＣモチーフ）リガンド１２）などのケモカイン、伸長成長因子（ＥＧＦ）およびインスリン様成長因子１（ＩＧＦ）などの成長因子、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、およびアンジオスタチンなどの血管新生因子／阻害剤、ならびに免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）および補体前駆体などの免疫メディエーターが挙げられる。

密顆粒は、直径約１５０ｎｍを有し、血小板の体積の約１％を占めている。密顆粒から放出されたエフェクタータンパク質としては、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋などのカチオン、ポリホスフェート、セロトニンおよびヒスタミンなどの生理活性アミン、ならびにアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）などのヌクレオチドが挙げられる。

ＬＤＣＶは、直径約１５０ｎｍ～約３００ｎｍの範囲を有し、血小板の体積の約１３．５％を占めている。ＬＤＣＶから放出されたエフェクタータンパク質としては、構造タンパク質（例えば、グラニンおよび糖タンパク質）ｖａｓｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ（例えば、カテホラミン（ｃａｔｅｈｏｌａｍｉｎｅ）、バソスタチン、レニン－アンジオテンシン）、パラクリンシグナル伝達因子（例えば、グアニリン、ニューロテンシン、クロモグラニンＢ）、免疫メディエーター（例えば、エンケリチン（ｅｎｋｅｌｙｔｉｎ）およびユビキチン）、オピオイド（例えば、エンケファリンおよびエンドルフィン）、イオン（例えば、Ｃａ^２＋、Ｎａ＋、Ｃｌ－）、ならびにヌクレオチドおよびポリホスフェート（例えば、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）、ウリジン－５’－三リン酸（ＵＴＰ））が挙げられる。

操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）に基づく現在の細胞治療は、がんを治療をする見込みがあることが示されているが、それらの安全性、特に患者の発がん性形質転換に関する懸念、およびジェネリックまたはユニバーサル治療製品を生成する能力の制限により、それらの使用は少数の患者に限定されている。現在の細胞治療製品を悩ませている安全性、コスト、および患者のマッチングの問題から解放された、がん、自己免疫状態、および感染症を治療する可能性を有する新しいタイプの治療に対する当該技術分野での長い間感じられてきた必要性が存在する。

本明細書に記載の本発明の様々な実施形態は、
ａ）血小板刺激ドメインであり、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）受容体からのドメインを含む細胞内ドメインと、
ｂ）標的を認識して結合する異種標的化ドメインと、を含むキメラ血小板受容体（ＣＰＲ）を提供する。

異種標的化ドメインとは、標的化ドメインが細胞内血小板刺激ドメインと異種である、すなわち、標的化ドメインが細胞内ドメインに関連する通常の細胞外ドメインではないことを意味する。異種標的化ドメインは、内因性標的に結合し得る、例えば、対象に内因性である腫瘍抗原に結合し得るが、ＣＰＲがキメラであるため、標的化ドメインは、内部血小板刺激ドメインに対して異種である。

本明細書に記載の本発明はまた、
配列番号１～１９、２４～４７および５２～５５からなる群から選択される核酸配列によってコードされる第１の領域と、（ｉ）配列番号４８～５１からなる群から選択される核酸配列によってコードされるリンカーまたは標的化ドメインと、（ｉｉ）ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２（ＧＡＤ６５）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）、電位開口型カリウムチャネル（ＶＧＫＣ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、トリブル偽キナーゼ２（ＴＲＩＢ２）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体（ＧｌｕＲ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２（ＧＡＤ２）、アルマジロリピート含有９（ＡＲＭＣ９）、チトクロームＰ４５０ファミリー２１サブファミリーＡメンバー２（ＣＹＰ２１Ａ２）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、核自己抗原性精子タンパク質（ＮＡＳＰ）、インスリン、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、チロペルオキシダーゼ、アシオ糖タンパク質受容体、チトクロームＰ４５０ファミリー２サブファミリーＤメンバー６（ＣＹＰ２Ｄ６）、ラクトフェリン（ＬＦ）、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＴＧ）、Ｈ／Ｋ ＡＴＰ－アーゼ、ファクターＸＩＩＩ（Ｆ８）、ベータ２－糖タンパク質Ｉ（ベータ２－ＧＰＩ）、赤血球Ｉ／Ｉ、Ｂ２インテグリン（ＩＴＧＢ２）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩａ、コラーゲンＩＩ（ＣＯＬＩＩ）、フィブリノーゲン（ＦＢＧ）βα、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、心筋ミオシン（ＣＹＯ）、プロテイナーゼ３（ＰＲＴＮ３）、トリコヒアリン（ＴＣＨＨ）、水疱性類天疱瘡関連（ＢＰ）、糖タンパク質１（ＧＰ１）、ラミニン－３３２（ＬＭ３３２）、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）、ＶＩＩ型コラーゲン（ＣＯＬＶＩＩ）、Ｐ８０コイリン（ＣＯＩＬ）、デスモグレインＩ（ＤＳＧ１）、デスモグレインＩＩＩ（ＤＳＧ３）、ＳＲＹ－ボックス１０（ＳＯＸ１０）、核内低分子リボ核タンパク質Ｕ１サブユニット（７０ＳＮＲＮＰ７０）、Ｓ抗原（ＳＡＧ）、およびコラーゲンアルファ－３（ＩＶ）鎖（α３（ＩＶ）ＮＣ１コラーゲン）からなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一部と、（ｉｉｉ）３Ｆ８、８Ｈ９、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ、アビツズマブ（Ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）、アブレゼキマブ（Ａｂｒｅｚｅｋｉｍａｂ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、アクトクスマブ（Ａｃｔｏｘｕｍａｂ）、アダリムマブ、アデカツムマブ、アチドルトクスマブ（Ａｔｉｄｏｒｔｏｘｕｍａｂ）、アデュカヌマブ、アファセビクマブ（Ａｆａｓｅｖｉｋｕｍａｂ）、アフェリモマブ（Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、アラシズマブペゴ（Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏ）、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブペンテタート（Ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アマツキシマブ（Ａｍａｔｕｘｉｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ＡｎＡｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン（Ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ（Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アプルツマブイクサドチン（Ａｐｒｕｔｕｍａｂ ｉｘａｄｏｔｉｎ）、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ（Ａｓｃｒｉｎｖａｃｕｍａｂ）、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ、アチヌマブ（Ａｔｉｎｕｍａｂ）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン（Ａｚｉｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、バピヌズマブ（Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ベクツモマブ（Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベゲロマブ（Ｂｅｇｅｌｏｍａｂ）、ベランタマブマフォドチン、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルリマトクスマブ（Ｂｅｒｌｉｍａｔｏｘｕｍａｂ）、ベルメキマブ、ベルサンリマブ（Ｂｅｒｓａｎｌｉｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ（ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ（Ｂｉｃｉｒｏｍａｂ）、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ（Ｂｉｒｔａｍｉｍａｂ）、ビバツズマブメルタンシン、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツヴェトマブ（Ｂｌｏｎｔｕｖｅｔｍａｂ）、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン（Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ（Ｃａｒｌｕｍａｂ）、カロツキシマブ（Ｃａｒｏｔｕｘｉｍａｂ）、カツマキソマブ（Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ｃｂｒ９６－ドキソルビシン免疫複合体、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ（Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、セツキシマブ、シビサタマブ（Ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂ）、シルムツズマブ（Ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）、シタツズマブボダトックス（Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ）、シクスツムマブ（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラザキズマブ、クレノリキシマブ（Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ（Ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ）、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン（Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ（Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ）、クリザンリズマブ、クロテデュマブ（Ｃｒｏｔｅｄｕｍａｂ）、ＣＲ６２６１、クサツズマブ、ダセツズマブ（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、ダロツズマブ（Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ（Ｄｅｃｔｒｅｋｕｍａｂ）、デムシズマブ（Ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン（Ｄｅｒｌｏｔｕｘｉｍａｂ ｂｉｏｔｉｎ）、デツモマブ（Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、デザミズマブ（Ｄｅｚａｍｉｚｕｍａｂ）、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ（Ｄｉｒｉｄａｖｕｍａｂ）、ドマグロズマブ（Ｄｏｍａｇｒｏｚｕｍａｂ）、ドルリモマブアリトクス（Ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、ドスタルリマブ、ドロジツマブ（Ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ＤＳ－８２０１、デュリゴツズマブ（Ｄｕｌｉｇｏｔｕｚｕｍａｂ）、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ（Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ（Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エクリズマブ、エドバコマブ（Ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ）、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）、エレザヌマブ（Ｅｌｅｚａｎｕｍａｂ）、エルゲムツマブ（Ｅｌｇｅｍｔｕｍａｂ）、エロツズマブ、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマクツズマブ（Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ）、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナポタマブベドチン、エナバツズマブ（Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ）、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル（Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、エノキズマブ（Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エノチクマブ（Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ）、エンシツキシマブ（Ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エピツモマブシツキセタン（Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ）、エプラツズマブ、エプチネズマブ（Ｅｐｔｉｎｅｚｕｍａｂ）、エレヌマブ、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エルツマクソマブ、エタラシズマブ（Ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エチギリマブ（Ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エビナクマブ（Ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ）、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、ファリシマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ（Ｆａｓｉｎｕｍａｂ）、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フィバツズマブ（Ｆｉｂａｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フィリブマブ（Ｆｉｒｉｖｕｍａｂ）、フランボツマブ（Ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、フロテツズマブ（Ｆｌｏｔｅｔｕｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、フォラルマブ（Ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、フレマネズマブ、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、フロボキマブ、フルネベトマブ（Ｆｒｕｎｅｖｅｔｍａｂ）、フルラヌマブ（Ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ）、フツキシマブ（Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガルカネズマブ、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガンコタマブ（Ｇａｎｃｏｔａｍａｂ）、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ（Ｇａｔｉｐｏｔｕｚｕｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲジブマブ（Ｇｅｄｉｖｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ジルベトマブ（Ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ジムシルマブ（Ｇｉｍｓｉｌｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ゴスラネマブ（Ｇｏｓｕｒａｎｅｍａｂ）、グセルクマブ（Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、イアナルマブ（Ｉａｎａｌｕｍａｂ）、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ（Ｉｆａｂｏｔｕｚｕｍａｂ）、イゴボマブ（Ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イラダツズマブベドチン（Ｉｌａｄａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ（Ｉｍａｌｕｍａｂ）、イマプレリマブ（Ｉｍａｐｒｅｌｉｍａｂ）、イミシロマブ、イムガツズマブ（Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インクラクマブ（Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ）、インダツキシマブラブタンシン（Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、インデュサツマブベドチン（Ｉｎｄｕｓａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、イラツムマブ（Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）ラベツズマブ（Ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、ラクノツズマブ（Ｌａｃｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、ラジラツズマブベドチン、ランパリズマズ（Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）、ラナデルマブ（Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、ランドグロズマブ（Ｌａｎｄｏｇｒｏｚｕｍａｂ）、ラプリツキシマブエムタンシン（Ｌａｐｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、ラルカビキシマブ（Ｌａｒｃａｖｉｘｉｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レンダリズマブ（Ｌｅｎｄａｌｉｚｕｍａｂ）、レンベルビマブ（Ｌｅｎｖｅｒｖｉｍａｂ）、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レロンリマブ（Ｌｅｒｏｎｌｉｍａｂ）、レソファブマブ（Ｌｅｓｏｆａｖｕｍａｂ）、レトリズマブ（Ｌｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン（Ｌｏｓａｔｕ

ｘｉｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、リロトマブサテトラキセタン（Ｌｉｌｏｔｏｍａｂ ｓａｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、リンツズマブ（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、リリルマブ （Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ロデルシズマブ（Ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ）、ロキベトマブ（Ｌｏｋｉｖｅｔｍａｂ）、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ルミリキイシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ルムレツズマブ、ルパツマブアマドチン（Ｌｕｐａｒｔｕｍａｂ ａｍａｄｏｔｉｎ）、リツキシマブ、マパツムマブ（Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マルゲツキシマブ、マルスタチマブ（Ｍａｒｓｔａｃｉｍａｂ）、マスリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ミラツズマブ（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、ミンレツモマブ（Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミリキズマブ（Ｍｉｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ（Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モドツキシマブ（Ｍｏｄｏｔｕｘｉｍａｂ）、モガムリズマブ、モナリズマブ（Ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、モスネツズマブ（Ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、モキセツモマブパスードトクス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトクス（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナラツキシマブエムタンシン（Ｎａｒａｔｕｘｉｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、ナルナツマブ（Ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ（Ｎａｖｉｃｉｘｉｚｕｍａｂ）、ナビブマブ（Ｎａｖｉｖｕｍａｂ）、ナキシタマブ、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ（Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ）、ネタキマブ（Ｎｅｔａｋｉｍａｂ）、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ ｍｅｒｐｅｎｔａｎ）、オビルトキサキシマブ（Ｏｂｉｌｔｏｘａｘｉｍａｂ）、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（Ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オレクルマブ、オレンダリズマブ（Ｏｌｅｎｄａｌｉｚｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ、オンブルタマブ（Ｏｍｂｕｒｔａｍａｂ）、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ（Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オンツキシズマブ（Ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、オンバチリマブ（Ｏｎｖａｔｉｌｉｍａｂ）、オピシヌマブ（Ｏｐｉｃｉｎｕｍａｂ）、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ（Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、オルチクマブ（Ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オチリマブ、オトレルツズマブ（Ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）、パリビズマブ、パムレブルマブ（Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ）、パニツムマブ、パンコマブ（Ｐａｎｋｏｍａｂ）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、パルサツズマブ（Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パソツキシズマブ（Ｐａｓｏｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ、パトリツマブ（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ＰＤＲ００１、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン（Ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ピニツモマブ（Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、プロザリズマブ（ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ポガリズマブ（ｐｏｇａｌｉｚｕｍａｂ）、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ（ｐｏｎｅｚｕｍａｂ）、ポルガビキシマブ（Ｐｏｒｇａｖｉｘｉｍａｂ）、プラシネズマブ、プレザリズマブ（ｐｒｅｚａｌｉｚｕｍａｂ）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリトキサキシマブ（Ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、ラコツモマブ（Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラルパンシズマブ（Ｒａｌｐａｎｃｉｚｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ラネベトマブ（Ｒａｎｅｖｅｔｍａｂ）、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ（Ｒａｖａｇａｌｉｍａｂ）、ラブリズマブ、レファネズマブ（Ｒｅｆａｎｅｚｕｍａｂ）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）、レラトリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）、レムトルマブ（Ｒｅｍｔｏｌｕｍａｂ）、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ（Ｒｉｎｕｃｕｍａｂ）、リサンキズマブ（Ｒｉｓａｎｋｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ、リババズマブペゴール（Ｒｉｖａｂａｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ロバツムマブ（Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｒｍａｂ、ロレデュマブ（Ｒｏｌｅｄｕｍａｂ）、ロミキマブ（Ｒｏｍｉｌｋｉｍａｂ）、ロモソズマブ、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロスマンツズマブ（Ｒｏｓｍａｎｔｕｚｕｍａｂ）、ロバルピツズマブテシリン、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ロザノリキシズマブ（Ｒｏｚａｎｏｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、ラプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、ＳＡ２３７、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サムロタマブベトチン（Ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、セリクレルマブ（Ｓｅｌｉｃｒｅｌｕｍａｂ）、セリバンツマブ（Ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ）、セトキサキシマブ（Ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ）、セトルスマブ（Ｓｅｔｒｕｓｕｍａｂ）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、シブロツズマブ（Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、シルツキシマブ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シルトラツマブベトチン（Ｓｉｒｔｒａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ（Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、ソネプシズマブ（Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、スパルタリズマブ、スタムルマブ（Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スプタブマブ（Ｓｕｐｔａｖｕｍａｂ）、スチムリマブ（Ｓｕｔｉｍｌｉｍａｂ）、スビズマブ（Ｓｕｖｉｚｕｍａｂ）、スブチラトキシマブ（Ｓｕｖｒａｔｏｘｕｍａｂ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（Ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タラコツズマブ（Ｔａｌａｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、タムツベトマブ（Ｔａｍｔｕｖｅｔｍａｂ）、タネズマブ（Ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、タプリツモマブパプトックス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ）、タレクスツマブ（Ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）、タボリマブ、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、テリモマブアリトクス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、テポディタマブ（Ｔｅｐｏｄｉｔａｍａｂ）、テプロツムマブ、テシドルマブ（Ｔｅｓｉｄｏｌｕｍａｂ）、テツロマブ（Ｔｅｔｕｌｏｍａｂ）、テゼペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ（Ｔｉｂｕｌｉｚｕｍａｂ）、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、チガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、チミグツマブ（Ｔｉｍｉｇｕｔｕｚｕｍａｂ）、チモルマブ（Ｔｉｍｏｌｕｍａｂ）、チラゴルマブ（Ｔｉｒａｇｏｔｕｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トムゾツキシマブ（Ｔｏｍｕｚｏｔｕｘｉｍａｂ）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トサトクスマブ（Ｔｏｓａｔｏｘｕｍａｂ）、トシツモマブ、トベツマブ（Ｔｏｖｅｔｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、トレボグルマブ（Ｔｒｅｖｏｇｒｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツビルマブ（Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）、バダスツキシマブタリリン（Ｖａｄａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔａｌｉｒｉｎｅ）、バナリマブ（Ｖａｎａｌｉｍａｂ）、ポラツズマブベドチン（Ｖａｎｄｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、バンチクツマブ（Ｖａｎｔｉｃｔｕｍａｂ）、バヌシズマブ（Ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バリサクマブ（Ｖａｒｉｓａｃｕｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマブ（Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベルツズマブ（Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ（Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ）、ビシリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボロキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）、ボンレロリズマブ（Ｖｏｎｌｅｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ボプラテリマブ（Ｖｏｐｒａｔｅｌｉｍａｂ）、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ（Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ブナキズマブ（Ｖｕｎａｋｉｚｕｍａｂ）、ゼンツズマブ（Ｘｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ザツキシマブ（Ｚａｔｕｘｉｍａｂ）、ゼノクツズマブ（Ｚｅｎｏｃｕｔｕｚｕｍａｂ）、ジラリムマブ（Ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）、ゾルベツキシマブ（Ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ）、ゾリモマブアリトックス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）からなる群から選択される抗体または抗体フラグメントと、（ｉｖ）主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラス１受容体または主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラス２受容体と、からなる群から選択される核酸配列によってコードされる第２の領域と、を含むキメラ血小板受容体（ＣＰＲ）を提供し、ＭＨＣクラス１受容体は、腫瘍抗原、新抗原、または自己抗原に由来するペプチドに結合し、ＭＨＣクラス２受容体は、腫瘍抗原、新抗原、または自己抗原に由来するペプチドに結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ血小板受容体は、少なくとも１つの抗原に結合する。いくつかの実施形態では、キメラ血小板受容体は、対象の体内の組織に結合する。いくつかの実施形態では、キメラ血小板受容体は、血小板活性化を阻害する。いくつかの実施形態では、キメラ血小板受容体は、ＩＴＩＭ含有受容体である。いくつかの実施形態では、キメラ血小板受容体は、血小板活性化を刺激する。いくつかの実施形態では、キメラ血小板受容体は、ＩＴＡＭ含有受容体である。いくつかの実施形態では、キメラ血小板受容体は、内因性抗原である少なくとも１つの抗原、例えば、内因性宿主または対象抗原に結合する。内因性宿主または対象抗原とは、キメラ血小板受容体が投与される、または本発明のＣＰＲを構成する巨核球もしくは血小板などの細胞が投与される宿主または対象内に抗原が存在することを意味する。例えば、抗原は、組織、もしくは組織の特定のサブセット、または対象、例えばヒト対象の血漿もしくは血液中に存在する抗原であり得る。抗原は、通常は高レベルの抗原を発現しない、または通常は抗原を全く発現しない組織上で、異常なレベル、例えば異常に高いレベルで発現される抗原であり得る。

いくつかの実施形態では、キメラ血小板受容体は、ＧＰＣＲまたはプロテアーゼ活性化受容体ではないか、またはそれらを含まない。

本発明はまた、本発明のキメラ血小板受容体をコードする核酸を提供する。好ましい例では、キメラ血小板受容体は、天然に存在する受容体ではないので、当該受容体をコードする核酸は、天然に存在する核酸ではない。いくつかの実施形態では、核酸は、本発明のＣＰＲをコードし、また、異種核酸配列を含む。場合によっては、核酸は、発現制御配列に作動可能に連結されている。発現制御配列は、エンハンサーやプロモーターなどの成分を含むと考えられている。一実施形態では、本発明の核酸は、異種プロモーターを含む。同じまたは異なる実施形態では、本発明の核酸は、異種エンハンサー配列を含む。

いくつかの実施形態では、核酸は、ＤＮＡである。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡであり、例えば、ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、核酸は、巨核球特異的プロモーターまたは血小板特異的プロモーターを含む。巨核球特異的プロモーターおよび血小板特異的プロモーターという用語は、同義に使用される。当業者は、巨核球特異的プロモーターおよび血小板特異的プロモーターという用語が何を意味するかを理解するであろう。

本発明はまた、ＣＰＲをコードする核酸を含むベクターを提供する。ベクトルには、プラスミドの意味が含まれる。いくつかの実施形態では、ベクターはまた、異種核酸を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、巨核球特異的プロモーターを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、血小板特異的プロモーターを含む。

本発明はまた、本発明の核酸のうちの任意の１つ以上を含むウイルス粒子またはウイルスベクターを提供する。

本発明はまた、巨核球および／または血小板における発現を駆動するのに適した配列を含むカーゴタンパク質またはペプチドをコードする核酸を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、カーゴタンパク質、カーゴペプチドまたはカーゴＲＮＡをコードする核酸は、プロモーターなどの異種発現制御配列に作動可能に連結されている。いくつかの実施形態では、核酸は、カーゴタンパク質またはペプチドをコードし、また、巨核球特異的プロモーターまたは血小板特異的プロモーターを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、カーゴタンパク質またはペプチドをコードし、巨核球特異的プロモーターまたは血小板特異的プロモーターなどの異種配列を含む。

本明細書に記載の本発明の様々な実施形態は、前述のキメラ血小板受容体を提示する操作された血小板と、毒素、タンパク質、小分子薬、および血小板内の小胞内にパッケージされた核酸からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤と、を含む治療的送達システムを提供する。

いくつかの実施形態では、操作された血小板は、ｉＰＳＣ前駆体から産生される。いくつかの実施形態では、核酸は、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびクラスター化された規則的に間隔を空けた短いパリンドロームリピート（ＣＲＩＳＰＲ）配列である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体、酵素、サイトカイン、およびＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９（Ｃａｓ９）からなる群から選択される。一態様では、酵素は、ヌクレアーゼである。

いくつかの実施形態では、ヌクレアーゼは、転写活性剤様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）である。いくつかの実施形態では、抗体は、腫瘍抗原または新抗原などであるがこれらに限定されない標的に結合する。いくつかの実施形態では、治療剤は、キメラ血小板受容体によって認識される抗原による血小板の活性化に続いて、血小板から放出される。

カーゴを必要としている対象にカーゴを送達するための様々な方法が提供される。本明細書に記載されるように、カーゴは、治療薬または毒素であり得る。カーゴは、タンパク質もしくはペプチドであり得るか、または治療用ＲＮＡもしくはｍＲＮＡなどの核酸であり得る。カーゴの選好は、本明細書の他の場所で説明されているとおりである。本発明は、前述の請求項のいずれか一項に記載の有効量の任意の１つ以上の操作された巨核球、操作された血小板、および／またはＣＰＲを投与することを含む、カーゴを送達する方法を提供する。本発明はまた、治療的送達システムを提供する。本発明はまた、非治療的送達システムを提供する。本発明はまた、体内の標的組織または部位への標的化カーゴ送達の方法を提供し、方法は、前述の請求項のいずれか一項に記載の有効量の任意の１つ以上の操作された巨核球、操作された血小板、および／またはＣＰＲを投与することを含み、ＣＰＲの標的化ドメインは、体内の標的組織または部位に結合する。

本明細書に記載の本発明の様々な実施形態は、対象における疾患、障害、または状態を治療する方法を提供し、方法は、前述の治療的送達システムを対象に投与することを含み、キメラ受容体は、疾患、障害、または状態に関連する抗原に特異的である。

いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、がん、自己免疫、および感染症であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、がんは、急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺がん、腺肉腫、副腎がん、副腎皮質がん、肛門がん、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞がん、Ｂ細胞リンパ腫）、胆管がん、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、胆管がん、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、腺管上皮内がん、子宮内膜がん、上衣腫、類上皮肉腫、食道がん、ユーイング肉腫、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、線維肉腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸がん、消化管カルチノイドがん、消化管間質腫瘍、全身、生殖細胞腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、炎症性乳がん、腸がん、肝内胆管がん、侵襲性／浸潤性乳がん、膵島細胞がん、顎がん、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、平滑筋肉腫、軟膜髄膜転移、白血病、唇がん、脂肪肉腫、肝がん、非浸潤性小葉がん、低悪性度星状細胞腫、肺がん、リンパ節がん、リンパ腫、男性乳がん、髄様がん、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞がん、間葉性軟骨肉腫、間葉性、中皮腫、転移性乳がん、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部がん、混合神経膠腫、口腔がん、粘液性がん、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、鼻腔がん、鼻咽頭がん、頸部がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非小細胞肺がん、燕麦細胞がん、眼がん（Ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、オリゴデンドログリオーマ、口腔がん（Ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（Ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭がん、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜がん、卵巣性索間質性腫瘍、パジェット病、膵臓がん、乳頭がん、副鼻腔がん、副甲状腺がん、骨盤がん、陰茎がん、末梢神経がん、腹膜がん、咽頭がん、褐色細胞腫、毛様細胞星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂腎がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、肉腫、骨、肉腫、軟組織、肉腫、子宮、洞がん、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、脊髄がん、脊柱がん、脊髄がん（Ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｃａｎｃｅｒ）、脊髄腫瘍、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫）、精巣がん、喉がん、胸腺腫／胸腺がん、甲状腺がん、舌がん、扁桃腺がん、転移性細胞がん、転移性細胞がん、転移性細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、卵管がん（Ｔｕｂａｌ ｃａｎｃｅｒ）、乳腺管状がん（Ｔｕｂｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、尿道がん（Ｕｒｅｔｅｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿道がん、尿道がん、子宮腺がん 子宮がん（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、子宮肉腫（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、膣がん、および外陰がんからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、この方法は、操作された血小板を、毒素、タンパク質、および小分子薬物などであるがこれらに限定されない少なくとも１つの治療剤とインキュベートして、治療的送達システムを生成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびクラスター化された規則的に間隔を空けた短いパリンドロームリピート（ＣＲＩＳＰＲ）配列であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体、酵素、およびＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９（Ｃａｓ９）であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、酵素は、ヌクレアーゼである。いくつかの実施形態では、ヌクレアーゼは、転写活性剤様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）である。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、投与する前に起こる。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、自己免疫性散在性脳脊髄炎、自己免疫性内耳疾患、バッテン病／神経セロイドリポフスチン症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、嗜眼性脳炎、抗大脳基底核、ギランバレー症候群、橋本脳症、抗ＴＰＯ、アイザック症候群／後天性神経性筋強直症、ミラーフィッシャー症候群モルヴァン症候群、多発性硬化症、重力筋無力症、ナルコレプシ－パンダス、ラスムッセン脳炎、全身硬直症候群、Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－Ｈａｒａｄａ疾患、アジソン病、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ（ＡＰＥＣＥＤ）、多腺性自己免疫症候群ＩＩ、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ、糖尿病、１型、グレーブス病、橋本自己免疫性甲状腺炎、免疫調節不全、多腺性内分泌障害、腸疾患、Ｘ連鎖、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、自己免疫性膵炎、腹腔疾患、クローン病、悪性貧血／萎縮性胃炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、潰瘍性大腸炎、後天性血友病Ａ、抗リン脂質症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、エヴァンス症候群、フェルティ症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、多発性筋炎／皮膚筋炎、再発性多発軟骨炎、関節リウマチ、スティル病、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、後天性表皮水疱症、線状強皮症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、白斑、ベーチェット病、チャーグストラウス症候群、コーガン症候群、クレスト症候群、抗フィブリラリン、必須混合クリオグロブリン血症、混合性結合組織疾患、ＰＯＥＭＳ症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、持久性隆起性紅斑、川崎病、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ熱、高安動脈炎側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＨＬＡ－Ｂ２７関連急性前部ブドウ膜炎、交感性眼炎、およびグッドパスチャー疾患などの自己免疫であるが、これらに限定されない。

本発明はまた、カーゴを送達する非治療的方法を、それを必要とするかまたはそれを望んでいる対象に提供する。例えば、本発明は、カーゴを送達する非治療的方法を、それを必要とする対象に提供する。そのような非治療的方法では、カーゴは、化粧品であり得る。いくつかの実施形態では、本発明は、カーゴの標的化送達の非治療的方法を、それを必要とする対象に提供する。

本明細書に記載の本発明の様々な実施形態は、変異のない巨核球から産生された血小板と比較して、血小板における小胞生合成経路もしくは小胞放出経路の破壊、毒素の発現、またはタンパク質もしくはペプチドもしくはＲＮＡ、例えばｍＲＮＡである例えばカーゴ、例えば治療剤もしくは造影剤の発現、または血小板受容体、メディエーター、もしくはシグナル伝達タンパク質の欠失をもたらす核酸配列の変異を含む巨核球から産生された操作された血小板を提供する。

いくつかの実施形態では、巨核球は、ｉＰＳＣ前駆体から分化されるか、または巨核球は不死化される。いくつかの実施形態では、変異は、α顆粒、密顆粒、および大型有芯小胞などであるがこれらに限定されない、操作された血小板の小胞生合成経路または小胞放出経路の成分をコードする遺伝子において起こる。いくつかの実施形態では、変異は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子をコードする遺伝子の挿入である。いくつかの実施形態では、欠失は、ＲＡＢ２７ａ（ＲＡＳがん遺伝子）、ＨＰＳ（ハプトグロビン）遺伝子、インテグリンＡＩＩｂＢ３、ＧＰ１ｂ－ＩＸ－Ｖ（糖タンパク質ＩＸと複合体を形成した糖タンパク質Ｉｂ）、Ｐａｒ１（プロテアーゼ活性化受容体１）、Ｐａｒ４（プロテアーゼ活性化受容体４）、Ｐ２Ｙ１（プリン受容体Ｐ２Ｙ１）、Ｐ２Ｙ１２（プリン受容体Ｐ２Ｙ１２）、ＩＰ（ＰＧＩ２ＲまたはプロスタグランジンＩ２受容体）、ＴＰ（ＴｘＡ２ＲまたはトロンボキサンＡ２受容体）、ＴＬＲ（トール様受容体）、ＧＰＶＩ、ａ２Ｂ１（１型コラーゲン受容体）、ＧＰＩＩｂＩＩＩＡ（糖タンパク質ＩＩｂ血小板サブユニットアルファ）、ＣＬＥＣ－２（Ｃ型レクチン様受容体２）、ＭｙＤ８８（骨髄分化一次応答８８）、Ｇａｌｐｈａｑ（Ｇタンパク質アルファ経路ｑ）、ＬＩＭＫ１（ＬＩＭドメインキナーゼ１）、ｖＷＦ（フォンウィルブランド）、フィブリノーゲン、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、ＰＦ４（血小板因子４）、ＮＡＰ２（ヌクレオソームアセンブリータンパク質２）、プロトロンビン、高分子量キニノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１、ａ２－アンチプラスミン、プラスミノーゲン、Ｐ－セレクチン、ＣＸＣＬ４（ＣＸＣモチーフケモカインリガンド４）、ＣＸＣＬ７（ＣＸＣモチーフケモカインリガンド７）、ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）、ＥＧＦ（伸長成長因子）、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）、アンジオポエチン、トロンボキサンシンターゼ、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、ｃＰＬＡ２ａ、トロンモスポンジン、ＣＤ４０Ｌ、ＳｇＩＩＩ（セクレトグラニンＩＩＩ）、エンドスタチン、ＴＧＦ－β（トランスフォーミング成長因子ベータ）、タリン１、キンドリン、およびアノクタミン６などの少なくとも１つの遺伝子のものであるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、変異は、血栓形成促進性因子をコードする遺伝子のノックアウトである欠失である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、β２ミクログロブリン遺伝子であり、欠失は、内因性ＭＨＣクラス１破壊および非免疫原性血小板の生成をもたらす。いくつかの実施形態では、変異は、変異のない巨核球から産生された血小板と比較して、操作された血小板の血栓形成能を低下させる。

本明細書に記載の本発明の様々な実施形態は、対象の免疫系における活性を低下させる方法を提供し、方法は、腫瘍抗原、新抗原、または自己抗原に由来するペプチドに結合した主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子を発現する少なくとも１つの受容体を提示する操作された血小板を、対象に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、受容体は、ＭＨＣクラスＩ分子を発現する。いくつかの実施形態では、受容体は、ＭＨＣクラスＩＩ分子を発現する。いくつかの実施形態では、ＭＨＣ分子は、抗原に対する免疫応答を刺激する。いくつかの実施形態では、抗原は、がん、自己免疫、および感染からなる群から選択される少なくとも１つの疾患、障害、または状態に関連している。

本明細書に記載の本発明の様々な実施形態は、血小板のインビトロ産生の方法を提供し、方法は、複数の人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）前駆体を発現系でトランスフェクトすることであって、発現系がｉＰＳＣに存在しない薬剤によって誘導される、トランスフェクトすることと、発現系を薬剤と接触させて巨核球を増殖させることによって、巨核球前駆体株を樹立することと、前述のキメラ血小板受容体をコードする核酸配列の挿入、毒素をコードするか、またはタンパク質もしくはペプチドもしくはＲＮＡ、例えばｍＲＮＡである例えばカーゴ、例えば治療剤もしくは造影剤をコードする核酸配列の挿入、および血小板受容体をコードする核酸配列の欠失など、これらに限定されない少なくとも１つの変異を有するように巨核球を操作することと、巨核球の血小板への分化を誘導するために、発現系から薬剤を除去することと、を含む。

いくつかの実施形態では、変異は、ヒトドナーからの血小板と比較してより少ない免疫原性を有する血小板をもたらす。いくつかの実施形態では、血小板は、ヒトドナーに由来する血小板と同様に機能しない。いくつかの実施形態では、欠失は、血小板活性化シグナルに応答して毒素放出を防止するか、またはカーゴ放出を防止する。いくつかの実施形態では、毒素またはカーゴは、α顆粒局在化シグナルに付着している。いくつかの実施形態では、α顆粒局在化シグナル。いくつかの実施形態では、血小板産生の方法は、血小板による吸収を促進する条件下で、血小板を、カーゴ、例えば、タンパク質もしくはペプチドもしくはＲＮＡ、例えばｍＲＮＡである例えばカーゴ、例えば治療剤もしくは造影剤もしくは小分子、毒素、および小分子薬をさらに含む。いくつかの実施形態では、発現系は、血小板特異的プロモーターをさらに含む。

本明細書に記載の本発明の様々な実施形態は、対象におけるインビボ遺伝子編集または遺伝子治療の方法を提供し、方法は、編集される組織に特異的な本明細書に記載のキメラ血小板受容体を含む操作された血小板を対象に投与することであって、操作された血小板は、ゲノム工学機構をロードしたアデノウイルスを覆っている、投与することと、組織でゲノム光学機構を放出することと、を含む。いくつかの実施形態では、ゲノム機構は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ遺伝子編集システムである。

本明細書に記載の本発明の様々な実施形態は、前述の治療的送達システムの使用を提供し、キメラ受容体は、対象の疾患、障害、または状態の治療において、疾患、障害、または状態に関連する抗原に特異的である。本明細書に記載の使用のいくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、がん、自己免疫、および感染からなる群から選択される。

本明細書に記載の使用のいくつかの実施形態では、がんは、急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺がん、腺肉腫、副腎がん、副腎皮質がん、肛門がん、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞がん、Ｂ細胞リンパ腫）、胆管がん、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、胆管がん、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、腺管上皮内がん、子宮内膜がん、上衣腫、類上皮肉腫、食道がん、ユーイング肉腫、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、線維肉腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸がん、消化管カルチノイドがん、消化管間質腫瘍、全身、生殖細胞腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、炎症性乳がん、腸がん、肝内胆管がん、侵襲性／浸潤性乳がん、膵島細胞がん、顎がん、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、平滑筋肉腫、軟膜髄膜転移、白血病、唇がん、脂肪肉腫、肝がん、非浸潤性小葉がん、低悪性度星状細胞腫、肺がん、リンパ節がん、リンパ腫、男性乳がん、髄様がん、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞がん、間葉性軟骨肉腫、間葉性、中皮腫、転移性乳がん、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部がん、混合神経膠腫、口腔がん、粘液性がん、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、鼻腔がん、鼻咽頭がん、頸部がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非小細胞肺がん、燕麦細胞がん、眼がん（Ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、オリゴデンドログリオーマ、口腔がん（Ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（Ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭がん、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜がん、卵巣性索間質性腫瘍、パジェット病、膵臓がん、乳頭がん、副鼻腔がん、副甲状腺がん、骨盤がん、陰茎がん、末梢神経がん、腹膜がん、咽頭がん、褐色細胞腫、毛様細胞星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂腎がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、肉腫、骨、肉腫、軟組織、肉腫、子宮、洞がん、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、脊髄がん、脊柱がん、脊髄がん（Ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｃａｎｃｅｒ）、脊髄腫瘍、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫）、精巣がん、喉がん、胸腺腫／胸腺がん、甲状腺がん、舌がん、扁桃腺がん、転移性細胞がん、転移性細胞がん、転移性細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、卵管がん（Ｔｕｂａｌ ｃａｎｃｅｒ）、乳腺管状がん（Ｔｕｂｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、尿道がん（Ｕｒｅｔｅｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿道がん、尿道がん、子宮腺がん 子宮がん（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、子宮肉腫（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、膣がん、および外陰がんであり得るが、これらに限定されない。

本明細書に記載の使用のいくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、自己免疫性散在性脳脊髄炎、自己免疫性内耳疾患、バッテン病／神経セロイドリポフスチン症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、嗜眼性脳炎、抗大脳基底核、ギランバレー症候群、橋本脳症、抗ＴＰＯ、アイザック症候群／後天性神経性筋強直症、ミラーフィッシャー症候群モルヴァン症候群、多発性硬化症、重力筋無力症、ナルコレプシ－パンダス、ラスムッセン脳炎、全身硬直症候群、Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－Ｈａｒａｄａ疾患、アジソン病、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ（ＡＰＥＣＥＤ）、多腺性自己免疫症候群ＩＩ、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ、糖尿病、１型、グレーブス病、橋本自己免疫性甲状腺炎、免疫調節不全、多腺性内分泌障害、腸疾患、Ｘ連鎖、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、自己免疫性膵炎、腹腔疾患、クローン病、悪性貧血／萎縮性胃炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、潰瘍性大腸炎、後天性血友病Ａ、抗リン脂質症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、エヴァンス症候群、フェルティ症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、多発性筋炎／皮膚筋炎、再発性多発軟骨炎、関節リウマチ、スティル病、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、後天性表皮水疱症、線状強皮症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、白斑、ベーチェット病、チャーグストラウス症候群、コーガン症候群、クレスト症候群、抗フィブリラリン、必須混合クリオグロブリン血症、混合性結合組織疾患、ＰＯＥＭＳ症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、持久性隆起性紅斑、川崎病、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ熱、高安動脈炎側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＨＬＡ－Ｂ２７関連急性前部ブドウ膜炎、交感性眼炎、およびグッドパスチャー疾患などの自己免疫であるが、これらに限定されない。

本明細書の本発明の様々な実施形態は、（ａ）キメラ血小板受容体を提示する操作された血小板であって、操作された血小板は、非血栓形成性および非免疫原性となるように前駆巨核球を遺伝子改変することによって産生されたものである、操作された血小板と、（ｂ）本明細書で定義されるカーゴ、毒素、タンパク質、小分子薬、および血小板内の小胞内にパッケージされた核酸からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤であって、ｉ）治療剤薬剤は、核酸またはタンパク質であり、ローディングは、前駆巨核球での発現を介して起こるか、またはｉｉ）治療剤は、操作された血小板を治療剤とインキュベートすることによってロードされる、治療剤と、を含む治療的送達システムを提供する。

Ｉ．導入
体外で生成された遺伝子操作された血小板は、標的組織または細胞（例えば、がん）に発現した特定のタンパク質に応答し、治療剤（例えば、小分子薬物、抗体、またはタンパク質をコードする核酸）を放出するように標的化され得る。これらの操作された血小板は、標的化薬物送達デバイスになるであろう。他の組織を移植する場合とは異なり、血小板はレシピエントの免疫系とのマッチングを制限する必要があるため、特定の患者とマッチングする必要なしに、操作された血小板は「汎用のもの（ｏｆｆ ｔｈｅ ｓｈｅｌｆ）」として機能し得る（これは現在の細胞治療の大きな問題である）。

本明細書に記載の操作された血小板は、巨核球から体外で生成され得る。巨核球は体外の培養で維持されるため、他の競合する細胞治療製品では不可能である、患者の発がん性形質転換を恐れることなく、ゲノムレベルで（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によって）広範囲に編集できる。操作された血小板は、７～１０日の体内での寿命を有し、継続的な生殖の可能性はほとんどないか、まったくないため、腫瘍自体を形成する可能性はほとんどない。

血小板は、凍結して長期間保存することができ、その結果、貯蔵寿命が長くなり、現在利用可能な技術を使用すると、免疫原性がないため、操作された血小板を問題なく製造、保存、輸送、および患者に投与することができる。

操作された血小板は、インビトロで巨核球のゲノム編集によって、すべての血栓形成能を取り除き、潜在的な血栓の安全性の懸念を軽減することができる。ＳＹＮＬＥＴ（商標）治療的送達システムとも呼ばれる操作された血小板は、ブランクテンプレートとして機能し、足場として効果的に機能し、カーゴを小胞内内部に貯蔵する能力を有し、巨核球の遺伝的変化により、操作された血小板を特定の抗原またはシグナルに応答させることができる。血小板には様々なシグナル伝達経路が含まれているため、操作された入力は正または負になり、アクティブ化を決定する前に、操作された血小板を統合してさまざまな刺激を計算できる。興味深いことに、血小板には、ＲＮＡを近くの細胞に転移させる能力もあり、標的細胞を遺伝子操作する可能性を提供する。例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムは、操作された血小板によって標的細胞に送達され得る。さらに、血小板内のシグナル伝達経路はタンパク質の新規翻訳を引き起こし得るため、これらを利用して、潜在的に毒性のあるタンパク質を標的の場所に局所的に送達することができる。

キメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞とは対照的に、本発明は、投与前に患者との一致を必要としない普遍的な製品である操作された血小板を提供する。さらに、本明細書に記載の前駆体からのインビトロでの血小板産生は、ウイルスを継続的に産生し、細胞を編集する必要性を排除する。本明細書に記載の操作された血小板の寿命が短いため、安全性の懸念は、現在の遺伝子編集治療と比較して制限されている。例えば、血小板は除核されているため、遺伝子編集およびゲノム安定性はＣＡＲ－Ｔ細胞よりも懸念はなく、したがって、血小板治療の複雑さは、編集の効率または培養時間の制限によって制限されない。さらに、サイズが小さいため、操作された血小板は、ＣＡＲ－Ｔ細胞よりも固形腫瘍へのアクセスが良好である可能性がある。

Ｒｕｂｉｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から市販されているような除核赤血球もまた、治療剤を送達するために当該技術分野で企図されてきた。赤血球とは対照的に、本明細書に記載の操作された血小板は、代謝的に非常に活性であり、再操作され得るシグナル伝達システムを含む。実際、赤血球と比較して、操作された血小板では、より的を絞った使用が可能である。血小板の小胞脱顆粒はまた、目的の標的が関与するまでタンパク質を「隠すこと」を可能にし、これは、生物療法タンパク質が一般に細胞の表面に発現するため、除核赤血球では不可能である。したがって、一実施形態では、キメラ血小板受容体の標的化ドメインの標的または抗原への結合は、キメラ血小板受容体を含む血小板の脱顆粒をもたらす。

本明細書に記載の操作された血小板は、赤血球よりも小さく、より良い生体内分布をもたらす可能性が高い。

ＩＩ．遺伝子命名法
本明細書では、遺伝子記号をＥＮＳＥＭＢＬ遺伝子ＩＤとともに使用して、ヒト由来の遺伝子を指す。特に断りのない限り、各遺伝子記号に対応する遺伝子名およびＥＮＳＥＭＢＬ遺伝子（ＥＮＳＧ）ＩＤを表１に示す。各ＥＮＳＥＭＢＬエントリの固有の識別子は、ＥＮＳＧラベルの後の識別子の最初の５つの先行ゼロ（０）を削除するように変更された。

本明細書では、記号および名称をＥＮＳＥＭＢＬタンパク質ＩＤとともに使用して、ヒト由来のタンパク質を指す。特に断りのない限り、タンパク質名（本明細書でタンパク質を指すために使用される場合）と、各記号に対応する記号およびＥＮＳＥＭＢＬタンパク質（ＥＮＳＰ）ＩＤと、を表２に示す。各ＥＮＳＥＭＢＬエントリの固有の識別子は、ＥＮＳＰラベルの後の識別子の最初の５つの先行ゼロ（０）を削除するように変更された。

ＣＤ３またはＣＤ３は、分化クラスター２（複数のサブユニット）としても知られている。ＦＣＥＲ２またはＣＤ２３は、（ＩｇＥ受容体としても知られている。ＮＴ５Ｅは、５’－ヌクレオチダーゼとしても知られている。Ｆ９、Ｆ１０は、活性化Ｆ９、Ｆ１０としても知られている。ＡＣＶＲＬ１は、アクチビン受容体様キナーゼ１としても知られている。ＡＦＰは、アルファフェトプロテインとしても知られている。ＡＮＧＰＴＬ３は、アンジオポエチン３としても知られている。ＢＳＧまたはＣＤ１４７は、ベイシジンとしても知られている。ＡＰＰまたはＮ／ａは、ベータアミロイドとしても知られている。ＣＡＬＣＡは、カルシトニン遺伝子関連ペプチドとしても知られている。ＣＡ９は、炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ）としても知られている。ＭＹＨ７は、心筋ミオシンとしても知られている。ＭＥＴは、ｃ－Ｍｅｔとしても知られている。Ｆ３は、凝固因子ＩＩＩとしても知られている。ＣＬＥＣ６Ａは、樹状細胞関連レクチン２としても知られている。ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲは、伸長成長因子受容体としても知られている。ＥＮＧは、エンドグリンとしても知られている。ＥＰＨＡ３は、エフリン受容体Ａ３としても知られている。ＦＧＢまたはフィブリンＩＩ、ベータ鎖としても知られている。ＦＮ１は、フィブロネクチンエクストラドメインＢとしても知られている。ＦＯＬＨ１は、葉酸加水分解酵素としても知られている。ＦＯＬＲ２は、葉酸受容体２としても知られている。ＦＯＬＲ１は、葉酸受容体アルファとしても知られている。ＦＺＤ１は、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体としても知られている。Ｂ４ＧＡＬＮＴ１は、ＧＤ２ガングリオシドとしても知られている。ＳＴ８ＳＩＡ１は、ＧＤ３ガングリオシドとしても知られている。ＭＭＰ９は、ゼラチナーゼＢとしても知られている。ＴＹＲＰ１またはＴＹＲＰ１は、糖タンパク質７５としても知られている。ＧＰＣ３は、グリピカン３としても知られている。ＣＳＦ２ＲＡは、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖としても知られている。ＩＧＦ１ＲまたはＣＤ２２１は、ＩＧＦ－１受容体としても知られている。ＩＬ３１ＲＡは、ＩＬ３１ＲＡとしても知られている。ＩＴＧＡ２ＢまたはＣＤ４１は、インテグリンα－ＩＩｂとしても知られている。ＩＴＧＡ５は、インテグリンα５としても知られている。ＩＴＧＢ３は、インテグリンαＩＩｂβ３としても知られている。ＩＴＧＢ７は、インテグリンβ７としても知られている。ＩＦＮｇは、インターフェロンガンマとしても知られている。ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２は、インターフェロンα／β受容体としても知られている。ＣＸＣＬ１０は、インターフェロンガンマ誘導タンパク質としても知られている。ＩＬ１２ＡまたはＩＬ－１２は、インターロイキン１２としても知られている。ＩＬ１３またはＩＬ－１３は、インターロイキン１３としても知られている。ＩＬ１７ＡまたはＩＬ１７Ａは、インターロイキン１７アルファとしても知られている。ＩＬ１７ＦまたはＩＬ１７Ｆは、インターロイキン１７Ｆとしても知られている。ＩＬ２またはＩＬ２は、インターロイキン２としても知られている。ＩＬ２２またはＩＬ－２２は、インターロイキン２２としても知られている。ＩＬ２３ＡまたはＩＬ２３は、インターロイキン２３としても知られている。ＩＬ６またはＩＬ６は、インターロイキン６としても知られている。ＳＥＬＬまたはＣＤ６２Ｌは、Ｌ－セレクチンとしても知られている。ＭＳＬＮは、メソセリンとしても知られている。ＭＵＣ１は、ムチンＣａｎＡｇとしても知られている。ＭＡＤＣＡＭ１は、粘膜アドレシン細胞接着分子としても知られている。ＭＡＧは、ミエリン関連糖タンパク質としても知られている。ＮＥＣＴＩＮ４は、ネクチン－４としても知られている。ＣＡＳＰ２は、神経アポトーシス調節プロテイナーゼ２としても知られている。ＰＴＤＳＳ１は、ホスファチジルセリンとしても知られている。ＰＤＧＦＲＢは、血小板由来成長因子受容体ベータとしても知られている。ＲＨＤ、ＲＨＣＥは、アカゲザル因子としても知られている。ＲＳＰＯ３は、ルートプレート固有のスポンジン３としても知られている。ＳＥＬＰは、セレクチンＰとしても知られている。ＳＡＡ１またはＳＡＡ２は、血清アミロイドＡタンパク質としても知られている。ＡＰＣＳは、血清アミロイドＰ成分としても知られている。Ｓ１ＰＲ１は、スフィンゴシン－１－リン酸としても知られている。ＭＡＰＴは、タウタンパク質としても知られている。ＴＮＣは、テネイシンＣとしても知られている。ＴＮＦＲＳＦ１２Ａは、ＴＷＥＡＫ受容体としても知られている。ＶＩＭは、ビメンチンとしても知られている。ＶＷＦは、フォンウィルブランド因子としても知られている。ＩＬ２ＲＡまたはＣＤ２５は、ＩＬ－２受容体のα鎖としても知られている。

ＩＩＩ．本発明の組成物
本明細書に記載の本発明の様々な実施形態は、キメラ血小板受容体（ＣＰＲ）をコードするように操作された巨核球前駆体を提供する。受容体は、腫瘍または体内の特定の位置に存在する特定の抗原または標的に結合することができ、例えば、ＣＰＲが結合する抗原は、内因性抗原であり得る。いくつかの実施形態では、標的は、コラーゲンではない。

代替的に、血小板受容体を削除して、正常な血小板活性化シグナルに応答したカーゴまたは毒素の放出を防ぐことができる。これらの前駆体を生成するために必要な複数の編集は、前駆細胞が、継続的な培養またはゲノム不安定性の懸念がある患者の体内に決して入らないために可能である。除核血小板のみが患者に注射される。

Ａ．巨核球の操作
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板は、遺伝子改変された巨核球に由来する。これらの巨核球のゲノムは、内因性受容体、メディエータータンパク質、および／またはシグナル伝達タンパク質をコードする少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０個の遺伝子のノックアウトを含み得る。場合によっては、遺伝子全体をノックアウトまたは削除する必要がないことは明らかである。例えば、ＧＰ１ｂノックアウトは、異常な血小板をもたすが、受容体の細胞外ドメインのみを削除（機能する能力を削除）し、細胞内ドメインを保持することができ、その結果、ＧＰ１ｂ標的のフォンウィルブランド因子に結合する能力を欠く典型的な血小板をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の破壊、欠失、またはノックアウトは、遺伝子全体の完全な破壊、欠失、またはノックアウトである。他の実施形態では、破壊、欠失およびノックアウトは、破壊欠失および機能的ノックアウト、すなわちタンパク質の機能の破壊であり、いくつかの実施形態では、欠失は、タンパク質の細胞外ドメインの欠失である。

巨核球ゲノムから削除される可能性のある遺伝子の例を表３に示す。

当業者は、血栓形成の可能性が低下した血小板の産生を可能にするために破壊されるべきいくつかの経路があることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、以下の３つの経路：血栓形成の一次刺激の認識、血栓形成の二次刺激の認識、および血栓形成の二次メディエーターの放出のうちの１つ以上が破壊される。

血栓の一次刺激の認識には、例えば、内皮下層を認識するなど、創傷時に露出するようになる露出組織に関連する因子を認識する血小板が含まれる。通常の状況では、血小板は、内皮下層にさらされない。内皮下層の曝露により、血小板は、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸおよびＧＰＶＩ（ＧＰ６）、ＩＴＧＡ２Ｂ、ＣＬＥＣ２、インテグリンｓ α_ＩＩｂβ_３、α_２β_１、α_５β_１およびα_６β_１などの血小板表面の受容体を介して、コラーゲン、フォンウィルブランド因子、フィブロネクチン、トロンボスポンジンなどのリガンドを認識できる。したがって、いくつかの実施形態では、血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードする遺伝子には、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸおよびＧＰＶＩ（ＧＰ６）、ＩＴＧＡ２Ｂ、ＣＬＥＣ２、インテグリンｓ α_ＩＩｂβ_３、α_２β_１、α_５β_１およびα_６β_１が含まれる。

血小板が、例えば上記の相互作用を介して露出した内皮と接触すると、血小板は、他の血小板によって検出され、創傷部位で血小板凝集を引き起こす、ＡＤＰ、トロンビン、およびＴｘＡ_２などの二次メッセンジャーを放出する。いくつかの実施形態では、二次メッセンジャーを認識する血小板の能力が破壊されている場合が好ましい。本発明の血小板が、意図された標的ではなく、例えば、創傷部位を標的とする場合は望ましくない。したがって、好ましい実施形態では、二次メッセンジャーを認識する血小板の能力が破壊される。この機能に関与する受容体には、Ｐａｒ１、Ｐａｒ４、Ｐ２Ｙ１２、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸ、トロンボキサン受容体（ＴＢＸＡ２Ｒ）、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｘ１およびインテグリンα_ＩＩｂβ_３が含まれる。

上記のように、血小板が露出した組織を認識すると、それらは二次メッセンジャーを放出して他の血小板をその部位に動員する。本発明の血小板が標的、例えば腫瘍抗原に結合すると、本発明の血小板が次に他の血小板を標的部位に動員して血栓、例えば腫瘍部位での血栓を形成することは望ましくない。したがって、好ましい実施形態では、活性化された血小板が二次メッセンジャーを放出する経路が破壊される。経路は、二次メディエーターの産生および／または貯蔵および／または放出に関与するタンパク質を含むことができる。この経路に関与する遺伝子としては、Ｃｏｘ１、ＨＰＳ、およびトロンボキサンＡシンターゼ（ＴＢＸＡＳ１）が挙げられる。

当業者は、単一の遺伝子が上記の機能のうちの２つまたは３つに関与し得ることを理解するであろう。

いくつかの実施形態では、巨核球またはその前駆体が、血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質、血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質、および／または血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質をコードする少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０個の遺伝子の破壊または欠失（例えばノックアウト）を含む場合が、より好ましい。

血栓の一次刺激の認識に関与するタンパク質によって、このプロセスに関与する任意のタンパク質の意味が含まれること、例えば、血栓の一次刺激との接触または認識に直接関与するタンパク質、さらに例えば、血栓の一次刺激との接触または認識に直接関与するそれらのタンパク質の発現につながる遺伝子も含まれることは、当業者には明らかであろう。当業者は、どのタンパク質が一次刺激の認識に関与していると見なされるかを理解するであろう。重要な特徴は、タンパク質の破壊が、それらの破壊が血栓の一次刺激の認識の欠陥につながることである。しかしながら、いくつかの実施形態では、血栓の一次刺激の認識に関与するタンパク質は、血栓の一次刺激と直接接触するタンパク質のみを含む。

血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質によって、血栓形成の二次メディエーターとの接触または認識に直接関与するタンパク質、ならびにそれらのプロセスに間接的に関与するタンパク質、例えば、血栓形成の二次メディエーターとの接触または認識に直接関与するタンパク質の産生に関与するタンパク質を含む。当業者は、血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質が何を意味するかを理解するであろう。タンパク質の重要な特徴は、それらの破壊が血栓形成の二次メディエーターの認識に欠陥をもたらすことである。しかしながら、いくつかの実施形態では、血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質は、血栓形成の二次メディエーターと直接接触するタンパク質のみを含む。

血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質によって、二次メディエーターの産生および／または貯蔵および／または放出に関与するタンパク質を含む。タンパク質の重要な特徴は、それらの破壊が二次メディエーターの最終的な放出に欠陥をもたらすことである。欠陥は、二次メディエーターの産生、二次メディエーターの貯蔵、および／または実際の放出プロセスにある可能性がある。

いくつかの実施形態では、巨核球またはその前駆体は、少なくとも：
血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードする１つの遺伝子、
血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質をコードする１つの遺伝子、および
血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質をコードする１つの遺伝子、の破壊または欠失を含む。
いくつかの実施形態では、巨核球またはその前駆体は、少なくとも：
血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードする２つの遺伝子、
血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質をコードする２つの遺伝子、および
血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質をコードする２つの遺伝子、の破壊または欠失を含む。
いくつかの実施形態では、巨核球またはその前駆体は、少なくとも：
血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードする３つの遺伝子、
血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質をコードする３つの遺伝子、および
血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質をコードする３つの遺伝子、の破壊または欠失を含む。
血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードすると考えられる遺伝子としては、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸおよびＧＰＶＩ（ＧＰ６）、ＩＴＧＡ２Ｂ、ＣＬＥＣ２、インテグリンｓ α_ＩＩｂβ_３、α_２β_１、α_５β_１およびα_６β_１が挙げられるか、または任意選択でＧＰＶＩおよびＩＴＧＡ２Ｂが挙げられる。
血栓形成の二次刺激の認識に関与するタンパク質をコードすると考えられる遺伝子としては、Ｐａｒ１、Ｐａｒ４、Ｐ２Ｙ１２、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸ、トロンボキサン受容体（ＴＢＸＡ２Ｒ）、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｘ１およびインテグリンα_ＩＩｂβ_３が挙げられるか、任意選択でＰａｒ１、Ｐａｒ４およびＰ２Ｙ１２が挙げられる。
血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質と考えられる遺伝子としては、Ｃｏｘ１、ＨＰＳおよびトロンボキサンＡシンターゼ（ＴＢＸＡＳ１）が挙げられるか、任意選択でＣｏｘ１およびＨＰＳが挙げられる。

いくつかの実施形態では：
血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードする少なくとも１つ、２つ、または３つの遺伝子は、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸおよびＧＰＶＩ（ＧＰ６）、ＩＴＧＡ２Ｂ、ＣＬＥＣ２、インテグリンｓ α_ＩＩｂβ_３、α_２β_１、α_５β_１およびα_６β_１からなる群から選択されるか、またはＧＰＶＩおよびＩＴＧＡ２Ｂからなる群から選択され、
血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質をコードする少なくとも１つ、２つ、または３つは、Ｐａｒ１、Ｐａｒ４、Ｐ２Ｙ１２、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸ、トロンボキサン受容体（ＴＢＸＡ２Ｒ）、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｘ１およびインテグリンα_ＩＩｂβ_３からなる群から選択されるか、またはＰａｒ１、Ｐａｒ４およびＰ２Ｙ１２からなる群から選択され、かつ／あるいは
血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質をコードする少なくとも１つ、２つ、または３つの遺伝子は、Ｃｏｘ１、ＨＰＳおよびトロンボキサンＡシンターゼ（ＴＢＸＡＳ１）からなる群から選択されるか、またはＣｏｘ１およびＨＰＳからなる群から選択される。

好ましい実施形態では、遺伝子改変された巨核球またはその前駆体は、以下の遺伝子：
ＧＰＶＩ、ＩＴＧＡ２Ｂ、Ｐａｒ１、Ｐａｒ４、Ｐ２Ｙ１２、Ｃｏｘ１およびＨＰＳの各々において破壊または欠失を有する。

例えば、遺伝子改変された巨核球またはその前駆体は、ＧＰＶＩ、ＩＴＧＡ２Ｂ、Ｐａｒ１、Ｐａｒ４、Ｐ２Ｙ１２、Ｃｏｘ１およびＨＰＳの各々のノックアウトを含み得る。

いくつかの実施形態では、表３の遺伝子の発現は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ、転写活性剤様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＲＮＡ干渉構築物（ＲＮＡｉ）（例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、またはショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を使用して変化または「ノックアウト」され得る。

得られた操作された血小板に対する巨核球の遺伝子のノックアウトの影響は、変化する可能性がある。例えば、ＲＡＢ２７ａ（ＲＡＳがん遺伝子）およびＨＰＳ（ハプトグロビン）遺伝子は、それぞれ、密顆粒のローディングおよび形成において機能する。Ｒａｂ２７ａのノックアウトまたは欠失は、密顆粒メディエーターを持たないが、そうでなければ正常な血小板生物学を伴う、操作された血小板がもたらされる可能性がある。ＨＰＳ遺伝子のノックアウトまたは欠失により、密顆粒を含まない操作された血小板がもたらされる可能性がある。ＡＩＩｂＢ３またはＧＰ１ｂ－ＩＸ－Ｖのノックアウトまたは欠失により、活性化後の血小板およびフォンウィルブランド因子（ｖＷＦ）間の相互作用が減少するため、血小板が互いに凝集しなくなる可能性がある。さらに、ＡＩＩｂＢ３は、フィブリノーゲンに対するインテグリンの親和性を高めるための裏返しのシグナル伝達にも関与している（Ｄｕｒｒａｎｔ，Ｂｌｏｏｄ．２０１７ Ｏｃｔ ５；１３０（１４）：１６０７－１６１９を参照されたい）。ＩＰのノックアウトまたは欠失（ＰＧＩ２ＲまたはプロスタグランジンＩ２受容体）は、プロスタグランジンの負の調節がもたらされる可能性がある。ＴＰのノックアウトまたは削除（ＴｘＡ２ＲまたはトロンボキサンＡ２受容体）は、凝固を刺激するための活性化時に追加の血小板の動員がもたらされる可能性がある。

ＧＰＶＩ（ＩＴＡＭ受容体）は、Ｇタンパク質α－ｑ（Ｇａｌｐｈａｑ）ノックアウトマウスでも刺激されることが観察されている。逆に、コラーゲンなどのＩＴＡＭアゴニストは、ＡＤＰおよびトロンボキサンＡ２受容体（ＴＸＡ２）などのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲアゴニスト）の放出を誘導し、Ｇｑ経路を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を間接的に活性化する。さらに、Ｇａｌｐｈａｑは、トロンビン、ＡＤＰ、５‐ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）、ＰＡＦ、およびトロンボキサンＡ（ＴＸＡ）の適切な機能のために活性である。

Ｐ－セレクチン、トロンボキサンシンターゼ、および血小板活性化因子（ＰＡＦ）をノックアウトまたは欠失すると、一度活性化されると血小板凝集の不全がもたらされる可能性がある。ＬＩＭドメインキナーゼ（ＬＩＭＫ１）のノックアウトまたは欠失は、ＴｘＡ２合成を減らす可能性がある。ＣＸＣＬ４（ＣＸＣモチーフケモカインリガンド４）およびＣＸＣＬ７（ＣＸＣモチーフケモカインリガンド７）は、ケモカインであり、したがって、遺伝子のノックアウトまたは欠失は、少なくとも１つのシグナル伝達経路に干渉する可能性がある。タリン１およびキンドリンは、シグナル伝達で機能し、インテグリンが敏感な状態に入るのを可能にする。

ＡＮＯ６／ＴＭＥＭ１６Ｆのノックアウトまたは欠失は、血小板の活性化時にホスファチジルセリンを曝露する血小板の能力を破壊する。ホスファチドリセリンは、通常、血小板の細胞質面に保持される膜脂質である。血小板の活性化時に、カルシウムの流入は、ＡＮＯ６／ＴＭＥＭ１６Ｆを介して血小板の外側でホスファチジルセリン曝露を引き起こし、凝固因子と組み合わせて活性トロンビンの生成を触媒するように作用する。したがって、ＴＭＥＭ１６Ｆのノックアウトは、ホスファチジルセリンへの曝露を防ぎ、血小板の血栓形成性を低下させる。これは、ＡＮＯ６変異を特徴とし、臨床的に出血のリスクが高いスコット症候群患者によって例証される。

Ｂ．キメラ血小板受容体（ＣＰＲ）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板は、内因性血小板受容体への変化を含み得る。改変には、これらの受容体の受容体もしくはドメイン全体の欠失もしくは追加、または非内因性受容体からのドメインとの組み合わせが含まれるが、これらに限定されず、改変されていない血小板と比較して操作された血小板の挙動に違いが生じる。血小板の活性化を刺激するために、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）受容体からのドメインをキメラ血小板受容体で使用することができる。血小板免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）の活性化を阻害する。

ＩＴＡＭドメインは、ＩＴＡＭ受容体が血小板に内因的に見出されるのと同じ下流のシグナル伝達成分を依然として活性化することができるので、通常は血小板で発現されないＩＴＡＭ受容体からのドメインが依然として本発明において機能することは当業者には明らかである。

１．内因性血小板受容体
いくつかの実施形態では、血小板は、コラーゲンではなく、抗原によって脱顆粒するように向け直され得る。ＩＴＩＭ含有受容体は、血小板の活性化を阻害して、ＩＴＡＭ受容体の活性化を直接打ち消す。ＣＥＡＣＡＭ－１、ＰＥＣＡＭ－１およびＧ６ｂ－Ｂは、ＩＴＩＭ含有受容体である。抗体によるＧ６ｂ－Ｂクラスタリングは、これらの各々が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．“Ｇ６ｂ－Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｎｄ ａｇｏｎｉｓｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ＶＩ ａｎｄ ＣＬＥＣ－２”．ＪＢＣ，２００８に示されているように、ＧＰＶＩおよびＣＬＥＣ－２を介した血小板活性化を阻害する。キメラ「オフ」受容体を加えることは、本明細書に記載の合成血小板の特異性を改善するために使用され得る。操作されたキメラ免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）受容体は、論理ゲートの構築を可能にする。

代替的に、ＩＴＡＭ受容体は血小板の活性化を仲介し、免疫応答を刺激する。糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）はコラーゲンに結合し、血小板活性化の中心的なメディエーターである。細胞外ＩｇＧ様ドメインを特徴とし、内部チロシンキナーゼシグナル伝達経路は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）ガンマ鎖を介した受容体クラスター化によって引き起こされる。特定の実施形態では、細胞内ドメインは保持され、細胞外ドメインは、抗原を標的とするために交換される。例えば、いくつかの実施形態では、キメラ血小板受容体は、血小板を刺激する細胞内ドメインを含むが、対応する細胞外ドメインを含まない。例えば、いくつかの実施形態では、受容体の細胞外標的化ドメインは、受容体の細胞内ドメインに対して異種である。異種の細胞外標的化ドメインとは、細胞外ドメインが細胞内ドメインに関連する通常の細胞外ドメインではないことを意味する。例えば、細胞内ドメインが糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）の細胞外ドメインを含む実施形態では、細胞外ドメインは、糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）の細胞外ドメインではなく、ドメインは互いに異種である。

代替的に、Ｃ型レクチン様受容体２（ＣＬＥＣ－２）またはＩｇＧ受容体ＩＩａのＦｃフラグメント（ＦＣｇＲ２Ａ）も同様の方法で変更できる。他の実施形態では、細胞内ドメインがＣ型レクチン様受容体２（ＣＬＥＣ－２）の細胞内ドメインを含む場合、細胞外標的化ドメインは、ＣＬＥＣ－２の細胞外ドメインではなく、細胞内ドメインがＩｇＧ受容体ＩＩａのＦｃフラグメント（ＦＣｇＲ２Ａ）を含むいくつかの実施形態では、細胞外標的化ドメインは、ＦＣｇＲ２Ａの細胞外ドメインを含まない。細胞外標的化ドメインは、対象に固有であるが、細胞内ドメインに固有ではないドメインである可能性があることは明らかである。

その場合、いくつかの実施形態では、ＣＰＲが天然に存在するタンパク質ではないことは明らかであろう。

ＣＬＥＣ－２は、（腫瘍に関連する）ポドプラニンに結合し、ヘビ毒ロドサイチンに応答して血小板活性化を引き起こし、シグナル伝達タンパク質リンパ球細胞質タンパク質２または７６ｋＤａのＳＨ２ドメイン含有白血球タンパク質（ＳＬＰ－７６）および１－ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェートホスホジエステラーゼガンマ－２（ＰＬＣγ２）を介した受容体クラスター化によって引き起こされる内部チロシンキナーゼシグナル伝達経路のＳｒｃおよびＳｙｋ非受容体チロシンキナーゼの活性化を通じて血小板の凝集を誘発する（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｆｕ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１２７（１３）：１６２９－３０，２０１６を参照されたい）。

ＦＣｇｒ２Ａは、抗体のＦｃ領域に結合し、シグナル伝達タンパク質Ｓｙｋ非受容体チロシンキナーゼを介してオプソニン化細菌に応答して血小板活性化を引き起こす。内部のチロシンキナーゼシグナル伝達経路は、受容体のクラスター化によって引き起こされる。

いくつかの実施形態では、追加のＩＴＡＭ受容体を巨核球のゲノムに挿入して、Ｔ細胞シグナル伝達を増強し、免疫応答を刺激することができる。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に結合した抗原を認識する（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．１１，ｅａａｎ１０８８（２０１８）を参照されたい）。ＴＣＲ上のＩＴＡＭは、結合および認識の作用を細胞内シグナルに変換する（同上）。追加のＩＴＡＭをキメラＴＣＲに挿入すると、ＩＴＡＭ受容体の数に比例してスケーリングすることが観察され、ＩＴＡＭ受容体の数を減らすかノックアウトすると、胸腺細胞系統の関与を損なうことによってＴ細胞の発達が阻害されることが観察された（同上）。

いくつかの実施形態では、ＣＰＲは、１つ以上の免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）受容体からの１つ以上のドメインまたはその一部を含み得る。ＩＴＡＭ受容体の非限定的な例としては、糖タンパク質ＶＩ血小板（ＧＰＶＩＡ）、高親和性免疫グロブリンイプシロン受容体サブユニットガンマ（ＦＣＥＲＧ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー１（ＣＬＥＣ１）、およびＩｇＧ受容体ＩＩのＦｃフラグメント（ＦＣＧＲ２）が挙げられる。

一実施形態では、表４に示すＩＴＡＭ受容体ＦＣＥＲＧ（配列番号１）、ＣＬＥＣ１（配列番号６）、ＦＣＧＲ２（配列番号１０）および／またはＧＰＶＩＡ（配列番号１５）のドメインを、巨核球での発現のために組み合わせて、操作された血小板のＣＰＲをもたらすことができる。

一実施形態では、ＩＴＡＭ受容体のドメインをＴ細胞受容体ドメインと組み合わせて、キメラ血小板受容体とも呼ばれるキメラＩＴＡＭ受容体を形成することができる。これらのキメラ受容体は、巨核球での発現のために組み合わせて、操作された血小板でＣＰＲをもたらすことができる。ＦＣＥＲＧ（配列番号２０）、ＣＬＥＣ１（配列番号２１）、ＦＣＧＲ２（配列番号２２）およびＧＰＶＩＡ（配列番号２３）のキメラＩＴＡＭ受容体の非限定的な例を表４に示す。

配列番号１は、完全なＦＣＥＲＧ受容体の実施形態である。配列番号２は、ＦＣＥＲＧのシグナルペプチドの実施形態である。配列番号３は、ＦＣＥＲＧの細胞外ドメインの実施形態である。配列番号４は、ＦＣＥＲＧの膜貫通ドメインの実施形態である。配列番号５は、ＦＣＥＲＧの細胞質ドメインの実施形態である。配列番号６は、ＣＬＥＣ１のＩＴＡＭ受容体の実施形態である。配列番号７は、ＣＬＥＣ１の細胞質ドメインの実施形態である。配列番号８は、ＣＬＥＣ１の膜貫通ドメインの実施形態である。配列番号９は、ＣＬＥＣ１の細胞外ドメインの実施形態である。配列番号１０は、ＦＣＧＲ２のＩＴＡＭ受容体の実施形態である。配列番号１１は、ＦＣＧＲ２のシグナルペプチドの実施形態である。配列番号１２は、ＦＣＧＲ２の細胞外ドメインの実施形態である。配列番号１３は、ＦＣＧＲ２の膜貫通ドメインの実施形態である。配列番号１４は、ＦＣＧＲ２の細胞質ドメインの実施形態である。配列番号１５は、ＧＰＶＩＡのＩＴＡＭ受容体の実施形態である。配列番号１６は、ＧＰＶＩＡのシグナルペプチドの実施形態である。配列番号１７は、ＧＰＶＩＡの細胞外ドメインの実施形態である。配列番号１８は、ＧＰＶＩＡの膜貫通ドメインの実施形態である。配列番号１９は、ＧＰＶＩＡの細胞質ドメインの実施形態である。

配列番号２０は、ＦＣＥＲＧに基づくキメラＩＴＡＭ受容体の実施形態である。配列番号２１は、ＣＬＥＣ１に基づくキメラＩＴＡＭ受容体の実施形態である。配列番号２２は、ＦＣＧＲ２に基づくキメラＩＴＡＭ受容体の実施形態である。配列番号２３は、ＧＰＶＩＡに基づくキメラＩＴＡＭ受容体の実施形態である。

いくつかの実施形態では、ＣＰＲは、１つ以上の免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）受容体からの１つ以上のドメインまたはその一部を含み得る。ＩＴＩＭ受容体の非限定的な例としては、血小板および内皮細胞接着分子１（ＰＥＣＡＭ１）、骨髄細胞様１で発現するトリガー受容体（ＴＬＴ１）、白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ２（ＬＩＬＲＢ２）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、巨核球および血小板阻害性受容体Ｇ６ｂ（Ｇ６ｂ－Ｂ）が挙げられる。

一実施形態では、表５に示されるＩＴＩＭ受容体ＬＩＬＲＢ２（配列番号３４）、ＰＥＣＡＭ１（配列番号３８）、ＴＬＴ１（配列番号４３）、およびＣＥＡＣＡＭ１（配列番号２４）のドメインは、巨核球での発現のために組み合わされて、操作された血小板のＣＰＲをもたらす。

一実施形態では、ＩＴＩＭ受容体のドメインをＴ細胞受容体ドメインと組み合わせて、キメラ血小板受容体とも呼ばれるキメラＩＴＩＭ受容体を形成することができる。これらのキメラ受容体は、巨核球での発現のために組み合わせて、操作された血小板でＣＰＲをもたらすことができる。

配列番号２４は、ＣＥＡＣＡＭ１のＩＴＩＭ受容体の実施形態である。配列番号２５は、ＣＥＡＣＡＭ１のシグナルペプチドの実施形態である。配列番号２６は、ＣＥＡＣＡＭ１の細胞外ドメインの実施形態である。配列番号２７は、ＣＥＡＣＡＭ１の膜貫通ドメインの実施形態である。配列番号２８は、ＣＥＡＣＡＭ１の細胞質ドメインの実施形態である。配列番号２９は、Ｇ６ｂ－ＢのＩＴＩＭ受容体の実施形態である。配列番号３０は、Ｇ６ｂ－Ｂのシグナルペプチドの実施形態である。配列番号３１は、Ｇ６ｂ－Ｂの細胞外ドメインの実施形態である。配列番号３２は、Ｇ６ｂ－Ｂの膜貫通ドメインの実施形態である。配列番号３３は、Ｇ６ｂ－Ｂの細胞質ドメインの実施形態である。配列番号３４は、ＬＩＬＲＢ２のＩＴＩＭ受容体の実施形態である。配列番号３５は、ＬＩＬＲＢ２のシグナルペプチドの実施形態である。配列番号３６は、ＬＩＬＲＢ２の追加ドメインの実施形態である。配列番号３７は、ＬＩＬＲＢ２の膜貫通ドメインの実施形態である。配列番号３８は、ＰＥＣＡＭ１のＩＴＩＭ受容体の実施形態である。配列番号３９は、ＰＥＣＡＭ１のシグナルペプチドの実施形態である。配列番号４０は、ＰＥＣＡＭ１の細胞外ドメインの実施形態である。配列番号４１は、ＰＥＣＡＭ１の膜貫通ドメインの実施形態である。配列番号４２は、ＰＥＣＡＭ１の細胞質ドメインの実施形態である。配列番号４３は、ＴＬＴ１のＩＴＩＭ受容体の実施形態である。配列番号４４は、ＴＬＴ１のシグナルペプチドの実施形態である。配列番号４５は、ＴＬＴ１の細胞外ドメインの実施形態である。配列番号４６は、ＴＬＴ１の膜貫通ドメインの実施形態である。配列番号４７は、ＴＬＴ１の細胞質ドメインの実施形態である。

ａ．ドメイン
ＣＰＲは、シグナルペプチド、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメイン、またはリンカーもしくは標的化ドメインの任意の組み合わせを含み得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表６から選択されるシグナルペプチドを含み得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＦＣＥＲＧシグナルペプチドを含む。非限定的な例として、ＦＣＥＲＧシグナルペプチドは、配列番号２である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＦＣＧＲ２シグナルペプチドを含む。非限定的な例として、ＦＣＧＲ２シグナルペプチドは、配列番号１１である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＧＰＶＩＡシグナルペプチドを含む。非限定的な例として、ＧＰＶＩＡシグナルペプチドは、配列番号１６である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＣＥＡＣＡＭ１シグナルペプチドを含む。非限定的な例として、ＣＥＡＣＡＭ１シグナルペプチドは、配列番号２５である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＧ６ｂ－Ｂシグナルペプチドを含む。非限定的な例として、Ｇ６ｂ－Ｂシグナルペプチドは、配列番号３０である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＬＩＬＲＢ２シグナルペプチドを含む。非限定的な例として、ＬＩＬＲＢ２シグナルペプチドは、配列番号３５である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＰＥＣＡＭ１シグナルペプチドを含む。非限定的な例として、ＰＥＣＡＭ１シグナルペプチドは、配列番号３９である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＴＬＴ１シグナルペプチドを含む。非限定的な例として、ＴＬＴ１シグナルペプチドは、配列番号４４である。

ＣＰＲは、表６のシグナルペプチドの一部または当該技術分野で知られているシグナルペプチドを含み得る。この部分は、配列番号２、１１、１６、２５、３０、３５、３９、および４４などであるが、これらに限定されない、表６の配列のいずれかの１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号２、１１、１６、２５、３０、３５、３９、および４４などであるが、これらに限定されない、表７の配列のいずれかの１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

ＣＰＲは、表７から選択される細胞外（ＥＣ）ドメインまたはその一部を含み得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＦＣＥＲＧ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＦＣＥＲＧ ＥＣドメインは配列番号３である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＣＬＥＣ１ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＣＬＥＣ１ ＥＣドメインは、配列番号９である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＣＬＥＣ１ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＣＬＥＣ１ ＥＣドメインは、配列番号５３である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＦＣＧＲ２ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＦＣＧＲ２ ＥＣドメインは、配列番号１２である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＦＣＧＲ２ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＦＣＧＲ２ ＥＣドメインは、配列番号５４である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＧＰＶＩＡ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＧＰＶＩＡ ＥＣドメインは、配列番号１７である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＧＰＶＩＡ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＧＰＶＩＡ ＥＣドメインは、配列番号５５である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＣＥＡＣＡＭ１ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＣＥＡＣＡＭ１ ＥＣドメインは、配列番号２６である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＧ６ｂ－Ｂ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、Ｇ６ｂ－Ｂ ＥＣドメインは、配列番号３１である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＬＩＬＲＢ２ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＬＩＬＲＢ２ ＥＣドメインは、配列番号３６である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＰＥＣＡＭ１ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＰＥＣＡＭ１ ＥＣドメインは、配列番号４０である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＴＬＴ１ ＥＣドメインを含む。非限定的な例として、ＴＬＴ１ ＥＣドメインは、配列番号４５である。

ＣＰＲは、表７のＥＣドメインの一部、または当該技術分野で知られているＥＣドメインを含み得る。この部分は、配列番号３、９、１２、１７、２６、３１、３６、４０、および４５などであるが、これらに限定されない、表７の配列のいずれかの１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号３、９、１２、１７、２６、３１、３６、４０、および４５などであるが、これらに限定されない、表７の配列のいずれかの１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＦＣＥＲＧ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号３の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号３の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＣＬＥＣ１ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号９の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号９の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、１０～１５ヌクレオチドの長さである、表７のＦＣＥＲＧ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号３の１０、１１、１２、１３、１４、または１５ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、１０～１５ヌクレオチドの長さである、表７のＣＬＥＣ１ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号９または５３の１０、１１、１２、１３、１４、または１５ヌクレオチドであり得る。非限定的な例として、配列番号９の一部は、配列番号５３であり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＣＬＥＣ１ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号５３の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号５３の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＦＣＧＲ２ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号１２の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号１２の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＦＣＧＲ２ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号５４の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号５４の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＧＰＶＩＡ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号１７の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号１７の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＧＰＶＩＡ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号５５の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号５５の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＣＥＡＣＡＭ１ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号２６の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号２６の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＧ６ｂ－Ｂ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号３１の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号３１の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＬＩＬＲＢ２ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号３６の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号３６の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＰＥＣＡＭ１ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号４０の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号４０の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、表７のＴＬＴ１ ＥＣドメインの一部を含み得る。この部分は、配列番号４５の１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドであり得る。この部分は、配列番号４５の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。

ＣＰＲは、表８から選択される膜貫通（ＴＭ）ドメインを含み得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＦＣＥＲＧ ＴＭドメインを含む。非限定的な例として、ＦＣＥＲＧ ＴＭドメインは、配列番号４である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＣＬＥＣ１ ＴＭドメインを含む。非限定的な例として、ＣＬＥＣ１ ＴＭドメインは、配列番号８である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＦＣＧＲ２ ＴＭドメインを含む。非限定的な例として、ＦＣＧＲ２ ＴＭドメインは、配列番号１３である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＧＰＶＩＡ ＴＭドメインを含む。非限定的な例として、ＧＰＶＩＡ ＴＭドメインは、配列番号１８である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＣＥＡＣＡＭ１ ＴＭドメインを含む。非限定的な例として、ＣＥＡＣＡＭ１ ＴＭドメインは、配列番号２７である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＧ６ｂ－Ｂ ＴＭドメインを含む。非限定的な例として、Ｇ６ｂ－Ｂ ＴＭドメインは、配列番号３２である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＬＩＬＲＢ２ ＴＭドメインを含む。非限定的な例として、ＬＩＬＲＢ２ ＴＭドメインは、配列番号３７である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＰＥＣＡＭ１ ＴＭドメインを含む。非限定的な例として、ＰＥＣＡＭ１ ＴＭドメインは、配列番号４１である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＴＬＴ１ ＴＭドメインを含む。非限定的な例として、ＴＬＴ１ ＴＭドメインは、配列番号４６である。

ＣＰＲは、表９から選択される細胞質（細胞）ドメインを含み得る。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＦＣＥＲＧ細胞質ドメインを含む。非限定的な例として、ＦＣＥＲＧ細胞質ドメインは、配列番号５である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＣＬＥＣ１細胞質ドメインを含む。非限定的な例として、ＣＬＥＣ１細胞質ドメインは、配列番号７である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＦＣＧＲ２細胞質ドメインを含む。非限定的な例として、ＦＣＧＲ２細胞質ドメインは、配列番号１４である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＧＰＶＩＡ細胞質ドメインを含む。非限定的な例として、ＧＰＶＩＡ細胞質ドメインは、配列番号１９である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＣＥＡＣＡＭ１細胞質ドメインを含む。非限定的な例として、ＣＥＡＣＡＭ１細胞質ドメインは、配列番号２８である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＧ６ｂ－Ｂ細胞質ドメインを含む。非限定的な例として、Ｇ６ｂ－Ｂ細胞質ドメインは、配列番号３３である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＬＩＬＲＢ２細胞質ドメインを含む。非限定的な例として、ＬＩＬＲＢ２細胞質ドメインは、配列番号５２である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＰＥＣＡＭ１細胞質ドメインを含む。非限定的な例として、ＰＥＣＡＭ１細胞質ドメインは、配列番号４２である。

一実施形態では、ＣＰＲは、少なくとも１つのＴＬＴ１細胞質ドメインを含む。非限定的な例として、ＴＬＴ１細胞質ドメインは、配列番号４７である。

融合ペプチド、標的化ドメイン、または連結タンパク質をコードする遺伝子は、表１０に示すように、配列番号４８の核酸配列を有する可変フラグメント１のＬ鎖（Ｆｖ１＿Ｌ鎖）または配列番号４９の核酸配列を有する凝集を低減しタンパク質分解安定性を強化した単鎖可変フラグメントからの改良型リンカー（Ｗｈｉｔｌｏｗ＿リンカー）などの巨核球のゲノムに付加することができる。代替的に、抗体の少なくとも一部は、表１０にも示される、配列番号５０の核酸配列を有する抗ヒトＢ細胞ＣＤ１９抗体（Ｆ１Ｈ鎖＿ＣＤ１９ＦＭＣ６３）のカッパ軽鎖および配列番号５１の核酸配列を有する改変されたＩＧｇ４ヒンジ領域などの血小板における発現のための巨核球のゲノムに付加することができる。

いくつかの実施形態では、ＣＰＲは、表４～９から選択される少なくとも１つのドメインと、表１０から選択されるリンカーおよび／または標的化ドメインとを含む。

一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号１～５５を含む、表４～１０の配列のいずれかに対して少なくとも９５％の同一性を有するドメインを有する。一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号１～５５を含む、表４～１０の配列のうちの少なくとも１つに対して５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するドメインを有する。

一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号２、１１、１６、２５、３０、３５、３９、および４４を含む、表６の配列のいずれかに対して少なくとも９５％の同一性を有する少なくとも１つのシグナルペプチドを有する。一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号２、１１、１６、２５、３０、３５、３９、および４４を含む、表６の配列のうちの少なくとも１つに対して５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する少なくとも１つのシグナルペプチドドメインを有する。

一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号３、９、５３、１２、５４、１７、５５、２６、３１、３６、４０、または４５を含む、表７の配列のいずれかに対して少なくとも９５％の同一性を有する少なくとも１つの細胞外ドメインを有する。一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号３、９、５３、１２、５４、１７、５５、２６、３１、３６、４０、または４５を含む、表７の配列のうちの少なくとも１つに対して５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する少なくとも１つの細胞外ドメインを有する。

一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号４、８、１３、１８、２７、３２、３７、４１または４６を含む、表８の配列のいずれかに対して少なくとも９５％の同一性を有する少なくとも１つの膜貫通ドメインを有する。一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号４、８、１３、１８、２７、３２、３７、４１または４６を含む、表８の配列のうちの少なくとも１つに対して５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する少なくとも１つの膜貫通ドメインを有する。

一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号５、７、１４、１９、２８、３３、５２、４２、または４７を含む、表９の配列のいずれかに対して少なくとも９５％の同一性を有する少なくとも１つの細胞質ドメインを有する。一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号５、７、１４、１９、２８、３３、５２、４２、または４７を含む、表９の配列のうちの少なくとも１つに対して５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する少なくとも１つの細胞質ドメインを有する。

一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号４８、４９、５０または５１を含む、表１０の配列のいずれかに対して少なくとも９５％の同一性を有する、少なくとも１つのリンカーまたは標的化ドメインを有する。一実施形態では、ＣＰＲは、配列番号４８、４９、５０または５１を含む、表１０の配列のうちの少なくとも１つに対して５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する少なくとも１つのリンカーまたは標的化ドメインを有する。

一実施形態では、ＣＰＲは、シグナルペプチド、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質ドメインを含む。

一実施形態では、ＣＰＲは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質ドメインを含む。

ｂ．ドメインスワッピング
一実施形態では、表４および５のＩＴＡＭおよび／またはＩＴＩＭ受容体のドメインのいずれかは、それぞれ、他のＩＴＡＭおよび／またはＩＴＩＭ受容体からのドメインで置き換えられ得る。

一実施形態では、表４のＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、他のＩＴＡＭおよび／またはＩＴＩＭ受容体からのドメインで置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体の細胞質ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１細胞質ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体の細胞質ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２細胞質ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体の細胞質ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１細胞質ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体の細胞質ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１細胞質ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＥＲＧ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体の細胞質ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１細胞質ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体の細胞質ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１細胞質ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体の細胞質ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１細胞質ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

一実施形態では、表５のＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、他のＩＴＡＭおよび／またはＩＴＩＭ受容体からのドメインで置き換えられ得る。

例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＬＩＬＲＢ２ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＰＥＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＥＡＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＥＣドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＥＣドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のＴＭドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１ ＴＭドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡシグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体のシグナルペプチドは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１シグナルペプチドまたはその一部によって置き換えられ得る。

例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＥＲＧ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＣＬＥＣ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＧＰＶＩＡ細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＦＣＧＲ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＬＩＬＲＢ２細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＰＥＣＡＭ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。例えば、ＣＥＡＣＡＭ１ ＩＴＩＭ受容体の細胞ドメインは、ＣＰＲを生成するために、ＴＬＴ１細胞ドメインまたはその一部によって置き換えられ得る。

いくつかの実施形態では、ＩＴＩＭまたはＩＴＡＭ受容のシグナルペプチド、ＥＣドメイン、ＴＭドメイン、または細胞ドメインは、異なる受容体からのドメインの一部によって置き換えられ得る。この部分は、１０～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、または２０～３０ヌクレオチドの範囲内の長さを有し得る。この部分は、例えば、配列番号１～５５であるが、これらに限定されない、本明細書の表６～１０の配列のいずれかの１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチドであり得る。特定の実施形態では、ＣＬＥＣ１ ＩＴＡＭ受容体からのＥＣドメインは、配列番号５３である。特定の実施形態では、ＦＣＧＲ２ ＩＴＡＭ受容体からのＥＣドメインは、配列番号５４である。特定の実施形態では、ＧＰＶＩＡ ＩＴＡＭ受容体からのＥＣドメインは、配列番号５５である。

２．抗体またはそのフラグメント
ＣＰＲは、標的、例えば、腫瘍細胞上の新抗原を認識し、それに結合する任意のリガンドまたはそのフラグメントまたはエピトープを含む領域を、高い特異性および親和性で含み得る。ＣＰＲの領域は、腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）などの腫瘍細胞上の標的に結合することができる抗体もしくはそのバリアントまたはバリアントもしくはそのフラグメント、あるいはサイトカイン受容体、または受容体の天然リガンドもしくはそのフラグメントを有する標的細胞の認識につながる連結サイトカインなどの認識成分であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板のＣＰＲは、ｓｃＦｖであり得る。抗体、バリアント、またはそのフラグメントは、当該技術分野で知られている通常の組換えＤＮＡ技術を使用して生成することができる。

いくつかの実施形態では、操作された血小板は、目的の標的に結合するための抗体または抗体フラグメントを含む領域を有するＣＰＲを含む。例えば、ＣＰＲは、抗体の可変重鎖ドメインを含み得る。例えば、ＣＰＲは、抗体の可変軽鎖ドメインを含み得る。代替的に、操作された血小板のＣＰＲは、ＣＤ１９を標的とするカッパ軽鎖またはそのフラグメントを含み得る。

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗体フラグメントは、表１１から選択される。抗体は、ＤｒｕｇＢａｎｋ識別子（ＤＢ ＩＤ）とともに列挙されている。

いくつかの実施形態では、抗体は、疾患、障害、または状態に関連する抗原を標的化または結合し得る。さらに、抗体または抗体フラグメントは、標的抗原に結合することにより、疾患、障害、または状態の治療に有効であり得る。いくつかの実施形態では、抗体の標的は、当該抗体を同定または説明するために使用され得る。例えば、３Ｆ８は、神経芽細胞腫の治療のためにＧＤ２ガングリオシドを標的とする。例えば、８Ｈ９は、神経芽細胞腫、肉腫、転移性脳がんの治療のためにＢ７－Ｈ３を標的とする。例えば、アバゴボマブは、卵巣がんの治療のためにＣＡ－１２５（模倣）を標的とする。例えば、アブシキシマブは、血小板凝集阻害剤の治療のためにＣＤ４１（インテグリンα－ＩＩｂ）を標的とする。例えば、アビツズマブは、がんの治療のためにＣＤ５１を標的とする。例えば、アブレゼキマブは、インターロイキン１３を標的とする。例えば、アブリルマブは、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病の治療のためにインテグリンα４β７を標的とする。例えば、アクトクスマブは、クロストリジウムディフィシル大腸炎の治療のためにクロストリジウムディフィシルを標的とする。例えば、アダリムマブは、関節リウマチ、クローン病、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、新生児の溶血性疾患の治療のためにＴＮＦ－αを標的とする。例えば、アデカツムマブは、前立腺がんおよび乳がんの治療のためにＥｐＣＡＭを標的とする。例えば、アチドルトクスマブは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓａｌｐｈａ毒素を標的とする。例えば、アデュカヌマブは、アルツハイマー病の治療のためにベータアミロイドを標的とする。例えば、アファセビクマブは、多発性硬化症の治療のためにＩＬ１７ＡおよびＩＬ１７Ｆを標的とする。例えば、アフェリモマブは、敗血症の治療のためにＴＮＦ－αを標的とする。例えば、アラシズマブペゴは、がんの治療のためにＶＥＧＦＲ２を標的とする。例えば、アレムツズマブは、多発性硬化症の治療のためにＣＤ５２を標的とする。例えば、アリロクマブは、高コレステロール血症の治療のためにＰＣＳＫ９を標的とする。例えば、アルツモマブペンテタートは、結腸直腸がんの治療（診断）のためにＣＥＡを標的とする。例えば、アマツキシマブは、がんの治療のためにメソセリンを標的とする。例えば、アナツモマブマフェナトクスは、非小細胞肺がんの治療のためにＴＡＧ－７２を標的とする。例えば、アンデカリキシマブは、胃がんまたは胃食道接合部腺がんの治療のためにゼラチナーゼＢを標的とする。例えば、アネツマブラブタンシンは、がんの治療のためにＭＳＬＮを標的とする。例えば、アニフロルマブは、全身性エリテマトーデスの治療のためにインターフェロンα／β受容体を標的とする。例えば、アンルキンズマブは、喘息の治療のためにＩＬ－１３を標的とする。例えば、アポリズマブは、血液がんの治療のためにＨＬＡ－ＤＲを標的とする。例えば、アプルツマブイクサドチンは、ＦＧＦＲ２を標的とする。例えば、アルシツモマブは、消化器がんの治療（診断）のためにＣＥＡを標的とする。例えば、アスクリンバクマブは、がんの治療のためにアクチビン受容体様キナーゼ１を標的とする。例えば、アセリズマブは、重傷を負った患者の治療のためにＬ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）を標的とする。例えば、アテゾリズマブは、がんの治療のためにＰＤ－Ｌ１を標的とする。例えば、アチヌマブは、ＲＴＮ４を標的とする。例えば、アトロリムマブは、新生児の溶血性疾患の治療のためにアカゲザル因子を標的とする［要出典］。例えば、アベルマブは、がんの治療のためにＰＤ－Ｌ１を標的とする。例えば、アジンツキシズマブベドチンは、がんの治療のためにＣＤ３１９を標的とする。例えば、バピヌズマブは、アルツハイマー病の治療のためにベータアミロイドを標的とする。例えば、バシリキシマブは、臓器移植拒絶反応の予防の治療のためにＣＤ２５（ＩＬ－２受容体のα鎖）を標的とする。例えば、バビツキシマブは、がん、ウイルス感染症の治療のためにホスファチジルセリンを標的とする。例えば、ＢＣＤ－１００は、メラノーマの治療のためにＰＤ－１を標的とする。例えば、ベクツモマブは、非ホジキンリンパ腫の治療（検出）のためにＣＤ２２を標的とする。例えば、ベゲロマブは、ＤＰＰ４を標的とする。例えば、ベランタマブマフォドチンは、がんの治療のためにＢＣＭＡを標的とする。例えば、ベリムマブは、非ホジキンリンパ腫の治療のためにＢＡＦＦを標的とする。例えば、ベマリツズマブは、胃がんまたは胃食道接合部腺がんの治療のためにＦＧＦＲ２を標的とする。例えば、ベンラリズマブは、喘息の治療のためにＣＤ１２５を標的とする。例えば、ベルリマトクスマブは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの２成分ロイコシジンを標的とする。例えば、ベルメキマブは、結腸直腸がんの治療のためにＩＬ１Ａを標的とする。例えば、ベルサンリマブは、ＩＣＡＭ－１を標的とする。例えば、ベルチリムマブは、重度のアレルギー性疾患の治療のためにＣＣＬ１１（エオタキシン－１）を標的とする。例えば、ベシレソマブは、炎症性病変および転移の治療（検出）のためにＣＥＡ関連抗原を標的とする。例えば、ベバシズマブは、転移性がん、未熟児網膜症の治療のためにＶＥＧＦ－Ａを標的とする。例えば、ベズロトクスマブは、クロストリジウムディフィシル大腸炎の治療のためにクロストリジウムディフィシルを標的とする。例えば、ビシロマブは、血栓塞栓症の治療（診断）のためにベータ鎖であるフィブリンＩＩを標的とする。例えば、ビマグルマブは、ミオスタチン阻害剤の治療のためにＡＣＶＲ２Ｂを標的とする。例えば、ビメキズマブは、強直性脊椎炎、乾癬の治療のためにＩＬ１７ＡおよびＩＬ１７Ｆを標的とする。例えば、ビルタミマブは、アミロイドーシスの治療のために血清アミロイドＡタンパク質を標的とする。例えば、ビバツズマブメルタンシンは、扁平上皮がんの治療のためにＣＤ４４ｖ６を標的とする。例えば、ブレセルマブは、臓器移植拒絶反応の治療のためにＣＤ４０を標的とする。例えば、ブリナツモマブは、プレＢ ＡＬＬ（ＣＤ１９＋）の治療のためにＣＤ１９を標的とする。例えば、ブロンツヴェトマブは、ＣＤ２０を標的とする。例えば、ブロソズマブは、骨粗鬆症の治療のためにＳＯＳＴを標的とする。例えば、ボコシズマブは、脂質異常症の治療のために神経アポトーシス調節プロテイナーゼ１を標的とする。例えば、ブラジクマブは、クローン病の治療のためにＩＬ２３を標的とする。例えば、ブレンツキシマブベドチンは、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫の治療のためにＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）を標的とする。例えば、ブリアキヌマブは、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症の治療のためにＩＬ－１２、ＩＬ－２３を標的とする。例えば、ブロダルマブは、尋常性乾癬の治療のためにＩＬ－１７を標的とする。例えば、ブロルシズマブは、湿性加齢性黄斑変性症の治療のためにＶＥＧＦＡを標的とする。例えば、ブロンチクツズマブは、がんの治療のためにＮｏｔｃｈ１を標的とする。例えば、ブロスマブは、Ｘ連鎖低リン酸血症の治療のためにＦＧＦ２３を標的とする。例えば、カビラリズマブは、転移性膵臓がんの治療のためにＣＳＦ１Ｒを標的とする。例えば、カミダンルマブテシリンは、Ｂ細胞ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病の治療のためにＣＤ２５を標的とする。例えば、カムレリズマブは、肝細胞がんの治療のためにＰＤ－１を標的とする。例えば、カナキヌマブは、クリオピリン関連周期症候群の治療のためにＩＬ－１を標的とする。例えば、カンツズマブメルタンシンは、結腸直腸がんの治療のためにムチンＣａｎＡｇを標的とする。例えば、カンツズマブラブタンシンは、がんの治療のためにＭＵＣ１を標的とする。例えば、カプラシズマブは、血栓性血小板減少性紫斑病、血栓症の治療のためにＶＷＦを標的とする。例えば、カプロマブペンデチドは、前立腺がんの治療（検出）のために前立腺がん細胞を標的とする。例えば、カルルマブは、腫瘍学／免疫適応症の治療のためにＭＣＰ－１を標的とする。例えば、カロツキシマブは、血管肉腫の治療のためにエンドグリンを標的とする。例えば、カツマキソマブは、卵巣がん、悪性腹水症、胃がんの治療のために、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３を標的とする。例えば、ｃｂｒ９６－ドキソルビシン免疫複合体は、がんの治療のためにルイス－Ｙ抗原を標的とする。例えば、セデリズマブは、臓器移植拒絶反応の予防、自己免疫疾患の治療のためにＣＤ４を標的とする。例えば、セミプリマブは、皮膚扁平上皮がんの治療のためにＰＣＤＣ１を標的とする。例えば、セルグツズマブアムナロイキンは、がんの治療のためにＩＬ２を標的とする。例えば、セルトリズマブペゴルは、クローン病、関節リウマチ、体軸性脊椎関節炎、乾癬性関節炎の治療のためにＴＮＦ－αを標的とする。例えば、セトレリマブは、がんの治療のためにＰＤ－１を標的とする。例えば、セツキシマブは、転移性結腸直腸がんおよび頭頸部がんの治療のためにＥＧＦＲを標的とする。例えば、シビサタマブは、がんの治療のためにＣＥＡＣＡＭ５を標的とする。例えば、シルムツズマブは、慢性リンパ性白血病の治療のためにＲＯＲ１を標的とする。例えば、シタツズマブボダトックスは、卵巣がんやその他の固形腫瘍の治療のためにＥｐＣＡＭを標的とする。例えば、シクスツムマブは、固形腫瘍の治療のためにＩＧＦ－１受容体（ＣＤ２２１）を標的とする。例えば、クラザキズマブは、関節リウマチの治療のためにＩＬ６を標的とする。例えば、クレノリキシマブは、関節リウマチの治療のためにＣＤ４を標的とする。例えば、クリバツズマブテトラキセタンは、膵臓がんの治療のためにＭＵＣ１を標的とする。例えば、コドリツズマブは、がんの治療のためにグリピカン３を標的とする。例えば、コフェツズマブペリドチンは、がんの治療のためにＰＴＫ７を標的とする。例えば、コルツキシマブラブタンシンは、がんの治療のためにＣＤ１９を標的とする。例えば、コナツムマブは、がんの治療のためにＴＲＡＩＬ－Ｒ２を標的とする。例えば、コンシズマブは、出血の治療のためにＴＦＰＩを標的とする。例えば、コスフロビキシマブは、エボラウイルスの治療のためにエボラウイルス糖タンパク質を標的とする。例えば、クレネズマブは、アルツハイマー病の治療のために１－４０－β－アミロイドを標的とする。例えば、クリザンリズマブは、鎌状赤血球症の治療のためにセレクチンＰを標的とする。例えば、クロテデュマブは、糖尿病の治療のためにＧＣＧＲを標的とする。例えば、ＣＲ６２６１は、感染症／インフルエンザＡの治療のためにインフルエンザＡ血球凝集素を標的とする。例えば、クサツズマブは、がんの治療のためにＣＤ７０を標的とする。例えば、ダセツズマブは、血液がんの治療のためにＣＤ４０を標的とする。例えば、ダクリズマブは、臓器移植拒絶反応、多発性硬化症の予防のためにＣＤ２５（ＩＬ－２受容体のα鎖）を標的とする。例えば、ダロツズマブは、がん治療のためにＩＧＦ－１受容体（ＣＤ２２１）を標的とする。例えば、ダピロリズマブペゴルは、ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）を標的とする。例えば、ダラツムマブは、多発性骨髄腫の治療のためにＣＤ３８を標的とする。例えば、デクトレクマブは、ＩＬ－１３を標的とする。例えば、デムシズマブは、がんの治療のためにＤＬＬ４を標的とする。例えば、デニンツズマブマホドチンは、がん治療のためにＣＤ１９を標的とする。例えば、デノスマブは、骨粗鬆症および骨転移の治療のためにＲＡＮＫＬを標的とする。例えば、デパツキシズマブマホドチンは、膠芽腫の治療のためにＥＧＦＲを標的とする。例えば、デルロツキシマブビオチンは、再発性多形性膠芽腫の治療のためにヒストン複合体を標的とする。例えば、デツモマブは、リンパ腫の治療のためにＢリンパ腫細胞を標的とする。例えば、デザミズマブは、血清アミロイドＰ成分を標的とする。例えば、ジヌツキシマブは、神経芽細胞腫の治療のためにＧＤ２ガングリオシドを標的とする。例えば、ディリダブマブは、インフル

エンザＡの治療のために血球凝集素を標的とする。例えば、ドマグロズマブは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のためにＧＤＦ－８を標的とする。例えば、ドスタルリマブは、がんの治療のためにＰＣＤＰ１を標的とする。例えば、ドロジツマブは、がんの治療のためにＤＲ５を標的とする。例えば、ＤＳ－８２０１は、胃または胃食道接合部腺がんの治療のためにＨＥＲ２を標的とする。例えば、デュリゴツズマブは、精巣がんの治療のためにＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）を標的とする。例えば、デュピルマブは、アトピー性疾患の治療のためにＩＬ４を標的とする。例えば、デュルバルマブは、がんの治療のためにＰＤ－Ｌ１を標的とする。例えば、デュシギツマブは、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のためにＩＬＧＦ２を標的とする。例えば、デュボルツキシズマブは、がんの治療のためにＣＤ１９、ＣＤ３Ｅを標的とする。例えば、エクロメキシマブは、悪性メラノーマの治療のためにＧＤ３ガングリオシドを標的とする。例えば、エクリズマブは、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非定型ＨＵＳの治療のためにＣ５を標的とする。例えば、エドバコマブは、グラム陰性菌によって引き起こされる敗血症の治療のためにエンドトキシンを標的とする。例えば、エドレコロマブは、結腸直腸がんの治療のためにＥｐＣＡＭを標的とする。例えば、エファリズマブは、乾癬の治療のためにＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）を標的とする（Ｔ細胞の遊走を阻止する）。例えば、エフングマブは、侵襲性カンジダ感染症の治療のためにＨｓｐ９０を標的とする。例えば、エルデルマブは、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療のためにインターフェロンガンマ誘導タンパク質を標的とする。例えば、エレザヌマブは、脊髄損傷および多発性硬化症の治療のためにＲＧＭＡを標的とする。例えば、エルゲムツマブは、がんの治療のためにＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）を標的とする。例えば、エロツズマブは、多発性骨髄腫の治療のためにＳＬＡＭＦ７を標的とする。例えば、エルシリモマブは、ＩＬ－６を標的とする。例えば、エマクツズマブは、がんの治療のためにＣＳＦ１Ｒを標的とする。例えば、エマパルマブは、血球貪食性リンパ組織球症の治療のためにインターフェロンガンマを標的とする。例えば、エミベツズマブは、がんの治療のためにＨＨＧＦＲを標的とする。例えば、エミシズマブは、血友病Ａの治療のために活性化Ｆ９、Ｆ１０を標的とする。例えば、エナポタマブベドチンは、がんの治療のためにＡＸＬを標的とする。例えば、エナバツズマブは、がんなどの治療のためにＴＷＥＡＫ受容体を標的とする。例えば、エンホルツマブベドチンは、尿路上皮がんの治療のためにネクチン－４を標的とする。例えば、エンリモマブペゴルは、ＩＣＡＭ－１（ＣＤ５４）を標的とする。例えば、エノブリツズマブは、がんの治療のためにＣＤ２７６を標的とする。例えば、エノキズマブは、喘息の治療のためにＩＬ９を標的とする。例えば、エノチクマブは、ＤＬＬ４を標的とする。例えば、エンシツキシマブは、がんの治療のために５ＡＣを標的とする。例えば、エピツモマブシツキセタンは、エピシアリンを標的とする。例えば、エプラツズマブは、がん、ＳＬＥの治療のためにＣＤ２２を標的とする。例えば、エプチネズマブは、片頭痛の治療のためにカルシトニン遺伝子関連ペプチドを標的とする。例えば、エレヌマブは、片頭痛の治療のためにＣＧＲＰを標的とする。例えば、エルリズマブは、心臓発作、脳卒中、外傷性ショックの治療のためにＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）を標的とする。例えば、エルツマキソマブは、乳がんなどの治療のためにＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３を標的とする。例えば、エタラシズマブは、メラノーマ、前立腺がん、卵巣がんなどの治療のためにインテグリンαｖβ３を標的とする。例えば、エチジリマブは、ＴＩＧＩＴを標的とする。例えば、エトロリズマブは、炎症性腸疾患の治療のためにインテグリンβ７を標的とする。例えば、エビナクマブは、脂質異常症の治療のためにアンジオポエチン３を標的とする。例えば、エボロクマブは、高コレステロール血症の治療のためにＰＣＳＫ９を標的とする。例えば、エクスビビルマブは、Ｂ型肝炎の治療のためにＢ型肝炎表面抗原を標的とする。例えば、ファノレソマブは、虫垂炎の治療（診断）のためにＣＤ１５を標的とする。例えば、ファラリモマブは、インターフェロン受容体を標的とする。例えば、ファリシマブは、血管新生、眼血管疾患の治療のためにＶＥＧＦ－ＡとＡｎｇ－２を標的とする。例えば、ファルレツズマブは、卵巣がんの治療のために葉酸受容体１を標的とする。例えば、ファシヌマブは、急性坐骨神経痛の治療のためにＨＮＧＦを標的とする。例えば、ＦＢＴＡ０５は、慢性リンパ性白血病の治療のためにＣＤ２０を標的とする。例えば、フェルビズマブは、呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療のために呼吸器合胞体ウイルスを標的とする。例えば、フェザキヌマブは、関節リウマチ、乾癬の治療のためにＩＬ－２２を標的とする。例えば、フィバツズマブは、エフリン受容体Ａ３を標的とする。例えば、フィクラツズマブは、がんの治療のためにＨＧＦを標的とする。例えば、フィギツムマブは、副腎皮質がんおよび非小細胞肺がんの治療のためにＩＧＦ－１受容体（ＣＤ２２１）を標的とする。例えば、フィリブマブは、インフルエンザＡウイルスの血球凝集素を標的とする。例えば、フランボツマブは、メラノーマの治療のためにＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）を標的とする。例えば、フレチクマブは、関節リウマチの治療のためにＩＬ２０を標的とする。例えば、フロテツズマブは、血液悪性腫瘍の治療のためにＩＬ３受容体を標的とする。例えば、フォントリズマブは、クローン病の治療のためにＩＦＮ－γを標的とする。例えば、フォラルマブは、ＣＤ３イプシロンを標的とする。例えば、フォラビルマブは、狂犬病の治療（予防）のために狂犬病ウイルス糖タンパク質を標的とする。例えば、フレマネズマブは、片頭痛および群発性頭痛の治療のためにカルシトニン遺伝子関連ペプチドアルファを標的とする。例えば、フレソリムマブは、特発性肺線維症、巣状分節性糸球体硬化症、がんの治療のためにＴＧＦ－βを標的とする。例えば、フロボキマブは、高コレステロール血症の治療のためにＰＣＳＫ９を標的とする。例えば、フルネベトマブは、ＮＧＦを標的とする。例えば、フルラヌマブは、疼痛の治療のためにＮＧＦを標的とする。例えば、フツキシマブは、がんの治療のためにＥＧＦＲを標的とする。例えば、ガルカネズマブは、片頭痛の治療のためにカルシトニンを標的とする。例えば、ガリキシマブは、Ｂ細胞リンパ腫の治療のためにＣＤ８０を標的とする。例えば、ガンコタマブは、がんの治療のためにＨＥＲ２／ｎｅｕを標的とする。例えば、ガニツマブは、がんの治療のためにＩＧＦ－１受容体（ＣＤ２２１）を標的とする。例えば、ガンテネルマブは、アルツハイマー病の治療のためにベータアミロイドを標的とする。例えば、ガチポツズマブは、がんの治療のためにＭＵＣ１を標的とする。例えば、ガビリモマブは、移植片対宿主病の治療のためにＣＤ１４７（ベイシジン）を標的とする。例えば、ゲジブマブは、血球凝集素ＨＡを標的とする。例えば、ゲムツズマブオゾガマイシンは、急性骨髄性白血病の治療のためにＣＤ３３を標的とする。例えば、ゲボキズマブは、糖尿病の治療のためにＩＬ－１βを標的とする。例えば、ジルベトマブは、ＰＣＤＣ１を標的とする。例えば、ジムシルマブは、関節リウマチの治療のためにＣＳＦ２を標的とする。例えば、ギレンツキシマブは、淡明細胞型腎細胞がんの治療のために炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ）を標的とする。例えば、グレムバツムマブベドチンは、メラノーマ、乳がんの治療のためにＧＰＮＭＢを標的とする。例えば、ゴリムマブは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎の治療のためにＴＮＦ－αを標的とする。例えば、ゴミリキシマブは、アレルギー性喘息の治療のためにＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）を標的とする。例えば、ゴスラネマブは、進行性核上性麻痺の治療のためにタウタンパク質を標的とする。例えば、グセルクマブは、乾癬の治療のためにＩＬ２３を標的とする。例えば、イアナルマブは、自己免疫性肝炎の治療のためにＢＡＦＦ－Ｒを標的とする。例えば、イバリズマブは、ＨＩＶ感染症の治療のためにＣＤ４を標的とする。例えば、ＩＢＩ３０８は、扁平上皮非小細胞肺がんの治療のためにＰＤ－１を標的とする。例えば、イブリツモマブチウキセタンは、非ホジキンリンパ腫の治療のためにＣＤ２０を標的とする。例えば、イクルクマブは、がんの治療のためにＶＥＧＦＲ－１を標的とする。例えば、イダルシズマブは、ダビガトランの抗凝固作用の逆転の治療のためにダビガトランを標的とする。例えば、イファボツズマブは、ＥＰＨＡ３を標的とする。例えば、イゴボマブは、卵巣がんの治療（診断）のためにＣＡ－１２５を標的とする。例えば、イラダツズマブベドチンは、がん治療のためにＣＤ９７Ｂを標的とする。例えば、ＩＭＡＢ３６２は、消化管腺がんおよび膵臓腫瘍の治療のためにＣＬＤＮ１８．２を標的とする。例えば、イマルマブは、がんの治療のためにＭＩＦを標的とする。例えば、イマプレリマブは、ＭＣＡＭを標的とする。例えば、イミシロマブは、心臓画像の治療のために心筋ミオシンを標的とする。例えば、イムガツズマブは、がんの治療のためにＥＧＦＲを標的とする。例えば、インクラクマブは、心血管疾患の治療のためにセレクチンＰを標的とする。例えば、インダツキシマブラブタンシンは、がんの治療のためにＳＤＣ１を標的とする。例えば、インデュサツマブベドチンは、がんの治療のためにＧＵＣＹ２Ｃを標的とする。例えば、イネビリズマブは、がん、全身性硬化症、多発性硬化症の治療のためにＣＤ１９を標的とする。例えば、インフリキシマブは、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療のためにＴＮＦ－αを標的とする。例えば、インテツムマブは、固形腫瘍（前立腺がん、メラノーマ）の治療のためにＣＤ５１を標的とする。例えば、イノリモマブは、移植片対宿主病の治療のためにＣＤ２５（ＩＬ－２受容体のα鎖）を標的とする。例えば、イノツズマブオゾガマイシンは、ＡＬＬの治療のためにＣＤ２２を標的とする。例えば、イピリムマブは、メラノーマの治療のためにＣＤ１５２を標的とする。例えば、Ｉｏｍａｂ－Ｂは、骨髄の切除の治療のためにＣＤ４５を標的とする。例えば、イラツムマブは、ホジキンリンパ腫の治療のためにＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）を標的とする。例えば、イサツキシマブは、多発性骨髄腫の治療のためにＣＤ３８を標的とする。例えば、イスカリマブは、ＣＤ４０を標的とする。例えば、イスチラツマブは、進行性固形腫瘍の治療のためにＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ２２１を標的とする。例えば、イトリズマブは、乾癬の治療のためにＣＤ６を標的とする。例えば、イキセキズマブは、自己免疫疾患の治療のためにＩＬ１７Ａを標的とする。例えば、ケリキシマブは、慢性喘息の治療のためにＣＤ４を標的とする。例えば、ラベツズマブは、結腸直腸がんの治療のためにＣＥＡを標的とする。例えば、ラクノツズマブは、がんの治療のためにＣＳＦ１、ＭＣＳＦを標的とする。例えば、ラジラツズマブベドチンは、がんの治療のためにＬＩＶ－１を標的とする。例えば、ランパリズマズは、加齢関連黄斑変性症に続発する地理的萎縮の治療のためにＣＦＤを標的とする。例えば、ラナデルマブは、血管浮腫の治療のためにカリクレインを標的とする。例えば、ランドグロズマブは、筋肉消耗性疾患の治療のためにＧＤＦ－８を標的とする。例えば、ラプリツキシマブエムタンシンは、ＥＧＦＲを標的とする。例えば、ラルカビキシマブは、エボラウイルスの治療のためにエボラウイルス糖タンパク質を標的とする。例えば、レブリキズマブは、喘息の治療のためにＩＬ－１３を標的とする。例えば、レマレソマブは、診断薬の治療のためにＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）を標的とする。例えば、レンダリズマブは、Ｃ５を標的とする。例えば、レンベルビマブは、Ｂ型肝炎の治療のためにＢ型肝炎表面抗原を標的とする。例えば、レンジルマブは、慢性骨髄単球性白血病および若年性骨髄単球性白血

病の治療のためにＣＳＦ２を標的とする。例えば、レルデリムマブは、緑内障手術後の瘢痕化の軽減を治療するためにＴＧＦベータ２を標的とする。例えば、レロンリマブは、ＣＣＲ５を標的とする。例えば、レソファブマブは、血球凝集素ＨＡを標的とする。例えば、レトリズマブは、炎症性疾患の治療のためにＴＲＡＰを標的とする。例えば、レキサツムマブは、がんの治療のためにＴＲＡＩＬ－Ｒ２を標的とする。例えば、リビビルマブは、Ｂ型肝炎の治療のためにＢ型肝炎表面抗原を標的とする。例えば、リファスツズマブベドチンは、がんの治療のためにリン酸ナトリウム共輸送体を標的とする。例えば、リゲリズマブは、重度の喘息および慢性の自発性蕁麻疹の治療のためにＩＧＨＥを標的とする。例えば、ロンカスツキシマブテシリンは、がん治療のためにＣＤ１９を標的とする。例えば、ロサツキシズマブベドチンは、がんの治療のためにＥＧＲＦ、ＥＲＢＢ１ ＨＥＲ１を標的とする。例えば、リロトマブサテトラキセタンは、がん治療のためにＣＤ３７を標的とする。例えば、リンツズマブは、がんの治療のためにＣＤ３３を標的とする。例えば、リリルマブは、固形がんおよび血液がんの治療のためにＫＩＲ２Ｄを標的とする。例えば、ロデルシズマブは、高コレステロール血症の治療のためにＰＣＳＫ９を標的とする。例えば、ロキベトマブは、犬のアトピー性皮膚炎の臨床症状の治療のためにＣａｎｉｓ ｌｕｐｕｓ ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ ＩＬ３１を標的とする［５０］。例えば、ロルボツズマブメルタンシンは、がん治療のためにＣＤ５６を標的とする。例えば、ルカツムマブは、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫の治療のためにＣＤ４０を標的とする。例えば、ルリズマブペゴルは、自己免疫疾患の治療のためにＣＤ２８を標的とする。例えば、ルミリキイシマブは、慢性リンパ性白血病の治療のためにＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）を標的とする。例えば、ルムレツズマブは、がんの治療のためにＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）を標的とする。例えば、ルパツマブアマドチンは、ＬＹＰＤ３を標的とする。例えば、リツキシマブはインターロイキン１アルファを標的とする。例えば、マパツムマブは、がんの治療のためにＴＲＡＩＬ－Ｒ１を標的とする。例えば、マルゲツキシマブは、乳がんの治療のためにＨＥＲ２を標的とする。例えば、マルスタチマブは、血友病を伴う出血の治療のためにＴＦＰＩを標的とする。例えば、マスリモマブは、Ｔ細胞受容体を標的とする。例えば、マブリリムマブは、関節リウマチの治療のためにＧＭＣＳＦ受容体α鎖を標的とする。例えば、マツズマブは、結腸直腸がん、肺がん、胃がんの治療のためにＥＧＦＲを標的とする。例えば、メポリズマブは、喘息および白血球疾患の治療のためにＩＬ－５を標的とする。例えば、メテリムマブは、全身性強皮症の治療のためにＴＧＦベータ１を標的とする。例えば、ミラツズマブは、多発性骨髄腫およびその他の血液悪性腫瘍の治療のためにＣＤ７４を標的とする。例えば、ミンレツモマブは、腫瘍の検出および治療のためにＴＡＧ－７２を標的とする。例えば、ミリキズマブは、乾癬の治療のためにＩＬ２３Ａを標的とする。例えば、ミルベツキシマブソラブタンシンは、卵巣がんの治療のために葉酸受容体アルファを標的とする。例えば、ミツモマブは、小細胞肺がんの治療のためにＧＤ３ガングリオシドを標的とする。例えば、モドツキシマブは、がんの治療のためにＥＧＦＲ細胞外ドメインＩＩＩを標的とする。例えば、モガムリズマブは、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫の治療のためにＣＣＲ４を標的とする。例えば、モナリズマブは、関節リウマチ、婦人科悪性腫瘍、およびその他のがんの治療のためにＮＫＧ２Ａを標的とする。例えば、モロリムマブは、アカゲザル因子を標的とする。例えば、モスネツズマブは、がんの治療のためにＣＤ３Ｅ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ２０を標的とする。例えば、モタビズマブは、呼吸器合胞体ウイルスの治療（予防）のために呼吸器合胞体ウイルスを標的とする。例えば、モキセツモマブパスードトクスは、有毛細胞白血病の治療のためにＣＤ２２を標的とする。例えば、ムロモナブ－ＣＤ３は、臓器移植拒絶反応の予防の治療のためにＣＤ３を標的とする。例えば、ナコロマブタフェナトクスは、結腸直腸がんの治療のためにＣ２４２抗原を標的とする。例えば、ナミルマブは、ＣＳＦ２を標的とする。例えば、ナプツモマブエスタフェナトックスは、非小細胞肺がん、腎細胞がんの治療のために５Ｔ４を標的とする。例えば、ナラツキシマブエムタンシンは、治療のためにＣＤ３７を標的とする。例えば、ナルナツマブは、がんの治療のためにＭＳＴ１Ｒ（別名ＲＯＮ）を標的とする。例えば、ナタリズマブは、多発性硬化症、クローン病の治療のためにインテグリンα４を標的とする。例えば、ナビシキシズマブは、がんの治療のためにＤＬＬ４およびＶＥＧＦＡを標的とする。例えば、ナビブマブは、インフルエンザＡウイルスの血球凝集素ＨＡを標的とする。例えば、ナキシタマブは、高リスクの神経芽細胞腫および難治性骨髄質疾患の治療のためにｃ－Ｍｅｔを標的とする。例えば、ネバクマブは、敗血症の治療のためにエンドトキシンを標的とする。例えば、ネシツムマブは、非小細胞肺がんの治療のためにＥＧＦＲを標的とする。例えば、ネモリズマブは、湿疹の治療のためにＩＬ３１ＲＡを標的とする［５３］。例えば、ＮＥＯＤ００１は、原発性全身性アミロイドーシスの治療のためにアミロイドを標的とする。例えば、ネレリモマブは、ＴＮＦ－αを標的とする。例えば、ネスバクマブは、がんの治療のためにアンジオポエチン２を標的とする。例えば、ネタキマブは、インターロイキン１７Ａを標的とする。例えば、ニモツズマブは、扁平上皮がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、神経膠腫の治療のためにＥＧＦＲを標的とする。例えば、ニルセビマブは、呼吸器合胞体ウイルスの治療のためにＲＳＶＦＲを標的とする。例えば、ニボルマブは、がんの治療のためにＰＤ－１を標的とする。例えば、ノフェツモマブメルペンタンは、がんを治療（診断）する。例えば、オビルトキサキシマブは、炭疽菌の胞子の治療のために炭疽菌の炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ ａｎｔｈｒａｘ ）を標的とする。例えば、オビヌツズマブは、慢性リンパ性白血病の治療のためにＣＤ２０を標的とする。例えば、オカラツズマブは、がんの治療のためにＣＤ２０を標的とする。例えば、オクレリズマブは、関節リウマチ、エリテマトーデスの治療のためにＣＤ２０を標的とする。例えば、オデュリモマブは、臓器移植拒絶反応、免疫疾患の予防の治療のためにＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）を標的とする。例えば、オファツムマブは、慢性リンパ性白血病の治療のためにＣＤ２０を標的とする。例えば、オララツマブは、がんの治療のためにＰＤＧＦ－Ｒαを標的とする。例えば、オレクルマブは、膵臓がんおよび結腸直腸がんの治療のために５’－ヌクレオチダーゼを標的とする。例えば、オレンダリズマブは、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、急性移植片対宿主病の治療のために補体成分Ｃ５ａを標的とする。例えば、オロキズマブは、関節リウマチの治療のためにＩＬ６を標的とする。例えば、オマリズマブは、アレルギー性喘息の治療のためにＩｇＥ Ｆｃ領域を標的とする。例えば、オンブルタマブは、がんの治療のためにＣＤ２７６を標的とする。例えば、ＯＭＳ７２１は、非典型溶血性尿毒症症候群の治療のためにＭＡＳＰ－２を標的とする。例えば、オナルツズマブは、がんの治療のためにヒト散乱因子受容体キナーゼを標的とする。例えば、オンツキシズマブは、がんの治療のためにＴＥＭ１を標的とする。例えば、オンバチリマブは、ＶＳＩＲを標的とする。例えば、オピシヌマブは、多発性硬化症の治療のためにＬＩＮＧＯ－１を標的とする。例えば、オポルツズマブモナトクスは、膀胱がんの治療のためにＥｐＣＡＭを標的とする。例えば、オレゴボマブは、卵巣がんの治療のためにＣＡ－１２５を標的とする。例えば、オルチクマブは、ｏｘＬＤＬを標的とする。例えば、オテリキシズマブは、１型糖尿病の治療のためにＣＤ３を標的とする。例えば、オチリマブは、変形性関節症、関節リウマチの治療のためにＧＭＣＳＦを標的とする。例えば、オトレルツズマブは、がんの治療のためにＣＤ３７を標的とする。例えば、オキセルマブは、喘息の治療のためにＯＸ－４０を標的とする。例えば、オザネズマブは、ＡＬＳおよび多発性硬化症の治療のためにＮＯＧＯ－Ａを標的とする。例えば、オゾラリズマブは、炎症の治療のためにＴＮＦ－αを標的とする。例えば、パギバキシマブは、敗血症（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）の治療のためにリポテイコ酸を標的とする。例えば、パリビズマブは、呼吸器合胞体ウイルスの治療（予防）のために呼吸器合胞体ウイルスのＦタンパク質を標的とする。例えば、パムレブルマブは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、膵臓がんの治療のためにＣＴＧＦを標的とする。例えば、パニツムマブは、結腸直腸がんの治療のためにＥＧＦＲを標的とする。例えば、パンコマブは、卵巣がんの治療のためにＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化を標的とする。例えば、パノバクマブは、緑膿菌感染症の治療のために緑膿菌を標的とする。例えば、パルサツズマブは、がんの治療のためにＥＧＦＬ７を標的とする。例えば、パスコリズマブは、喘息の治療のためにＩＬ－４を標的とする。例えば、パソツキシズマブは、がんの治療のために葉酸加水分解酵素を標的とする。例えば、パテクリズマブは、ＴＮＦの治療のためにＬＴＡを標的とする。例えば、パトリツマブは、がんの治療のためにＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）を標的とする。例えば、ＰＤＲ００１は、メラノーマの治療のためにＰＤ－１を標的とする。例えば、ペムブロリズマブは、メラノーマおよびその他のがんの治療のためにＰＤ－１を標的とする。例えば、ペムツモマブは、がんの治療のためにＭＵＣ１を標的とする。例えば、ペラキズマブは、関節炎の治療のためにＩＬ１７Ａを標的とする。例えば、ペルツズマブは、がんの治療のためにＨＥＲ２／ｎｅｕを標的とする。例えば、ペキセリズマブは、心臓手術の副作用の軽減の治療のためにＣ５を標的とする。例えば、ピジリズマブは、がんや感染症の治療のためにＰＤ－１を標的とする。例えば、ピナツズマブベドチンは、がん治療のためにＣＤ２２を標的とする。例えば、ピニツモマブは、腺がんの治療（イメージング）のために腺がん抗原を標的とする。例えば、プラクルマブは、疼痛および炎症性疾患の治療のためにヒトＴＮＦを標的とする。例えば、プロザリズマブは、糖尿病性腎症および動静脈移植片開存性の治療のためにＣＣＲ２を標的とする。例えば、ポガリズマブは、ＴＮＦＲスーパーファミリーメンバー４を標的とする。例えば、ポラツズマブベドチンは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のためにＣＤ７９Ｂを標的とする。例えば、ポネズマブは、アルツハイマー病の治療のためにヒトベータアミロイドを標的とする。例えば、ポルガビキシマブは、エボラウイルス疾患の治療のためにザイールエボラウイルス糖タンパク質を標的とする。例えば、プラシネズマブは、パーキンソン病の治療のためにＮＡＣＰを標的とする。例えば、プレザリズマブは、ＩＣＯＳＬを標的とする。例えば、プリリキシマブは、クローン病、多発性硬化症の治療のためにＣＤ４を標的とする。例えば、プリトキサキシマブは、Ｅ．ｃｏｌｉ志賀毒素（Ｅ． ｃｏｌｉ ｓｈｉｇａ ｔｏｘｉｎ）１型を標的とする。例えば、プリツムマブは、脳がんの治療のためにビメンチンを標的とする。例えば、ＰＲＯ１４０は、ＨＩＶ感染症の治療のためにＣＣＲ５を標的とする。例えば、クイリズマブは、喘息の治療のためにＩＧＨＥを標的とする。例えば、ラコツモマブは、非小細胞肺がんの治療のためにＮＧＮＡガングリオシドを標的とする。例えば、ラドレツマブは、がん治療のためにフィブロネクチンエクストラドメインＢを標的とする。例えば、ラフィビルマブは、狂犬病の治療（予防）のために狂犬病ウイルス糖タンパク質を標的とする。例えば、ラルパンシズマブは、脂質異常症の治療のために神経アポトーシス調節プロテイナーゼ１を標的とする。例えば、ラムシルマブは、

固形腫瘍の治療のためにＶＥＧＦＲ２を標的とする。例えば、ラネベトマブは、犬の変形性関節症の治療のためにＮＧＦを標的とする。例えば、ラニビズマブは、黄斑変性症（湿性型）の治療のためにＶＥＧＦ－Ａを標的とする。例えば、ラキシバクマブは、、炭疽菌の治療（予防および治療）のために炭疽毒素、防御抗原を標的とする。例えば、ラバガリマブは、クローン病の治療のためにＣＤ４０を標的とする。例えば、ラブリズマブは、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群の治療のためにＣ５を標的とする。例えば、レファネズマブは、脳卒中後の運動機能の回復の治療のためにミエリン関連糖タンパク質を標的とする。例えば、レガビルマブは、サイトメガロウイルス感染症の治療のためにサイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂを標的とする。例えば、レラトリマブは、メラノーマの治療のためにＬＡＧ３を標的とする。例えば、レムトルマブは、インターロイキン１７アルファ（ＴＮＦ－α）を標的とする。例えば、レスリズマブは、気道、皮膚、胃腸管の炎症の治療のためにＩＬ－５を標的とする。例えば、リロツムマブは、固形腫瘍の治療のためにＨＧＦを標的とする。例えば、リヌクマブは、血管新生加齢関連黄斑変性症の治療のために、血小板由来成長因子受容体ベータを標的とする。例えば、リサンキズマブは、クローン病、乾癬、乾癬性関節炎、および喘息の治療のためにＩＬ２３Ａを標的とする。例えば、リツキシマブは、リンパ腫、白血病、一部の自己免疫疾患の治療のためにＣＤ２０を標的とする。例えば、リババズマブペゴールは、緑膿菌ＩＩＩ型分泌システムを標的とする。例えば、ロバツムマブは、がん治療のためにＩＧＦ－１受容体（ＣＤ２２１）を標的とする。例えば、Ｒｍａｂは、狂犬病の曝露後予防の治療のために狂犬病ウイルスＧ糖タンパク質を標的とする。例えば、ロレデュマブは、Ｒｈ型不適合症の治療のためにＲＨＤを標的とする。例えば、ロミキマブは、インターロイキン１３を標的とする。例えば、ロモソズマブは、骨粗鬆症の治療のためにスクレロスチンを標的とする。例えば、ロンタリズマブは、全身性エリテマトーデスの治療のためにＩＦＮ－αを標的とする。例えば、ロスマンツズマブは、がんの治療のために根板特異的スポンジン３（ｒｏｏｔ ｐｌａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｐｏｎｄｉｎ ３）を標的とする。例えば、ロバルピツズマブテシリンは、小細胞肺がんの治療のためにＤＬＬ３を標的とする。例えば、ロベリズマブは、出血性ショックの治療のためにＣＤ１１、ＣＤ１８を標的とする。例えば、ロザノリキシズマブは、ＦＣＧＲＴを標的とする。例えば、ラプリズマブは、リウマチ性疾患の治療のためにＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）を標的とする。例えば、ＳＡ２３７は、視神経脊髄炎および視神経脊髄炎スペクトラム障害の治療のためにＩＬ－６Ｒを標的とする。例えば、サシツズマブゴビテカンは、トリプルネガティブ乳がんの治療のためにＴＲＯＰ－２を標的とする。例えば、サマリズマブは、がんの治療のためにＣＤ２００を標的とする。例えば、サムロタマブベトチンは、がんの治療のためにＬＲＲＣ１５を標的とする。例えば、サリルマブは、関節リウマチ、強直性脊椎炎の治療のためにＩＬ６を標的とする。例えば、サトラリズマブは、視神経脊髄炎の治療のためにＩＬ６受容体を標的とする。例えば、サツモマブペンデチドは、がんの治療（診断）のためにＴＡＧ－７２を標的とする。例えば、セクキヌマブは、ブドウ膜炎、関節リウマチ乾癬の治療のためにＩＬ１７Ａを標的とする。例えば、セリクレルマブは、ＣＤ４０を標的とする。例えば、セリバンツマブは、がんの治療のためにＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）を標的とする。例えば、セトキサキシマブはＥ．ｃｏｌｉ志賀毒素２型を標的とする。例えば、セトルスマブは、ＳＯＳＴを標的とする。例えば、セビルマブは、サイトメガロウイルス感染症の治療のためにサイトメガロウイルスを標的とする。例えば、シブロツズマブは、がんの治療のためにＦＡＰを標的とする。例えば、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａは、急性リンパ芽球性白血病およびＢ細胞非ホジキンリンパ腫の治療のためにＣＤ１９を標的とする。例えば、ＳＨＰ６４７は、クローン病の治療のために粘膜アドレシン細胞接着分子を標的とする。例えば、シファリムマブは、ＳＬＥ、皮膚筋炎、多発性筋炎の治療のためにＩＦＮ－αを標的とする。例えば、シルツキシマブは、がんの治療のためにＩＬ－６を標的とする。例えば、シムツズマブは、線維症の治療のためにＬＯＸＬ２を標的とする。例えば、シプリズマブは、乾癬、移植片対宿主病（予防）の治療のためにＣＤ２を標的とする。例えば、シルトラツマブベトチンは、がんの治療のためにＳＬＩＴＲＫ６を標的とする。例えば、シルクマブは、関節リウマチの治療のためにＩＬ－６を標的とする。例えば、ソフィツズマブベドチンは、卵巣がんの治療のためにＣＡ－１２５を標的とする。例えば、ソラネズマブは、アルツハイマー病の治療のためにベータアミロイドを標的とする。例えば、ソリトマブは、胃腸、肺、およびその他のがんの治療のためにＥｐＣＡＭを標的とする。例えば、ソネプシズマブは、脈絡膜および網膜血管新生の治療のためにスフィンゴシン－１－リン酸を標的とする。例えば、ソンツズマブは、エピシアリンを標的とする。例えば、スパルタリズマブは、メラノーマの治療のためにＰＤＣＤ１、ＣＤ２７９を標的とする。例えば、スタムルマブは、筋ジストロフィーの治療のためにミオスタチンを標的とする。例えば、スレソマブは、骨髄炎の治療のためにＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）を標的とする。例えば、スプタブマブは、医療介入が必要な下気道疾患の治療のためにＲＳＶＦＲを標的とする。例えば、スチムリマブは、寒冷凝集素症の治療のためにＣ１ｓを標的とする。例えば、スビズマブは、ウイルス感染症の治療のためにＨＩＶ－１を標的とする。例えば、スブチラトキシマブは、院内肺炎の治療のためにＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓａｌｐｈａ毒素を標的とする。例えば、タバルマブは、Ｂ細胞がんの治療のためにＢＡＦＦを標的とする。例えば、タカツズマブテトラキセタンは、がん治療のためにアルファフェトプロテインを標的とする。例えば、タドシズマブは、経皮的冠動脈インターベンションの治療のためにインテグリンαＩＩｂβ３を標的とする。例えば、タラコツズマブは、ＣＤ１２３を標的とする。例えば、タリズマブは、アレルギー反応の治療のためにＩｇＥを標的とする。例えば、タムツベトマブは、治療のためにＣＤ５２を標的とする。例えば、タネズマブは、疼痛の治療のためにＮＧＦを標的とする。例えば、タプリツモマブパプトックスは、がんの治療のためにＣＤ１９を標的とする。例えば、タレクスツマブは、がん治療のためにＮｏｔｃｈ受容体を標的とする。例えば、タボリマブは、がんの治療のためにＣＤ１３４を標的とする。例えば、テフィバズマブは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症の治療のために凝集因子Ａを標的とする。例えば、テリソツズマブベドチンは、がん治療のためにＨＧＦＲを標的とする。例えば、テナツモマブは、がんの治療のためにテネイシンＣを標的とする。例えば、テネリキシマブは、自己免疫疾患の治療および臓器移植拒絶反応の予防のためにＣＤ４０を標的とする。例えば、テプリズマブは、１型糖尿病の治療のためにＣＤ３を標的とする。例えば、テポディタマブは、がんの治療のために樹状細胞関連レクチン２を標的とする。例えば、テプロツムマブは、甲状腺眼症の治療のためにＩＧＦ－１受容体（ＣＤ２２１）を標的とする。例えば、テシドルマブは、Ｃ５を標的とする。例えば、テツロマブは、がんの治療のためにＣＤ３７を標的とする。例えば、テゼペルマブは、喘息、アトピー性皮膚炎の治療のためにＴＳＬＰを標的とする。例えば、ＴＧＮ１４１２は、慢性リンパ性白血病、関節リウマチの治療のためにＣＤ２８を標的とする。例えば、チブリズマブは、自己免疫疾患の治療のためにＢＡＦＦを標的とする。例えば、チルドラキズマブは、免疫学的に媒介される炎症性疾患の治療のためにＩＬ２３を標的とする。例えば、チガツズマブは、がんの治療のためにＴＲＡＩＬ－Ｒ２を標的とする。例えば、チミグツマブは、がんの治療のためにＨＥＲ２を標的とする。例えば、チモルマブは、ＡＯＣ３を標的とする。例えば、チラゴルマブは、がんの治療のためにＴＩＧＩＴを標的とする。例えば、チスレリズマブは、非小細胞肺がんの治療のためにＰＣＤＣ１、ＣＤ２７９を標的とする。例えば、チソツマブベドチンは、再発性または難治性の子宮頸がんの治療のために凝固因子ＩＩＩを標的とし、ＴＮＸ－６５０は、ホジキンリンパ腫の治療のためにＩＬ－１３を標的とする。例えば、トシリズマブは、関節リウマチの治療のためにＩＬ－６受容体を標的とする。例えば、トムゾツキシマブは、がんの治療のためにＥＧＦＲ、ＨＥＲ１を標的とする。例えば、トラリズマブは、関節リウマチ、ループス腎炎の治療のためにＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）を標的とする。例えば、トサトクスマブは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを標的とする。例えば、トシツモマブは、濾胞性リンパ腫の治療のためにＣＤ２０を標的とする。例えば、トベツマブは、がんの治療のためにＰＤＧＦＲＡを標的とする。例えば、トラロキヌマブは、喘息、アトピー性皮膚炎の治療のためにＩＬ－１３を標的とする。例えば、トラスツズマブは、乳がんの治療のためにＨＥＲ２／ｎｅｕを標的とする。例えば、トラスツズマブエムタンシンは、乳がんの治療のためにＨＥＲ２／ｎｅｕを標的とする。例えば、ＴＲＢＳ０７は、メラノーマの治療のためにＧＤ２ガングリオシドを標的とする。例えば、トレガリズマブは、治療のためにＣＤ４を標的とする。例えば、トレメリムマブは、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がんの治療のためにＣＴＬＡ－４を標的とする。例えば、トレボグルマブは、整形外科の廃用およびサルコペニアによる筋萎縮の治療のために成長分化因子８を標的とする。例えば、ツコツズマブセルモロイキンは、がんの治療のためにＥｐＣＡＭを標的とする。例えば、ツビルマブは、慢性Ｂ型肝炎の治療のためにＢ型肝炎ウイルスを標的とする。例えば、ウブリツキシマブは、多発性硬化症、慢性リンパ性白血病の治療のためにＭＳ４Ａ１を標的とする。例えば、ウロクプルマブは、血液悪性腫瘍の治療のためにＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）を標的とする。例えば、ウレルマブは、がんの治療のために４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）を標的とする。例えば、ウルトキサズマブは、Ｅ．ｃｏｌｉによって引き起こされる下痢の治療のためにＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉを標的とする。例えば、ウステキヌマブは、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎の治療のためにＩＬ－１２、ＩＬ－２３を標的とする。例えば、ウトミルマブは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のために４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）を標的とする。例えば、バダスツキシマブタリリンは、急性骨髄性白血病の治療のためにＣＤ３３を標的とする。例えば、バナリマブは、ＣＤ４０を標的とする。例えば、ポラツズマブベドチンは、がんの治療のためにＳＴＥＡＰ１を標的とする。例えば、バンチクツマブは、がん治療のためにＦｒｉｚｚｌｅｄ受容体を標的とする。例えば、バヌシズマブは、がんの治療のためにアンジオポエチン２を標的とする。例えば、バパリキシマブは、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）を標的とする。例えば、バリサクマブは、血管新生の治療のためにＶＥＧＦ－Ａを標的とする。例えば、バルリルマブは、固形腫瘍および血液悪性腫瘍の治療のためにＣＤ２７を標的とする。例えば、バテリズマブは、ＩＴＧＡ２（ＣＤ４９ｂ）を標的とする。例えば、ベドリズマブは、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療のためにインテグリンα４β７を標的とする。例えば、ベルツズマブは、非ホジキンリンパ腫の治療のためにＣＤ２０を標的とする。例えば、ベパリモマブは、炎症の治療のためにＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）を標的とする。例えば、ベセンクマブは、固形悪性腫瘍の治療のためにＮＲＰ１を標的とする。例えば、ビシリズマブは、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療のためにＣＤ３を標的とする。例えば、ボバリ

リズマブは、炎症性自己免疫疾患の治療のためにＩＬ６Ｒを標的とする。例えば、ボロキシマブは、固形腫瘍の治療のためにインテグリンα５β１を標的とする。例えば、ボンレロリズマブは、がんの治療のためにＣＤ１３４を標的とする。例えば、ボプラテリマブは、ＣＤ２７８、別名ＩＣＯＳを標的とする。例えば、ボルセツズマブマホドチンは、がん治療のためにＣＤ７０を標的とする。例えば、ボツムマブは、結腸直腸腫瘍の治療のために腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８を標的とする。例えば、ブナキズマブは、インターロイキン１７アルファを標的とする。例えば、ゼンツズマブは、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２を標的とする。例えば、ＸＭＡＢ－５５７４は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のためにＣＤ１９を標的とする。例えば、ザルツムマブは、頭頸部の扁平上皮がんの治療のためにＥＧＦＲを標的とする。例えば、ザノリムマブは、関節リウマチ、乾癬、Ｔ細胞リンパ腫の治療のためにＣＤ４を標的とする。例えば、ザツキシマブは、がんの治療のためにＨＥＲ１を標的とする。例えば、ゼノクツズマブは、がんの治療のためにＥＲＢＢ３、ＨＥＲ３を標的とする。例えば、ジラリムマブは、ＣＤ１４７（ベイシジン）を標的とする。例えば、ゾルベツキシマブは、がんの治療のためにＣＬＤＮ１８を標的とする。例えば、ゾリモマブアリトックスは、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病の治療のためにＣＤ５を標的とする。

いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、ヒトであり得る。代替的に、抗体または抗体フラグメントは、マウスからのものであり得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、ヒト化され得る。

いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、表２から選択されるタンパク質に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、ＩＬ２によってコードされるタンパク質（インターロイキン２、ＥＮＳＧ０００００１０９４７１）に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、ヒストン複合体に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、カリクレイン（ＫＬＫ、ＥＮＳＧ０００００１６７７５９）によってコードされるタンパク質に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、アミロイドに結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、Ｎｏｔｃｈ受容体に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、酸化された低密度受容体１（ＯＬＲ１、ＥＮＳＧ０００００１７３３９１）によってコードされるタンパク質に結合し得る。

３．シグナル伝達経路
本明細書に記載の操作された血小板は、血小板の接着、遊走、および血管外遊出のための経路の遺伝子成分内に遺伝子改変を含み得るか、または操作された血小板は、タンパク質、核酸、または小分子薬をロードされ得る。操作された血小板は、通常は血餅形成をもたらす内因性刺激に応答しない可能性があり、他の活性化血小板によって動員されない可能性があり、活性化時に、患者の内因性血小板を動員および活性化できない可能性がある。

代替的に、欠失または改変は、密顆粒からのＡＤＰ、セロトニン、およびＡＴＰ放出に不可欠なＨＰＳ（リソソームオルガネラ複合体３サブユニットの生合成）遺伝子、ならびに炎症性および血栓形成促進性メディエーターを生成し、アスピリンの標的である、ミトコンドリアにコードされたチトクロームＣオキシダーゼＩＩ（ＣＯＸ２）などの血小板シグナル伝達を仲介する遺伝子に導入される。代替的に、欠失または改変は、プロトロンビン（主要なタンパク質血栓性誘導物質）、血管新生促進因子であるＰＤＧＦ、ＥＧＦ（伸長成長因子）、およびフォンウィルブランド因子（コラーゲンアダプタータンパク質）などの血栓性メディエーターを発現する遺伝子に導入される。

トロンビンおよびＡＤＰシグナル伝達の組み合わせによる喪失は、血管閉塞を無効にすることが観察されているが、ＩＴＡＭ受容体は依然として活性化され得る（Ｂｏｕｌａｆｔａｌｉ ｅｔ ａｌ．“Ｐｌａｔｅｌｅｔ ＩＴＡＭ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”．ＪＣＩ，２０１３ ａｎｄ Ｃｏｒｎｅｌｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．“Ｒｏｌｅｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ｐｒｏｔｅａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｐ２ｒｙ１２ ｉｎ ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ”，ＰＮＡＳ．２０１０を参照され、これらの各々が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。この研究は、重要な内因性血小板シグナル伝達経路の破壊が、ＩＴＡＭ受容体を介してシグナル伝達する血小板の能力を無効にしないことを示しており、本明細書に記載の操作されたＣＰＲが、非血栓形成性血小板バックグラウンドで機能する可能性が高いことを示している。

例えば、トロンビンは、ＰＡＲ（プロテアーゼ活性化受容体）の切断を通じて血小板を活性化する。血小板シグナル伝達は、プロテアーゼ活性化ＧＰＣＲ、すなわちトロンビンによって切断されるＰＡＲ１およびＰＡＲ４によっても駆動される。シグナル伝達は強力であり、血小板を動員し、血小板活性化後の血小板間の正のフィードバックを促進するように作用する。ＰＡＲ１およびＰＡＲ４のトロンビン切断配列は明確に定義されている。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板は、一次トロンビン受容体であるＰＡＲ４（プロテアーゼ活性化受容体４）、一次アンカー受容体であるＧＰ１ｂ－１Ｘ－Ｖ（糖タンパク質ＩＸと複合体を形成した糖タンパク質Ｉｂ）、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体であり、クロピドグレル阻害の標的であるＰ２Ｙ１２（プリン受容体Ｐ２Ｙ１２）、コラーゲン受容体であるＧＰＶＩ（糖タンパク質欠失テインＶＩ血小板）、または操作された血小板の活性化を防ぐためのトロンボキサン受容体などであるが、これらに限定されない内因性血小板受容体のドメインに導入または置換される少なくとも１つの欠失または改変を含み得る。

いくつかの実施形態では、操作された血小板は、活性化シグナルに応答してタンパク質を合成することができる。例えば、Ｗｅｙｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．では、ＢＣＬ－３は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）依存性シグナル伝達メカニズムの機械的標的を介して、活性化血小板で特異的にアップレギュレーションされた（Ｗｅｙｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．「Ｓｉｇｎａｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｃｌ－３，ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ」．ＰＮＡＳ，１９９８を参照され、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。したがって、ＢＣＬ－３遺伝子座への遺伝子のノックインまたは活性化依存性翻訳を媒介する最小の５’ＵＴＲ領域の同定により、血小板における合成遺伝子発現調節が可能になる。したがって、本明細書に記載の血小板は、シグナル伝達誘導タンパク質翻訳をもたらすシグナル伝達経路が変化している可能性がある。例えば、一度活性化された毒性タンパク質を発現するか、または標的細胞の認識に続いて下流のイベントを引き起こす。

４．自己免疫に関連するタンパク質
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板のＣＰＲは、自己免疫に関連するタンパク質の少なくとも一部を含み得る。例えば、ＣＰＲは、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２（ＧＡＤ６５）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）、電位開口型カリウムチャネル（ＶＧＫＣ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、トリブル偽キナーゼ２（ＴＲＩＢ２）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体（ＧｌｕＲ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２（ＧＡＤ２）、アルマジロリピート含有９（ＡＲＭＣ９）、チトクロームＰ４５０ファミリー２１サブファミリーＡメンバー２（ＣＹＰ２１Ａ２）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、核自己抗原性精子タンパク質（ＮＡＳＰ）、インスリン、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、チロペルオキシダーゼ、アシオ糖タンパク質受容体、チトクロームＰ４５０ファミリー２サブファミリーＤメンバー６（ＣＹＰ２Ｄ６）、ラクトフェリン（ＬＦ）、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＴＧ）、Ｈ／Ｋ ＡＴＰ－アーゼ、ファクターＸＩＩＩ（Ｆ８）、ベータ２－糖タンパク質Ｉ（ベータ２－ＧＰＩ）、赤血球Ｉ／Ｉ、Ｂ２インテグリン（ＩＴＧＢ２）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩａ、コラーゲンＩＩ（ＣＯＬＩＩ）、フィブリノーゲン（ＦＢＧ）βα、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、心筋ミオシン（ＣＹＯ）、プロテイナーゼ３（ＰＲＴＮ３）、トリコヒアリン（ＴＣＨＨ）、水疱性類天疱瘡関連（ＢＰ）、糖タンパク質１（ＧＰ１）、ラミニン－３３２（ＬＭ３３２）、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）、ＶＩＩ型コラーゲン（ＣＯＬＶＩＩ）、Ｐ８０コイリン（ＣＯＩＬ）、デスモグレインＩ（ＤＳＧ１）、デスモグレインＩＩＩ（ＤＳＧ３）、ＳＲＹ－ボックス１０（ＳＯＸ１０）、核内低分子リボ核タンパク質Ｕ１サブユニット（７０ＳＮＲＮＰ７０）、Ｓ抗原（ＳＡＧ）、およびコラーゲンα－３（ＩＶ）鎖（α３（ＩＶ）ＮＣ１コラーゲン）からなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一部を含み得る。例えば、デスモグレイン３－ＩＴＡＭ ＣＰＲは、尋常性天疱瘡Ｂ細胞を標的とするために使用され得る。代替的に、本明細書に記載の操作された血小板は、ＭＨＣクラス１またはＭＨＣクラス２が、ＴＧＦ－βなどの抗炎症性サイトカインの放出による破壊または抑制のために自己免疫介在性Ｔ細胞を標的とする血小板の表面に、上記のリストからのペプチドをロードし得るように、ＭＨＣクラス１－ＩＴＡＭキメラ血小板受容体またはＭＨＣクラス２－ＩＴＡＭキメラ血小板受容体を発現する。さらに、結合したＴ細胞をＴＲｅｇに分化転換させるために、ＦＯＸＰ３などの転写因子をコードするＲＮＡが放出され得る。

Ｃ．普遍的血小板
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板は、インビボで産生される血小板（例えば、ヒトドナーからの血小板）よりも免疫原性が低い。インビトロで産生された血小板は、β２ミクログロブリン遺伝子の欠失によって普遍的にすることができる（（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ」．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１４を参照され、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。この欠失がなくても、ＡＢＯが一致する血小板は、一般的に、副作用なしに臨床診療で使用される。ヒト由来のＯ型血小板は、抗Ａ／Ｂ抗体で汚染されているため、普遍的なドナーではないが、インビトロ血小板では汚染は問題ではない。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載の発明は、これらの技術を使用して、遺伝子編集された血小板を大量生産することができ、これもまた容易に保存、輸送され、患者のマッチングを必要としない。

Ｄ．カーゴ
血小板は、エンドサイトーシスおよび開放小管系を介して環境内の薬物および抗体を自然に吸収する（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．「Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－ｌｏａｄｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ａｓ ａ ｓｍａｒｔ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ：Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ」．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１７ ａｎｄ Ｖｅｒｈｅｕｌ ｅｔ ａｌ．「Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ Ｔａｋｅ Ｕｐ ｔｈｅ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ」．Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。血小板は、受動的にロードされ、遺伝的にコード化された治療剤を送達するために使用することができる。例えば、操作された血小板は、エンドサイトーシスおよび吸収を介して治療剤を受動的にロードされ得る。実際、血小板α顆粒にはタンパク質エフェクターが含まれており、可溶性タンパク質のローディングは単純なシグナルペプチドを介して実行される。タンパク質を血小板分泌α顆粒に向けるための最小標的配列は以前に定義されている（Ｇｏｌｌｉ ｅｔ ａｌ．「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ Ｇｒａｎｕｌｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｗｉｔｈｉｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｆａｃｔｏｒ ４．」，ＪＢＣ，２００４を参照され、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、活性化は、操作された血小板における薬物放出を誘発する。カーゴは、可溶性または膜結合型であり得る。

カーゴはまた、造影剤であり得る。

いくつかの好ましい実施形態では、カーゴは、血小板内に自然に見出される薬剤ではない、すなわち、カーゴは、血小板に関して内因性のカーゴではなく、外因性のカーゴである。当業者は、カーゴが血小板に対して外因性であるが、対象に対して内因性であり得ることを理解するであろう。

いくつかの好ましい実施形態では、カーゴは、血小板α顆粒内に自然に見出される薬剤ではない。例えば、カーゴは、血小板内に自然に見られるが、α顆粒内には自然には見られない薬剤であり得る。

いくつかの実施形態では、カーゴは、血小板内に内因的に見出されるが、血小板内、または血小板のα顆粒内に、本発明ではない血小板よりも高い濃度または量で見出される薬剤であり得る。

いくつかの実施形態では、カーゴは、α顆粒局在化シグナルを含み、α顆粒局在化シグナルは、カーゴを操作された血小板のα顆粒小胞に取り込むように指示する。例えば、いくつかの実施形態では、治療剤または造影剤は、α顆粒局在化シグナルを含むか、またはそれに複合体化される。

１．毒素
いくつかの実施形態では、操作された血小板は、免疫系から覆われる毒素をロードされ得る。操作された血小板には、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する薬剤の移入を仲介するために、ケモカインおよび／またはセレクチンをロードされ得る。操作された血小板の他の実施形態は、膜および／または可溶性タンパク質がロードされた血小板分泌顆粒を有し得る。特定の実施形態では、毒素は、血小板受容体の活性化時に放出されるであろう分泌顆粒へのその取り込みを指示するために付着したα顆粒局在化シグナルでコードされ得る。

プログラム細胞死タンパク質（ＰＤ－１）の血小板発現と、シクロホスファミドによる操作血小板の負荷は、強力な抗メラノーマ剤として機能することが観察されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＰＤ－１－Ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．」Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１８を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。具体的には、巨核球はＰＤ－１を発現するように操作され、次いで、得られた操作された血小板にシクロホスファミドが受動的にロードされた。メラノーマを標的とする血小板は、合成受容体ではなく、インビボでの腫瘍の外科的創傷によって引き起こされ、腫瘍のＴ_ｒｅｇ枯渇およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を介した死滅の増加をもたらした。腫瘍体積は、ＰＤ－１を発現する血小板またはシクロホスファミドを負荷した血小板で治療した動物と比較して、ＰＤ－１およびシクロホスファミドの両方を投与した群の動物の治療開始から２０日後に有意に少ないことが観察された。

２．核酸およびアミノ酸配列
いくつかの実施形態では、本発明の操作された血小板のカーゴは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）であり得る。本明細書で使用される場合、「メッセンジャーＲＮＡ」（ｍＲＮＡ）という用語は、目的のポリペプチドをコードし、翻訳されて、インビトロ、インビボ、インサイチュまたはエクスビボでコードされた目的のポリペプチドを生成することができる任意のポリヌクレオチドを指す。そのようなｍＲＮＡ分子は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２０１３／１５１６６６に教示されているもののいずれかの構造的成分または特徴を有し得る。

ｃ．ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム
いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ遺伝子編集システムを使用して、巨核球のゲノムを改変して、本明細書に記載の操作された血小板を生成することができる。代替的に、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを小胞にパッケージ化して、ＣＰＲによって認識される抗原による血小板の活性化時に放出することもできる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、ＲＮＡ誘導エンドヌクレアーゼを利用して特定の配列を標的とし、標的核酸を分解する細菌適応免疫システムである。それらは、ゲノム編集および／または転写調節の分野での様々な用途での使用に適合されている。当該技術分野で知られている、または本明細書に開示されている酵素またはオルソログのいずれかを、ゲノム編集のための本明細書の方法で利用することができる。

特定の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムであり得る。Ｃａｓ９は、トランス活性化ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）およびＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）と一緒に機能して、二本鎖ＤＮＡを切断するエンドヌクレアーゼである。リンカーループでｃｒＲＮＡの３’末端をｔｒａｃｒＲＮＡの５’末端に接続することにより、２つのＲＮＡを操作して単一分子ガイドＲＮＡを形成することができる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊｉｎｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３７（６０９６）：８１６－８２１（２０１２）は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムがＲＮＡプログラム可能なゲノム編集に有用であることを示し、国際特許出願ＷＯ２０１３／１７６７７２は、部位特異的遺伝子編集のためのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエンドヌクレアーゼシステムの多数の例および適用を提供し、これら全体は、参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムには、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅａｓ、およびＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに由来するシステムが含まれる。

特定の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、Ｖ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃｐｆ１システムであり得る。Ｃｐｆ１は、ＩＩ型システムとは対照的に、ｔｒａｃｒＲＮＡを欠く単一のＲＮＡ誘導エンドヌクレアーゼである。Ｃｐｆ１は、４または５個のヌクレオチドの５’オーバーハングを伴う千鳥状のＤＮＡ二本鎖切断を生成する。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｚｅｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．２０１５ Ｏｃｔ ２２；１６３（３）：７５９－７１は、ゲノム編集適用で使用できるＣｐｆ１エンドヌクレアーゼの例を提供し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＣＲＩＳＰＲ／Ｃｐｆ１システムとしては、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属種、およびＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ ｂａｃｔｅｒｉｕｍに由来するものが挙げられる。

特定の実施形態では、一方または他方のヌクレアーゼドメインが不活性化されているＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエンドヌクレアーゼのニッカーゼバリアントを使用して、ＣＲＩＳＰＲ媒介ゲノム編集の特異性を高めることができる。ニッカーゼは、ＨＤＲ対ＮＨＥＪを促進することが示されている。ＨＤＲは、個々のＣａｓニッカーゼから、または標的領域に隣接するニッカーゼのペアを使用して向けられる。

特定の実施形態では、触媒的に不活性なＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、標的領域（例えば、受容体などの抗原をコードする遺伝子）に結合し、それらの機能を妨害するために使用され得る。Ｃａｓ９およびＣｐｆ１などのＣａｓヌクレアーゼは、２つのヌクレアーゼドメインを包含する。触媒部位で重要な残基を変異させると、標的部位にのみ結合するが切断をもたらさないバリアントが作成される。

特定の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエンドヌクレアーゼまたは酵素に融合された追加の機能的ドメインを含み得る。機能ドメインは、転写活性化、転写抑制、ＤＮＡメチル化、ヒストン改変、および／またはクロマチンリモデリングを含むがこれらに限定されないプロセスに関与し得る。そのような機能的ドメインには、転写活性化ドメイン（例えば、ＶＰ６４またはＫＲＡＢ、ＳＩＤまたはＳＩＤ４Ｘ）、転写リプレッサー、リコンビナーゼ、トランスポザーゼ、ヒストンリモデラー、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、クリプトクロム、光誘導性／制御可能なドメインまたは化学的に誘導可能／制御可能なドメインが含まれるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエンドヌクレアーゼまたは酵素は、以下の１つまたは組み合わせ：１つ以上のポリペプチド、ポリペプチドをコードする１つ以上のｍＲＮＡ、またはポリペプチドをコードする１つ以上のＤＮＡ、として細胞または患者に投与され得る。

ｄ．ガイド核酸
特定の実施形態では、ガイド核酸は、関連するＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ酵素の活性を、標的核酸内の特定の標的配列に向けるために使用され得る。ガイド核酸は、それらがＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ酵素と結合することによって、ガイド核酸およびＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体に標的特異性を提供し、したがって、ガイド核酸は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ酵素の活性を指示することができる。

一態様では、ガイド核酸は、ＲＮＡ分子であり得る。一態様では、ガイドＲＮＡは、単一分子のガイドＲＮＡであり得る。一態様では、ガイドＲＮＡは、化学的に改変され得る。特定の実施形態では、ゲノム内の異なる部位での複数のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ媒介性活性を媒介するために、２つ以上のガイドＲＮＡが提供され得る。

３．小分子薬
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板の小胞内のカーゴとしては、（－）－エピガロカテキン３－ガレート、（－）－フェンセリン、（＋）－カラノリドＡ、（Ｒ）－フォリチキソリン、（Ｒ）－メキタジン、（Ｓ）－パントプラゾールナトリウム、［１１Ｃ］ＤＡＳＢ、［１１Ｃ］－ラクロプリド、［１８Ｆ］ＦＤＧ、［１８Ｆ］ＨＸ４、１－（２－クロロエチル）－３－シクロヘキシル－１－ニトロソ尿素、１，２－デカンジオール、１１，１１－ジ－ジュウテロ－エチルリノール酸、１１Ｃ－ＰＢＲ－２８、１２３Ｉ－イオメトパン、１２４Ｉ－ＣＬＲ－１４０４、１３１Ｉ－ＭＩＢＧ、１３１－ヨウ素、１３－シス－レチノイン酸、１３Ｃ標識メタセチン、１３Ｎ－アンモニア、１４００Ｗ９４、１７ベータ－エストラジオール、１７－アルファヒドロキシプロゲステロンカプロエート、１７－ベータ－エストラジオール、１７－ベータ－エストラジオールバレレート、１７－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、１８Ｆ－ＥＦ５、１８Ｆ－ＦＤＧ、２Ｌポリエチレングリコール、２５－ジヒドロキシ－ビタミンＤ３、２５－ＯＨビタミンＤ、２－クロロプロカイン、２－デオキシグルコース、２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、２ＭＤ、２－メトキシエストラジオール、４－アミノピリジン、４－アミノサリチル酸酸、４－ＦＥＣ、４－ヒドロキシタモキシフェン、５－アミノレブリン酸、５－アミノサリチル酸、５－アラシータイン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、５－ヒドロキシトリプトファン、５－メトキシソラレン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、９－アミノカンプトテシン、９－アミノフシン、９－ニトロカンプトテシン、アバカビル、アバファンギン、アバメタピル、アベディテロール、アベキシノスタット、アビラテロン、ＡＢＴ－０７２、ＡＢＴ－７５１、アカデシン、アカラブルチニブ、アカンプロセート、アカンプロセートカルシウム、アカルボース、アセビルスタット、アセブトロール、アセクリジン、アセクロフェナク、アセヌラミン酸、アセノクマロール、アセタドテ、アセトアミノフェン、酢酸を含まない重炭酸塩、アセタゾラミド、酢酸、アセチルコリン、アセチルシステイン、アセチル－Ｌ－カルニチン、アセチル－Ｌ－カルニチン塩酸塩、アセチル－Ｌ－ロイシン、アセチルサリチル酸、アセチル－サリチル酸、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、アセチルサリチル酸リシネート、アシクロビル、アシピモックス、アシトレチン、アクラルビシン、アクリジニウム、アクリジニウム臭化物、アコルビフェン、アコラフロキサシン、塩酸アコチアミド、ＡＣＰ－１０４、アクリバスチン、ＡＣＴ－０１、ＡＣＴ－２８０７７８、アクチノマイシンＤ、アクマピモド、アシリン、アダパレン、ＡＤＣ－３６８０、アデラルＸＲ、アデフォビルジピボキシル、アデメチオニン、アデノシン、アジナゾラム、アジピプロン（ａｄｉｐｉｐｌｏｎ）、アドメグリバント、アドゼレシン、アドラマイシン、アドレナリン、アドレナリン、アドリアマイシン、アドベア、アドビル、ＡＥ－９４１、フマル酸アファシフェナシン、アファチニブ、アフェゴスタット、アフェレテカン、アフィモキシフェン、アフリベルセプト、アフトベチン、アフレセルチブ、アガネパグイソプロピル、アガトリモド、アガベイヌリン、アゴメラチン、アイファガン、アジュマリン、アラドリアン、塩化アラゲブリウム、アラニル－グルタミンジペプチド、アルバコナゾール、アルベンダゾール、アルビグルチド、アルビチアゾリウムブロミド、アルブミン、アルブテロール、硫酸アルブテロール、アルブテルペノイド、アルカフタジン、アルシポトリオール／ベータメタゾン、アルデスロイキン、アルドキシルビシン、アレクチニブ、アレグリタザール、アレムツズマブ、アレンドロネート、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸、アレクエル、アリーブ、アルファカルシドール、アルフェンタニル、アルフゾシン、アルゲルドレート／酸化マグネシウム、アリムタ、アリセルチブ、アリスキレン、アリトレチノイン、アリトレチノイン、アリザプリド、アラントイン、アリサルタンイソプロキシル、アロプレグナノロン、アロプリノール、オールトランスレチノイン酸、アルモレキサント、アルモトリプタン、アロダン、アゴメラチン安息香酸塩、アロセトロン、アロブジン、アルペリシブ、アルファリポ酸、アルファトコフェロール、アルファ－１アンチトリプシン、アルフａ－シクロデキストリン、α－グルコシダーゼ阻害剤、α－インターフェロン、α－リポ酸、α－トコフェロール、α－トコフェロールアセテート、α－トリコサンチン、アルプラゾラム、アルプロスタジル、アルプロスタジルアルファデックス、ＡＬＳ－０８、アルチニクリン、アルトロパン、アルミニウムＭｇＳ、アルミニウム水酸化物、アルベスピマイシン塩酸塩、アルビモパン、アルボシジブ、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、アンブリセンタン、アンブロキソール、アンブロキソール塩酸塩、ＡＭＤ－０７０、アムドキソビル、アメルバント、アメナメビル、アメトップ、アンフェタミン、アミベグロン、アミファンプリジンホスフェート、アミフォスチン、アミカシン酸、アミロライド、アミロライド塩酸塩、アミノ酸、アミノカプロン酸、アミノグルテチミド、アミノグアニジン、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸塩酸塩、アミノフィリン、アミノプテリン、アミオダロン、アミプリロース、アミセリモド、アミスルフィド、アミチファジン塩酸塩、アミトリプチリン、アミトリプチリン塩酸塩、アムレキサノックス、アムロジピン、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンカムシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩、乳酸アンモニウム、アムニオン、アモジアキン、アモナフィド二塩酸塩、アモンアフィデＬ－リンゴ酸、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アモキシシリンクラブラン酸塩、アモキシシリンＭＲ、アモキシシリン／クラブラン酸塩、アモキシシリン－クラブラン酸、アモキシシリン、アンフェタミン、アンフェタミンアスパラギン酸、アンフェタミン硫酸塩、アンホテリシン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン／フルクロキサシリン、アンプレナビル、アムルビシン、アムサクリン、アムシラロテン、ＡＮ－２８９８、ＡＮ－９、アナセトラピブ、アナグリプチン、アナグレリド、アナモレリン、アナストロゾール、アナチバント、アンクリビロック、アンクロド、アンドロゲン、アンドロキシ、アネコルタベ、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩ、アンギオテンシンＩＩ、アンジオザイム、アニデュラファンギン、アニラセタム、アナマイシン、アンタゾリン、アントシアニン、アントラシクリン、抗催吐剤、抗ヒスタミン剤、抗リンパ球グロブリン、抗腫瘍薬Ａ－１０、抗腫瘍薬Ａ１０－Ｉ、抗腫瘍薬ＡＳ２－１、抗酸化ビタミン、抗精神病薬、抗レトロウイルス薬、抗胸腺細胞グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、アパベット、アパデノソン、アパジクオン、アペリン、アフェレシス、アピリモド、アピモスチネル、アピトリシブ、アピカバン、アプラビロック、アプリンドレ、ポモルフィン、アポビル、アプラタスタット、アプレミラスト、アプレピタント、アプリシタビン、アプリコキシブ、アプロチニン、ＡＲ－６２３、Ａｒａ－Ｃ、アラキドン酸、アラシチン、アララスト、アラムコール、アラセルタコナゾール、アルバクロフェン、アルバクロフェンプラカルビル、アルベカシン硫酸塩、アルブチン、アーク－１００、アルフォルモテロール、アルガトロバン、アルガトロバン、アルギニン、アルギニンバソプレシン、ＡＲＨ－１、アルハロフェネート、アリモクロモール、アリピプラゾール、アルモダフィニル、アログリプチン、三酸化ヒ素、アルテフェノメルメシレート、アルテメテル、アルテメテル－ルメファントリン配合剤、アルテミシニン、アルテミゾン、アルテモチル、アルテニモール、アルテローラン、アルテロランマレイン酸塩、アルテミアルテスネート、アルテスネート＋メフロキン、アルテスネート－アモジアキン、アルチカイン、アルチカイン塩酸塩、アルンジン酸、アルゾキシフェン、アサピパント、ＡＳＣＪ－９、アスコルビン酸、アスコルビン酸、アセナピン、アシマドリン、ＡＳＭ－０２４、アソプリスニル、アスピリン、アスタキサンチン、アストドリマー、アスナプレビル、ＡＴ－１０１、アタシグアト、アタガバリン、アタルレン、アタメスタン、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、アタザナビル／リトナビル、アテセガトランフェキセネチル、アテルビア、アテナチブ、アテノロール、アテビルジン、ＡＴＨＸ－１０５、アチプリモド、アチラテカン、アチバン、アトモキセチン、アトパクサー、アトルバスタチン、アトバクオン、アトラクリウム、ベシル酸アトラクリウム、アトラセンタン、アトレイトン、アトリプラ、アトロピンオーラノフィン、オーリクローゼン、ＡＶＡＣ、アバコパン、アバガセスタット、アバナフィル、アワシミブ、アバトロムボパグ、ＡＶＥ－０６５７、ＡＶＥ－２２６８、アビバクタムナトリウム、アビル、アボベンゾン、アボラルスタット、アボセンタン、ＡＷＤ－１２－２８１、アキセロプラン、アキシロン、アキシチニブ、アキソマドール、アザシチジン、アザチオプリン、ＡＺＤ－１７７５、ＡＺＤ－４５４７、ＡＺＤ－９６６８、アゼドラ、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼラスチン塩酸塩、アゼリラゴン、アゼルニジピン、アジドチミジン、アジルサルタン、アジスロマイシンメドキソミルカリウム、アジミリド、アジスロマイシン、アジスロマイシン二水和物、アゾセミド、アズトレオナム、アズトレオナムリジン、バシトラシン、バクロフェン、バフェチニブ、バイカリン、バラグリタゾン、バリカチブ、バルサラジド、バンブテロール、バノキサントロン、バラセルティブ、バルドキソロンメチル、バリシティニブ、バルニジピン、バシリキシマブ、バシムグルラント、バスミサニル、バタブリン、コハク酸バテフェンテロール、バビサント、バゼドキシフェン、ＢＣＧワクチン、ＢＣＮＵ、ベカテカリン、ベクラブビル、ベクロメタソン、ベクロメタソンジプロピオン酸、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオン酸、ベコカルシジオール、ベコナーゼ、ベダキリン、ベドラドリン、ベドロコン、ベリノスタット、ベラドンナ、ベルナカサン、ベロラニブ、ベロテカン、ベンペドン酸、ベナゼプリル、ベンダムスチン、ベンドロフルメチアジド、ベネ、ベンフォチアミン、ベニジピン、ベンサジド、ベンタマピモド、ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、ベンザチンペニシリン、ベンズブロマロン、ベンズニダゾール、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフェノン－３、ベンゾイルペルオキシド、ベンズトロピン、ベンジダミン塩酸塩、ベンジルアルコール、ベンジルペニシリン、ベンジルピペラジン、ベパントール、ベポタスチン、ベラクタント、ベラプロストナトリウム、ベルベリン、ベルビシン、ベシフロキサシン、ベシフォビル、ベータエリスロポエチン、ベータ－１，３／１，６－グルカン、ベータブロッカー、ベータブロッカー、ベータカロチン、ベータクリプトキサンチン、ベタジン、ベタフェクチン、ベタヒスチン、ベタイン、無水ベタイン、ベータラクタマーゼ阻害剤、ベタマーク、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸、ベタメタゾンムース、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸三カルシウム骨代用材、ベタキソロール、塩酸ベタキソロール、ベタネコール、塩化ベタネコール、ベトリキサバン、ベツリン酸、ベバシズマブ、ベベノプラン、ベビリマット、ベキサグリフロジン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ＢＦ－ｄｅｒｍ１、ＢＧＰ－１５、ＢＩ－５４９０３、ビアペネム、ビカルタミド、ビフィファジン、ビフェプルノックス、ビフィドバクテリウム、ビフィドバクテリウムビフィダム、ビフィドバクテリウムインファンティス３５６２４、ビフォナゾール、ビグアニド、ＢＩＩＢ－０２１、ビラスティン、ＢＩＬＲ－３５５－ＢＳ、ビマトプロスト、ビモクロモール、ビモシアモース、ビンダリット、ビニメチニブ、ビノデ

ノソン、Ｂｉｏ－２５、ビオチン、ビペリデン、ビフェンチン、ビラブレシブ二水和物、ビリコダール、ビリナパント、ビサコジル、ビスカルシトレートカリウム、ビスマス、クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマスカリウム、酒石酸ビスマスナトリウム、次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、ビソプロロール、ビソプロロールフマル酸、ビスリン酸、ビットペルティン、ビキサロマー、ブレオマイシン、ブレオマイシン硫酸塩、ブロナンセリン、ＢＭＰ－７、ＢＮＣ－１０５Ｐ、ボセプレビル、ホウ酸、ホウ素抗がん剤、ボルテゾミブ、ボセンタン、ボスチニブ、ブラダニクリン、ブラジキニン、ブラミトブ、分岐鎖アミノ酸、ブレカナビル、ブレキシプラゾール、ブリカニル、ブリカソル、ブリモニジン、酒石酸ブリモニジン、ブリナベス、ブリンゾラミド、アラニン酸ブリバニブ、ブリバラセタム、ブリブジン、ブロルシズマブ、ブロムフェナク、ブロムフェナクナトリウム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブロムフェニラミン、ブロノポール、ブロスタリシン、ブロチゾラム、ブリオスタチン－１、ＢＴＩ－３２０、ＢＴＬ－ＴＭＬ－ＨＳＶ、ＢＴＳ－６７５８２、ブシンドロール、ブデソニド、ブデソニド／フォルモテロール、ブデソニン、ブジオダロン、ブメタニド、ブナゾシン、ブパルリシブ、ブピバカイン、ブピバカイン塩酸塩、フェンタニルを有するブピバカイン、ブピバカイン－クロニジン、ブプレノルフィン、ブプレノルフィンヘミアジペート塩酸塩、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプレノルフィン／ナロキソン、ブプロピオン、ブプロピオン塩酸塩、ブプロピオンＳＲ、ブラピタント、ブリキサフォー、ブセレリン、ブセレリン酢酸塩、ブスピロン、ブスピロン塩酸塩、ブスルファン、ブスルフェクス、ブタルビタール、ブテナフィン、ブトコナゾール、ブトコナゾール硝酸塩、ブトルファノール、酒石酸ブトルファノール、Ｃ５ａ、カバセリル、カバジタキセル、カベルゴリン、カボテグラビル、カボザンチニブＳ－リンゴ酸、カシットＤ３、カダゾリド、ＣＡＦレジメン、カフェイン酸、カフェイン、クエン酸カフェイン、カフェイノール、カルシチューＤ３フォルテ、カルシポトリオール／ベータメタゾン、カルシトリオール、カルシウム、酢酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化カルシウム二水和物、クエン酸カルシウム、ドベシル酸カルシウム、フッ化カルシウム、葉酸カルシウム、グルカリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、レボフォリン酸カルシウム、リン酸カルシウム、ポリカルボフィルカルシウム、リン酸ナトリウムカルシウム、サプリメントカルシウム、カルシウムおよびビタミンＤ、カルシウムロイコボリン、カルダレット、カルファクタント、カミシナル、カモブコール、カンプトテシン、カナグリフロジン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カナーティブ、カンフォスファミド、カングレロール、カナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジバリン、カンタリジン、カパデノソン、カペシタビン、カマチニブ、カポラック、カプラビリン、カプロス、カプサイシン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルベノキソロン、カルベチマー、カルベトシン、カルビドパ、カルボシステイン、カルボシステイン、カルボゲン、炭素［１４Ｃ］オキサリプラチン、二酸化炭素、一酸化炭素、二酸化炭素、カルボプラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルジドパ、カルド栄養素、カルフィルゾミブ、カルグルミン酸、カリポライド、カリプラジン、カリスバメート、カリソプロドール、カルメグリプチン、カルモテロール、カルムスチン、カルニチン、カロテグラスメチル、カルテオロール、塩酸カルテオロール、カルベジロール、リン酸カルベジロール、ＣＡＳＡＤ、カゼイン、カソピタント、カスポファンギン、カテチン、ＣＢＴ－１、ＣＣＰＩ、セブラノパドール、セディラニブ、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン、セファゾリンナトリウム、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフィラバンシン、セフィキシム、セフメタゾール、セフペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピロメ、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタロリンフォサミル、セフタジジム、セフチブテン、セルゴシビル、セリプロロール、セリバロン、セネスティン、セニクリビロック、セノバメート、センサブジン、センタナファジン、セントラムフォルテ、セントラムシルバー、セファレキシン、セファロスポリン、セラリフィモド、セラミド、セリチニブ、硝酸セリウム、セリバスタチン、セラピルジン、セルトパリン、セタフィル、セスロマイシン、セチリスタット、セチリジン、塩化セチルピリジニウム、セビメリン、チェノデオキシコール酸、ＣＨＦ－１５３５、ＣＨＦ－５９９２キトサン、キトサン－チオマー、クロランブシル、クロランフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジンアルコール、クロル水和物、酢酸クロルマジノン、クロロプロカイン、クロロキン、クロロキンジリン酸、クロロキンホスフェート、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クロルプログアニル、クロルプロマジン、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、コレカルシフェロール、コレシストキニン－８、コレステロール吸収阻害剤、コレスチラミン、コール酸、コリン、アルフォセリン酸コリン、コリンジエパレスタット、フェノフィブリン酸コリン、トリサリチル酸マグネシウムコリン、コンドロイチン、硫酸コンドロイチン、ＣＨＰ－ＨＥＲ２、コバルトクロム、ピコリン酸クロム、ＣＨＳ－１３１、ＣＨＶＰ－インターフェロン、シクレソニド、シクレタニン、シクロピロックス、シクロスポリンオラミン、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、シドフォビル、シランセトロン、シラスタチン、シラザプリル、シルニジピン、シロミラスト、シロスタゾール、シルプレビル、シメチジン、シミコキシブ、シナカルセット、シナシグアト、シンドゥニスタット塩酸塩マレイン酸塩、シンヒアルロン酸ナトリウム、シニタプリド、シニタプリド酒石酸塩シンナムアルデヒド、シンナリジン、シパルガミン、シプロフィブレート、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シラパランタグ、シサプリド、シサトラクリウム、シサトラクリウムベシレート、シスプラチン、シスプラチンリポソーム、シスプラチナム、シタロプラム、シタロプラム臭化水素酸塩、シタネスト、シチコリン、クエン酸、クエン酸フェンタニル、クエン酸、クエン酸一水和物、シトルリン、ＣＫ－２０１７３５７、クラドリビン、クラリネックス、クラリスロマイシン、クラブラン酸塩、クラブラン酸塩カリウム、クラブラン酸、クラゾセンタン、クレボプリド、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩、クレンブテロール、クレビジピン、クレブジン、クリンダマイシン、クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、クリンダマイシン／過酸化ベンゾイル、クリニソール、クリオキノール、クロバザム、クロベタソル、プロピオン酸クロベタソル、クロベックス、クロドロン酸、クロファラビン、クロファジミン、クロメチアゾールエジシレート、クロミフェン、クロミフェン、クロミフェンクエン酸塩、クロミフェン、クロミフェンクエン酸塩、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニジン塩酸塩、クロピドグレル、クロピドグレル硫酸水素塩、クロピドグレルナパジシレート、クロラットＤ、クロラゼペート、クロストリジウムブチラカムＭＩＹＡＩＲＩ ５８８、クロトリマゾール、クロキサシリン、クロザピン、コアモキシクラフ、コバラミン、コバマミド、コビシスタット、コビメチニブ、コビプロストン、コカイン、コデイン、リン酸コデイン、コエンザイムＱ１０、コエルレウス、コゲンチン、コゲンタス、コルヒチン、コルシン、コレカルシフェロール、コレカルシフェロールＤ３、コレンウラミド、コルセベラム、コレスティラン、コレスティポール、パルミチン酸コルホセリル、コレスチメテート、コリスチメチン酸ナトリウム、コリスチン、硫酸コリスチン、コリスチネブ、コロイド状ビスマス、コロイド状酒石酸ビスマス、コロキシル、コルラセタム、コンプレタスタチン、Ｃｏｍｐ－０１、Ｃｏｍｐ－０２、Ｃｏｍｐ－０３、Ｃｏｍｐ－０４、コニバプタン、塩酸コニバプタン、結合型エストロゲン、結合型エストロゲン、徐放性カルベジロール、コパンリシブ、銅、銅ヒスチジン、ｃｏＱ１０、コルテキソロン１７α－プロピオン酸、コルチコステロイド、コルチゾール、コルチバゾール、コシテカン、コスモファー、コトリファジド、コトリモキサゾール、コトリモキサゾール、コトリモキサゾール、ＣＯＸ阻害剤、ＣＰＩ－６１３、ＣＲＡｄ ３／５－デルタ、クレアチン、クレアチンエチルエステル、クレアチン一水和物、クレノラニブ、クリサボロール、クリゾチニブ、ＣＲＭ－１９７、クロベネチン、クロフェレマー、クロモグリケート、クロモグリシン酸、クロモリンナトリウム、クレシタロイド、Ｃ－Ｔｂ、ＣＴＯ、ＣＵＤＣ－３０５、クルクマアエルギノーサ、クルクマリン、クルクミノイド、硫酸カルドラン、二塩酸カタメシン、ＣＸ－５１６、シアノコバラミン、シクロジン、乳酸シクロジン、シクロベンザプリン、シクロベンザプリン塩酸塩、シクロデキストリン、シクロデキストリン結合ジクロフェナク、シクロゲスト、シクロペントレート、シクロホスファミド、シクロホスファミド、シクロホスファミド一水和物、シクロホスファン、シクロセリン、シクロスポリン、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、シクロスポリンマイクロエマルジョン、シクロホスファミド、シプロヘプタジン、酢酸シプロテロン、シプロテロン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、システアミン、塩酸システアミン、システイン、塩酸システイン一水和物、シタラビン、シタラビンアラビノシド、シタラビン－アスパラギンコンジュゲート、サイトホスファン、シトシン－アラビノシド、シトシンアラビノシド、サイトキサン、サイトザール、Ｄ３ビタミン、ＤＡ－９６０１、ダビガトランエテキシレート、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクラタスビル、ダクリズマブ、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダクトリシブ、ダグルトリル、ダイゼイン、ダルババンシン、ダルセトラピブ、ダルホプリスチン、ダルテパリンナトリウム、Ｄ－アンフェタミン、ダナゾール、ダニリキシン、ダノプレビル、ダントロレン、ダントロレンナトリウム、ダナセルチブ、ダパコナゾール、ダパグリフロジン、ダパグリフロジンプロパンジオール、ダパンストリル、ダピビリン、ダポリナド、ダポキセチン、ダプソン、ダプソンゲル、ダラプラジブ、ダリフェナシン、ダリナパルシン、ダロルタミド、ダロトロピシン臭化ダウノルビシン、ダルナビル、ダルナビル／リトナビル、ダルゼンタン、ダサブビル、ダサチニブ、ダソトラリン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシン、Ｄ－シクロセリン、ｄＤＡＶＰ、ＤＤＰ、ＤＥ－１０４、ＤＥ－１１０、ＤＥ－１１２、Ｄｅａｎｘｉｔ、Ｄｅｂｉｏ－１４５０、Ｄｅｂｉｏ－１４５２、デカドロン、デカルバジン、デセルノチニブ、デシタビン、デコグルラント、デカップレート、デファクチニブ、デフェラシロクス、デフェリプロン、デフェリタゾール、デフェロキサミン、メシル酸デフェロキサミン、デフラザコート、デヒドロエピアンドロステロン、デラフロキサシン、デラマニド、デランゾミブ、デラプリル、塩酸デラプリル、デラビルジン、デラジン、デレオブビル、デリゴパリンナトリウム、デロラゼパム、デルタ－８－ＴＨＣ、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール、デナグリプチン、デヌフォソル四ナトリウム、デパコン、デパデ、デポメドロキシプロゲステロン、酢酸デポメドロキシプロゲステロン、デポメチルプレドニゾロン、デポテストステロン、ＤＥＲ－４５－ＥＶ、デレノフィリン、デルサラジンナトリウム、デスフェリオキサミン、デスフルラン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デスモプレシンアセテート、デ

ソゲストレル、デソニド、デソテフマル酸塩、デオキシメタゾン、デスベンラファキシン、デトックスＢアジュバント、デウテトラベナジン、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンシペシレート、デキサメタゾン二リン酸、デキサメタゾンリン酸、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサムフェタミン、デキサナビノール、デキサクロルフェニラミン、デキシドリン、デクセルブシタビン、デキシフェンフラミン、デキシブプロフェン、デキシド、デキシイソメテンムカート、デクスケトプロフェン、デクスケトプロフェントロメタモール、デクスランソプラゾール、デクスリポタム、デクスロキシグルミド、デクスメカミルアミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デクスニグルジピン、デクスパンテノール、デクスラミペクゾール、デクスラゾキサン、デクスラゾキサンハイドロクロライド、デキストフィソパム、デキストラン、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、デキストロアンフェタミンサルフェート、デキストロメトルファン、デキストロメトルファンヒドロブロミド、デキストロプロポキシフェン、デキストロプロポキシフェンヒドロクロライド、デキストロース、デクスベラパミル、デゾシン、ＤＨＥＡ、ジアセレイン、ジアセチルモルフィン、透析液カルシウム、ダイアメル、ジアミンジクロリド白金、ジアモルフィン、塩酸ジアモルフィン、ジヒドロガラクチトール、ジアニクリン、地奥心血康（Ｄｉａｏ Ｘｉｎ Ｘｕｅ Ｋａｎｇ）、ジアゼムル、ジアゼパム、ジアゼパムオートインジェクター、ジアゾキシド、ジアゾキシドコリン、二塩基性二水和物ナトリウムホスフェート、二塩基性リン酸ナトリウム、ジベカシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジダノシン、ジエノゲスト、ジエチルカルバマジン、ジエチルノルスペルミン、ジエチルプロピオン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジフルニサル、ジフルプレドネート、ジゴキシン、ジゴキシン、ジヘマトポルフィリン、ジホモγ－リノレン酸、ジヒドラジン、ジヒドロアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン－ピペラキン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロキシビタミンＤ３、ジヨードチロプロピオン酸およびその類似体、ジイフェンヒドラミン、ジラウジド、ジルマピモド、ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジメンヒドリネート、ジメスナ、ジメチンデン、マレイン酸ジメチンデン、フマル酸ジメチル、フマル酸ジメチル、ジミラセタム、イノプロストン、ジオスミン、ジフェンシプロン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルシクロプロペノン、ジピロン、ジプラグラント－ＩＲ、ジピラジモール、ジピリダモール、ジピロン、ジクアホソルナトリウム、ジクアホソルテトラナトリウム、ジソピラミド、ディスパーゼＩＩ、ジスフェントンナトリウム、ジスルフィラム、ジスラノール、ジチオカルブナトリウム、ＤＬＢＳ－１０３３、ＤＬＢＳ－１４２５、Ｄ－メタドン、ＤＮＥ３、ドブタミン、ドセタキセル、ドシパルスタット、ドキソルビシン、ドキソルビシンエチルエステル、ドキソルビシン酸［ＤＨＡ］、ドキソルビシン酸モノグリセリド、ドコサノール、ドキソルビシン、ドキソルビシンナトリウム、ドフェチリド、ドラセトロン、ドラスタチン－１０、ドロゲシク、ドルテグラビル、ドンペリドン、ドネペジル、塩酸ドネペジル、ドヌー、ドーパミン、ドペキサミン、ドラマピモド、ドラビリン、ドリペネム、ドルゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩、ドルゾラミド塩酸塩＋マレイン酸チモロール、ドチエピン、ドビチニブ、ドキサプラム、ドキサゾシン、ドキソルビシンメシレート、ドキセピン、塩酸ドキセピン、ドキセルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキシル、ドキソフィリン、ドキソルビシン、ドキソルビシンエタルフォラチド、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、ドキシサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、ドキシラミン、コハク酸ドキシラミン、Ｄ－ペニシラミン、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、ＤＰＳ－１０２、ドラフラジン、ドリナバント、ドロナビノール、ドロネダロン、ドロペリドール、ドロピロピジン、ドロスピレノン、ドロタベリン、ドロキシドパ、Ｄ－タガトース、Ｄ－ＴＲＡＮＳフェンタニル、デュアック、デュアルリリースヒドロコルチゾン、デュラグルチド、ダルコラックス、デュロキセチン、デュラカイン、デュラモルフ、デュロラン、デュタステリド、デュトグリプチン、デュベリシブ、デュボグルスタット、Ｄ－キシロース、ジドロゲステロン、ジヒドロプロゲステロン、ＤＺ－１、Ｅコリニッスル、Ｅ－７０１６、Ｅ－７８２０、エバスチン、エブセレン、ＥＣ－１７、エカベト、エカベトナトリウム、エキナセア、硝酸エコナゾール、エコピパム、エコスプリン、エクラプロスト、エキュラル、エダグリタゾン、エダラボン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エジボキセチン、マレイン酸エドネルピック、エドテカリン、ＥＥＳ００００６４５／Ａ、エファプロキシラル、エファツタゾン、エファビレンツ、エフィナコナゾール、エフロニチン、塩酸エフォニジピン、ＥＧｂ－７６１、ＥＧＣＧ、エイコサペンタエン酸、エイコサペンタン酸、エラストラント、エラクリダール、エラシタラビン、エラフィブラノール、エラゴリックス、エラミプレチド、エルバスビル、エルビオン、エルデカルシトール、エレクラジン、エレスクロモールナトリウム、エレトリプタン、酒石酸エリグルスタット、エリノグレル、エリプロジル、ＥＬＮＤ－００５、エロビキシバット、エロカルシトール、エロメット、エロサリック、エルサミトルシン、エルトプラジン、エルトロンボパグ、エルブリキシン、エルブシタビン二塩酸塩、エルビテグラビル、エルボリン、エルブシタビン、エルザソナン、エムドゲイン、エメダスチン、エメピムット－Ｓ、エミセルフォン、エミビリン、エミクススタット、エンパグリフロジン、エムリカサン、エムトリシタビン、エナラプリル、エナラプリルマレエイト、エナシデニブ。エンカレット硫酸、クエン酸エンクロミフェン、エンクロミフェン、エンコラフェニブ、エンドカンナビノイドパルミトイルエタノールアミド、エンドナーゼ、エンドトキシン、エンドキサン、エネカジン、エンフルラン、エンフビルチド、エニルラシル、ＥＮＭＤ－２０７６、エノボサーム、エノシタビン、エノキサパリンナトリウム、エノキシモン、エンタカポン、エンテカビル、マレイン酸エンテカビル、腸溶性ミコフェノラートナトリウム、腸溶性テガフールウラシル、腸凝集性大腸菌、エンチノスタット、エントノックス、エンザルタミド、エンザスタエパデル、エパレスタット、エパデール、エパルレスタット、エペリゾン、塩酸エペリソン、エペティリモド、エペトラボロール、エフェドリン、エピセラム、エピドックスイルビシン、エピドキソルビシン、硬膜外／傍脊椎鎮痛、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン－３－ガレート、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン、エピナスティン、エピナスティン塩酸塩、エピネフリン、エピルビシン、エピルビシン塩酸塩、エピサルバン、エプレレノン、エプリバンセリン、エポプロステノール、エピカジュツ、エプロディセート、エプロサルタン、エプロチローム、イプシロン－アミノカプロン酸、エプタスチグミン、エプチフィバチド、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ ａｒｖｅｎｓｅ、エラバサイクリン、エルドスタイン、Ｅｒｅｍｏｓｔａｃｈｙｓ ｌａｃｉｎｉａｔａ、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリバキサバン、エリブリンメシレート、エリテックス、エリトラン、エルロチニブ、エルタペネム、エルテベレル、エルツグリフロジン、エリスロマイシン、エリスロマイシンラクトビオン酸、エリスロポエチン、エリスロポエチンベータ、ＥＳＡＴ－６ＣＦＰ１０、エサキセレノン、大腸菌エンドトキシン、エスシタロプラム、エスフルルビプロフェン、エスカリス、エスケタミン、エスケタミン塩酸塩、エスリカルバゼステピンアセテート、エスメロン、エスミルタザピン、エスモロール、エスモロール塩酸塩、エソメプラゾール、エソキシブチニン、エスレボセチン、エスタゾラム、エステトロール、エストラジオール、エストラジオールアセテート、エストラジオールシピオネート、エストラジオールバレレート、エストラジオール／ノルエチンドロンアセテート、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェート、エストラムスチンホスフェートナトリウム、エストラテスト、エストリオール、エストリオールＥ３、エストロジオール、エストロゲン、エストロゲン、エゾピクロン、エタクリニン酸、エタロシブ、エタルファ、エタネルセプトバイオシミラー、エタゾレート、エタクリン酸、エタンブトール、塩酸エタンブトール、エタノール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール／レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、エチオジ化油、エトスクイミド、塩化エチル、エイコサペンタエン酸エチル、フマル酸水素エチルカルシウム、フマル酸水素エチルマグネシウム、フマル酸水素エチル亜鉛、エチレンジアミンテトラアセテート、エチルヘキシルトリアゾン、エチニルシチジン、エチドロン酸、エチレフリン、エトドラック、エトミデート、エトミデートリプロ、エトモキシル、エトノゲストレル、エトノックス、エトポシド、リン酸エトポシド、エトリコキシブ、エトラビリン、ＥＶ－０６、エバセトラピブ、エバタネパグ、エベロリムス、エビプロスタット、エボホスファミド、エボグリプチン、エキサテカン、エキセメスタン、エキセナチド、エキセポルフィニウムクロリド、エキシスリンド、エストラジオール、エゼットイミベ、エゼチミブ／アトルバスタチン、Ｆ－０４３４、Ｆ０－Ｍ０、Ｆ０－Ｍ１７００、Ｆ１６０－Ｍ０、Ｆ１６０－Ｍ１０００、Ｆ１６０－Ｍ１７００、Ｆ８０－Ｍ１０００、Ｆ８０－Ｍ１７００、ＦＡ、塩酸ファムシクロビル、ファムシクロビル、ファムシクロビル、ファミチニブＬ－リンゴ酸、ファモチジン、ファンプリジン、ファンジ、ファランペーター、ファルグリタザール、ファロペネム、ファロペネムメドキソミル、ファシグリファム半水和物、ファシチバントクロリド、ファスジル、ファビピラビル、ＦＢＧ－１８、ＦＢＰペプチド、ＦＥ［５０］Ｃ、ＦＥ［７５］Ｃ、Ｆｅ－５８、フェブキソスタット、フェドバパゴン、フェドラチニブ、フェルバメート、フェルビナック、フェロジピン、フェナトニル、フェノバム、フェノフィブレート、フェノルドパム、フェノテロール、フェノテロールプレドニゾン、フェンレチニド、フェンタニル、クエン酸フェンタニル、フェルマジン酸、カルボキシマルトース第二鉄、クエン酸鉄、マルトール鉄、ピロリン酸鉄、フェリペル－３、フェロキン、フマル酸鉄、硫酸鉄、フェルモキストラン－１０、フェルモキシトール、ＦｅＳＯ４、フェソテロジンフマル酸塩、フェビピプラント、フェキシニダゾール、フェキソフェナジン、フィボフラポン、フィブリノーゲン、フィダキソマイシン、フィラネシブ、フィルゴチニブ、フィルグラスチム、フィリブビル、フィロレキサント、フィマポルフィン、フィマサルタン、フィナフロキサシン、フィナフロキサシン塩酸塩、フィナステリド、フィレノン、フィンゴリモド、フィオリセット、フィパメゾール、魚油（エイコサペンタエン酸［ＥＰＡ］＋ドコサヘキサエン酸［ＤＨＡ］）、フィジオゲル、フィスペミフェン、フラジル、フラバン－３－オール、フラバノン、フラボキサート、フレカイニド、フリバンセリン、フロモキセフ、フロモキセフナトリウム、フロプリスチン、フロルベナジン、フロルベタピル、フロルタウシピルＦ１８、フロリン酸、フロバガトラン、フロクスリジン、フルシクラチドＦ１８、フルクロキサシリン、フルコナゾール、フルシトシン、フルダラビン、フルデオキシグルコース、フルデオキシグルコースＦ１８、フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルナリジン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオレセイン、フルオロメトロン、

フルオロメトロンアセテート、フルオロピリミジン、フルオロキノロン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルオキセチン塩酸塩、フルペンチキソール、フルペンチクソール、フルフェナジン、フルピルチン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フルルビプロフェンナトリウム、フルタミド、フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、フルチカゾンプロピオン酸、フルトリマゾール、フルバスタチン、フルボキサミン、ＦＭ－ＶＰ４、フォラシン、葉酸、葉酸／鉄、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ、葉酸、葉酸、フォリン酸、フォリチキソリンカルシウム、フォリトロピンベータ、フォナデルパー、フォンダパリナックスナトリウム、フォラジル、フォレチニブ、フォルモテロール、フォルモテロールフマル酸塩、フォロデスチン、フォロパファント、フォサルブジンチドキシル、フォサンプレナビル、フォサンプレナビルカルシウム、フォサプレピタント、フォスブレタブリン、フォスブレタブリン二ナトリウム、フォスカルネット、フォスカルネットナトリウム、フォスファグロコート、フォスデビリン、フォスフルリジンチドキシル、フォスフォマイシン、フォスフォマイシントロメタモル ホスフルクトース、ホシノプリル、ホスミドマイシン、ホスフェニトイン、ホスプロポフォール、ホスタマチニブ、ホステムサビルトロメタミン、ホスティモン、ホストラップ、ホテムスチン、ホジブジンチドキシル、フレゼレスタ、フレスビン、フロバトリプタン、フルクトース、フルクトース－１，６－二リン酸、フルキンチニブ、フルセミド、フコイダン、フルベストラント、フマル酸塩、フナピド、フラプレビル、フラゾリドン、フロセミド、フシデートナトリウム、フシド酸、フゼンフアユ、ガバペンチン、ガバペンチンエナカルビル、ガボキサドール、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドフォスベセット、ガドリニウム、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテレートメグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸二ナトリウム、ガラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ガランタミン、ガランタミンＣＲ、ガレテロン、ガリウムマルトレート、ガリウム硝酸塩、ガロパミル、ガンボ酸、ガンマリノレン酸、ガンマトコフェロール、ガナキソロン、ガンシクロビル、ガンシクロビルホスホン酸塩、ガネテスピブ、酢酸ガニレリックス、ガンスティグミン、ガレノキサシン、ニンニク、ガチフロキサシン、ＧＣＳ－１００、Ｇ－ＣＳＦ、ゲダトリシブ、ゲフィチニブ、ゼラチン、ゲロフシン、ゲルパート、ゲムカベン、ゲムシタビン、ゲムシタビンエライデート、ゲムシタビンプロドラッグ、ゲムフィブロジル、ゲミフロキサシン、ゲミグリプチン、ゲミグリプチン酒石酸、ジェムザール、ゲネラ、ゲニスタイン、ゲニスタイン＋デシタビン、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ゲンタマイシン、ゲピロン、ゲポチダシン、ゲストデン、ゲストドン、ゲストリノン、ギルテリチニブ、ギマテカン、ギメラシル、イチョウ葉、ギンコライドメグルミン、ギンセノサイドＲｇ３、ギンセノサイドＲｄ、ギンコビロバ、ギンコジサデナフィル、ギビノスタット、ＧＫＴ－８３１、酢酸グラチラマー、グレカプレビル、グレサチニブグリコレート、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリニド、グリピジド、グリタゾン、ＧＬＰ－１アナログ、グルカゴン様ペプチド－１、グルココルチコイド、グルココルチコイド、グルコサミン、グルコサミン塩酸塩、グルコース、グルホスファミド、グルタミン酸、グルタミン、グルタチオン、グリセリン、グリセロール、グリセロールフェニルブチレート、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、グリコピロレート、グリコピルオレート、グリコピロニウムブロミド、グリコピロニウムトシレート、グリコピロニウムブロミド、グリシルリジン、グリミノックス、ＧＭ１、ＧＭ－ＣＴ－０１、ＧｎＲＨアンタゴニスト、チオ硫酸金ナトリウム、ゴロチモド、ゴルバチニブ酒石酸塩、ゴナドトピン、ゴナドトロピン、ゴナドトロピン、グッドベリープロバイオティクス、ゴセレリン酢酸塩、ゴシャジンガン、ゴソグリプチン、ｇｐ１００、ＧＰＯ－ＶｉｒＺ３０、グラニセトロン、グラノタピド、グラゾプレビル、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＧＳＫ－２３３０６７２、ＧＳＫ－２３３９３４５、グアイフェネシン、グアネチジン、グアナファシン、ギジフルーシング、グスペリムス三塩酸塩、ＧＷＰ４２００４、ジセロール、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ ｐｅｎｔａｐｙｌｌｕｍ、Ｈ２遮断薬、ハルドール、ハロフジノン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、ハロタン、ハンゲシャシント、ＨＢＷ、ＨＥ－３２８６、ヒーロン、ヘリコＤＲ、ヘリオックス、アルギン酸ヘム、ヘミン、ヘモキシマー、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ、ヘロイン、ヘキサクロロフェン、ヘキサミノレブリン酸塩酸塩、ヘクステンド、ＨＦ－０２２０、ハイビスカスサブダリファ、ヒドロタルシド、ヒマンタン、ヒスタミン二塩酸塩、ホマトロピン、蜂蜜、ｈｐＦＳＨ、ＨＰＰ－４０４、ＨＱＫ－１００４、フアイチャンズ（ｈｕａｃｈａｎｓｕ）、フアイチーホァン（Ｈｕａｉ Ｑｉ Ｈｕａｎｇ）、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、フペルジンＡ、ヒアベストＪ、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ヒドロゲル、ヒドララジン、塩酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド錠、ヒドロクロルチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコドン ビタレート、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ヒドロコドン－１７－ブチレート、ヒドロコルトン、ヒドロゲル、過酸化水素、ヒドロモルフィン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォン塩酸塩、ヒドロキニジン、ヒドロキノン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシダウノルビシン、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ溶液、ヒドロキシエチルプロピルメチルセルロース粉末、ヒドロキシメチルブチレート、ヒドロキシノルトリプチリン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシトリプトファン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、ヒラスタン、ヒレン酸組換え体、ヒオスシンブチルブロミド、ヒオスシン臭化水素酸塩、ヒオスシンＮ－ブチルブロミド、ヒオスシアミン硫酸塩、高圧ブピバカイン、ヒペリシン、オトギリソウ、高浸透圧ブドウ糖、高張食塩水、ヒプロメロース、イバンドロネート、イバンドロニン酸、イベロガスト、イベロガストＮ、ＩＢＨ－Ｂ、イビピナバント、イボデュタント、イボパミン、イブルチニブ、イブジラスト、イブプロフェン、メシル酸イブタモレン、イブテロール、イブチリド、イカリチン、イコデキストリン、イコフンギペン、イコサブテート、イコサペント、イコサペントエチル、イコサペントエチルエステル、塩酸イコチニブ、イダロピルジン、イダルビシン、イダゾキサン、ＩｄＢ－１０１６、イデベノン、イデラリシブ、イドクスウリジン、イドラビオタパリナックスナトリウム、イドラパリナックスナトリウム、イドロノキシル、イフェランセリン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ＩＦＮ－α２ｂ、イホスファミド、イグラチモド、ＩＨＢＧ－１０、ＩＬ－２、イラプラゾール、イレパトリル、イロペリドン、イロプロスト、イロプロストベタデックスクラスレート、イマガバリン、イマチニブ、ＩｍＣＯＯＨ、イメグリミン、イメクソン、イミダフェナシン、イミダプリル、イミグリタザール、イミペネム、イミプラミン、イミキモド、イミソパセムマンガン、ＩＭＯ－２１２５、インピタピド、インシクリニド、インダカテロール、酢酸インダカテロール、マレイン酸インダカテロール、キシナホ酸インダカテロール、インダンタドール、インダパミド、インダパミドＳＲ、インデグリタザール、インジナビル、インジノールフォルト、インディプロン、インジセトロン、インジスラム、インジスラム、インジウム Ｉｎ １１１抗ＣＤ６６モノクローナル抗体ＢＷ２５０／１８３、インドシアニングリーン、インドメタシン、インドメタシン、インドラミン、工業用一酸化窒素、イネカルシトール、ＩＮＦ－アルファ、インフィグラチニブ、インフリキシマブ、インガビリン、メブチン酸インゲノール、吸入亜硝酸ナトリウム、イニパリブ、注射可能なプロゲスチン、イノシン、イノシンプラノベックス、イノシトール、ＩＮＳ－１、インスリン、インスリングラルギン、インスリンＮＰＨ、インテピルジン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、インターロイキン、インターロイキン－２、インターフェロン－６、インターテムマブ、イントラセル、鼻腔内ケタミン、静脈内免疫グロブリン、静脈内ミノサイクリン、イオベングアンＩ－１３１、ヨウ素、ヨウ素Ｉ １３１エチオジド油、ヨウ素Ｉ １３１モノクローナル抗体ＢＣ８、ヨウ素着色剤、イオジキサノール、イオヘキソール、イオパミドール、イオプロミド、イプラグリフロジン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ＩＰＸ－１５９、ＩＰＸ－２３１、イルベサルタン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、スルホン酸イリノテカン、イロフルベン、鉄、鉄葉酸、水酸化鉄ポリマルトース、鉄酸化物、鉄タンパク質コハク酸、鉄溶液、鉄スクロース、鉄サプリメント、イロススタット、マレイン酸イルソグラジン、ＩＲＸ－５１８３、ＩＳＡ－５１、塩化イサブコナゾニウム／硫酸塩、イスカー、イセガナン、イソビド、オカロリックダイエット、イソカルボキサジド、イソフラボン、イソフラボン、イソフルラン、イソソルビド－Ｓ、イソニアジド、イソニアジド、イソプリノシン、イソプロピルアルコール、イソプロピルウノプロストン、イソプロテレノール、イソケルセチン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビド－５－モノニトレート、イソスルファンブルー、イソトレチノイン、イソバレラミド、イスピネシブ、イスプロニクリン、イスラジピン、イスラパファント、イスタロキシム、イタシチニブ、イタセトロン、塩酸イトプリド、イトラコナゾール、イトリグルミド、イバブラジン、塩酸イバブラジン、イバカフトール、イベルメクチン、イキサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、ジンフーカン、ＪＮＪ－５６９１４８４５、ジョベリン、ジョサマイシン、ジュグランスレジアエキス、ジュビデックス、カミキヒト、カナマイシン、カバ、ＫＤ－０１８、ケフリン、ケナログ、ケナログ－１０、ケタミン、塩酸ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ケトロラクトロメタミン、ケトチフェン、ＫＬＨ、クレスティン、ＫＲＸ－０４０２、ＫＴ６－９７１、ＫＷ－２４５０、ＫＷ－２４７８、ＫＷＡ－０７１１、ＫＸ２－３９１、Ｌ９ＮＣ、ラベタロール、ラブラジミル、ラシジピン、ラシドフィルストロング、ラコサミド、乳酸加リンゲル液、乳酸、ラクチン－Ｖ、ラクチトール、乳酸菌、乳酸菌、乳酸菌ＫＳ４００、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ Ｆ１９、Ｌａａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ ＬＰ－３３、ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｌａｃｔａｒｏｓｅ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ２９９ｖ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓラフチジン、Ｌ－アラノシン、ラミブジン、ラモトリジン、ランジオロール、ラニセミン、ラニナミビルオクタノエート、ラニキダール、ラノコナゾール、ラノペプデン、ランペリゾン、ランソプラゾール、炭酸ランタン、ラパキスタット、ラパチニブ、ラキニモド、Ｌ－アルギニン、ラロムスチン、ラロピプラント、ラロタキセル、Ｌ－アスコルビン酸、ラスミジタン、ラソフォキシフェン、Ｌ－アスパラギナーゼ、ラタノプロスト、ラタノプロスト、ラタノプロステンブノド、ラトレピルジン、ラウリ

ン酸、ラザベミド、ＬＣ－１５０４４４、Ｌ－カルニチン、Ｌ－シトルリン、ＬＣＬ－１６１、Ｌｃｒ－３５、Ｌ－ドーパ、レコボア、レコゾタンＳＲ、レデルフォリン、レディパスビル、レファムリン、レフルノミド、レンボレクサント、レムテポルフィン、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レンチナンウイルス、レンメシル酸バチニブ、ＬＥＯ－８０１２２、Ｌ－エピネフリン、レルカニジピン、レルシビリン、レシヌラド、レソガベラン、レスタウルチニブ、レタキサバン、レテプリニム、レテルモビル、レトロゾール、ロイシン、ロイカベリン、ロイコボリン、ロイコボリンカルシウム、ロイカフェレシス、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、レプロレライド、酢酸レプロレリン、レバルブテロール、塩酸レバルブテロール、レバムフェタミン、レバミソール、レバムロジピン、ベシル酸レバムロジピン、レベチラセタム、レボベタキソロール、レボブピバカイン、塩酸レボサルブタモール、レボカルニチン、レボセチリジン、レボセチリジン二塩酸塩、レボドパ、レボフロキサシン、レボホリナート、レボゲストレル、レボケトコナゾール、レボロイコボリン、レボメキタジン、レボミルナシプラン、レボノルゲストレル、レボフェンシノン酸塩酸塩、レボルファノール、レボサルブタモール、レボシメンダン、レボスルピリド、レボチロキシン、レボチロキシンナトリウム、レボトフィソパム、レキシブリン、レキシパファント、Ｌ－フォリン酸、Ｌ－グルタミン、ＬＨ－ＲＨアゴニスト、リアフェンシン、リアオゾール、リビフェム、リカルバゼピン、リコカルコンＡ、リコフェロン、リドカイン、リドカインクロハイドレート、リドカイン－プリロカイン、リフィブロール、リファイトグラス、リグノカイン、ＬＩＫ－０６６、リマプロスト、リムトップ、リナグリプチン、リナプラザン、リンコマイシン、リネゾリド、リニファニブ、リノール酸、リノプリスチン、リンシチニブ、リオチロニン、リオチロニンナトリウム、リピド、リピオドール、リピオドール－エタノール混合物、リポシン、ＬｉｐｏＣｏｌ、リポ酸、リポ多糖、リポソームアンホテリシンＢ、リポソームシスプラチン、リポソームドキソルビシン、リポソームパクリタキセル、リポソームプロスタグランジンＥ－１、リポソームビンクリスチン、リプロカデポ、リサバンブリン塩酸塩、リスデキサンフェタミン、リシノプリル、リソフィリン、リスライド、リチウム、炭酸リチウム、クエン酸塩、リチウム塩、リトロンシブ、リキシバプタン、Ｌ－ロイコボリン、Ｌ－ロイシル－Ｌ－ロイシンメチルエステル、Ｌ－ＮＭＭＡ、ロバプラチン、ロベグリタゾン、ロベリン、ロベリン硫酸塩、ロブカビル、ロデナフィルカーボネート、ロデノシン、ロフェプラミン、ロフェキシジン、ロミブビル、ロムスチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ロナファルニブ、ロナプリサン、長鎖脂肪酸、長鎖多不飽和脂肪酸、ロニダミン、ロペラミド、ロペラミドヒドロチロリド、ロペラミドオキシド、ロピナビル、ロピナビル／リトナビル、ロラタジン、ロラゼパム、ロカセリン、ロレディプロン、ロルメタゼパム、Ｌ－オルニチンＬ－アスパラギン酸、ロロノキシカム、ロサルタン、ロサルタンカリウム、ロシガモン、ロスマピモド、ロテプレドノールエタボネート、ロバスタチン、ロキサピン、ロキソプロフェン、ルビプロストン、ルカントン、塩酸ルシタニブ、ルリコナゾール、ルマカフトール、トルエンスルホン酸ルマテペロン、ルメファントリン、ルミシタビン、ルミネスピブ、ルミラコキシブ、ルナカルシポール、ルラシドン、ルビネクチン、ルロチン、ルルトテカン、ルセオグリフロジン水和物、ルストロンボパグ、ルテイン、ＬＹ－２０９０３１４、ＬＹ－２６２３０９１、ライブリド、リコピン、リメサイクリン、リネストレノール、ライソムチル、マキモレリン、マシテンタン、マクロリッド、マフェニド、マホスファミド、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＧ－ＥＰＡオイル、マグネシウム、マグネシウムアルミニウムヒドロキシド、マグネシウムカーボネート、マグネシウムクロリド、マグネシウムクロリド六水和物、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、イソグリチルリチン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、バルプロン酸マグネシウム、マラチオン、マナグリナトジアラネチル、マンガフォジピル、マンガン、マニジピン、マニジピン二塩酸塩、マニチムス、マンニトール、マプラコラート、マプロチリン、マラリキシバットクロリド、マラビロック、マリバビル、マリファナ、マリマスタット、マルベロン、マシルカスト、マシチニブ、マソプロコール、マボグルラント、マキサカルシトール、マジンドール、ＭＣＣ－１３５、ＭＤＲ１、ＭＤＴ－１００１３、メベンダゾール、メベベリン、メベベリン塩酸塩、メカミラミン、メクロレタミン、メクリナータント、メクリジン、メコバラミン、メコバラミン一水和物、中鎖脂肪酸、メドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メフェナミン酸、メフロキン、メゲストロール、メゲストロールアセテート、メグルミンアンチモネイト、メラガトラン、メランＡ、メラルソプロール、メラトニン、メルドニウム、メルファラン、メロキシカム、メルペロン、メルファラン、塩酸メルファラン、塩酸メマンチン、メナキノン、メナキノン－７、メナテトレノン、メニアス、メノトロピン、メノトロピン、メンストロゴール、メパクリン、メペリジン、メファラン、メピバカイン、メピバカインクロル水和物、メピバカイン塩酸塩、メプリジン、ＭＥＲ－１０４、メルバロン、メルカプタミン、酒石酸メルカプタミン、メルカプトップ尿、メリチタビン、メリメポディブ、メロペネム、メサラミン、メサラジン、メズナ、メタドキシン、メタフォリン、メタグリップ、メタミゾール、メタミゾールナトリウム、メタラミノール、メテオスパスミル、メトホルミン、メトホルミングリシネート、メトホルミンＨＣｌ、メトホルミン塩酸塩、メトホルミンＳＲ、メタコリン、メタドン、塩酸メタドン、メタンフェタミン、メタゾラミド、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキサタール、メトトレキサート、メトトリメプラジン、メトックスサレン、メトキシフルラン、メトキシソラレン、メチルアミノレブリン酸塩酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルコバラミン、メチルジブロモグルタロニトリル、メチルドパ、メチレンブルー、メチルナルトレキソン臭化物、メチルフェニデート、メチルフェニデート塩酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、メチルプレドニゾン、メチルサミドルファン、メチルスルホニルメタン、メチルテトラヒドロ葉酸、メチルチオニニウムクロリド、メチロシン、メトベス化合物、メトクロペルアミド、メトクロプラミド、メトラゾン、メトプロロール、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、メトプロロールＸＬ、メトロニダゾール、ＭｅｔｒｏＧｅｌ、メトロニダゾール、メトロニダゾールシクロホスファミド、メチラポン、メキシレチン、塩酸メキシレチン、メキソリルＳＸ、メキソリルＸｌ＋二酸化チタン、ミアンセリン、ミバンペーター、ＭＩＢＧ、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、微細藻類油、微粉化プロゲステロン、微量栄養素混合物、ミダゾラム、塩酸ミダゾラム、中鎖および多不飽和脂肪酸、ミドドリン、ミドスタウリン、ミフェプリストン、ミフロニド、ミガラスタット、ミグリトール、ミグルスタット、ミラタキセル、ミルナシプラン、ミルリノン、ミルテフォシン、ミルベテロール、ミモペジル、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ミノドロン酸、ミノキシジル、ミラベグロン、ミリプラチン水和物、ミロデナフィル、ミルタザピン、ミソプロストル、ミテムシナール、ミチグリニド、ミトグアゾン、ミトラクトル、ミトマイシン、ミトマイシンＣ、ミトキノン／ミトキノール混合レドックス混合物、ミトタン、ミトキサントロン、ミバクリウム、塩化ミバクリウム、ミボブリン、混合塩アンフェタミン、ミゾラスチン、ミゾリビン、ＭＫ－０７８２、ＭＫ－０８９３、ＭＫ－２２０６、ＭＫ－７６２２、ＭＫ－８４５７、ＭＭＦ、モセチノスタット二臭化水素酸塩、モクロベミド、モダフィニル、モエキシプリル、モリデュスタット、モリンドン、モルシドミン、モリブデン、モメロチニブ、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、モノラウリン、グルタミン酸ナトリウム、モンタニドＩＳＡ－５１、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、モラシジン、モルヒネ、塩化モルヒネ、モルヒネグルクロニド、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モサプリド、モテサニブ二リン酸、モテキサフィンガドリニウム、モテキサフィンルテチウム、モトリモド、モキシデクチン、モキシフロキサシン、モキシフロキサシン塩酸塩、モキソニジン、ＭＰ－４３５、ＭＳＣ－ａｐｃｅｔｈ－１１１、ＭＴ－１０２、ムカイン、ムコ多糖、ムクナプルリエンス、マルチビタミン、ムパルフォスタットナトリウム、ムピロシン、ムラグリタザール、ムスチン、マイコバクテリウムｗ、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸、マイコスタチン、マイドリアサート、マイフェナックス、マータスコンミュニスＬ、ミトマイシン、Ｎ２Ｏ－Ｏ２、ナビロン、ナビキシモール、ナブメタン、Ｎ－アセチルシステイン、Ｎ－アセチルシスタイン、Ｎ－アセチルシステイン、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、Ｎ－アセチル－ｐ－アミノフェノール、ＮａＣｌ、ナジフロキサシン、ナドロール、ナドロパリンカルシウム、ナファモスタット、ナファモスタットメシレート、ナファレリン、ＮａＦｅＥＤＴＡ、ナフチフィン、ナフチフィン塩酸塩、ナフトピジル、ナルブフィン、ナルブフィンセバケート、ナルデメジン、ナルフラフィン、ナルメフェン、ナールオキセゴル、ナロキソン、ナルトレキソン、塩酸ナルトレキソン、ナルトレキソン－ポリ（ＤＬ－ラクチド）、ナルゾタン、ナモデノン、ナンドロロン、ナオシントング、ナパブカシン、ナフトキン、ナプロクシノド、ナプロキセン、ナプロキセンエテメシル、ナプロキセンナトリウム、ナラトリプタン、ナロナプリド、ナローバンドＵＶＢ、ナサパケ、ナストラゼピドカルシウム ナタマイシン、ナテグリニド、ナバメペント、ナバリキシン、ナベグリタザール、ナビトクラックス、Ｎ－クロロタウリン、ネベンタン、ネビカポン、ネビボロール、ネブライズドミカシン、ネブライズブデソニド、ネブサール、ネダプラチン、ネファゾドン、ネパデュタント、ネパフェナク、ネピカスタット、ネラメキサン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネリスピルジン、ネタルスジル、ネチルミシン、ネチブジン、ネツピタント、Ｎｅｕ－１２０、ニュートロピン、ネビラピン、ナイアシン、ナイアシンアミド、Ｎｉａｃｏｒ、ＮＩＣ５－１５、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコロサミド、ニコニンアミド、ニコランジル、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチンポラクリレックス、ニコチン酸、ニフェジピン、ニフルチモックス、ニゲラサティバ、ニコマイシンＺ、ニロチニブ、ニルタミド、ニルバジピン、ニメスリド、ニモジピン、ニモラゾール、ニモツズマブ、塩酸ニムスチン、ニンテダニブ、ニプラジロール、ニラパリブ、ニロガセスタット、ニタゾキサニド、ニチシノン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、一酸化窒素、ニトロフルビプロフェン、ニトロフラントイン、窒素ガス、ニトログリセリン、ニトログリセリン、ニトロプルシド、亜酸化窒素、ニトロキシド、ニボカサン、ニザチジン、Ｎ－Ｌｉｔｅ、Ｎ－モノメチル－Ｌ－アルギニン、ノバクチン、ノルエチステロン、酢酸ノルピタンチウム、酢酸ノルエチステロンチャネルブロッカー、ノンオキシノール－９、非保存ラタノプロスト、ノルエルゲストロミン、ノルエピネフリン、ノルハンドロロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、エナント酸ノルエチステロン、酢酸ノルエスリンドン、ノルフロキサシン、ノルゲスチメート、ノルトリプチラチン、ノルトリプチリン、ノルルソデオキシコール酸、ノスカピン、ノバ

ブピバカイン、ノバソイ、ノボタクス、ＮＰＣ－１８、ＮＲＴＩ、ＮＳ－２、ＮＳ－８、ＮＴＣ－５１０Ａ、ＮｕｃｌｅｏｍａｘＸ、ヌクレオシドｅ抗レトロウイルス薬、ＮＶＢ、ニスタチン、ニスタチンＬＦ、ニキソール、Ｏ２、オバトクラクス、オベチコール酸、オビセトラピブ、オビネピチド、ＯＢＴ、オカペリドン、オシナプロン、オクチノキサート、オクトクリレン、オクトクリレン＋チノソルブ、オクトレオチドアセテート、オダラス、オフロキサシン、オグレミラスト、オグルファニド二ナトリウム、オランザピン、オランザピン／フルオキセチン、オラパリブ、オルセゲパント、オレイン酸、オレプラ、オレソキシム、オリセリジン、オリゴＧ ＣＦ－５／２０、オルメサルタン、オルメサルタンシレキセチル、オルメサルタン塩酸塩、オルプリノン、オルサラジン、オルチプラズ、オマセタキシンメペスクシネート、オマダサイクリン、オマパトリラット、オマリグリプチン、オマベロキソロン、オンビタスビル、オンブラブリン、オメガチブメカビル、オメガ、オメガ－３、オメガ－３カルボン酸、オメガ－３脂肪酸、オメガ－３ポリウン、オメガ－３－酸エチルエステル、オメガ－３－カルボン酸、オメガ－６、オメガＭＡＸ、オメガベン、オメガバゾール、オメプラゾールおよび重炭酸塩、オメプラゾールナトリウム、ｏ－メチルフェニデート、オミデネパグはプロピル、オミガピル、オマヤリザーバー、オムリ－ヘップ－Ｂ、オナレスピブ、オンコビン、オンダンセトロン、オンデロプラン、オピカポン、オピプラモール、オピウム、フマギリン、オランチニブ、オルボフィバン、Ｏｒｇ－９４２６、オリロチモド、オリタバンシン、オリスタット、オルニチンフェニルアセテート、オルテロネル、オルトカイン、オルトケイ酸、オルソスタット、オルソスタット－Ｌ、オルソビスク、オルベピタント、オセルタミビル、オセモゾタン、ＯＳＩ－６３２、オシロドロスタット、オスペミフェン、オステオデックス、オステオニル、オテナバント、オテラシルカリウム、オテセコナゾール、オチロニウムパモ酸オキシアンテル、オキサゼパム、オキシカルバゼピン、酸化グルタチオンナトリウム、オキシマックス、オキシトリプタン、臭化オキシトロピウム、ＯＸ－ＮＬＡ、オキシブプロカイン、オキシブチニン、オキシブチニン、オキシブチニンクロリド、オキシブチニン塩酸塩、オキシコドン、オキシコドンＣＲ、オキシコドンオキシサイト、酸素、オキシメタゾリン、オキシメタゾリン塩酸塩、オキシメトロン、オキシモルフォンＥＲ、オキシモルフォンＩＲ、オキシプリノール、オキシトシン、オザグレル、オザグレル塩酸塩、オザニモド、オンスエノキサシン、Ｐ－２７６－００、Ｐ－５３、ＰＡＣ－１４０２８、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、パクリタキセル－ＰＭ、パクリチニブ、パクチミベ、パフラミジン、パゴクローン、パラノセトロン塩酸塩、パルボシクリブ、パリフォスファミド、パリペリドン、パリペリドンＥＲ、パルミチン酸パリペリドン、パリロデン、パリビズマブ、パロノセトロン、パロバロテン、パマピモド、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＡＮ－９０８０６、パナビールＩ、パノビノスタット、パントプラゾール、パントテン酸、パントビガー、パパベリン、パキニモド、パラセタモール、パルドプルニクス、パレコキシブ、パリカルシトル、パリタプレビル、パーナパリンナトリウム、パログレリル、パロモマイシン、パロキセチン、パロキセチン塩酸塩半水和物、パロキセチンメシレート、パルテノライド、パッシフローラインカルナタ、パチデギブ、パチロマーカルシウム、パツピロン、パゾパニブ、パズフロキサシン、パズフロキサシンメシレート、ＰＣＩ－２４７８１、ＰＣＩ－２７４８３、ＰＤ－１１０８４３、ＰＤ－１１５９３４、ペクチン、ペガモテカン、ペグカントラチニブ、ペグ化リポソームドキソルビシン、ＰＥＩＴＣ、ペリチニブ、ペリトレキソール、ペルビプロフェン、ペマフィブレート、ペメトレキサート、ペメトレキセチン、ペメトレキセチン二ナトリウム、ペミロラスト、ペミロラストナトリウム、ペモリン、ペンシクロビル、ペンクロメディン、ペネヒクリジン塩酸塩、ペニシラミン、ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペンタライト、ペンタミジン、ペンタミジンイセチオネート、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントサンポリスルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントタール、ペントキシフィリン、ペントキシフィリン、ペラミビル、ペルクロゾン、ペレチノイン、ペルフルブロンエマルジョン、ペルフルトレン脂質ミクロスフェア、ペルゴリド、ペルヘキシリン、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペリンドプリル、ペリンドプリルアルギニン、ペルメトリン、ペロスピロン、ペルフェナジン、ペルジインフォテル、ペチジン、ペチジン塩酸塩、ＰＦ－０４４４７９４３、ＰＦ－０５０８９７７１、ＰＦ－０５１７５１５７、ＰＦ－３６５４７４６、ＰＦ－３６５４７６４、ＰＦ－４１９１８３４、ＰＦ－４５３１０８３、ＰＦ－４６９１５０２、ＰＦ－４８９７９１、ＰＦ－６１０３５５、ＰＧ－２、ＰＧＬ－２００１、ＰＧＰ／ＢＣＲＰ阻害剤、ＰＨ－７９７８０４、フェネルジン、フェニンジオン、マレイン酸フェニラミン、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェノキシベンザミン、フェンプロクモン、フェンセリン、フェンテルミン、メシル酸フェントラミン、フェニルブチレート、フェニレフリン、フェニレフリン塩酸塩、フェニトイン、フロログルシノール、ＰＨＮ－０３１、ＰＨＮ－０３３、リン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン関連ナプロキシン、ホスファチジルコリンカプセル化イブプロフェン、ホスホラックス、リン、フォトフェレーシス、フィソスチグミン、フィチン酸塩、フィトナジオン、フィトステロールズ、ピボセロッド、ピブレンタスビル、ピシバニル、ピクリデノソン、ピクロゾタン、ピコプラチン、ピコタミド、ピクロリフ、ピクロポドフィリン、ピクロリザ、ピクチリシブ、ピララリシブ、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピルシカイニド、ＰＩＭ－４４７、ピマセルティブ塩酸塩、ピマバンセリン、ピメクロリムス、ピモジビル、ピモジド、ピンドロール、ピノセンブリン、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩、ピパンペロン、ピペラシリン、ピペラシリンナトリウム、ピペラシリン－タゾバクタム、ピペラクイン、ピペラクインリン酸塩、ピペリン、ピラセタム、ピラリアチン、ピラルビシン、ピレンゼピン、ピルフェニドン、ピリベジル、ピリドキシン、ピリトラミド、ピリトレキム、ピロメラチン、ピロキシカム、ピタバスタチン、ピタバスタチンカルシウム、ピトリザント、ピバメシリンナム、ピブメシリナム、ピキサントロン、ＰＬ－３９９４、植物ステロール、プラチナ、プラゾマイシン、プレコナリル、プレリキサフォー、プレビトレキセド、プリナブリン、ＰＬＸ－８３９４、ＰＭ－００１０４／５０、ＰＭＩ－００１、ＰＭＫ－Ｎ０２ＲＳ１、ポカパビル、ポラプレジンク、ポリコサノール、ポリドカノール、カルムスチンを持つポリフェプロサン２０、ポルマコキシブ、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール化ＩＬ－２、ポリエチレングリコール－クエン酸塩－シメチコン、高分子ナノ粒子ドセタキセル、ポリミキシンＢ硫酸塩、ポリフェノンＥ、多糖類－Ｋ、ポリソルベート８０、ポリスポリン、ポリテトラフルオロエチレン、ポマグルメタドメチオニル、ポマリドマイド、ポナチニブ、ポネシモド、ポラクタントアルファ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、ポサコナゾール、ポシゾリド、ポステリザンアクート、カリウム、カンレノ酸カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、過塩素酸カリウム、ポビドン、ポビドンイオジン、ポザニクリン、ポジオチニブ、ＰＰＡ Ｌｕｘ ６８０、ＰＰＡ－９０４、ＰＰＤ－１０５５８、ＰＰＩ、ＰＲ－１０４、プラシノスタット、プラデフォビル、プラジガスタット、プララトレキサート、プラリドキシム、プラルナカサン、プラミコナゾール、プラミペキソール、プランルカスト、プランルカスト水和物、プラステロン、プラスグレル、プラバスタチン、プラジカンテル、プラゾシン、プレドニカルボエート、プレドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、プレドニゾロンホスフェート、メタゾ酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレガバリン、プレグネノロン、プレラデナント、プレマリン、プレムプロ、出生前ビタミン、プレサトビル、プレトマニド、プリロカイン、プリマキン、プリナベレル、プリノマスタット、プリテリビル、プロベネシド、プロバイオティクス、プロブコール、プロカインアミド、プロカイン、プロカイン塩酸塩、プロカルバジン、プロカルバジン塩酸塩、プロカテロール、プロカテロール塩酸塩、プロクロルペラジン、プロシステイン、プロドコサペンタエン酸、プロエイコサペンタエン酸、プロゲステロン、プロゲスチン、プロゲストゲン、プロゲストゲンジエノゲスト、プログルミド、プログアニル、プログアニル塩酸塩、プロラリックス、プロメタジン、プロメトラ、プロメトリウム、プロミサン、塩酸プロパカイン、プロパケタモール、プロパフェノン、プロパフェノン－ＳＲ、プロプラノロール、プロパラカイン、プロピオニル－Ｌ－カルニチン、プロピベリン、塩酸プロプラノロール、プロプラノロール、プロプラノロールリプロ、プロプラノロール－リプロ、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、プロプラノロールＬＡ、プロプラノロールＸＬ、プロピルチオウラシル、プロピフェナゾン、プロソルバ、プロスタグランジン、プロスタグランジン－Ｅ２、プロスティン、プロテロス、プロトリプチリン、プロバイドエクトラ、プロキシメタカイン、プロキシメタカイン塩酸塩、ＰＲＳ－２１１３７５、プルカロプリド、プルリフロキサシン、プルリソル、プルバンセリン、ＰＲＸ－３１４０、ＰＲＸ－８０６６、ＰＳＤ－５０８、シュードエフェドリン、シュードエフェドリン塩酸塩、緑膿菌マンノース感受性ヘマグルチニン（ＰＡ－ＭＳＨＡ）、ＰＳＩ－５００４、ＰＳＩ－９３８、プシリウム粉末、ＰＴＨ、ｐ－トルエンスルホンアミド、プエラリン、プエラリンリン酸ナトリウム、プモセトラグ、ＰＶＡＣ、ＰＶＰ－ＩＬＨリポソーム、ＰＸ－１２、ＰＹＮ－１７、ピランテル－オキサンテル、ピラジンアミド、ピリドスチグミン臭化物、ピリドキサール、ピリドキサミン二塩酸塩、ピリドキシン、ピリドキシン塩酸塩、ピリメタミン、ピリメタミン／スルファドキシン、ピリメタミン／スルファドキシン、ピロナリジン、Ｑ－３０１、ＱＡＶ－６８０、キンブダン、キジトングルオ、ケルセチン、ケチアピン、塩酸ケチアピンフマル酸塩、ケチアピンＩＲ、キナクリン、塩酸キナゴリド、塩酸キナプリル、キインファミド、キニジン、キニーネ、キノロン、キヌプリスチン、キシノスタット、キザルチニブ二塩酸塩、Ｒ－１１２、ラバクフォサジン、ラベプラゾール、ラベキシモド、ラブセルチブ、ラセカドトリル、ラクロプリド、ラダファキシン、ラダルブビル、ラデキニル、ラデゾリド、ラダ－１０８、放射性ヨウ素、放射性ヨウ素、放射性標識ヨードベンズアミド、ラジプロジル、ラジウムＲａ ２２３二塩化物、ラドチニブ、ラガグリタザール、ラルフィナミド、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラルチトレキセド、ラマトロバン、ラメルテオン、ラミプリル、ラモセトロン、ラニビズマブ、ラニムスチン、ラニレスタット、ラニチジン、ラノラジン、ラパマイシン、ラサギリン、ラセグルラント、塩酸ラビダスビル、ラブコナゾール、ラクサトリジン、ラズペネム、ＲＢＰ－８０００、ＲＢｘ－１００１７６０９、ＲＤＥＡ－８０６、ＲＤＰ－５８、レバミピド、レバウジオシドＡ、レビマスタット、レボキセチン、レファメチニブ、改質ジクロフェナク、改質メベンダゾール、リガデノソン、レゴラフェニブ、レグレロール、レレバクタム、レレノプリド、レルゴリックス、レミフェンタニル、レミマゾラム、レミマゾラムトシレート、レモグリフロジンエタボネート、ＲＥＮ－１６５４、レンザプライド、レパグリニド、

レパリキシン、レピノタン、レパアジュレミック酸、レパオンダンセトロン、レサトルビッド、レセルピン、レジニフェラトキシン、レスミノスタット、レソフェロン、レスピフォー、レスピマット、レスティレーン、レスティレーンＳｕｂＱ、レスベラトロール、レタグリプチン、レタパムリン、レタスピマイシン、レチガビン、レチノイン酸、レチノイド、レチノール、レトシバン、レトロビル、レバミラスト、レベフェナシン、レベキセプリド、レビパリンナトリウム、レザトミジン、ＲＦ－０７０２６、ｒＦＳＨ、ＲＧ－４９２９、ＲＧ－７２３４、ＲＧ－７７９５、ＲＧＨ－４７８、ＲＧＨ－５０７、レニウム－１８８－ＨＥＤＰ、Ｒｈｉｎｏｘ、ＲｈｕＤｅｘ、リバビリン、リボシクリブ、リボフラビン、リダフォロリムス、リジニラゾール、リファブチン、リファラジル、リファンピシン、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン、リゴセルチブナトリウム、リックウンシト、リラプラジブ、リルメニジン、リルピビリン塩酸塩、リルゾール、リマカリブ、リメジェパント、リメキソロン、リモナバント、酢酸リンゲル、乳酸リンゲル液、リオシグアト、塩酸リファラジル水和物、リセドロネートナトリウム、リスペリドン、リタンセリン、リトベグロンエチルエステル塩酸塩、リトドリン、リトナビル、リツキシマブ、リバロキサバン、リバスチグミン、リベンプロスト、リビパンセルナトリウム、リボグリタゾン、リザトリプタン、ＲＬＰ－０６８、ＲＮＦ４３、ＲＮＳ－６０、ＲＯ－４９２９０９７、ＲＯ－５０３６５０５、ロバルゾタン、ロシレチニブ、ロクロニウム、臭化ロクロニウム、ロフェコキシブ、ロフェロン－Ａ、ロフルミラスト、ロラピタント、ロリプラム、ロロフィリン、ロナカレレット、ロニシクリブ、ロノプテリン、ロピニロール、塩酸ロピニロール、ロピバカイン、ロキニメックス、ローズベンガルナトリウム、ロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ロシグリタゾンＸＲ、酢酸ロシプトール、ロスタフロキシン、ロスタポルフィン、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、ロチゴチン、ロバティレリン、ロキサデュスタット、ロキシスロマイシン、ＲＰ－３２３、ＲＰｈ－２０１、ＲＰＬ－５５４、ＲＰＭ－０２／０８、ＲＱ－０００００００４、Ｒ－サルブタモール硫酸塩、ルビテカン、ルボキシスタウリン、ルカパリブ、ルカパリブカムシレート、ルカパリブホスフェート、ルフィナミド、ルパタジン、ルキソリチニブ、Ｓケタミン、Ｓ（＋）－ケタミン、Ｓ－１、Ｓ－１１１、Ｓ－３８０９３、Ｓ－７０７１０６、ＳＡＢ－３７８、サバルビシン、サッカロミセスブラルディ、サクビトリル、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＳＡＦ－３１２、サフラン、サフィナミド、サフォチバント、サゴピロン、サルブタモール、サルブタモールＨＦＡ、サルブタモール硫酸塩サリチル酸、サリチル酸＋安息香酸、サリドロシド、生理食塩水、サリラシブ、サーモンカルシトニン、サルサレート、サルブリン、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サマタスビル、サミドルファン、Ｓ－アムロジピンセンチセート、サパシタビン、サパニセルチブ、サピチニブ、サプロプテリン、サプロプテリン二塩酸塩、サキナビル、ＳＡＲ－１１０８９４、サラカチニブ、サレサイクリン、サレデュタント、サルグラモスティム、塩酸サリゾタン、サログリタザール、塩酸サルポグレレート、サタバプタン、サトラプラチン、サキサグリプチン、ＳＢ－７７３８１２、ＳＢＰ－００２、ＳＣ－４９４８３、ＳＣＨ－００２０６３、ＳＣＨ－４９７０７９、ＳＣＨ－９００７７６、シサンドラスフェナンテラ抽出物、スコポラミン、ＳＣＹ－０７８、ＳＤＸ－１０１、セクニダゾール、セドリチアロズマリン、酢酸セゲステロン、セラデルパーＬ－リジン二水和物、セレギリン、セレギリン塩酸塩、セレニウム、硫化セレン、セレノメチオニン、セレプレシン、セレトラセタム、セレキシパグ、セリクリブ、セリネクサー、セリシスタット、セロデノソン、セロンセルチブ、セロゾック、セルメチニブ、セルランパネル、セマガセスタット、セマピモド、セマクサニブ、センブラギリン、セニカポック、センナ、センサーカイン、セントラＰＭ、セオカルシトール、セパントロニウム臭化物、セペタプロスト、セプラノロン、セプチン、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、セレノアレペンス、セルグリフロジンエタボネート、セルロピタント、セロトニン再取リ込ミ阻害剤、セロトニン／ノルエピネフリン再取リ込ミ阻害剤、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、Ｓ－エチルイソチオ尿素ジエチルホスフェート、セチリュートン、セットイピパント、Ｓ－エトドラック、セトロブビル、炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、セボフルラン、セボフラン、セブパリンナトリウム、ＳＧ－２０００、シャンファンウージデコクション、ＳＨＰ－４６５、シブラフィバン、シブトラミン、シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル、シレクサン、シリビン、シリビニンジハイドロジェンコシネート、シリマリン、シロドシン、銀ナノ粒子、硝酸銀、スルファジアジン銀、シリビン、シリマリン、シメネパグイソプロピル、シメプレビル、シメチコン、シメチコ－ン、シムバスタチン、シンバロ、シポニモド、シロリムス、シタフロキサシン、シタグリプチン、シタマキン、シタキセンタン、シトステロール、シベレスタット、シビフェン、ｓ－ケタミン、ＳＫＰ－１０５２、ＳＫ－ＰＣ－Ｂ７０Ｍ、ＳＬｘ－４０９０、ＳＭＡＮＣＳ、Ｓ－メチオニル－Ｌ－シトルリン、スミラゲニン、ＳＭＰ－０２８、ＳＮ－３８、ＳＮＸ－５４２２、ソデルグリタザール、ナトリウム、４－フェニル酪酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、クロモグリケートナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジクロロ酢酸ナトリウム、グルコン酸第二鉄ナトリウム複合体、フッ化ナトリウム、葉酸ナトリウム、フシジン酸ナトリウム、硝子ナトリウムルロネート、水酸化ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ケトロラックナトリウム、乳酸塩ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、ニトロプルシドナトリウム、オキシベートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、酪酸フェニルナトリウム、リン酸ナトリウム、ピコ硫酸ナトリウム水和物、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、硫酸プラステロンナトリウム、ピルビン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、チオペンタールナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、バルプロン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、ソフィニクリン、ソホスブビル、ソホスブビル＋ダクラタスビル、臭化ソフピロニウム、ソラベグロン、ソルシチニブ、ソルデサム、ソリフェナシン、ソリスロマイシン、可溶性ピロリン酸第二鉄クエン酸塩、ソルバジンク、ソマトスタチン、ソネデノソン、ソニデギブ、ソノリシブ、ソラフェニブ、ソラプラザン、ソルビトール、ソリブジン、ソタグリフロジン、ソタロール、ソトラスタウリン、ソバプレバー、大豆イソフラボン、スパルセタン、スペブルチニブ、スピラマイシン、スピロノラクトン、ｓＰＬＡ２阻害剤、ＳＱ－１０９、スクアラミン、ＳＲ－Ｔ１００、ＳＳＳ、ＳＴ－１０１、ＳＴＡ－４７８３、標準重炭酸塩、標準肺腹膜、スズ化合物、スタンソポルフィン、スタチン、スタブジン、ステアリドン酸、Ｓ－テナトプラゾール、ステロファンジン、ステロイド、ステロイド、スチリペントール、ストパイン、ストレプトコッカスフェシウム、ストレプトコッカスサーモフィラス、ストレプトマイシン、ストレプトオゾシン、塩化ストロンチウムＳｒ ８９、マロン酸ストロンチウム、ラネレートストロンチウム、ストロンチウム－８９、ＳＴＷ－５、ＳＴＸ－１０７、ＳＵ、ＳＵ－１０１、ＳＵ－１４８１３、スクシマー、スクシン酸、スクシニルコリン、スクラルファト、スクラロース、オキシ水酸化スクロフェリック、スフェンタ、スフェンタニル、クエン酸スフェンタニル、スフェンタニル、スガマデクス、スルバクタム、スルファドキシンナトリウム、スルファドキシン、スルファドキシン、スルファドキシン＋ピリメタミン、スルファレン－ピリメタミン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、硫酸塩溶液、スルフォニル尿素、スルフォニル尿素、スルフォニル尿素、スルフォラパン、スリンダク、スルデキシド、スルオペニム、スルオペニムエトザドロキル、スルファセトアミドナトリム、スルパドキン、スルファセタミドナトリウム、スルファドキシン、メトキサゾール、スルホニル尿素、スルピリド、スルタミシリン、スマニロール、スマトリプタン、コハク酸スマトリプタン、ＳＵＮ－０５９７、ＳＵＮ－１３３４Ｈ、スニチニブ、スプラタストシレート、スラミン、スラミンナトリウム、スリナバント、ステゾリド、スザメトニウム、ＳＹＩ－２０７４、共生（ｓｙｍｂｉｏｔｉｃ）、シンバイオティクス、ＳＹＮＳＯＲＢ－Ｐｋ、合成ハイペリシン、Ｔ／Ｓ、Ｔ－１２２５、Ｔ－２０００、Ｔ３、タカルシトール、タセジナリン、タクリン、タクロリムス、タクロリウムヘザル、タダラフィル、タデキニルアルファ、タファミディス、タフェノキン、タフルプロスト、タフォキパリンナトリウム、ＴＡＫ－７１５、ＴＡＫ－７８３、タラボスタット、タラデギブ、タランパネル、タラポルフィン、タララゾール、タラゾパリブ、タルク、ＴＡＬＬ－１０４、タエウマピモド、タルネタント、タルサクリジンフマル酸塩、タルチレリン、タミバロテン、タモキシフェン、タムスロシン、タムスロシン塩酸塩、タンドスピロン、タンドゥチニブ、タネスピマイシン、タノマスタット、タンジセルチブ、タペンタドール、タプレネパグ、タラディアル、タラフェナシン、タラナバント、タレンフルビル、塩酸タリバビリン、タリキダル、臭化タルロクスチニブ、タシドチンＨＣｌ、タシメルトン、タシスラム、タスポグルティツード、タスキニモド、タウロリジン、ｔａｕｒｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ酸、タバボロール、タビルミド、タキソール、タキサス、タザロテン、タゾバクタム、ＴＣ－２４０３、ＴＣ－３、ＴＣＭ－６０６Ｆ、テビペニムピボキシル、テカデノソン、テカルセット、テカファリン、テカステミゾール、テクネチウムビシセート、テクネチウムエタルフォラチド、テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト、テクネチウムＴｃ ９９ｍトロフォラスタット、テクネチウム－９９、テコビリマット、テダチオキセチン、テディサミル、リン酸テジゾリド、テガファー、テガセロド、塩化テグラリナド、テゴブビル、テイコプラニン、テラプレビル、酢酸テラプリストン、テラチニブ、テルビブジン、テルカゲパント、テリスロマイシン、テルミサルタン、テロトリスタットエチプレート、テマゼパム、テモカプリル、テンモシリン、テンモポルフィン、テモゾロマイド、テムシロリムス、テナパノル、テネリグリプチン、テニポシド、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルエクサリデックス、テノホビル／エムトリシタビン、テノキカム、テプレノン、テラメプロコール、テラゾシン、テルビナフィン、酢酸テルビナフィンゲル、テルビナフィン塩酸塩、テルボグレル、テルブタリン、テルブタリン硫酸塩、テルコナゾール、テルグリド、テリパラチド、テルリプレシン酢酸塩、テルトロバン、テサグリタザール、テセタキセル、テセバチニブ、テスミリフェン、テソフェンシン、テタゲン、テストステロン、シピオネートテストステロン、エナント酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、テタヌストキソイド、テトミラスト、テトラベナジン、テトラカイン、塩酸テトラカイン、テトラサイクリン、テトラサイクリンＨＣｌ、テトラヒドロビオプテリン、テトラヒドロカンナビノール、四チオモリブデン酸塩、テトロディン、テザカフトール、テザシタビン、テザンパネル、テゾセンタン、ＴＧ－１００－１１５、ＴＧ－１００８０１、サリドマイド、ＴＨＣ、テオフィラミン、テオフィリン、テオフィリンＳＲ、セラクルミン、チアミン、チオアミン塩酸塩、チアジド、チアジド

利尿剤、チアゾリジンジオン酸、チオグアニン、チオコルチコシド、チオクト酸、チオグアニン、チオペンタール、チオペンタールナトリウム、チオペンタール、チオリダジン、チオテパ、チオチキセン、ＴＨＲ－０９２１、ＴＨＲ－４１０９、トロンビン、トロンビンマイクロカプセル、チモクトナン、チモグロブリン、チロキシン、チアガビン、チアナプチン、チアプリド、チボロン、チカグレコール、チクロピジン、チデグルシブ、チゲサイクリン、チラペルチン、酢酸チラルギニン、チルドロネート二ナトリウム、チマピプラント、チコダール、チノドン酸、チモロール、チモロール、マレイン酸チモロール、チニダゾール、チンザパリンナトリウム、チオプロニン、チオトロピウム、臭化チオトロピウム、塩酸チピラシル、チプラナビル、チラパザミン、チラセムチブ、チリラザド、チロフィバン、塩酸チロフィバン、二酸化チタン、ＴＩＶＡ、チバンチニブ、チボザニブ、チザニジン、ＴＭＣ－１１４／ＲＴＶ、ＴＭＣ－３１０９１１、ＴＭＣ－６４７０５５、ＴＮＦ－アルファ、ＴＮＰ－４７０、トブラマイシン、トクラデシン、トコフェルソラン、トコフェロール、トコフェロール、リン酸トコフェリル混合物（ＴＰＭ）、トファシチニブ、トフィミラスト、トフォグリフロジン、トルカポン、トルバマー、トルナフタト、トルペリゾン、トルテロジン、酒石酸トルテロジン、トルバプタン、ＴＯＭＭ３４、トナベルサット、トナリンＳＧ１０００Ｔ ＦＦＡ、トナポフィリン、トンジンルオ、トピラマート、トピロキソスタット、トポテラン、トポテラン塩酸塩、トラーゼミド トルセトラピブ、トレフォラント、トレミフェン、トセドスタット、トスフロキサシン、トザデナント、トザセルチブ、トラベクテジン、トラベクトーム、トラボデノソン、トラディピタント、トラマドール、トラマドール塩酸塩、トラマゾリン、トラメチニブ、トラミプロセート、トランドラプリル、トラネキサミン酸、トラニラスト、トランスクロセチネートナトリウム、トラニルシプロミン、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラゾプロジル、トラザドン、トラゾドン、トラゾドン塩酸塩、ＴＲＣ－１０１、トレハロース、トレラグリプチンコハク酸塩、トレランセリン、トレオスルファン、トレプロスチニル、トレプロスチニルジオラミン、トレチノイン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアピン、トリアテックＨＣＴ、トリアズ、トリアザビリン、トリアゾラム、トリベンジミジン、トリクロルメチアジド、トリクロロチアジド、トリシリビン、トリドルゴシル、トリエンチン、トリエンチン塩酸塩、トリファロテン、トリフルオペラジン、トリフルリジン、トリフルサル、トリヘプタノイン、トリヘキシフェニジル、トリヨードチロニン、トリロスタン、トリメブチン、トリメブチントリメトベンズアミド、トリメトプリム、トリメトプリム－スルファ、トリメトレキサート、トリミプラミン、トリミプラミンマレイン酸塩、トリニトレート、トリオミューン、トリプリクサム、トリポタシウムジシトレートビスムテート、トリプトレリンウィルフォルディ、トリプトレリンアセテート、トリプトレリンパモエート、トリナトリウムシトレートジハイドレート、トリバトロピセトロン、トロスピウムクロリド、トロキサシタビン、トロキシピド、トルネイチャー、トリプトレリン－ＥＤＴＡ、ＴＳ－０２２、ＴＴＫ、ＴＴＰ－０５４、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ－４３５、ＴＴＰ－８８９、ＴＴＸ－９４０１、ツカレソル、ツシジノスタット、ツロブテロール、ＴＶ－４６７６３、ＴＶ－５０１０、ＴＹ－５１９２４、チレノール、ＴＺＤ、ＴＺＰ－１０２、ユビデカレノン、ユビキノール、ウブロゲパント、ＵＣＡ－００１、ＵＣＡ－００２、ＵＣＮ－０１、ウデナフィル、ＵＦＴ、ＵＦＴ／ＬＶ、ＵＦＵＲ、ＵＩＳＨ－００１、ＵＫ－３９０９５７、ＵＫ－４３２０９７、ＵＫ－４４７８４１、ウリモレリン、ウリナスタチン、ウリプリスタル、ウロベタソル、ウロデシン、ウメクリジニウム、ウメクリジニウムブロミド、ウミロリムス、未分画ヘパリン、ユニフィリン、ウパダシチニブ、ウパモスタット、ウプリホスブビル、ウプロセルチブ、ＵＲ－９０６、ウラシル、ウラピジル、尿素、ウリジン、ウリジントリアセテート、ＵＲＬＣ１０、ウルソデオキシコール酸、ウルソル酸、ウルチカディオシーア、ウシスタピス、ＵＴＤ－１、ウトロゲスタン、Ｖ－１１６５１７、Ｖ－１５８８６６、Ｖ－４０４、ＶＡ －１１１９１３、バビカセリン、バボルバクタム、バダダスタット、バジメザン、バジプロスト、ＶＡＫ－６９４、バラシクロビル、バラシクロビル、バルベナジン、バルデコキシブ、バレリアン抽出物、バルガンシクロビル、バリウム、バルニブジン塩酸塩、バルノクタミド立体異性体、バルノクタミド立体異性体、バロマ、バルルビシン、バルサルタン、バルサルタン三ナトリウム半五水和物、バルスポダール、バルトルシタビン、バンコマイシン、塩酸バンコマイシン、バンデタニブ、バニプレビル、バノキセリン、バペンダビル、バピタジン、塩酸バルデナフィル、バレニクリン、バレスプラジブ、バレスプラジブメチル、バリチニブ、バソプレッシン、バタラニブ、バチキノン、ＶＤＣ－２００８、ベクロニウム、ベクロニウム臭化物、ベドロプレビル、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１ペプチド、ＶＥＧＦＲ１－Ａ０２－７７０、ＶＥＧＦＲ２ペプチド、ＶＥＧＦＲ２由来ＨＬＡ－Ａ０２０１、ベリフラポン、ベリパリブ、ベルネペリット、ベルパタスビル、ベルセトラグ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ベンラファキシン、塩酸ベンラファキシン、ベンラファキシンＸＲ、ベポロキサマー、ベラパミル、塩酸ベラパミル、ベルシルノン、バーディパースタット、ベリシグアット、ベリヌラド、バーナカラント、バーナカラント塩酸塩、バーテポルフィン、ベルブリン、ベルサーフォン、ベルテックス、ベサトリモド、ベスナリノン、ベスティピタント、ビベグロン、ビクリビロク、ビドカ、ビドフルディムス ビデュピプラント、ビガバトリン、ビイタミンＤ、ビランテロール、ビランテロールトリフェナテート、ビラプリサン、ビラゾドン、ビルダグリプチン、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビノレルビン二酒造、ビンポセチン、ビンタフォリド、ビパデナント、ビソデジブ、ビストゥセルティブ、ビタミンＢ１２、ビタマック、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ－１２、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ－６、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、コハク酸ビタミンＥ誘導体、ビタミンＫ、ビタミンＫ１、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビトレオソルブ、ビウシド、ビゾミチン、ボホピタント、ボグリボース、ボラセルチブ、ボリナンセリン、フマル酸ボノプラザン、ボラパクサー、ボリコナゾール、ボリノスタット、ボルティオキセチン臭化水素酸塩、ボサロキシン、ボキシラプレビル、ボクタリシブ、ＶＰ－１０１、ＶＲｘ－３９９６、ＶＳＬ－３、ＶＶＺ－１４９、ＶＸ－１０５、ＶＸ－１３５、ＶＸ－７０２、ＶＸ－７１０、ワルファリン、ワルファリン、ワルファリンナトリウム、水、ＷＦ－１０、ＷＨ－１、ウォベンジム、ＷＸ－５５４、ザリプロデン、キセミロフィバン、キセノン、Ｘｉａｎｇ－ｓｈａ－ｌｉｕ－ｊｕｎ ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ、ｘｉａｏｑｉｎｇｌｏｎｇ、Ｘｉｂｒｏｍ、Ｘｉｌｅｉ－Ｓａｎ、キシメラガトラン、西安平、ＸＬ－１３９、ＸＰ－２１２７９、キシリトール、キシロメタゾリン、Ｙ－３９９８３、ヤラフェロン、ヨンケナフィル、イットリウムクリバツズマブテトラキセタン、イットリウムＹ９０抗ＣＤ６６モノクローナル抗体ＢＷ ２５０／１８３、ザボフロキサシン、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザルトプロフェン、ザナミビル、ＺＤ－６１２６、ゼアキサンチン、ジボテンタン、ジクロナピン、ジドブジン、ジレトン、亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、ジンクピコリナート、硫酸亜鉛、亜鉛サプリメント。ジンカスフォルテ、ジンチオニン、ジプラシドン、ゾフェノプリル、ゾレドロン酸、ゾリフロダシン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾルピデムタートレート、ゾメタ、ゾナンパネル、ゾニサミド、ゾニサミドＳＲ、ゾピックロン、ゾスカイダー、ゾタロリムス、ゾテピン、ズカプサイシン、ズクロペンチゾール、および酢酸ズレチノールなどの小分子薬が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された血小板のカーゴは、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｌｉｃｃｉａｒｄｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ；Ｖｏｌ．１３，ｐａｇｅｓ ７８１－７８０（２０１７）に示されるように、ＣｅＭＭ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｕｎｉｑｕｅ Ｄｒｕｇｓ（ＣＬＯＵＤ）からのものなどの小分子であるが、これらに限定されない。例えば、小分子は、ピナシジル、アルトレタミン、ピポブロマン、ウラシルマスタード、トリオクサレン、プリカマイシン、アンベノニウム、エドロフォニウム、ヘキサフルオレニウム、オキシトリフィリン、アルブタミン、グアナベンズ、メフェンテルミン、メトキサミン、フェニルプロパノールアミン、プロトキロール、テトラトラゾリン、トラゾリン、ベタニジン、エルゴロイド、オキシプレノロール、ペンブトロール、フェントラミン、プロピオマジン、チエチルペラジン、フォメピゾール、トリアムテレン、スタノゾロール、ドロモスタノロン、エチルエストレノール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デセルピジン、キナプリル、レスシンナミン、スピラプリル、テストラクトン、エチオナミド、スルファメター、スルファシチン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファフェナゾール、スルファピリジン、スルファチアゾール、スルフィスキサゾール、スルホクソン、セフメノキサイド、アムジノシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、セファロチン、セフジトレン、セフォニシド、セフォラニド、セフォティアム、セフピラミド、セフラジン、セフチゾキシム、セファログリシン、セファピリン、シクラシリン、ヘタシリン、ロラカルベフ、メチシリン、メスロシリン、モキサラクタム、ナフシリン、チカルシリン、カプロマイシン、デメクロサイクリン、ジリスロマイシン、メタシクリン、オキシテトラサイクリン、スペクチノマイシン、トロレアンドマイシン、ビオマイシン、エノキサシン、ノボビオシン、アラトロフロキサシン、シノキサシン、ロメフロキサシン、エナリジクス酸、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、アセトヒドロキサム酸、マリノール、エトックスゾラミド、アセトヘキサミド、フェノプロフェン、オキシフェンブタゾン、カルプロフェン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、トルメチン、メクロフェナミックアシッド メチルエルゴノビン、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、メソリダジン、トリフルプロマジン、プロマジン、ベンズフェタミン、フェントラジン、クロロトリアニセン、エストロネ、メストラノール、ポリエストラジオール、キネストロール、コルチゾン、フルプレドニゾロン、メプレドニゾン、パラメタゾン、オキサムニキン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、クロフェジアノール、デクスブロムフェニラミン、ジフェニルピラリン、メピラミン、メスジラジン、トリメプラジン、トリペレンナミン、トリプロリジン、ロミデプシン、プラミドン、ブタバルビタール、クロルメザノン、プルラゼパム、ブタバルビタール、クロルメザノン、フルラゼパムクアゼパム、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、ガンマヒドロキシ酪酸、メマンチン、トリクロホス、ピペラジン六水和物、デソキシコルチコステロンピバレート、パルギリン、カルバコール、オキシフェノニウムブロミド、アニソトロピン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、エトプロパジン、フェソテロジン、ヘキソシリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メタンテリン、メチルスコポラミン、メチキセン、オルフェナドリン、オキシフェンシクリミン、プロシクリジン、プロパンテリン、トリジヘキセチル、トロスピウム、デカメトニウム、ペントリニウム酒石酸塩、シサトラクリウムベシル酸塩、スクシニルコリンクロリド、ドキサクリウム、ガラミン、メトクリン、パンクロニウム、ピペクロニウム、ラパクロニウム、ツボクラリン、グアナドレル、フェンジメトラジン、アニレリジン、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、レボメタジル、オキシモルフォン、プロポキシフェン、レバロルファン、メチルナルトレキソン、（＋／－）－スルフィンピラゾン、パミドロン酸、リセドロネート、チルドロネート、クロフィブレート、ジフィリン、イナムリネチン、バルデナフィル、エチノジオール、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、ウリプリスタルアセテート、カルボプロスト、エトレチナート、メチセルギド、クロルフェンテルミン、アセチルジギトキシン、デスラノシド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、クロロチアジド、シクロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、キネタジオン、５－フルオロウラシル、デキストロチロキシン、メチロシン、リマンタジン、アデホビル、アニシンジオン、ジクマロール、ニソルジピン、トリメタジオン、ベプリジル、パラメタジオン、ブレチリウムトシレート、メフェニトイン、ベンゾナテート、エトトイン、インデカイニド、モリシジン、フェナセミド、トカイニド、塩化ピルビニウム二水和物、ハロファントリン、メタキサロン、ジフェニドール、メブタメート、クロルフェネシン、フェンスクシミド、チアベンダゾール、ベンズキナミド、ピペラセタジン、エスクロルビノール、およびエチナメートであり得るが、これらに限定されない。

ＩＶ．産生
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｃｅｌｌ，１７４（３）：６３６－６４８．ｅ１８，２０１８に記載された技術を使用して製造することができる。Ｉｔｏは、ｉＰＳＣ前駆体から血小板を臨床規模で生産する方法を提供する。乱流は、ヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）からの血小板の臨床規模のエクスビボ産生のために血小板生合成を活性化することが観察された（同上）。不死化巨核球前駆体細胞株（ｉｍＭＫＣＬ）に由来するｉＰＳＣは、乱流エネルギーおよびせん断応力の物理的パラメータを制御するバイオリアクターで、可溶性因子インスリン様成長因子結合タンパク質２（ＩＧＦＢＰ２）、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、およびナルディリシンコンバターゼ（ＮＲＤＣ）と組み合わされた（同上）。１０^１１を超える血小板の産生が観察された（同上）。血小板は、ドナーに由来するものと同様に機能することが観察された（同上）。

本明細書の本発明の特定の実施形態では、ｉｍＭＫＣＬは、がん由来ＭＹＣ（ｃ－ＭＹＣ）／ポリコーム薬指がん原遺伝子（ＢＭＩ－１）およびＢＣＬ２ １様１（ＢＣＬ－ＸＬ）遺伝子を、レンチウイルスを使用してｉＰＳＣに導入することによって樹立され得る。追加の遺伝子が導入または削除されて、編集された巨核球が生じる可能性があり、実際、血小板特異的プロモーターでさえ以前に特徴付けられている。これらの遺伝子は、ドキソルビシン（ＤＯＸ）などの薬剤の存在下で誘導性の遺伝子発現を提供する。ｉｍＭＫＣＬは、培養が望まれるまで凍結保存することができる。巨核球の増殖は、細胞株を薬剤と接触させることによって刺激され、挿入された遺伝子の発現をもたらす。遺伝子発現を停止し、血小板産生を可能にするために、薬剤が除去される。

輸血用の血小板の保管に関する現在の連邦医薬品局（ＦＤＡ）承認の規則では、２２℃での保管が必要であり、６日以内に使用する必要がある。参照によりその全体がここに組み込まれる、Ｓｌｉｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）Ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄ Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ（ＣＰＰ）Ｉｓ Ｓａｆｅ－Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ａ Ｐｈａｓｅ １ Ｄｏｓｅ Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ Ｓａｆｅｔｙ Ｔｒｉａｌ“．Ｂｌｏｏｄ，２０１６は、ＤＭＳＯで凍結した場合に２年間凍結保存が可能であると仮定する。ポジティブな第１相試験の後、第２相および第３相試験が進行中である。重度の血小板減少症と活発な出血のある患者に最大３単位の凍結保存血小板（ＣＰＰ）を注入することは、「ＣＰＰが凍結保存プロセスに起因する凝固促進表現型を有するにもかかわらず、安全で血栓性合併症の証拠がない」ように見えた。したがって、凍結保存された血小板は、世界保健機関（ＷＨＯ）の出血グレードを使用して測定した場合、血小板減少症患者の出血を安定化、軽減、または停止する効果がある可能性がある。非凝固目的で使用される凍結保存された血小板が、現在のＦＤＡ規則に従って保存された血小板と同じくらい効果的であるという仮説を損なう証拠は見つかなかった。

Ｖ．薬学的組成物
本教示は、本発明の操作された血小板のうちの１つ以上、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または不活性成分を含む薬学的組成物をさらに含む。さらに、医薬品は、本明細書に記載の治療的送達システムを含み得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、任意選択で生理学的に適切な担体および賦形剤などの他の化学成分を伴う、本明細書に記載の操作された血小板のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩の調製物を指す。

「賦形剤」または「不活性成分」という用語は、化合物の投与をさらに容易にするために薬学的組成物に添加される不活性または不活性物質を指す。そのような不活性成分の非限定的な例は、本明細書の製剤の下に開示されている。

いくつかの実施形態では、組成物は、ヒト、ヒトの患者または対象に投与される。本開示の目的のために、「有効成分」という句は、一般に、本明細書に記載されるように送達される操作された血小板の任意のうちの１つ以上を指す。

本明細書で提供される薬学的組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した薬学的組成物に向けられているが、当業者は、そのような組成物が一般に他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳動物への投与に適していることを理解する。薬学的組成物の投与が企図される対象には、ウシ、ウマ、ニワトリおよびブタなどの農業動物、ネコ、イヌなどの家畜、またはマウス、ラット、ウサギ、犬および非ヒト霊長類などの研究動物を含む、非ヒト哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。

本発明による薬学的組成物は、単一の単位用量として、かつ／または複数の単一の単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売され得る。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の有効成分を含む個別の量の薬学的組成物である。有効成分の量は、一般に、対象に投与される有効成分の投与量、および／またはそのような投与量の便利な割合、例えば、そのような投与量の半分または３分の１に等しい。

本発明による薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される賦形剤または不活性成分、および／または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、および／または状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、組成物は、０．１％～１００％、例えば、０．５～５０％、１～３０％、５～８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。

治療の有効性または疾患の改善は、例えば、疾患の進行、疾患の寛解、症状の重症度、疼痛の軽減、生活の質、治療効果を維持するために必要な薬物の用量、疾患マーカーのレベル、または治療中もしくは予防の対象となる所与の疾患に適した他の測定可能なパラメータを測定することによって評価することができる。そのようなパラメータの任意の１つ、またはパラメータの任意の組み合わせを測定することによって、治療または予防の有効性を監視することは、当業者の能力の範囲内である。本発明の組成物の投与に関連して、例えばがんに対して「有効」であるということは、臨床的に適切な方法での投与が、症状の改善、治癒、疾患負荷の減少、腫瘍の質量もしくは細胞数の減少、寿命の延長、生活の質の改善、または特定の種類のがんの治療に精通している医師によって一般的に陽性と認められる他の効果など、少なくとも統計的に有意な割合の患者に有益な効果をもたらすことを示す。

治療または予防効果は、疾患状態の１つ以上のパラメータに統計的に有意な改善がある場合、または他の方法で予想される症状の悪化もしくは発症しないことによって明らかになる。一例として、疾患の測定可能なパラメータにおける少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％またはそれ以上の好ましい変化は、効果的な治療を示し得る。本発明の所与の組成物または製剤の有効性はまた、当該技術分野で知られている所与の疾患の実験動物モデルを使用して判断することができる。実験動物モデルを使用する場合、統計的に有意な変化が観察されると、治療の有効性が証明される。

Ａ．治療的送達システム
本明細書の本発明の様々な実施形態は、ＳＹＮＬＥＴ（商標）治療的送達システムとも呼ばれる、少なくとも１つの操作された血小板を含む非血栓形成治療送達システムを提供する。

ＳＹＮＬＥＴ（商標）治療的送達システムは、本明細書に記載の巨核球／血小板産生戦略を使用して産生され得る。前駆体は、安全性に影響を与えることなく順次編集することができ、完全に合成されたネットワークを設計する可能性を生み出す。免疫原性のカーゴは、血小板内で覆われ、その後標的部位で放出される可能性がある。ＣＰＲ－ＩＴＡＭおよび阻害剤ＣＰＲ－ＩＴＩＭの負荷差を介して抗原感受性を制御する。

１．がんの治療
いくつかの実施形態では、本明細書における操作された血小板は、固形腫瘍を治療するために使用され得る。免疫腫瘍学の分野では、操作された血小板は、抗原特異的Ｔ細胞によって活性化されるように変更され、定義された新抗原を発現する腫瘍を取り除くためにそれらの機能をアップレギュレートする可能性がある。逆に、自己免疫疾患を媒介する抗原特異的Ｔ細胞は、橋本甲状腺炎、１型糖尿病、多発性硬化症などの様々な一般的な疾患で知られている定義された抗原で、破壊の標的となる可能性がある。

一実施形態では、ＣＰＲの標的化部分は、ＣＤ１９を認識して、化学療法剤を局所的に送達することができる。ＣＤ１９はよく知られているＢ細胞表面分子であり、Ｂ細胞受容体が活性化されると、Ｂ細胞抗原受容体が誘導するシグナル伝達およびＢ細胞集団の拡大を促進する。ＣＤ１９は、正常Ｂ細胞および腫瘍性Ｂ細胞の両方で広く発現している。慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、および多くの非ホジキンリンパ腫などのＢ細胞に由来する悪性腫瘍は、ＣＤ１９の発現を頻繁に保持する。単一細胞系統に対するこのほぼ普遍的な発現および特異性により、ＣＤ１９は免疫療法の魅力的な標的となっている。

いくつかの実施形態では、ＣＰＲの標的化部分は、腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）、例えば、タンパク質コード配列を変化させる遺伝子変異または転写の変化のために腫瘍細胞によってのみ発現されるがん新生抗原を認識し得、したがって、新規の、外来抗原を創造し得る。遺伝子の変化は、天然の同族タンパク質（すなわち、正常細胞で発現される分子）の遺伝子の置換、挿入、欠失、またはその他の遺伝子の変化に起因する。

例えば、腫瘍は血小板によって飢餓状態になり、血餅形成を引き起こして血液供給を停止させる可能性がある。代替的に、ＣＰＲは、治療薬の局所送達を媒介するα顆粒に向けられたカーゴまたは毒素の発現によって腫瘍を標的にすることができる。追加の実施形態にでは、ＣＰＲは、抗腫瘍免疫を増加させるために、チェックポイント阻害剤などのα顆粒に向けられた抗体の発現によって腫瘍を標的とし得る。

本明細書に記載の操作された血小板は、がん性細胞を殺すように操作され得る。例えば、ＣＤ１９は、がん性Ｂ細胞白血病（ＢＣＬ）を治療するＴＲＡＩＬ発現血小板を標的とした。ＣＤ１９を標的としたＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＢＣＬと比較して臨床で大きな期待を示す。ＴＮＦスーパーファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ）およびＦａｓリガンド（ＦＡＳＬ）は、ＣＤ４０刺激時にアポトーシスを介してＢＣＬ死を誘導することが示されている（Ｄｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｆａｓ－ｌｉｇａｎｄ （ＣＤ１７８）ａｎｄ ＴＲＡＩＬ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ＣＤ４０－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｂ ｃｅｌｌｓ”．Ｂｌｏｏｄ，２００５を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＣＤ４０Ｌは、活性化された血小板に自然に曝露され（Ｈｅｎｎ ｅｔ ａｌ．“ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ”．Ｎａｔｕｒｅ，１９９８を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、したがって、ＢＣＬに結合したときにＦＡＳＬ／ＴＲＡＩＬ依存性細胞死経路を活性化する可能性があり、ＦＡＳＬは活性化された血小板に自然に曝露される（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｖｉａ ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｂｏｕｎｄ ＦａｓＬ”．Ｂｌｏｏｄ，２０１５を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＴＲＡＩＬを発現する血小板は、マウスの前立腺がん転移を減少させるために使用されてきた（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．“Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｔｏ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ”．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１６を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。一実施形態では、ＣＤ１９－単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）－ＩＴＡＭを提示し、ＴＲＡＩＬ、ＣＤ４０Ｌ、およびＦＡＳＬリガンドを含有する休止血小板は、Ｂ細胞上のＣＤ１９およびＣＤ１９－ｓｃＦｖ－ＩＴＡＭの結合によって活性化される。活性化すると、血小板表面にＴＲＡＩＬ、ＣＤ４０Ｌ、およびＦＡＳＬが提示される。白血病細胞の血小板誘発性死は、ＣＤ４０ＬがＢ細胞のＣＤ４０受容体に結合してＦＡＳＬ／ＴＲＡＩＬ依存性細胞死経路を活性化することによって媒介される。

特定の実施形態では、血小板は、インビボで新抗原特異的Ｔ細胞の増殖を指示するように操作され得る。新抗原は多くのヒト腫瘍に存在し、コンピューターで特定することができる。エクスビボでのＴ細胞の増殖および再注入は、標的とされた腫瘍の死滅をもたらす。免疫チェックポイント阻害により、Ｔ細胞は、新抗原を発現している腫瘍を殺すことができる（しかしながら、非特異性は重篤な副作用を引き起す）。巨核球は、外因性ペプチドを含むＭＨＣクラス１分子をロードし、これらを血小板に移すことができる。新抗原は巨核球で発現する可能性があり、ＭＨＣクラス１－ＩＴＡＭ融合タンパク質は、チェックポイント阻害剤を刺激することができる。これにより、新抗原特異的Ｔ細胞のインビボ増殖が可能になる。例えば、血小板は、ＭＨＣ１－新生抗原－ＩＴＡＭを発現するように操作され得る。操作された血小板およびＴ細胞の両方が、ＭＨＣ１－新生抗原－ＩＴＡＭと新抗原特異的Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）との相互作用によって活性化される。活性化により、血小板の表面に細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）およびプログラム細胞死１（ＰＤ－１）が提示され、それぞれ、Ｔ細胞上のＣＴＬＡ４阻害剤（ＣＴＬＡ４ｉ）およびＰＤ－１阻害剤（ＰＤ－１ｉ）と相互作用する。最大のＴ細胞の活性化および増殖は、チェックポイントの遮断によって達成される。

２．自己免疫の治療
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板は、自己免疫状態を治療するために使用され得る。少なくとも８１の自己免疫疾患がヒトで確認されており、８１の疾患のうち４５が自己抗原に関連しており、３６の自己抗原は組織特異的である（Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １１（２０１２）７５４－７６５を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。自己免疫疾患は、１）特定の適応免疫応答が、影響を受けた臓器または組織に向けられており、２）自己反応性Ｔ細胞および／または自己抗体が、影響を受けた臓器または組織に存在しており、３）自己反応性Ｔ細胞および／または自己抗体は、健康な個人または動物に病気を移す可能性があり、４）自己抗原による免疫は、動物モデルで病気を誘発し、５）自己免疫反応の排除または抑制は、疾患の進行を防ぎ、さらには臨床症状を改善する、障害として定義された。定義のために考慮された追加の基準は、抗体結合が自己抗原の機能を妨害するということであった（同上）。リンパ球の発達および活性化の各段階での自己寛容チェックポイントも特定されている（同上）。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板は、自己免疫疾患を治療するために自己抗原特異的Ｔ細胞を抑制するために使用され得る。いくつかの実施形態では、操作された血小板におけるＣＰＲは、自己抗原と関連する組織に特異的な領域を含み得る。例えば、組織は、脂肪組織、副腎、腹水、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、子宮頸部、結合組織、耳、胚組織、食道、目、心臓、腸、腎臓、喉頭、肝臓、肺、リンパ、リンパ節、乳腺、口、筋肉、神経、卵巣、膵臓、副甲状腺、咽頭、下垂体、胎盤、前立腺、唾液腺、皮膚、胃、精巣、胸腺、甲状腺、トンシル、気管、臍帯、子宮、血管、および脾臓からなる群から選択される。

表１２は、Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．による神経系自己免疫障害の非網羅的なリストの分子標的および／または組織標的を示す。

表１３は、Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．による内分泌系自己免疫障害の非網羅的なリストの分子標的および／または組織標的を示す。

表１４は、Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．による胃腸系自己免疫障害の非網羅的なリストの分子標的および／または組織標的を示す。

表１５は、Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．による造血性自己免疫障害の非網羅的なリストの分子標的および／または組織標的を示す。

表１６は、Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．による筋骨格系自己免疫障害の非網羅的なリストの分子標的および／または組織標的を示す。

表１７は、Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．による皮膚および粘液の自己免疫障害の非網羅的なリストの分子標的および／または組織標的を示す。

表１８は、Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．による皮膚自己免疫障害の非網羅的なリストの分子標的および／または組織標的を示す。

表１９は、Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．による心血管系自己免疫障害の非網羅的なリストの分子標的および／または組織標的を示す。

表２０は、Ｈａｙｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．による他の自己免疫障害の非網羅的なリストの分子標的および／または組織標的を示す。

いくつかの実施形態では、操作された血小板は、疾患を媒介する自己反応性Ｔ細胞によって認識される領域を有するＣＰＲを含む。例えば、ＣＰＲは、自己反応性Ｔ細胞を直接標的とするためにＭＨＣ－ＩＴＡＭ融合体にロードされた表１２～２０の分子標的からのエピトープを含む。操作された血小板は、血小板の活性化時に放出される細胞毒性または免疫抑制タンパク質または抗体をロードすることができる。

例えば、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）の一部の症例は、特定のインスリンペプチドに特異的なＴ細胞を特徴とする。したがって、免疫抑制因子を放出するように設計された血小板において、自己免疫駆動ペプチドとともにＭＨＣ１－ＩＴＡＭ受容体融合タンパク質を使用すると、Ｔ細胞特異的免疫抑制がもたらされる。ＩＬ－２を競合するＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）の曝露、ＴＧＦ－β１またはＩＬ－１０の放出、およびＭＨＣ１－ＩＴＡＭ活性化に関する他の多くの潜在的なオプションは、制御性Ｔ（Ｔ_ｒｅｇ）細胞と同様に免疫抑制を仲介する。

いくつかの実施形態では、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはクラスＩＩを有するＣＰＲを含む操作された血小板は、自己免疫疾患の治療に使用される。病原性Ｔ細胞受容体のＭＨＣリガンドをＣＡＲの抗原結合ドメインとして含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の治療に有効であることが以前に示されている（Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４３，６０９－６１７を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。Ｔ１Ｄでは、自己反応性ＣＤ８およびＣＤ４Ｔ細胞は、膵臓のインスリン産生Ｂ細胞を選択的に破壊する（同上）。自己反応性細胞によって認識されるＭＨＣ－ＩＩ制限ペプチドのいくつかは、インスリン／プレプロインスリン、膵島特異的グルコース－６－ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質、グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５および６７、熱ショックタンパク質６０および７０、インスリノーマ関連タンパク質２、亜鉛トランスポーターＺｎＴ８、膵島アミロイドポリペプチド、クロモグラニンＡ、およびその他の自己抗原に由来することが観察されている（同上）。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作された血小板は、自己反応性細胞と相互作用して細胞を破壊するリガンドまたはそのフラグメントを有するＣＰＲを含む。

いくつかの自己免疫状態（例えば、自己免疫性甲状腺炎、尋常性天疱瘡）は、抗体依存性プロセスによって駆動される。ＣＡＲ－Ｔ細胞は、自己免疫を媒介するＢ細胞を標的とするために以前に作成された（Ｅｌｌｅｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６を参照されたい）。自己抗原－ＩＴＡＭ ＣＰＲを発現する本明細書に記載の操作された血小板は、自己免疫を駆動する自己抗体の産生に関与するＢ細胞を殺すことができる。Ｂ細胞結合で操作された血小板の活性化は、特定のＢ細胞の死滅を可能にすることができる。「ＡＮＤ」ゲートは、自己抗原Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）およびＣＤ１９結合に応答して、操作された血小板の活性化のみを許可するように操作でき、これにより、血小板にロードされたカーゴまたは毒素の送達の特異性が高まる。

３．感染症の治療
血小板は、細菌感染のクリアランスにも関係しており、自然免疫応答の重要な要素を構成しているため、ＳＹＮＬＥＴ（商標）治療的送達システムは薬剤耐性感染の治療に使用できる。

ＶＩ．投薬および管理
本発明は、免疫療法のための任意の１つ以上の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。これらは、がん、感染症および他の免疫不全疾患などの臨床状態を予防または治療するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して対象に投与することができる。

本発明による薬学的組成物は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態で処方される。しかしながら、本発明の組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されるであろう。特定の患者に対する特定の治療的有効量または予防的有効量のレベルは、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、以前のまたは同時の治療介入および排泄率、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬剤、ならびに医学分野で周知の同様の因子、を含む様々な因子に依存するであろう。

「有効量」という用語は、特定の疾患および／または状態の少なくとも１つ以上の徴候または症状を予防または緩和するために必要な有効成分の量を指し、所望の効果を提供するのに十分な量の組成物に関する。したがって、「治療有効量」という用語は、典型的な対象に投与されたときに、特定の効果を促進するのに十分な有効成分または有効成分を含む組成物の量を指す。有効量には、疾患の症状の発症を予防または遅延させ、疾患の症状の経過を変える（例えば、疾患の症状の進行を遅らせる）か、または病気の症状を逆転させるのに十分な量も含まれる。任意の所与の場合について、適切な「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得ることが理解される。

本発明の薬学的、診断、または予防用組成物は、疾患、障害、および／または状態を予防、治療、管理、または診断するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して対象に投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および一般的な状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活動様式などに応じて、対象ごとに異なる。対象は、ヒト、哺乳動物、または動物であり得る。本発明による組成物は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位剤形で処方される。しかしながら、本発明の組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されるであろう。特定の個人に対する特定の治療的有効量、予防的有効量、または適切な診断用量のレベルは、治療される障害および障害の重症度、使用される特定のペイロードの活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与時間、および投与経路、治療期間、有効成分と組み合わせてまたは同時に使用する薬剤、ならびに医学分野で周知の同様の因子、を含む様々な因子に依存するであろう。

特定の実施形態では、本発明による薬学的組成物は、１日１回以上、所望の治療的、診断的、または予防的効果を得るために、１日あたりの対象体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。

本明細書に記載の薬学的組成物の所望の投与量は、１回のみ、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに送達され得る。特定の実施形態では、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上の投与）を使用して送達され得る。複数回投与が使用される場合、本明細書に記載されるような分割投与レジメンが使用され得る。本明細書で使用される場合、「分割用量」は、「単一単位用量」または総日用量を２つ以上の用量、例えば「単一単位用量」の２回以上の投与に分割することである。本明細書で使用される場合、「単一単位用量」は、１回の用量／一度に／単一の経路／単一の接触点、すなわち単一の投与事象で投与される任意の治療薬の用量である。

いくつかの実施形態では、人工血小板の性質に応じて、人工血小板は、注射、輸血、注入、局所注入または移植を含む多種多様な方法で宿主生物、例えば哺乳動物に導入され得る。いくつかの態様では、本発明の操作された血小板は、腫瘍の部位に導入され得る。使用される操作された血小板の数は、多くの状況、導入の目的、操作された血小板の寿命、使用されるプロトコル、例えば、投与の数、操作された血小板の能力に依存するであろう。乗算など。操作された血小板は、生理学的に許容される培地に含まれている可能性がある。

いくつかの実施形態では、本発明の操作された血小板は、疾患または状態を有する対象に複数回の用量で投与され得る。投与は、一般に、がんもしくは臨床状態の１つ以上の症状の改善をもたらし、かつ／またはがんもしくはその臨床状態もしくは症状を治療もしくは予防する。

本発明の操作された血小板を含む薬学的組成物は、治療上有効な結果を達成するために任意の経路で投与することができる。

これらの経路としては、腸内（腸内）、胃腸内、硬膜外（硬膜内）、経口（口から）、経皮、硬膜内、脳内（大脳内）、脳室内（脳室内）、皮下（皮膚への塗布）、皮膚内（皮膚自体へ）、皮下（皮膚の下）、経鼻投与（鼻から）、静脈内（静脈内）、静脈内ボーラス、静脈内点滴、動脈内（動脈へ）、筋肉内（筋肉へ）、頭蓋内（心臓へ）、骨内注入（骨髄へ）、髄腔内（脊髄管へ）、腹腔内、（腹膜への注入または注射）、鼻腔内注入、硝子体内、（眼を通して）、静脈内注射（病巣内）、空洞内（陰茎の基部へ）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身の無傷の皮膚からの拡散）、経粘膜（粘膜を介した拡散）、経膣、注入（鼻を鳴らす）、舌下、陰唇下、エネマ、点眼液（結膜上）、点眼液、耳介（耳の中または耳経由）、頬（頬に向けて）、結膜、皮膚、歯科（１つまたは複数の歯に）、電気浸透、子宮頸管内、副鼻腔内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質、腹腔内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、軟骨内（軟骨内）、尾側内（尾側ウマ内）、大槽内（大小脳嚢胞内）、角膜内（角膜内）、角膜内、冠状動脈内（冠状動脈内）、体内（陰茎の海綿体の拡張可能な空間内）、椎間板内（椎間板内）、管内（腺管内）、十二指腸内（十二指腸内）、硬膜内（胸部内または下）、表皮内（表皮まで）、食道内（食道まで）、胃内（胃内）、歯肉内（歯肉内）、回腸内（小腸の遠位部分内）、病変内（直接導入または限局性病変へ）、管腔内（管の内腔内）、リンパ内（リンパ内）、髄内（骨の骨髄腔内）、髄膜内（髄膜内）、心筋内（心筋内）、眼内（眼内）、卵巣内（卵巣内）、心膜内（心膜内）、胸膜内（胸膜内）、前立腺内（前立腺内）、肺内（肺またはその気管支内）、鼻腔内、精巣内（睾丸内）、髄腔内（脳脊髄軸の任意のレベルでの脳脊髄液内）、胸腔内（胸郭内）、尿細管内（臓器の尿細管内）、腫瘍内（腫瘍内）、鼓室内（耳介中）、血管内（１つまたは複数の血管内）、脳室内（心室内）、イオントフォレーシス（可溶性塩のイオンが体の組織に移動する電流による）、灌注（開いた傷または体の空洞を浸すまたは洗い流すため）、喉頭（喉頭に直接）、鼻胃（鼻から胃へ）、閉塞性ドレッシング技術（局所経路投与、その後、その領域を閉塞するドレッシングで覆われる）、眼科（外眼へ）、中咽頭（口および喉頭へ直接）、非経口、経皮、関節周囲、硬膜周囲、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（局所または全身効果のために経口または鼻腔内に吸入することによる呼吸管内）、眼球後部（大脳皮質の後ろまたは眼球の後ろ）、心筋内（心筋の老化）、軟組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤（胎盤を通してまたは横切って）、経気管（気管の壁を通して）、経鼓膜（鼓膜腔を横切ってまたは通り抜ける）、尿管（尿管まで）、尿道（尿道へ）、膣、尾側ブロック、診断、神経ブロック、胆管灌流、心臓灌流、フォトフェレーシスまたは脊椎が挙げられるが、これらに限定されない。

ＶＩＩ．定義
本明細書の様々な場所で、本開示の組成物の特徴または機能は、グループまたは範囲で開示されている。本開示が、そのようなグループおよび範囲のメンバーのすべての個々のサブコンビネーションを含むことが特に意図されている。以下は、用語定義の非限定的なリストである。

本明細書で使用される場合、「抗原」という用語は、それが対象に導入されるか、またはがん発生自体によって生じる腫瘍抗原などの対象によって産生されるときに免疫応答を誘発する分子として定義される。この免疫応答には、抗体産生、または細胞傷害性Ｔリンパ球やＴヘルパー細胞などの特定の免疫学的能力のある細胞の活性化、あるいはその両方が含まれる場合がある。

本明細書で使用される場合、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」または「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、関心のある１つ以上の値に適用される場合、記載された参照値と同様の値を指す。特定の実施形態では、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」または「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、記載された基準値のいずれかの方向に２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１以下（より大きいまたは小さい）の範囲内にある値の範囲を指す（そのような数が１００を超える場合を除く）。

本明細書で使用される場合、「関連する」、「共役」、「連結される」、「付着する」、および「繋留される」という用語は、２つ以上の部分に関して使用される場合、部位が直接または連結剤として機能する１つ以上の追加の部位を介して互いに物理的に関連または連結されて、構造が使用される条件下、例えば生理学的条件下で部分が物理的に結合したままであるように十分に安定な構造を形成することを意味している。「結合」は、厳密に直接共有化学結合を介する必要はない。また、「関連する」エンティティが物理的に関連したままになるように、イオン結合または水素結合、またはハイブリダイゼーションベースの接続性が十分に安定していることを示唆している場合もある。

本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、体内の異常な細胞の制御されない成長を特徴とする様々な疾患の広いグループを指す。調節されていない細胞分裂と成長は、隣接する組織に侵入する悪性腫瘍の形成をもたらし、最終的にはリンパ系または血流を介して体の離れた部分に転移する。

本明細書で使用される場合、「サイトカイン」という用語は、免疫系の機能に影響を及ぼし、調節することができる多くの細胞型によって産生される多面発現機能を有する小さな可溶性因子のファミリーを指す。

本明細書で使用される場合、「送達」という用語は、化合物、物質、実体、部分、カーゴまたはペイロードを送達する行為または方法を指す。「送達剤」は、細胞、対象、または他の生物系細胞への１つ以上の物質（本発明の化合物および／または組成物を含むがこれらに限定されない）のインビボ送達を少なくとも部分的に促進する任意の薬剤を指す。

本明細書で使用される場合、本明細書に記載の本発明の実施形態は、それらが、出発点、野生型または天然分子から変化する、構造的または化学的であるかどうかにかかわらず、特徴または特性を有するように設計される場合に「操作される」。

本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」は、以下の事象：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡテンプレートの生成（例えば、転写による）、（２）ＲＮＡ転写産物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、および／または３’末端プロセシングによる）、（３）ＲＮＡのポリペプチドまたはタンパク質への翻訳、（４）ポリペプチドまたはタンパク質の折り畳み、（５）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後改変、のうちの１つ以上を指す。

本明細書で使用される場合、「製剤」は、少なくとも本発明の化合物および／または組成物ならびに送達剤を含む。

本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「フラグメント」は、一部を指す。例えば、タンパク質のフラグメントは、全長タンパク質を消化することによって得られたポリペプチドを含み得る。いくつかの実施形態では、タンパク質のフラグメントは、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０以上のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、抗体のフラグメントは、抗体の一部を含む。

本明細書で使用される場合、「免疫細胞」という用語は、２つの主要な系統、骨髄前駆細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球、顆粒球などの骨髄細胞を生じさせる）およびリンパ系前駆体（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などのリンパ系細胞を生じさせる）を生じさせる、骨髄中の造血幹細胞に由来する免疫系の任意の細胞を指す。例示的な免疫系細胞としては、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４－ＣＤ８－ダブルネガティブＴ細胞、Ｔγδ細胞、Ｔαβ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、および樹状細胞が挙げられる。マクロファージおよび樹状細胞は、「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」と呼ばれることがあり、これらは、ペプチドと複合体を形成したＡＰＣの表面にある主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）受容体がＴ細胞の表面のＴＣＲと相互作用する。

本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、生物（動物、植物、または微生物）内ではなく、人工環境、例えば、試験管または反応容器、細胞培養、ペトリ皿などで発生する事象を指す。

本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物もしくはそれらの細胞もしくは組織）内で発生する事象を指す。

本明細書で使用される場合、「リンカー」または「標的化ドメイン」は、所望の抗原を認識して結合するキメラ血小板受容体の一部を指す。

本明細書で使用される場合、「チェックポイント因子」は、その機能がプロセスの接合部で作用する任意の部分または分子である。例えば、チェックポイントタンパク質、リガンド、または受容体は、細胞周期を停止または加速するように機能する可能性がある。

本明細書で使用される場合、「メッセンジャーＲＮＡ」（ｍＲＮＡ）という用語は、目的のポリペプチドをコードし、翻訳されて、インビトロ、インビボ、インサイチュまたはエクスビボでコードされた目的のポリペプチドを生成することができる任意のポリヌクレオチドを指す。

本明細書で使用される場合、「変異」という用語は、変化（ｃｈａｎｇｅ）および／または変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）を指す。いくつかの実施形態では、変異は、タンパク質（ペプチドおよびポリペプチドを含む）および／または核酸（ポリ核酸を含む）への変化（ｃｈａｎｇｅ）および／または変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）であり得る。いくつかの実施形態では、変異は、タンパク質および／または核酸配列への変化（ｃｈａｎｇｅ）および／または変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）を含む。そのような変化（ｃｈａｎｇｅ）および／または変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）は、１つ以上のアミノ酸（タンパク質および／またはペプチドの場合）および／またはヌクレオチド（核酸および／または多核酸、例えばポリヌクレオチドの場合）の付加、置換および／または欠失を含み得る。変異がアミノ酸および／またはヌクレオチドの付加および／または置換を含むいくつかの実施形態では、そのような付加および／または置換は、１つ以上のアミノ酸および／またはヌクレオチド残基を含み得、かつ改変されたアミノ酸および／またはヌクレオチドを含み得る。得られた構築物、分子、または変異、変化（ｃｈａｎｇｅ）、または変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）の配列は、本明細書では変異体と呼ばれ得る。

本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「新抗原」という用語は、腫瘍細胞に存在するが正常細胞には存在せず、胸腺におけるそれらの同族抗原特異的Ｔ細胞の欠失を誘発しない腫瘍抗原（すなわち、中枢性寛容）を指す。これらの腫瘍新抗原は、病原体と同様の「外来」シグナルを提供して、がん免疫療法に必要な効果的な免疫応答を誘導する可能性がある。新抗原は、特定の腫瘍に限定される場合がある。新抗原は、ミスセンス変異を有するペプチド／タンパク質（ミスセンス新抗原）、または新規のオープンリーディングフレーム（ｎｅｏＯＲＦ）からの長く完全に新規のアミノ酸のストレッチを有する新しいペプチドである。一部の腫瘍では、フレーム外の挿入または欠失（マイクロサテライト不安定性を引き起こすＤＮＡミスマッチ修復の欠陥による）、遺伝子融合、終止コドンのリードスルー変異、または不適切にスプライシングされたＲＮＡの翻訳によって、いくつかの腫瘍に生成され得るＳａｅｔｅｒｄａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００１，９８：１３２５５－１３２６０を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的組成物中に存在し、対象において実質的に非毒性および非炎症性であるという特性を有する活性剤以外の任意の成分（例えば、本明細書に記載される）を指す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、活性剤を懸濁および／または溶解することができるビヒクルである。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、乳化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング、フレーバー、香料、流動促進剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、および水和水が挙げられ得る。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、酸または塩基部分がその塩形態である（例えば、遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって生成される）開示された化合物の形態である。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸性塩、カルボン酸などの酸性残留物のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウレート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクレート、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアレート、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸からの従来の非毒性の塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から調製される。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいは２つの混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）中の化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８，ａｎｄ Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）中に見出され、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防、および／または治療の目的で、本発明による組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物）および／または植物が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞」という用語は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を産生する免疫細胞を指す。

本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞受容体」（ＴＣＲ）という用語は、可変抗原結合ドメイン、定常ドメイン、膜貫通領域、およびＭＨＣ受容体に結合した抗原ペプチドに特異的に結合することができる短い細胞質尾部を有する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーを指す。ＴＣＲは細胞の表面または可溶型で見られ、一般にα鎖およびβ鎖（それぞれ、ＴＣＲαおよびＴＣＲβとしても知られている）、またはγ鎖およびδ鎖（それぞれ、ＴＣＲγおよびＴＣＲδとしても知られている）を持つヘテロダイマーで構成されている。ＴＣＲ鎖の細胞外部分（例えば、α鎖、β鎖）は、２つの免疫グロブリンドメイン、Ｎ末端に可変ドメイン（例えば、α鎖可変ドメインまたはＶα、β鎖可変ドメインまたはＶβ）を含み、細胞膜に隣接する１つの定常ドメイン（例えば、α鎖定常ドメインまたはＣαおよびβ鎖定常ドメインまたはＣβ）を含有する。免疫グロブリンと同様に、可変ドメインは、フレームワーク領域（ＦＲ）によって分離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含有する。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、および／または状態の発症を治療、改善、診断、予防、および／または遅延させるために、感染症、疾患、障害、および／もしくは状態に罹患しているか、またはそれらに感染しやすい対象に投与された場合に十分である送達される薬剤（例えば、核酸、薬剤、治療剤、診断剤、予防剤など）の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量は、単回投与で提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量は、複数の用量を含む投薬レジメンで投与される。当業者は、いくつかの実施形態では、単位剤形が、そのような投与レジメンの一部として投与されたときに有効な量を含む場合、治療有効量の特定の薬剤または実体を含むと見なされ得ることを理解するであろう。

本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、有益または所望の結果を得るためのアプローチを示し、好ましくは、有益または所望の臨床結果を含む。そのような有益なまたは望ましい臨床結果としては、以下の：がん性細胞もしくは他の疾患の増殖を減少させる（または破壊する）こと、がんに見られるがん性細胞の転移を減少させること、腫瘍のサイズを縮小すること、病気に起因する症状を減少させること、病気に苦しむ人々の生活の質の向上させること、病気の治療に必要な他の薬の投与量を減少させること、病気の進行を遅延させること、および／または個人の生存を延長させること、のうちの１つ以上が挙げられる、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、生物学的、薬学的、または化学的化合物を指す。非限定的な例としては、単純または複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、受容体、および可溶性因子が挙げられる。

等価物および範囲
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または日常的な実験以上のことを用いずに確認することができるであろう本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ、添付の特許請求の範囲に記載される通りである。

請求項において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。グループの１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、反対に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、グループメンバーの１つ、複数、またはすべてが、指定されていない限り、所与の製品またはプロセスに存在するか、採用されているか、または関連している場合に満たされていると見なされる。本発明は、グループの正確に１つのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、所与の製品またはプロセスに複数の、またはグループ全体のメンバーが存在する、使用される、または他の方法で関連する実施形態を含む。

また、「含む」という用語は、オープンで許可することを意図しているが、追加の要素または工程を含める必要はないことにも注意されたい。本明細書において「含む」という用語が使用される場合、「からなる」という用語もまた、包含され、開示される。

範囲が指定されている場合、エンドポイントが含まれる。さらに、特に示されない限り、または文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈から明らかに指示されない限り、本発明の異なる実施形態において、範囲の下限の単位の１０分の１に、述べられた範囲内の任意の特定の値または下位範囲を想定できることが理解される。

さらに、先行技術に該当する本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちの１つ以上から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。そのような実施形態は当業者に知られていると見なされるので、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の抗生物質、治療薬または活性成分、任意の製造方法、任意の使用方法など）は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の１つ以上の請求項から除外することができる。

使用されている単語は限定ではなく説明の単語であり、本発明のより広い態様における真の範囲および精神から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲内で変更を加えることができることを理解されたい。

本明細書に記載されているのは、本明細書に記載の操作された血小板の設計、製造、投与、および／または製剤のための組成物および方法である。いくつかの実施形態では、操作された血小板は、野生型血小板を活性化しない標的による活性化時に送達するために小胞にカーゴを運ぶことができる。いくつかの実施形態では、次いで、本発明の操作された血小板は、標的による活性化時に送達するために小胞にカーゴを運ぶが、標的は野生型血小板を活性化しない。例えば、ＣＰＲが結合する標的は、通常は野生型血小板を活性化する標的ではないが、標的結合ＣＰＲとの相互作用を通じて操作された血小板を活性化する。

本発明を以下の非限定的実施例によってさらに例示する。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の材料および方法を、本発明の実施または試験に使用することができるが、次に、好ましい材料および方法を説明する。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明から明らかになるであろう。説明では、文脈が明確に別のことを指示しない限り、単数形には複数形も含まれる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾が生じた場合には、本発明の記載は、制御するであろう。

図１。ゲノム編集最適化／ガイドＩＤ。Ａ）ＣＲＩＳＰＲガイドの選択およびスクリーニング手順の概略図。Ｂ）ｉＰＳＣのプール内でのガイドＫＯ生成効率（Ｓｙｎｔｈｅｇｏ ＩＣＥアルゴリズムによって予測される）。Ｃ）最高効率のガイドヌクレオフェクションの要約および繰り返し。結果当たりのＮ＝２、エラーバーは標準偏差を示す。 図１の続き。 図１の続き。 図２。順次編集処理－＞７ｘＫＯ。Ａ）順次ノックアウトアプローチの概略図。Ｂ）順次ＫＯアプローチ中の生細胞数の定量化。ＰＩ染色の除外に基づいて同定された生細胞。Ｃ）順次ＫＯアプローチ全体でのプールされたノックアウト効率。各Ｃａｓ９ ＲＮＰヌクレオフェクションイベントで、細胞の半分がゲノムＤＮＡ抽出のために採取され、以前のすべての標的部位のアンプリコンが増幅され、Ｓｙｎｔｈｅｇｏ ＩＣＥを使用してＫＯレベルがスクリーニングされた。 図２の続き。 ７ｘＫＯクローン同定。Ａ）７ｘＫＯプールの単一細胞ソートから生成されたクローン内の遺伝子ＫＯのＳｙｎｔｈｅｇｏ ＩＣＥの結果を示す表。Ｂ）（Ａ）で結果が得られなかった、さらに拡張されたクローンから生成されたアンプリコンでのＳｙｎｔｈｅｇｏ ＩＣＥ分析の繰り返し。 図４。細胞の７ｘＫＯプールは、表現型のような巨核球に向けてプログラムを転送する。Ａ）ドキシサイクリンを使用したフォワードプログラミング誘導の１０日後の７ｘＫＯプールのＭＫ分化マーカーパネルおよび生存率分析に基づくフローサイトメトリー。編集されていないプールおよび７ｘＫＯプールの両方で実行される。Ｂ）（Ａ）と同様だが、フォワードプログラミングの導入から１３日後。 図４の続き。 図４の続き。 図４の続き。 図４の続き。 図４の続き。 図４の続き。 図４の続き。 図５。細胞の７ｘＫＯプールは、標準的なアゴニストによって活性化されない。Ａ）固定後のドキシサイクリン添加後１３日目にＰ－セレクチンで染色された、編集されていないＭＫおよび７ｘＫＯプールの顕微鏡画像。Ｂ）（Ａ）と同様だが、ＴＲＡＰ６（１０ｕＭ）およびＣＲＰ（１０ｕｇ／ｍｌ）を３０分間添加した後、固定する。Ｃ）３００ｎｇ／ｍＬのＰＭＡで刺激されたＭＫにおけるＰ－セレクチン曝露のフローサイトメトリーアッセイ。ビヒクル対照またはＰＭＡを生きたＭＫに加え、示されているヒストグラムは、アゴニスト／ビヒクル添加の７～１０分後のＰ－セレクチン染色のものである。このアッセイは、７ｘＫＯクローン（プールではない）で実行され、ドキシサイクリン添加後１５日目に実行された。 図５の続き。 受容体の設計およびレンチウイルスの形質導入。Ａ）ＣＰＲ受容体設計ＩＤ。Ｂ）レンチウイルスにパッケージされたＣＰＲ発現ベクターの概略図。Ａに記載されているＣＰＲおよびＴ２Ａ配列を使用して、マルチシストロン性転写産物として発現したｍＣｈｅｒｒｙ。発現はＥＦ１ａプロモータによって駆動される。Ｃ）形質導入の２日後の（Ａ）でＣＰＲ配列を発現するレンチウイルスで形質導入されたｉＰＳＣの顕微鏡画像 ｉＰＳＣ細胞表面での受容体発現。Ａ）ＣＰＲ受容体設計ＩＤ。Ｂ）ＣＰＲ発現のＣＤ１９－ＦＩＴＣベースの染色によってアッセイされたｍＣｈｅｒｒｙ発現およびＣＰＲ表面局在。レンチウイルスによる形質導入の１０日後。 図８。受容体発現細胞ＦｏＰおよび発現保持。Ａ）ドキシサイクリンを使用したフォワードプログラミング誘導の１０および１６日後のＣＰＲ３発現細胞のＭＫ分化マーカーパネルおよび生存率分析に基づくフローサイトメトリー。Ｂ）ドキシサイクリン添加の１０日後のＣＰＲ３発現ＭＫおよび未染色ＭＫのＦＭＣ６３－ＦＩＴＣ染色を使用して定量化されたＣＰＲ３表面発現。 図８の続き。 図８の続き。 図８の続き。 図８の続き。 図９。ＭＫを発現する受容体は、ＣＤ１９＋ｖｅ細胞に応答して活性化／脱顆粒する。Ａ）ＢＪＡＢ（ＣＤ１９＋ｖｅＢ細胞）またはＪｕｒｋａｔｓ（ＣＤ１９陰性Ｔ細胞）のいずれかとの３０分間のインキュベーション後の、ＣＰＲ３または非形質導入対照を発現する固定ＭＫでのＰ－セレクチン染色の顕微鏡画像。Ｂ）（Ａ）で画像化された試料のＰ－セレクチン染色のフローサイトメトリーによる定量化。Ｃ）示された比較におけるＰ－セレクチン染色のＭＦＩ倍数変化。ＭＦＩはバックグラウンド減算後に計算され、ＣＤ４２陽性ＭＫ細胞集団内で実行された。 図９の続き。 本発明の血小板の血栓形成能の低下を示す概略図。

[実施例]
実施例１．実験室での血小板産生の樹立
ｉＰＳＣ－ｉＭＫＣＬは、ｔｈｅ Ｋｏｊｉ Ｅｔｏ Ｌａｂ ａｔ Ｍｅｇａｋａｒｙｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｋｙｏｔｏ ｏｆｆｉｃｅ／Ｋｙｏｔｏ Ｌａｂ：Ｋｙｏｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，９３，Ａｗａｔａｃｈｏ，Ｃｈｕｄｏｊｉ，Ｓｈｉｍｏｇｙｏ－ｋｕ，Ｋｙｏｔｏ，６００－８８１５，ＪＡＰＡＮ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔｏｋｙｏ ｏｆｆｉｃｅ：３３７ Ｂｌｄｇ＃１，Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｋｙｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４－６－１，Ｓｈｉｒｏｋａｎｅｄａｉ，Ｍｉｎａｔｏ－ｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，１０８－８６３９，ＪＡＰＡＮ，ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ａ ＶＥＲＭＥ（商標）ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ（Ｓａｔａｋｅ Ｍｕｌｔｉｍｉｘ）から得られ、迅速で高品質の血小板産生を可能にする。

代替的に、主要なオピニオンリーダー（ＫＯＬ）との協議の後に選択された、選択された巨核球系統が取得され、培養される。バックアップ細胞株を樹立し、－８０℃で保存する。血小板の生産は、ＶＥＲＭＥ（商標）バイオリアクター、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＩｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１７４（３）：６３６－６４８．ｅ１８，２０１８で特定された６つの要因を備えた振とうフラスコで行うことができる。この方法は、３日間で約２．４×１０^６血小板／ｍｌを生成すると仮定されている。本明細書に記載の技術を組み合わせたハイブリッドアプローチも使用することができる。例えば、Ｍｅｇ０１細胞（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈからのＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２０２１（商標））は、乱流のあるバイオリアクターで６つの因子と組み合わせて、臨床的な翻訳を減らすことができる。

血小板が活性であることを確認するために、ＣＤ６２（特に活性化時に血小板に表示される）のインビトロアッセイを実施することができる。例えば、血小板ＣＤ６２は、活性化の前にフローサイトメトリーを使用して測定される。アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、トロンビン、またはコラーゲンを追加して血小板を活性化し、ＣＤ６２の表面曝露の割合を測定する。

実施例２．非血栓形成性血小板の生成
前駆体細胞株が樹立されると、血小板産生の前に編集することができる。血小板の血栓形成に影響を与える遺伝子などの遺伝子がノックアウトされる可能性がある。Ｃａｓ９は、編集プロセスを支援するためにレトロウイルスを使用して巨核球に導入される場合がある。次いで、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）エレクトロポレーションが実行される。分解（ＴＩＤＥ）分析によるインデルの追跡は、目的の領域のノックアウトを確認するために実行される。

細胞のクローニング効率も測定され、細胞を単独でプレーティングして増殖できることを確認する。本明細書に記載の本発明のいくつかの実施形態では、編集された血小板の機能は、血小板機能のインビトロアッセイを使用して測定され、例えば、マイクロ流体チップは、凝集を試験するために市販されている。

次いで、血小板はインビボ機能テストに移される。内因性マウス血小板を枯渇させることができる、Ｂｏｕｌａｆｔａｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１３に示されているマウスモデルを使用することができる（Ｂｏｕｌａｆｔａｌｉ ｅｔ ａｌ．“Ｐｌａｔｅｌｅｔ ＩＴＡＭ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”．ＪＣＩ，２０１３を参照し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＣＬＥＣ－２ノックアウト（ＫＯ）ヒト血小板の株が生成され、対照株として機能する。

非血栓形成性血小板（ＣＬＥＣ－２および血管内皮カドヘリン（ｖｅ））は、色素またはベータ－ｇａｌ（β－Ｇａｌ）と組み合わされる。各マウスには、対照（ＣＬＥＣ－２）のヒト血小板および非血栓形成性の編集された血小板の混合物が輸血される。マウスは、ヘモグロビン（Ｈｂ）の皮膚の蓄積または尾静脈の出血時間など、アッセイのプロトコルに従って負傷される。

アッセイの結果として形成された血餅は、編集された血小板の存在について観察される。マウスをロドシチン（ＣＬＥＣ－２を介して作用するヘビ毒成分）で処理し、編集された血小板のＣＬＥＣ－２依存性血小板凝集を引き起こす。血餅の存在についてマウスを検査する。血餅が存在しない場合、編集された血小板は本当に血栓形成性ではない。

実施例３．ＣＰＲを発現する血小板の生成
編集された血小板がＣＰＲを使用して操作された刺激によって活性化できるかどうかをテストするために、血小板受容体を含有する既知のＩＴＡＭ（ＧＰＶＩ、ＣＬＥＣ－２、およびＦＣｇＲ２Ａ）および抗原に特異的なモデル単鎖抗体（ｅｇＣＤ１９）の間でＣＰＲを設計した。構築物は、追加のコピーとして、または内因性血小板受容体遺伝子座へのノックインによって導入され、受容体の同族の細胞外ドメインを置き換える。血小板を発現するＣＰＲはインビトロで生成され、ＣＤ１９を発現する細胞株（例えば、ＮＡＬＭ－６細胞株）および対照ＣＤ１９陰性細胞株（例えば、Ｂ１６メラノーマ細胞株）に曝露される。

ＣＤ１９の存在に応答してその後活性化するＣＰＲ発現血小板の能力は、顕微鏡検査によってインビトロでアッセイされる。いくつかの実施形態では、遺伝子（例えば、ＴＲＡＩＬ）は、操作された血小板による細胞毒性を増加させるために発現されるであろう。

同様の技術を使用して、ＣＰＲは、血小板受容体（ＧＰＶＩ、ＣＬＥＣ－２、およびＦＣｇＲ２Ａ）および単鎖ＭＨＣクラス１およびＭＨＣクラス２受容体を含む既知のＩＴＡＭの一部を含むように設計することができる。使用されるＭＨＣ受容体のバリアントは、使用されるモデル、例えば、Ａｓｔａｒｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓからのニューヨーク食道扁平上皮がん１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）によって決まる。構築物は、追加のコピーとして、またはその同族の細胞外ドメインを置き換える内因性血小板受容体遺伝子座へのノックインによって導入することができる。これらのＣＰＲを発現する血小板はインビトロで産生され、ペプチド抗原がサンプルに添加される。ＣＰＲを発現する血小板は、ペプチド－ＭＨＣに反応するＴ細胞株（または混合Ｔ細胞のナイーブバッチ）に曝露され、曝露に対するＴ細胞の反応が観察される。血小板には、Ｔ細胞応答を変更できるかどうかを判断するために、様々なサイトカインカクテルがロードされる。

実施例５．非血栓形成性ＣＰＲ発現血小板をインビボで試験する
ＣＤ１９を発現するメラノーマ細胞株（または他のメラノーマ細胞株）に由来する非血栓形成性血小板は、受動的またはレトロウイルス形質導入により、ＣＴＬＡ４およびＰＤ－１抗体を含むように設計される。免疫担当性マウスはこれらの血小板で治療され、メラノーマ治療についてチェックされる。

ＣＤ１９ Ｎａｌｍ－６ Ｂ細胞白血病モデルを使用すると、ＴＲＡＩＬは非血栓形成性血小板で発現する。ＦＡＳＬおよびＣＤ４０Ｌはすでに存在しており、ＴＲＡＩＬと相乗作用してＢ細胞白血病死を誘導する。腫瘍を有するＮＯＤｓｃｉｄガンママウス（ＮＳＧ）マウスは、操作された血小板で治療される。アプローチを検証するための治療上の利益について、マウスを観察する。

代替的に、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、前述のプロトコル（マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）でワクチン接種）を使用してマウスに誘発される場合がある。マウスＭＨＣを含むヒト血小板および／またはマウスＭＨＣを含むＬ８０５７マウス細胞には、免疫化に使用されるＭＢＰペプチドがロードされる。さらに、血小板には、細胞毒性成分（特定の細胞を殺すため）およびＴＧＦ－βおよびその他の抗炎症剤の少なくとも１つがロードされる。明確に定義された臨床スコアシステムを使用して、上記が非血栓形成性ＣＰＲ発現血小板のインビボでの有効性をテストするための効果的なモデルシステムであるかどうかを確認する。

実施例６－実施例７の材料および方法
ＣＲＩＳＰＲガイド設計
ガイドは、遺伝子の標的エクソンの最初の共通エクソンを特定することによって設計された。このエクソンは、ガイド選択のためのＣＲＩＳＰＯＲアルゴリズムへの入力として使用された。表２１にリストされている、エクソン全体の分布および特異性スコアに基づいて、標的遺伝子ごとに４つのガイドが選択された。

レンチウイルスｉＰＳＣ形質導入
ＣＰＲ構築物およびｍＣｈｅｒｒｙを含有する複製欠損レンチウイルス粒子は、ＦｌａｓｈＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって生成された。ｈｉＰＳＣ株は、通常の培地で１０μｇｍｌ^－１プロタミン硫酸塩（Ｓｉｇｍａ）の存在下で１００の感染多重度を使用して、ＬＶＰへの１８～２４時間の単回曝露によって機械的に形質導入された。

ｉＰＳＣクローニング
ＨｉＰＳＣは、９６ウェルプレートへの単細胞選別によってクローン化された。選別の前日、ｉＰＳ細胞をＣｌｏｎｅＲ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で処理した。９６ウェルプレートをＢｉｏｌａｍｉｎｉｎ５２１ＬＮ（Ｂｉｏｌａｍｉｎａ）でコーティングした。ＣｌｏｎｅＲは、選別後２日目まで培地に保管された。ウェルをＲｅＬｅＳｒで処理し、コロニーを２４ウェルプレートに再播種することにより、選別の１５～２０日後にコロニーを回収した。

フローサイトメトリーおよび染色
単一細胞懸濁液は、ＦＩＴＣ－、ＰＥ－、ＰＥ－Ｃｙ７－、ＡＰＣ－、およびＡＰＣ－Ｈ７結合抗体の組み合わせを使用して室温で２０分間染色された。バックグラウンド蛍光は、蛍光色素が一致するアイソタイプ対照抗体および単色染色細胞を使用して定義された補正マトリックスに対して設定された。

ＣＲＩＳＰＲ編集－スクリーニング
ヌクレオフェクション培地の２４時間前に、ＣｌｏｎｅＲを含有する培地と交換した。ヌクレオフェクションの日に、１μｌの６１ｐｍｏｌ／μＬのＡｌｔ－Ｒ ＨｉＦｉ Ｃａｓ９ Ｖ３（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を２μｌの９１．５ｐｍｏｌ／μＬのｓｇＲＮＡとＴＥ（Ｓｙｎｔｈｅｇｏ）（１：３モル比）で直接混合し、室温で少なくとも１時間インキュベートした。ヌクレオフェクションあたり１００，０００～５００，０００のＨｉＰＳＣをＧＣＤＲ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で回収した。採取した細胞をスピンダウンし、２０μＬのヌクレオフェクションバッファーＰ３（Ｌｏｎｚａ）に再懸濁した。次いで、Ｃａｓ９／ｇＲＮＡミックスを２０μＬの細胞／バッファーＰ３ミックスに加え、４Ｄ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒシステム（Ｌｏｎｚａ）を備えた１６ウェルＮｕｃｌｅｏｃｕｖｅｔｔｅ Ｓｔｒｉｐを使用してヌクレオフェクションを行った。ヌクレオフェクションに続いて、８０μＬの培地をヌクレオキュベットウェルに添加し、細胞を、ＣｌｏｎｅＲ含有培地で２４ウェルプレートの単一ウェルに再プレートした。２日後にｍＴｅＳＲ Ｐｌｕｓの培地が変更された。

ＣＲＩＳＰＲ編集－シーケンシャル
ヌクレオフェクション培地の２４時間前に、ＣｌｏｎｅＲを含有する培地と交換した。ヌクレオフェクションの日に、５μｌの６１ｐｍｏｌ／μＬのＡｌｔ－Ｒ ＨｉＦｉ Ｃａｓ９ Ｖ３（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を１０μｌの９１．５ｐｍｏｌ／μＬのｓｇＲＮＡとＴＥ（Ｓｙｎｔｈｅｇｏ）（１：３モル比）で直接混合し、室温で少なくとも１時間インキュベートした。ヌクレオフェクションあたり１～２５０万のＨｉＰＳＣを、ＧＣＤＲ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で採取した。採取した細胞をスピンダウンし、１００μＬのヌクレオフェクションバッファーＰ３（Ｌｏｎｚａ）に再懸濁した。次いで、Ｃａｓ９／ｇＲＮＡミックスを１００μＬの細胞／バッファーＰ３ミックスに添加し、１００μＬのＮｕｃｌｅｏｃｕｖｅｔｔｅと４Ｄ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒシステム（Ｌｏｎｚａ）を使用してヌクレオフェクションを行った。ヌクレオフェクションに続いて、４００μＬの培地をヌクレオキュベットウェルに添加し、細胞を、ＣｌｏｎｅＲ含有培地で、６ウェルプレートの２つのウェルおよび２４ウェルプレートの１つのウェルに再プレートした。２日後にｍＴｅＳＲ Ｐｌｕｓの培地が変更された。細胞は、その後のヌクレオフェクションが行われる前に、回復するために合計３～４日与えられた。

ＣＲＩＳＰＲ ＫＯの定量化
ジェノタイピングは、ＧＣＤＲまたはＲｅＬｅＳｒを使用してＨｉＰＳＣ細胞を最初に採取することによって実行された。ゲノムＤＮＡは、メーカーの指示に従って、Ｋａｐａ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｘｔｒａｃｔキット（Ｒｏｃｈｅ）を使用して抽出した。ゲノムＤＮＡ抽出後、標的化遺伝子座特異的プライマーを使用して標的ゲノム領域を増幅した（表２を参照されたい）。ＰＣＲフラグメントをＰＣＲ精製し、Ｓａｎｇｅｒ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（Ｓｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に提出した。次いで、これらの配列をＩＣＥ分析ソフトウェア（Ｓｙｎｔｈｅｇｏ）に入力し、編集効率を定量化した。

ｉＰＳＣ細胞培養およびＭＫへのフォワードプログラミング
ｉＰＳＣ細胞株ＲＣＩＢ－１０は、ドキシサイクリン誘導性プロモーターからのＴＡＬ１、ＦＬＩ１、ＧＡＴＡ１の同時発現により、巨核球にフォワードプログラミングされた（例えば、Ｄａｌｂｙ ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ“Ｆｏｒｗａｒｄ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ａ ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ－ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｂｉ－ｐｏｔｅｎｔ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ”；ａｎｄ Ｍｏｒｅａｕ １４ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１７ “Ｆｏｒｗａｒｄ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ Ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ”ＢＢＴＳ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｇｌａｓｇｏｗ ２０１７）を参照されたい）。親のＲＣＩＢ－１０株は、もともと、ドナー細胞株からのヒトＯＣＴ４、ＳＯＸ２、ＫＬＦ４、およびＭＹＣリプログラミング因子のエピソームベクター媒介発現によって誘導された。

細胞をドキシサイクリンを用いた標準条件下で１０日間培養し、その時点で細胞を回収した。

Ｐ－セレクチンベースの活性化アッセイ（ＣＲＰ／ＴＲＡＰ－６／ＰＭＡ）
既知のアゴニストとの混合に応答したＭＫの活性化をアッセイするために、１００，０００～５００，０００ＭＫを最初に１００Ｇで８分間遠心分離によって回収し、抗Ｐ－セレクチン抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、クローンＡＫ４，１μＬ／１００μＬの細胞の可変フルオロフォア）を含有する１００μＬのタイロードバッファー（１３４ｍＭのＮａＣｌ、１２ｍＭのＮａＨＣＯ３、２．９ｍＭのＫＣｌ、０．３４ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に再懸濁した。生細胞がフローによってアッセイされた場合、これは、細胞を再懸濁することなく、チューブから直接サンプリングすることによって実行された。続いてアゴニストを添加し、ＭＫと４０分間インキュベートした後、１％ＰＦＡで１５分間固定した。ＰＦＡ固定後、細胞を３００μＬのタイロードバッファーに再懸濁し、抗ＣＤ４２抗体（１μＬ／１００μＬ）を添加して成熟ＭＫを同定した。ＭＫは、共焦点顕微鏡を使用したイメージングまたはフローサイトメトリーのいずれかによって分析された。ＣＲＰ（Ｃａｍｂｃｏｌ）を１０μｇ／ｍｌの濃度で、ＴＲＡＰ－６（Ａｂｃａｍ）を１０μＭの濃度で、ＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）を３００ｎｇ／ｍＬの濃度で細胞に添加した。細胞をアゴニストとして使用した場合（Ｊｕｒｋａｔｓ、ＤＳＭＺカタログ番号：ＡＣＣ２８２およびＢＪＡＢ－Ｂ細胞リンパ腫株、Ｇｈｅｖａｅｒｔラボストック）、ＭＫに対して１：１の数で添加した。

実施例７
非血栓形成性のｉＰＳＣ由来の血小板様シャーシを生成するには、内因性血栓プロセスの主要コンポーネントをコードする遺伝子を削除する必要がある。この例では、対象となる遺伝子はＣｏｘ１、ＧＰＶＩ、ＨＰＳ１、ＩＴＧＡ２Ｂ、Ｐ２Ｙ１２、Ｐａｒ１、Ｐａｒ４であった。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を介したＩＮ／ＤＥＬ生成は、遺伝子ノックアウト（ＫＯ）の方法として選択された。まず、ガイドは、Ｃａｓ９ヌクレアーゼを上記の標的に標的とするように設計された（図１Ａ）。標的ごとに４つのガイドが設計され、Ｃａｓ９タンパク質と複合体としてｉＰＳＣにヌクレオフェクトされ、プール内の遺伝子編集効率がサンガーシーケンシングおよびＴＩＤＥまたはＳｙｎｔｈｅｇｏ ＩＣＥアルゴリズムによって測定された。各標的のＫＯが８０％を超える高効率ガイドが、ガイド画面で識別された（図１Ｂ）。これらのガイドは、再現性のある高い編集効率を生成した（図１Ｃ）。

非血栓形成シャーシを生成するｉＰＳＣ株を生成するには、これらのＫＯをすべて同じ細胞に導入する必要がある。これを実現するために、シーケンシャル編集プロトコルが設計された（図２Ａ）。簡単に説明すると、以前に特定された高効率ガイドを特徴とするＣａｓ９ ＲＮＰ複合体は、同じ集団のｉＰＳＣに順次ヌクレオフェクトされ、各ヌクレオフェクションの間に３～４日休止した。このプロトコルは、約３．５週間のプロセスを通じて、細胞の生存率または増殖に悪影響を及ぼさなかった（図２Ｂ）。遺伝子ＫＯは、シーケンシャルヌクレオフェクションプロトコル全体で以前にヒットした各標的について定量化された。遺伝子ＫＯの希釈は観察されず（ＫＯ自体が有害である場合に発生する可能性がある）、驚くほど高い遺伝子編集効率がすべての標的で観察された（ＣＯＸ１を除くすべての標的で＞９４％）（図２Ｃ）。シーケンシャルＫＯプロトコルに従って、単一細胞を９６ウェルプレートに分類し、クローンコロニーを形成して成長させた。その後、これらのコロニーを分離し、配列を決定した。３つの７ｘＫＯクローンが同定された（図３）。

これらのｉＰＳ細胞内でＫＯされた巨核球（ＭＫ）特異的遺伝子の数を考えると、これらのｉＰＳ細胞が依然としてＭＫ様細胞に分化できるかどうかについては不明なままであった。これを理解するために、ｉＰＳＣは、ドキシサイクリンを介したＭＫ特異的転写因子ＧＡＴＡ１、ＴＡＬ１、およびＦＬＩ１の誘導によってＭＫにフォワードプログラムされた。既知の明確に定義されたＭＫマーカーの細胞表面発現および生存率を、フォワードプログラミングプロセス中にアッセイした（図４ＡおよびＢ）。この研究は７ｘＫＯＭＫのプールで実施されたが、プール内の編集効率が非常に高いことを考えると、細胞の９０％以上が少なくとも６つのＫＯを備えている可能性がある。フォワードプログラミングプロセス中、フォワードプログラミングの効率やＭＫの実行可能性への影響は観察されなかった。ＣＤ４１は、私たちの標的遺伝子の１つであるＩＴＧＡ２Ｂである。したがって、７ｘＫＯ集団内でのＣＤ４１発現の欠如は、シーケンシングベースのアプローチによって予測されるように、この遺伝子のタンパク質レベルＫＯを検証した。

７ｘＫＯ ＭＫの非血栓形成性、およびそれらの保持された機能を検証するために、既知の血小板アゴニストに対する脱顆粒反応を研究した。ＭＫには、血小板と同じコアシグナル伝達機構、原形質膜、および成分が含まれているため（血小板はＭＫのフラグメントである場合）、ここでは実際の血小板の代理としてＭＫを使用した。ＭＫで見られる結果は、血小板に直接変換されると予想される。脱顆粒をアッセイするために、細胞表面のＰ－セレクチン曝露をマーカーとして使用した。Ｐ－セレクチンはアルファ顆粒膜タンパク質であり、通常は血小板表面には存在しない。血小板が活性化されると、アルファ顆粒は原形質膜と融合し、その内容物をエキソサイトーシスし（脱顆粒）、それらの膜成分は原形質膜と混合する。したがって、Ｐ－セレクチンは、蛍光抗体を介した染色によって露出され、検出可能になる。休止中の７ｘＫＯＭＫは、編集されていない野生型ＭＫよりも低い基礎レベルのＰ－セレクチン曝露を特徴とする（図５Ａ）。２つの古典的な血小板アゴニストであるＣＲＰおよびＴＲＡＰ６（それぞれＧＰＶＩとＰＡＲ１を介してシグナルを送る－両方とも７ｘＫＯプールでＫＯ）で刺激すると、７ｘＫＯＭＫプールでＰ－セレクチン染色の増加は観察されなかった。これは、Ｐ－セレクチンを増加させ、細胞の小さな凝集体を形成し始めたように見える未編集のＭＫとは対照的である（図５Ｂ）。重要なことに、７ｘＫＯ株内で除去されたシグナル伝達経路をバイパスするアゴニストであるＰＭＡで７ｘＫＯ ＭＫを刺激すると、７ｘＫＯ ＭＫは未編集のＭＫよりも優れていないとしてもＰ－セレクチンを曝露した（図５Ｃ）。これらの活性化実験と先に述べた細胞表面マーカー実験を総合すると、ｉＰＳ細胞において我々の非血栓性候補遺伝子を欠失させても、ＭＫ様細胞への分化能力は損なわれず、また欠失させないシグナル伝達機構に応答して脱顆粒するＭＫの能力も損なわれないことが示された。

血小板には、受容体を含有するＩＴＡＭドメイン、具体的にはＣＬＥＣ２、ＦＣＥＲＧ、ＦＣＧＲ２Ａが含まれる。ＣＬＥＣ２はＩＩ型膜タンパク質であり、ＦＣＥＲＧおよびＦＣＧＲ２ＡはＩ型膜タンパク質である。Ｉ型膜タンパク質は、ｓｃＦＶ抗体ドメイン（および他のＮ末端標的化メカニズム）との融合に適している。したがって、キメラ血小板受容体（ＣＰＲ）は、ＦＭＣ６３抗体に由来するＢ細胞抗原ＣＤ１９を標的とするｓｃＦＶ、ヒンジドメイン、ならびにＦＣＥＲＧおよびＦＣＧＲ２Ａの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインの間の融合として設計された。これにより、４つの潜在的な受容体設計が得られた（図６Ａ）。これらのデザインは、Ｔ２Ａペプチド分割配列で連結されたｍＣｈｅｒｒｙ蛍光タンパク質を持つ、マルチシストロン構築物としてレンチウイルス発現ベクターに挿入された（図６Ｂ）。ウイルス粒子をｉＰＳＣに形質導入し、ｍＣｈｅｒｒｙ発現により形質導入効率を調べた。注目すべきｍＣｈｅｒｒｙ発現は、４つのレンチウイルス発現ベクターすべてで検出され、形質導入されていない対照には存在しなかった（図６Ｃ）。

受容体自体が発現し、細胞表面に局在していることを検証するために、ウイルスで形質導入されたｉＰＳＣをＦＩＴＣで蛍光標識した組換えＣＤ１９で染色した。ＣＤ１９－ＦＩＴＣは、ｉＰＳ細胞が細胞表面に正しい方向で抗ＣＤ１９ ｓｃＦＶを発現している場合にのみ、ｉＰＳ細胞に標識付けする必要がある。特に、形質導入陽性（すなわちｍＣｈｅｒｒｙ陽性）のコロニーはＣＤ１９－ＦＩＴＣにも陽性であり、設計されたＣＰＲが折りたたまれ、それらを発現する細胞の原形質膜に正しく局在することを示す（図７）。

ｉＰＳＣ株を発現するクローン高ＣＰＲ３をＭＫにフォワードプログラムした。すべての古典的なＭＫ特異的マーカーがこれらの細胞内で発現されたため、ＣＰＲ３構築物の発現はｉＰＳＣがプログラムを転送する能力に影響を与えなかった。ＭＫの生存率は、ＣＰＲ３の発現によっても影響を受けなかった（図８Ａ）。ＣＤ４１はこれらの細胞内でクローン的にＫＯされるため、その発現の欠如が予想されることに注意されたい。ＣＰＲ３が発現し、この発現がＭＫ細胞表面で維持されていることを検証するために、ＣＤ１９－ＦＩＴＣ染色を実施した（図８Ｂ）。ＣＰＲ表面発現が観察され、ＭＫ分化がレンチウイルス発現構築物を沈黙させなかったこと、または何らかの形で受容体の局在を変化させなかったことを示す。

ＣＰＲの機能を研究するために、ＣＰＲ３発現ＭＫおよび対照の非形質導入ＭＫを、ＣＤ１９を発現するＢ細胞白血病株（ＢＪＡＢ）またはＣＤ１９陰性のＴ細胞白血病株（Ｊｕｒｋａｔｓ）と混合し、Ｐ－セレクチン曝露を以前と同様に測定した。混合細胞集団の顕微鏡イメージングは、ＣＤ１９＋ｖｅ ＢＪＡＢと混合した場合に、特にＣＰＲ３発現ＭＫ内でのＰ－セレクチン曝露の増加を示した（図９Ａ）。この結果は、Ｐ－セレクチン曝露のＦＡＣＳベースの測定によって定量的に確認された（図９ＢおよびＣ）。ＢＪＡＢ細胞は非形質導入ＭＫを活性化せず、ＣＤ１９陰性ジャーカットはＣＰＲ３発現ＭＫを活性化しない。これらの結果は、ＣＰＲ３構築物がＣＤ１９陽性ＢＪＡＢ細胞によるトリガーに応答してＭＫ脱顆粒を特異的に刺激することを示す。血小板はＭＫの細胞質フラグメントであり、コアシグナル伝達機構がそれらの間で共有されていることを考えると（共有された細胞質が与えられた場合）、これらの結果は、ＭＫを発現するＣＰＲ３から生成されたときに血小板に変換されるべきである。さらに、７ｘＫＯ ＭＫは、同族の受容体が削除されていないアゴニストに応答して活性化および脱顆粒する能力を保持しているという観察結果を考慮すると、７ｘＫＯ株内のＣＰＲ３発現は、ＣＤ１９陽性細胞と混合すると脱顆粒を引き起こすと予想される。外部ＣＰＲ標的化ドメインの交換可能な性質を考えると、標的の特異性は、ターゲットエンゲージメントでＭＫ脱顆粒をトリガーするためにここに示されているのと同じ内部シグナリングドメインを保持しながら、代替のターゲティングメカニズムに抗ＣＤ１９ｓｃＦＶを交換することによって変更できる。

例示的な実施形態
１．
（ａ）配列番号１～１９、２４～４７および５２～５５からなる群から選択される核酸配列によってコードされる第１の領域と、
（ｂ）（ｉ）配列番号４８～５１からなる群から選択される核酸配列によってコードされるリンカーまたは標的化ドメインと、（ｉｉ）ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２（ＧＡＤ６５）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）、電位開口型カリウムチャネル（ＶＧＫＣ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、トリブル偽キナーゼ２（ＴＲＩＢ２）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体（ＧｌｕＲ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２（ＧＡＤ２）、アルマジロリピート含有９（ＡＲＭＣ９）、チトクロームＰ４５０ファミリー２１サブファミリーＡメンバー２（ＣＹＰ２１Ａ２）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、核自己抗原性精子タンパク質（ＮＡＳＰ）、インスリン、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、チロペルオキシダーゼ、アシオ糖タンパク質受容体、チトクロームＰ４５０ファミリー２サブファミリーＤメンバー６（ＣＹＰ２Ｄ６）、ラクトフェリン（ＬＦ）、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＴＧ）、Ｈ／Ｋ ＡＴＰ－アーゼ、ファクターＸＩＩＩ（Ｆ８）、ベータ２－糖タンパク質Ｉ（ベータ２－ＧＰＩ）、赤血球Ｉ／Ｉ、Ｂ２インテグリン（ＩＴＧＢ２）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩａ、コラーゲンＩＩ（ＣＯＬＩＩ）、フィブリノーゲン（ＦＢＧ）βα、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、心筋ミオシン（ＣＹＯ）、プロテイナーゼ３（ＰＲＴＮ３）、トリコヒアリン（ＴＣＨＨ）、水疱性類天疱瘡関連（ＢＰ）、糖タンパク質１（ＧＰ１）、ラミニン－３３２（ＬＭ３３２）、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）、ＶＩＩ型コラーゲン（ＣＯＬＶＩＩ）、Ｐ８０コイリン（ＣＯＩＬ）、デスモグレインＩ（ＤＳＧ１）、デスモグレインＩＩＩ（ＤＳＧ３）、ＳＲＹ－ボックス１０（ＳＯＸ１０）、核内低分子リボ核タンパク質Ｕ１サブユニット（７０ＳＮＲＮＰ７０）、Ｓ抗原（ＳＡＧ）、およびコラーゲンアルファ－３（ＩＶ）鎖（α３（ＩＶ）ＮＣ１コラーゲン）からなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一部と、（ｉｉｉ）３Ｆ８、８Ｈ９、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ、アビツズマブ（Ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）、アブレゼキマブ（Ａｂｒｅｚｅｋｉｍａｂ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、アクトクスマブ（Ａｃｔｏｘｕｍａｂ）、アダリムマブ、アデカツムマブ、アチドルトクスマブ（Ａｔｉｄｏｒｔｏｘｕｍａｂ）、アデュカヌマブ、アファセビクマブ（Ａｆａｓｅｖｉｋｕｍａｂ）、アフェリモマブ（Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、アラシズマブペゴ（Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏ）、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブペンテタート（Ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アマツキシマブ（Ａｍａｔｕｘｉｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ＡｎＡｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン（Ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ（Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アプルツマブイクサドチン（Ａｐｒｕｔｕｍａｂ ｉｘａｄｏｔｉｎ）、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ（Ａｓｃｒｉｎｖａｃｕｍａｂ）、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ、アチヌマブ（Ａｔｉｎｕｍａｂ）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン（Ａｚｉｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、バピヌズマブ（Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ベクツモマブ（Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベゲロマブ（Ｂｅｇｅｌｏｍａｂ）、ベランタマブマフォドチン、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルリマトクスマブ（Ｂｅｒｌｉｍａｔｏｘｕｍａｂ）、ベルメキマブ、ベルサンリマブ（Ｂｅｒｓａｎｌｉｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ（ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ（Ｂｉｃｉｒｏｍａｂ）、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ（Ｂｉｒｔａｍｉｍａｂ）、ビバツズマブメルタンシン、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツヴェトマブ（Ｂｌｏｎｔｕｖｅｔｍａｂ）、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン（Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ（Ｃａｒｌｕｍａｂ）、カロツキシマブ（Ｃａｒｏｔｕｘｉｍａｂ）、カツマキソマブ（Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ｃｂｒ９６－ドキソルビシン免疫複合体、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ（Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、セツキシマブ、シビサタマブ（Ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂ）、シルムツズマブ（Ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）、シタツズマブボダトックス（Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ）、シクスツムマブ（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラザキズマブ、クレノリキシマブ（Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ（Ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ）、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン（Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ（Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ）、クリザンリズマブ、クロテデュマブ（Ｃｒｏｔｅｄｕｍａｂ）、ＣＲ６２６１、クサツズマブ、ダセツズマブ（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、ダロツズマブ（Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ（Ｄｅｃｔｒｅｋｕｍａｂ）、デムシズマブ（Ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン（Ｄｅｒｌｏｔｕｘｉｍａｂ ｂｉｏｔｉｎ）、デツモマブ（Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、デザミズマブ（Ｄｅｚａｍｉｚｕｍａｂ）、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ（Ｄｉｒｉｄａｖｕｍａｂ）、ドマグロズマブ（Ｄｏｍａｇｒｏｚｕｍａｂ）、ドルリモマブアリトクス（Ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、ドスタルリマブ、ドロジツマブ（Ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ＤＳ－８２０１、デュリゴツズマブ（Ｄｕｌｉｇｏｔｕｚｕｍａｂ）、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ（Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ（Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エクリズマブ、エドバコマブ（Ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ）、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）、エレザヌマブ（Ｅｌｅｚａｎｕｍａｂ）、エルゲムツマブ（Ｅｌｇｅｍｔｕｍａｂ）、エロツズマブ、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマクツズマブ（Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ）、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナポタマブベドチン、エナバツズマブ（Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ）、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル（Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、エノキズマブ（Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エノチクマブ（Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ）、エンシツキシマブ（Ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エピツモマブシツキセタン（Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ）、エプラツズマブ、エプチネズマブ（Ｅｐｔｉｎｅｚｕｍａｂ）、エレヌマブ、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エルツマクソマブ、エタラシズマブ（Ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エチギリマブ（Ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エビナクマブ（Ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ）、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、ファリシマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ（Ｆａｓｉｎｕｍａｂ）、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フィバツズマブ（Ｆｉｂａｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フィリブマブ（Ｆｉｒｉｖｕｍａｂ）、フランボツマブ（Ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、フロテツズマブ（Ｆｌｏｔｅｔｕｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、フォラルマブ（Ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、フレマネズマブ、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、フロボキマブ、フルネベトマブ（Ｆｒｕｎｅｖｅｔｍａｂ）、フルラヌマブ（Ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ）、フツキシマブ（Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガルカネズマブ、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガンコタマブ（Ｇａｎｃｏｔａｍａｂ）、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ（Ｇａｔｉｐｏｔｕｚｕｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲジブマブ（Ｇｅｄｉｖｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ジルベトマブ（Ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ジムシルマブ（Ｇｉｍｓｉｌｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ゴスラネマブ（Ｇｏｓｕｒａｎｅｍａｂ）、グセルクマブ（Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、イアナルマブ（Ｉａｎａｌｕｍａｂ）、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ（Ｉｆａｂｏｔｕｚｕｍａｂ）、イゴボマブ（Ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イラダツズマブベドチン（Ｉｌａｄａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ（Ｉｍａｌｕｍａｂ）、イマプレリマブ（Ｉｍａｐｒｅｌｉｍａｂ）、イミシロマブ、イムガツズマブ（Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インクラクマブ（Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ）、インダツキシマブラブタンシン（Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、インデュサツマブベドチン（Ｉｎｄｕｓａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、イラツムマブ（Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）ラベツズマブ（Ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、ラクノツズマブ（Ｌａｃｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、ラジラツズマブベドチン、ランパリズマズ（Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）、ラナデルマブ（Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、ランドグロズマブ（Ｌａｎｄｏｇｒｏｚｕｍａｂ）、ラプリツキシマブエムタンシン（Ｌａｐｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、ラルカビキシマブ（Ｌａｒｃａｖｉｘｉｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レンダリズマブ（Ｌｅｎｄａｌｉｚｕｍａｂ）、レンベルビマブ（Ｌｅｎｖｅｒｖｉｍａｂ）、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レロンリマブ（Ｌｅｒｏｎｌｉｍａｂ）、レソファブマブ（Ｌｅｓｏｆａｖｕｍａｂ）、レトリズマブ（Ｌｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン（Ｌｏｓａｔｕｘｉｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、リロトマブサテトラキセタン（Ｌｉｌｏｔｏｍａｂ ｓａｔｅｔｒａｘｅｔａ

ｎ）、リンツズマブ（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ロデルシズマブ（Ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ）、ロキベトマブ（Ｌｏｋｉｖｅｔｍａｂ）、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ルミリキイシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ルムレツズマブ、ルパツマブアマドチン（Ｌｕｐａｒｔｕｍａｂ ａｍａｄｏｔｉｎ）、リツキシマブ、マパツムマブ（Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マルゲツキシマブ、マルスタチマブ（Ｍａｒｓｔａｃｉｍａｂ）、マスリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ミラツズマブ（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、ミンレツモマブ（Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミリキズマブ（Ｍｉｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ（Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モドツキシマブ（Ｍｏｄｏｔｕｘｉｍａｂ）、モガムリズマブ、モナリズマブ（Ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、モスネツズマブ（Ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、モキセツモマブパスードトクス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトクス（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナラツキシマブエムタンシン（Ｎａｒａｔｕｘｉｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、ナルナツマブ（Ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ（Ｎａｖｉｃｉｘｉｚｕｍａｂ）、ナビブマブ（Ｎａｖｉｖｕｍａｂ）、ナキシタマブ、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ（Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ）、ネタキマブ（Ｎｅｔａｋｉｍａｂ）、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ ｍｅｒｐｅｎｔａｎ）、オビルトキサキシマブ（Ｏｂｉｌｔｏｘａｘｉｍａｂ）、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（Ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オレクルマブ、オレンダリズマブ（Ｏｌｅｎｄａｌｉｚｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ、オンブルタマブ（Ｏｍｂｕｒｔａｍａｂ）、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ（Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オンツキシズマブ（Ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、オンバチリマブ（Ｏｎｖａｔｉｌｉｍａｂ）、オピシヌマブ（Ｏｐｉｃｉｎｕｍａｂ）、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ（Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、オルチクマブ（Ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オチリマブ、オトレルツズマブ（Ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）、パリビズマブ、パムレブルマブ（Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ）、パニツムマブ、パンコマブ（Ｐａｎｋｏｍａｂ）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、パルサツズマブ（Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パソツキシズマブ（Ｐａｓｏｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ、パトリツマブ（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ＰＤＲ００１、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン（Ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ピニツモマブ（Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、プロザリズマブ（ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ポガリズマブ（ｐｏｇａｌｉｚｕｍａｂ）、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ（ｐｏｎｅｚｕｍａｂ）、ポルガビキシマブ（Ｐｏｒｇａｖｉｘｉｍａｂ）、プラシネズマブ、プレザリズマブ（ｐｒｅｚａｌｉｚｕｍａｂ）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリトキサキシマブ（Ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、ラコツモマブ（Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラルパンシズマブ（Ｒａｌｐａｎｃｉｚｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ラネベトマブ（Ｒａｎｅｖｅｔｍａｂ）、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ（Ｒａｖａｇａｌｉｍａｂ）、ラブリズマブ、レファネズマブ（Ｒｅｆａｎｅｚｕｍａｂ）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）、レラトリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）、レムトルマブ（Ｒｅｍｔｏｌｕｍａｂ）、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ（Ｒｉｎｕｃｕｍａｂ）、リサンキズマブ（Ｒｉｓａｎｋｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ、リババズマブペゴール（Ｒｉｖａｂａｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ロバツムマブ（Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｒｍａｂ、ロレデュマブ（Ｒｏｌｅｄｕｍａｂ）、ロミキマブ（Ｒｏｍｉｌｋｉｍａｂ）、ロモソズマブ、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロスマンツズマブ（Ｒｏｓｍａｎｔｕｚｕｍａｂ）、ロバルピツズマブテシリン、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ロザノリキシズマブ（Ｒｏｚａｎｏｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、ラプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、ＳＡ２３７、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サムロタマブベトチン（Ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、セリクレルマブ（Ｓｅｌｉｃｒｅｌｕｍａｂ）、セリバンツマブ（Ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ）、セトキサキシマブ（Ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ）、セトルスマブ（Ｓｅｔｒｕｓｕｍａｂ）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、シブロツズマブ（Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、シルツキシマブ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シルトラツマブベトチン（Ｓｉｒｔｒａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ（Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、ソネプシズマブ（Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、スパルタリズマブ、スタムルマブ（Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スプタブマブ（Ｓｕｐｔａｖｕｍａｂ）、スチムリマブ（Ｓｕｔｉｍｌｉｍａｂ）、スビズマブ（Ｓｕｖｉｚｕｍａｂ）、スブチラトキシマブ（Ｓｕｖｒａｔｏｘｕｍａｂ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（Ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タラコツズマブ（Ｔａｌａｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、タムツベトマブ（Ｔａｍｔｕｖｅｔｍａｂ）、タネズマブ（Ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、タプリツモマブパプトックス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ）、タレクスツマブ（Ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）、タボリマブ、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、テリモマブアリトクス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、テポディタマブ（Ｔｅｐｏｄｉｔａｍａｂ）、テプロツムマブ、テシドルマブ（Ｔｅｓｉｄｏｌｕｍａｂ）、テツロマブ（Ｔｅｔｕｌｏｍａｂ）、テゼペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ（Ｔｉｂｕｌｉｚｕｍａｂ）、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、チガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、チミグツマブ（Ｔｉｍｉｇｕｔｕｚｕｍａｂ）、チモルマブ（Ｔｉｍｏｌｕｍａｂ）、チラゴルマブ（Ｔｉｒａｇｏｔｕｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トムゾツキシマブ（Ｔｏｍｕｚｏｔｕｘｉｍａｂ）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トサトクスマブ（Ｔｏｓａｔｏｘｕｍａｂ）、トシツモマブ、トベツマブ（Ｔｏｖｅｔｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、トレボグルマブ（Ｔｒｅｖｏｇｒｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツビルマブ（Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）、バダスツキシマブタリリン（Ｖａｄａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔａｌｉｒｉｎｅ）、バナリマブ（Ｖａｎａｌｉｍａｂ）、ポラツズマブベドチン（Ｖａｎｄｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、バンチクツマブ（Ｖａｎｔｉｃｔｕｍａｂ）、バヌシズマブ（Ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バリサクマブ（Ｖａｒｉｓａｃｕｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマブ（Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベルツズマブ（Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ（Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ）、ビシリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボロキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）、ボンレロリズマブ（Ｖｏｎｌｅｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ボプラテリマブ（Ｖｏｐｒａｔｅｌｉｍａｂ）、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ（Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ブナキズマブ（Ｖｕｎａｋｉｚｕｍａｂ）、ゼンツズマブ（Ｘｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ザツキシマブ（Ｚａｔｕｘｉｍａｂ）、ゼノクツズマブ（Ｚｅｎｏｃｕｔｕｚｕｍａｂ）、ジラリムマブ（Ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）、ゾルベツキシマブ（Ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ）、ゾリモマブアリトックス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）からなる群から選択される抗体の少なくとも一部と、（ｉｖ）主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラス１受容体または主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラス２受容体と、からなる群から選択される第２の領域と、を含み、ＭＨＣクラス１受容体は、腫瘍抗原、新抗原、もしくは自己抗原に由来するペプチドに結合するか、またはＭＨＣクラス２受容体は、腫瘍抗原、新抗原、もしくは自己抗原に由来するペプチドに結合する、キメラ血小板受容体（ＣＰＲ）。

２．キメラ血小板受容体が少なくとも１つの抗原に結合する、実施形態１のキメラ血小板受容体。

３．キメラ血小板受容体が、対象の体内の組織に結合する、実施形態１および２のいずれか１つに記載のキメラ血小板受容体。

４．キメラ血小板受容体が、ＩＴＩＭ含有受容体である、実施形態１～３のいずれか１つに記載のキメラ血小板受容体。

５．キメラ血小板受容体が、ＩＴＡＭ含有受容体である、実施形態１～４のいずれか１つに記載のキメラ血小板受容体。

６．
（ａ）実施形態１～５のいずれか１つに記載のキメラ血小板受容体を提示する操作された血小板と、
（ｂ）毒素、タンパク質、小分子薬、および血小板内の小胞内にパッケージされた核酸からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤と、を含む治療的送達システム。

７．操作された血小板が、ｉＰＳＣ前駆体から産生される、実施形態６に記載の治療的送達システム。

８．核酸が、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびクラスター化された規則的に間隔を空けた短いパリンドロームリピート（ＣＲＩＳＰＲ）配列である、実施形態６および７に記載の治療的送達システム。

９．タンパク質が、抗体、酵素、サイトカイン、およびＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９（Ｃａｓ９）からなる群から選択される、実施形態６～８のいずれか１つに記載の治療的送達システム。

１０．酵素が、ヌクレアーゼである、実施形態９に記載の治療的送達システム。

１１．ヌクレアーゼは、転写活性剤様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）である、実施形態１０に記載の治療的送達システム。

１２．抗体が、腫瘍抗原または新抗原に結合する、実施形態９に記載の治療的送達システム。

１３．治療剤が、キメラ血小板受容体によって認識される抗原による血小板の活性化に続いて、血小板から放出される、実施形態６～１２のいずれか１つに記載の治療的送達システム。

１４．対象における疾患、障害、または状態を治療する方法であって、方法が、実施形態６～１３のいずれか１つに記載の治療的送達システムを対象に投与することを含み、キメラ受容体が、疾患、障害に関連する抗原に特異的である、方法。

１５．疾患、障害、または状態が、がん、自己免疫、および感染からなる群から選択される、実施形態１４に記載の方法。

１６．がんが、急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺がん、腺肉腫、副腎がん、副腎皮質がん、肛門がん、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞がん、Ｂ細胞リンパ腫）、胆管がん、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、胆管がん、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、腺管上皮内がん、子宮内膜がん、上衣腫、類上皮肉腫、食道がん、ユーイング肉腫、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、線維肉腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸がん、消化管カルチノイドがん、消化管間質腫瘍、全身、生殖細胞腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、炎症性乳がん、腸がん、肝内胆管がん、侵襲性／浸潤性乳がん、膵島細胞がん、顎がん、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、平滑筋肉腫、軟膜髄膜転移、白血病、唇がん、脂肪肉腫、肝がん、非浸潤性小葉がん、低悪性度星状細胞腫、肺がん、リンパ節がん、リンパ腫、男性乳がん、髄様がん、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞がん、間葉性軟骨肉腫、間葉性、中皮腫、転移性乳がん、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部がん、混合神経膠腫、口腔がん、粘液性がん、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、鼻腔がん、鼻咽頭がん、頸部がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非小細胞肺がん、燕麦細胞がん、眼がん（Ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、オリゴデンドログリオーマ、口腔がん（Ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（Ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭がん、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜がん、卵巣性索間質性腫瘍、パジェット病、膵臓がん、乳頭がん、副鼻腔がん、副甲状腺がん、骨盤がん、陰茎がん、末梢神経がん、腹膜がん、咽頭がん、褐色細胞腫、毛様細胞星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂腎がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、肉腫、骨、肉腫、軟組織、肉腫、子宮、洞がん、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、脊髄がん、脊柱がん、脊髄がん（Ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｃａｎｃｅｒ）、脊髄腫瘍、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫）、精巣がん、喉がん、胸腺腫／胸腺がん、甲状腺がん、舌がん、扁桃腺がん、転移性細胞がん、転移性細胞がん、転移性細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、卵管がん（Ｔｕｂａｌ ｃａｎｃｅｒ）、乳腺管状がん（Ｔｕｂｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、尿道がん（Ｕｒｅｔｅｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿道がん、尿道がん、子宮腺がん 子宮がん（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、子宮肉腫（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、膣がん、および外陰がんからなる群から選択される、実施形態１４および１５に記載の方法。

１７．操作された血小板を、毒素、タンパク質、および小分子薬物からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤とインキュベートして、治療的送達システムを生成することをさらに含む、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。

１８．核酸が、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびクラスター化された規則的に間隔を空けた短いパリンドロームリピート（ＣＲＩＳＰＲ）配列からなる群から選択される、実施形態１７に記載の方法。

１９．タンパク質が、抗体、酵素、およびＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９（Ｃａｓ９）からなる群から選択される、実施形態１４～１８のいずれか１つに記載の方法。

２０．酵素が、ヌクレアーゼである、実施形態１９に記載の方法。

２１．ヌクレアーゼが、転写活性剤様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）である、実施形態２０に記載の方法。

２２．投与前にインキュベーションが行われる、実施形態１７～２１のいずれか１つに記載の方法。

２３．疾患、障害、または状態が、自己免疫性散在性脳脊髄炎、自己免疫性内耳疾患、バッテン病／神経セロイドリポフスチン症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、嗜眼性脳炎、抗大脳基底核、ギランバレー症候群、橋本脳症、抗ＴＰＯ、アイザック症候群／後天性神経性筋強直症、ミラーフィッシャー症候群モルヴァン症候群、多発性硬化症、重力筋無力症、ナルコレプシ－パンダス、ラスムッセン脳炎、全身硬直症候群、Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－Ｈａｒａｄａ疾患、アジソン病、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ（ＡＰＥＣＥＤ）、多腺性自己免疫症候群ＩＩ、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ、糖尿病、１型、グレーブス病、橋本自己免疫性甲状腺炎、免疫調節不全、多腺性内分泌障害、腸疾患、Ｘ連鎖、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、自己免疫性膵炎、腹腔疾患、クローン病、悪性貧血／萎縮性胃炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、潰瘍性大腸炎、後天性血友病Ａ、抗リン脂質症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、エヴァンス症候群、フェルティ症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、多発性筋炎／皮膚筋炎、再発性多発軟骨炎、関節リウマチ、スティル病、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、後天性表皮水疱症、線状強皮症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、白斑、ベーチェット病、チャーグストラウス症候群、コーガン症候群、クレスト症候群、抗フィブリラリン、必須混合クリオグロブリン血症、混合性結合組織疾患、ＰＯＥＭＳ症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、持久性隆起性紅斑、川崎病、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ熱、高安動脈炎側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＨＬＡ－Ｂ２７関連急性前部ブドウ膜炎、交感性眼炎、およびグッドパスチャー疾患からなる群から選択される自己免疫である、実施形態１４、１５、および１７～２２のいずれか１つに記載の方法。

２４．変異のない巨核球から産生された血小板と比較して、血小板における小胞生合成経路もしくは小胞放出経路の破壊、毒素の発現、または血小板受容体、メディエーター、もしくはシグナル伝達タンパク質の欠失をもたらす核酸配列の変異を含む、巨核球から産生された操作された血小板。

２５．巨核球が、ｉＰＳＣ前駆体から分化されるか、または巨核球は不死化される、実施形態２４に記載の操作された血小板。

２６．変異が、α顆粒、密顆粒、および大型有芯小胞からなる群から選択される操作された血小板の小胞生合成経路または小胞放出経路の成分をコードする遺伝子において起こる、実施形態２４および２５に記載の操作された血小板。

２７．欠失が、ＲＡＢ２７ａ（ＲＡＳがん遺伝子）、ＨＰＳ（ハプトグロビン）遺伝子、インテグリンＡＩＩｂＢ３、ＧＰ１ｂ－ＩＸ－Ｖ（糖タンパク質ＩＸと複合体を形成した糖タンパク質Ｉｂ）、Ｐａｒ１（プロテアーゼ活性化受容体１）、Ｐａｒ４（プロテアーゼ活性化受容体４）、Ｐ２Ｙ１（プリン受容体Ｐ２Ｙ１）、Ｐ２Ｙ１２（プリン受容体Ｐ２Ｙ１２）、ＩＰ（ＰＧＩ２ＲまたはプロスタグランジンＩ２受容体）、ＴＰ（ＴｘＡ２ＲまたはトロンボキサンＡ２受容体）、ＴＬＲ（トール様受容体）、ＧＰＶＩ、ａ２Ｂ１（１型コラーゲン受容体）、ＧＰＩＩｂＩＩＩＡ（糖タンパク質ＩＩｂ血小板サブユニットアルファ）、ＣＬＥＣ－２（Ｃ型レクチン様受容体２）、ＭｙＤ８８（骨髄分化一次応答８８）、Ｇａｌｐｈａｑ（Ｇタンパク質アルファ経路ｑ）、ＬＩＭＫ１（ＬＩＭドメインキナーゼ１）、ｖＷＦ（フォンウィルブランド）、フィブリノーゲン、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、ＰＦ４（血小板因子４）、ＮＡＰ２（ヌクレオソームアセンブリータンパク質２）、プロトロンビン、高分子量キニノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１、ａ２－アンチプラスミン、プラスミノーゲン、Ｐ－セレクチン、ＣＸＣＬ４（ＣＸＣモチーフケモカインリガンド４）、ＣＸＣＬ７（ＣＸＣモチーフケモカインリガンド７）、ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）、ＥＧＦ（伸長成長因子）、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）、アンジオポエチン、トロンボキサンシンターゼ、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、ｃＰＬＡ２ａ、トロンモスポンジン、ＣＤ４０Ｌ、ＳｇＩＩＩ（セクレトグラニンＩＩＩ）、エンドスタチン、ＴＧＦ－β（トランスフォーミング成長因子ベータ）、タリン１、キンドリン、およびＡＮＯ６（アノクタミン６）からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子のものである、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の操作された血小板。

２８．欠失が、血栓形成促進因子をコードする遺伝子のノックアウトである、実施形態２４～２７のいずれか１つに記載の操作された血小板。

２９．遺伝子が、β２ミクログロブリン遺伝子であり、欠失が、内因性ＭＨＣクラス１破壊および非免疫原性血小板の生成をもたらす、実施形態２４に記載の操作された血小板。

３０．変異が、変異のない巨核球から産生された血小板と比較して、操作された血小板の血栓形成能を低下させる、実施形態２４～２９のいずれか１つに記載の操作された血小板。

３１．対象の免疫系の活性を低下させる方法であって、
（ａ）腫瘍抗原、新抗原、または自己抗原に由来するペプチドに結合した主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子を発現する少なくとも１つの受容体を提示する操作された血小板、およびＩＴＡＭ受容体からのドメインの少なくとも一部を、対象に投与すること、を含む、方法。

３２．受容体が、ＭＨＣクラスＩ分子を発現する、実施形態３１に記載の方法。

３３．受容体が、ＭＨＣクラスＩＩ分子を発現する、実施形態３１に記載の方法。

３４．ＭＨＣ分子が、抗原に対する免疫応答を刺激する、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載の方法。

３５．抗原が、がん、自己免疫、および感染からなる群から選択される少なくとも１つの疾患、障害、または状態に関連する、実施形態３４に記載の方法。

３６．血小板のインビトロ産生の方法であって、
ａ）複数の人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）前駆体を発現系でトランスフェクトすることであって、発現系がｉＰＳＣに存在しない薬剤によって誘導される、トランスフェクトすることと、
ｂ）発現系を薬剤と接触させて巨核球を増殖させることによって、巨核球前駆体株を樹立することと、
ｃ）実施形態１～５のいずれか１つに記載のキメラ血小板受容体をコードする核酸配列の挿入、毒素をコードする核酸配列の挿入、および血小板受容体をコードする核酸配列の欠失からなる群から選択される少なくとも１つの変異を有するように巨核球を操作することと、
ｄ）巨核球の血小板への分化を誘導するために、発現系から薬剤を除去することと、を含む、方法。

３７．変異が、ヒトドナーからの血小板と比較してより少ない免疫原性を有する血小板をもたらす、実施形態３６に記載の血小板産生の方法。

３８．血小板が、ヒトドナーに由来する血小板と同様に機能しない、実施形態３７に記載の血小板産生の方法。

３９．欠失が、内因性血小板活性化シグナルに応答して、操作された血小板の小胞におけるカーゴの放出を防止する、実施形態３６～３８のいずれか１つに記載の血小板産生の方法。

４０．毒素が、α顆粒局在化シグナルに付着している、実施形態３６～３９のいずれか１つに記載の血小板産生の方法。

４１．α顆粒局在化シグナルが、毒素を操作された血小板のα顆粒小胞に取り込むように指示する、実施形態４０に記載の血小板産生の方法。

４２．血小板による吸収を促進する条件下で、血小板を、毒素、および小分子薬物からなる群から選択される少なくとも１つと接触させることをさらに含む、実施形態３６～３８のいずれか１つに記載の血小板産生の方法。

４３．発現系が、血小板特異的プロモーターをさらに含む、実施形態３６～４２のいずれか１つに記載の血小板産生の方法。

４４．対象におけるインビボ遺伝子編集または遺伝子治療の方法であって、
（ａ）編集される組織に特異的な実施形態１～５のいずれか１つに記載のキメラ血小板受容体を含む操作された血小板を対象に投与することであって、操作された血小板は、ゲノム工学機構をロードしたアデノウイルスを覆っている、投与することと、
（ｂ）組織でゲノム光学機構を放出することと、を含む、方法。

４５．ゲノム工学機構が、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ遺伝子編集システムである、実施形態４４に記載の方法。

４６．キメラ受容体が、対象の疾患、障害、または状態を治療する際の疾患、障害、または状態に関連する抗原に特異的である、実施形態６～１３のいずれか１つに記載の治療的送達システムの使用。

４７．疾患、障害、または状態が、がん、自己免疫、および感染からなる群から選択される、実施形態４６に記載の使用。

４８．がんが、急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺がん、腺肉腫、副腎がん、副腎皮質がん、肛門がん、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞がん、Ｂ細胞リンパ腫）、胆管がん、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、胆管がん、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、腺管上皮内がん、子宮内膜がん、上衣腫、類上皮肉腫、食道がん、ユーイング肉腫、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、線維肉腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸がん、消化管カルチノイドがん、消化管間質腫瘍、全身、生殖細胞腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、炎症性乳がん、腸がん、肝内胆管がん、侵襲性／浸潤性乳がん、膵島細胞がん、顎がん、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、平滑筋肉腫、軟膜髄膜転移、白血病、唇がん、脂肪肉腫、肝がん、非浸潤性小葉がん、低悪性度星状細胞腫、肺がん、リンパ節がん、リンパ腫、男性乳がん、髄様がん、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞がん、間葉性軟骨肉腫、間葉性、中皮腫、転移性乳がん、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部がん、混合神経膠腫、口腔がん、粘液性がん、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、鼻腔がん、鼻咽頭がん、頸部がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非小細胞肺がん、燕麦細胞がん、眼がん（Ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、オリゴデンドログリオーマ、口腔がん（Ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（Ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭がん、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜がん、卵巣性索間質性腫瘍、パジェット病、膵臓がん、乳頭がん、副鼻腔がん、副甲状腺がん、骨盤がん、陰茎がん、末梢神経がん、腹膜がん、咽頭がん、褐色細胞腫、毛様細胞星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂腎がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、肉腫、骨、肉腫、軟組織、肉腫、子宮、洞がん、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、脊髄がん、脊柱がん、脊髄がん（Ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｃａｎｃｅｒ）、脊髄腫瘍、扁平上皮がん、胃がん、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫）、精巣がん、喉がん、胸腺腫／胸腺がん、甲状腺がん、舌がん、扁桃腺がん、転移性細胞がん、転移性細胞がん、転移性細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、卵管がん（Ｔｕｂａｌ ｃａｎｃｅｒ）、乳腺管状がん（Ｔｕｂｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、尿道がん（Ｕｒｅｔｅｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿道がん、尿道がん、子宮腺がん 子宮がん（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、子宮肉腫（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、膣がん、および外陰がんからなる群から選択される、実施形態４７に記載の使用。

４９．疾患、障害、または状態が、自己免疫性散在性脳脊髄炎、自己免疫性内耳疾患、バッテン病／神経セロイドリポフスチン症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、嗜眼性脳炎、抗大脳基底核、ギランバレー症候群、橋本脳症、抗ＴＰＯ、アイザック症候群／後天性神経性筋強直症、ミラーフィッシャー症候群モルヴァン症候群、多発性硬化症、重力筋無力症、ナルコレプシ－パンダス、ラスムッセン脳炎、全身硬直症候群、Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－Ｈａｒａｄａ疾患、アジソン病、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ（ＡＰＥＣＥＤ）、多腺性自己免疫症候群ＩＩ、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ、糖尿病、１型、グレーブス病、橋本自己免疫性甲状腺炎、免疫調節不全、多腺性内分泌障害、腸疾患、Ｘ連鎖、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、自己免疫性膵炎、腹腔疾患、クローン病、悪性貧血／萎縮性胃炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、潰瘍性大腸炎、後天性血友病Ａ、抗リン脂質症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、エヴァンス症候群、フェルティ症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、多発性筋炎／皮膚筋炎、再発性多発軟骨炎、関節リウマチ、スティル病、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、後天性表皮水疱症、線状強皮症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、白斑、ベーチェット病、チャーグストラウス症候群、コーガン症候群、クレスト症候群、抗フィブリラリン、必須混合クリオグロブリン血症、混合性結合組織疾患、ＰＯＥＭＳ症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、持久性隆起性紅斑、川崎病、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ熱、高安動脈炎側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＨＬＡ－Ｂ２７関連急性前部ブドウ膜炎、交感性眼炎、およびグッドパスチャー疾患からなる群から選択される自己免疫である、実施形態４７および４８のいずれか１つに記載の使用。

５０．
（ａ）ＩＴＡＭ受容体のドメインの少なくとも一部を含む第１の領域と、
（ｂ）（ｉ）配列番号４８～５１からなる群から選択される核酸配列によってコードされるリンカーまたは標的化ドメインと、（ｉｉ）ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２（ＧＡＤ６５）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）、電位開口型カリウムチャネル（ＶＧＫＣ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、トリブル偽キナーゼ２（ＴＲＩＢ２）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体（ＧｌｕＲ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２（ＧＡＤ２）、アルマジロリピート含有９（ＡＲＭＣ９）、チトクロームＰ４５０ファミリー２１サブファミリーＡメンバー２（ＣＹＰ２１Ａ２）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、核自己抗原性精子タンパク質（ＮＡＳＰ）、インスリン、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、チロペルオキシダーゼ、アシオ糖タンパク質受容体、チトクロームＰ４５０ファミリー２サブファミリーＤメンバー６（ＣＹＰ２Ｄ６）、ラクトフェリン（ＬＦ）、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＴＧ）、Ｈ／Ｋ ＡＴＰ－アーゼ、ファクターＸＩＩＩ（Ｆ８）、ベータ２－糖タンパク質Ｉ（ベータ２－ＧＰＩ）、赤血球Ｉ／Ｉ、Ｂ２インテグリン（ＩＴＧＢ２）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩａ、コラーゲンＩＩ（ＣＯＬＩＩ）、フィブリノーゲン（ＦＢＧ）βα、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、心筋ミオシン（ＣＹＯ）、プロテイナーゼ３（ＰＲＴＮ３）、トリコヒアリン（ＴＣＨＨ）、水疱性類天疱瘡関連（ＢＰ）、糖タンパク質１（ＧＰ１）、ラミニン－３３２（ＬＭ３３２）、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）、ＶＩＩ型コラーゲン（ＣＯＬＶＩＩ）、Ｐ８０コイリン（ＣＯＩＬ）、デスモグレインＩ（ＤＳＧ１）、デスモグレインＩＩＩ（ＤＳＧ３）、ＳＲＹ－ボックス１０（ＳＯＸ１０）、核内低分子リボ核タンパク質Ｕ１サブユニット（７０ＳＮＲＮＰ７０）、Ｓ抗原（ＳＡＧ）、およびコラーゲンアルファ－３（ＩＶ）鎖（α３（ＩＶ）ＮＣ１コラーゲン）からなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一部と、（ｉｉｉ）３Ｆ８、８Ｈ９、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ、アビツズマブ（Ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）、アブレゼキマブ（Ａｂｒｅｚｅｋｉｍａｂ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、アクトクスマブ（Ａｃｔｏｘｕｍａｂ）、アダリムマブ、アデカツムマブ、アチドルトクスマブ（Ａｔｉｄｏｒｔｏｘｕｍａｂ）、アデュカヌマブ、アファセビクマブ（Ａｆａｓｅｖｉｋｕｍａｂ）、アフェリモマブ（Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、アラシズマブペゴ（Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏ）、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブペンテタート（Ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アマツキシマブ（Ａｍａｔｕｘｉｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ＡｎＡｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン（Ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ（Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アプルツマブイクサドチン（Ａｐｒｕｔｕｍａｂ ｉｘａｄｏｔｉｎ）、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ（Ａｓｃｒｉｎｖａｃｕｍａｂ）、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ、アチヌマブ（Ａｔｉｎｕｍａｂ）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン（Ａｚｉｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、バピヌズマブ（Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ベクツモマブ（Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベゲロマブ（Ｂｅｇｅｌｏｍａｂ）、ベランタマブマフォドチン、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルリマトクスマブ（Ｂｅｒｌｉｍａｔｏｘｕｍａｂ）、ベルメキマブ、ベルサンリマブ（Ｂｅｒｓａｎｌｉｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ（ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ（Ｂｉｃｉｒｏｍａｂ）、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ（Ｂｉｒｔａｍｉｍａｂ）、ビバツズマブメルタンシン、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツヴェトマブ（Ｂｌｏｎｔｕｖｅｔｍａｂ）、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン（Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ（Ｃａｒｌｕｍａｂ）、カロツキシマブ（Ｃａｒｏｔｕｘｉｍａｂ）、カツマキソマブ（Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ｃｂｒ９６－ドキソルビシン免疫複合体、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ（Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、セツキシマブ、シビサタマブ（Ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂ）、シルムツズマブ（Ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）、シタツズマブボダトックス（Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ）、シクスツムマブ（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラザキズマブ、クレノリキシマブ（Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ（Ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ）、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン（Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ（Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ）、クリザンリズマブ、クロテデュマブ（Ｃｒｏｔｅｄｕｍａｂ）、ＣＲ６２６１、クサツズマブ、ダセツズマブ（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、ダロツズマブ（Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ（Ｄｅｃｔｒｅｋｕｍａｂ）、デムシズマブ（Ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン（Ｄｅｒｌｏｔｕｘｉｍａｂ ｂｉｏｔｉｎ）、デツモマブ（Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、デザミズマブ（Ｄｅｚａｍｉｚｕｍａｂ）、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ（Ｄｉｒｉｄａｖｕｍａｂ）、ドマグロズマブ（Ｄｏｍａｇｒｏｚｕｍａｂ）、ドルリモマブアリトクス（Ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、ドスタルリマブ、ドロジツマブ（Ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ＤＳ－８２０１、デュリゴツズマブ（Ｄｕｌｉｇｏｔｕｚｕｍａｂ）、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ（Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ（Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エクリズマブ、エドバコマブ（Ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ）、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）、エレザヌマブ（Ｅｌｅｚａｎｕｍａｂ）、エルゲムツマブ（Ｅｌｇｅｍｔｕｍａｂ）、エロツズマブ、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマクツズマブ（Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ）、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナポタマブベドチン、エナバツズマブ（Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ）、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル（Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、エノキズマブ（Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エノチクマブ（Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ）、エンシツキシマブ（Ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エピツモマブシツキセタン（Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ）、エプラツズマブ、エプチネズマブ（Ｅｐｔｉｎｅｚｕｍａｂ）、エレヌマブ、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エルツマクソマブ、エタラシズマブ（Ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エチギリマブ（Ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エビナクマブ（Ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ）、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、ファリシマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ（Ｆａｓｉｎｕｍａｂ）、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フィバツズマブ（Ｆｉｂａｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フィリブマブ（Ｆｉｒｉｖｕｍａｂ）、フランボツマブ（Ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、フロテツズマブ（Ｆｌｏｔｅｔｕｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、フォラルマブ（Ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、フレマネズマブ、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、フロボキマブ、フルネベトマブ（Ｆｒｕｎｅｖｅｔｍａｂ）、フルラヌマブ（Ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ）、フツキシマブ（Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガルカネズマブ、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガンコタマブ（Ｇａｎｃｏｔａｍａｂ）、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ（Ｇａｔｉｐｏｔｕｚｕｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲジブマブ（Ｇｅｄｉｖｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ジルベトマブ（Ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ジムシルマブ（Ｇｉｍｓｉｌｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ゴスラネマブ（Ｇｏｓｕｒａｎｅｍａｂ）、グセルクマブ（Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、イアナルマブ（Ｉａｎａｌｕｍａｂ）、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ（Ｉｆａｂｏｔｕｚｕｍａｂ）、イゴボマブ（Ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イラダツズマブベドチン（Ｉｌａｄａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ（Ｉｍａｌｕｍａｂ）、イマプレリマブ（Ｉｍａｐｒｅｌｉｍａｂ）、イミシロマブ、イムガツズマブ（Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インクラクマブ（Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ）、インダツキシマブラブタンシン（Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、インデュサツマブベドチン（Ｉｎｄｕｓａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、イラツムマブ（Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）ラベツズマブ（Ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、ラクノツズマブ（Ｌａｃｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、ラジラツズマブベドチン、ランパリズマズ（Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）、ラナデルマブ（Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、ランドグロズマブ（Ｌａｎｄｏｇｒｏｚｕｍａｂ）、ラプリツキシマブエムタンシン（Ｌａｐｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、ラルカビキシマブ（Ｌａｒｃａｖｉｘｉｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レンダリズマブ（Ｌｅｎｄａｌｉｚｕｍａｂ）、レンベルビマブ（Ｌｅｎｖｅｒｖｉｍａｂ）、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レロンリマブ（Ｌｅｒｏｎｌｉｍａｂ）、レソファブマブ（Ｌｅｓｏｆａｖｕｍａｂ）、レトリズマブ（Ｌｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン（Ｌｏｓａｔｕｘｉｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、リロトマブサテトラキセタン（Ｌｉｌｏｔｏｍａｂ ｓａｔｅｔｒａｘｅｔ

ａｎ）、リンツズマブ（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、リリルマブ （Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ロデルシズマブ（Ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ）、ロキベトマブ（Ｌｏｋｉｖｅｔｍａｂ）、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ルミリキイシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ルムレツズマブ、ルパツマブアマドチン（Ｌｕｐａｒｔｕｍａｂ ａｍａｄｏｔｉｎ）、リツキシマブ、マパツムマブ（Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マルゲツキシマブ、マルスタチマブ（Ｍａｒｓｔａｃｉｍａｂ）、マスリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ミラツズマブ（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、ミンレツモマブ（Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミリキズマブ（Ｍｉｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ（Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モドツキシマブ（Ｍｏｄｏｔｕｘｉｍａｂ）、モガムリズマブ、モナリズマブ（Ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、モスネツズマブ（Ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、モキセツモマブパスードトクス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトクス（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナラツキシマブエムタンシン（Ｎａｒａｔｕｘｉｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、ナルナツマブ（Ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ（Ｎａｖｉｃｉｘｉｚｕｍａｂ）、ナビブマブ（Ｎａｖｉｖｕｍａｂ）、ナキシタマブ、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ（Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ）、ネタキマブ（Ｎｅｔａｋｉｍａｂ）、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ ｍｅｒｐｅｎｔａｎ）、オビルトキサキシマブ（Ｏｂｉｌｔｏｘａｘｉｍａｂ）、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（Ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オレクルマブ、オレンダリズマブ（Ｏｌｅｎｄａｌｉｚｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ、オンブルタマブ（Ｏｍｂｕｒｔａｍａｂ）、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ（Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オンツキシズマブ（Ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、オンバチリマブ（Ｏｎｖａｔｉｌｉｍａｂ）、オピシヌマブ（Ｏｐｉｃｉｎｕｍａｂ）、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ（Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、オルチクマブ（Ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オチリマブ、オトレルツズマブ（Ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）、パリビズマブ、パムレブルマブ（Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ）、パニツムマブ、パンコマブ（Ｐａｎｋｏｍａｂ）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、パルサツズマブ（Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パソツキシズマブ（Ｐａｓｏｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ、パトリツマブ（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ＰＤＲ００１、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン（Ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ピニツモマブ（Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、プロザリズマブ（ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ポガリズマブ（ｐｏｇａｌｉｚｕｍａｂ）、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ（ｐｏｎｅｚｕｍａｂ）、ポルガビキシマブ（Ｐｏｒｇａｖｉｘｉｍａｂ）、プラシネズマブ、プレザリズマブ（ｐｒｅｚａｌｉｚｕｍａｂ）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリトキサキシマブ（Ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、ラコツモマブ（Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラルパンシズマブ（Ｒａｌｐａｎｃｉｚｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ラネベトマブ（Ｒａｎｅｖｅｔｍａｂ）、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ（Ｒａｖａｇａｌｉｍａｂ）、ラブリズマブ、レファネズマブ（Ｒｅｆａｎｅｚｕｍａｂ）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）、レラトリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）、レムトルマブ（Ｒｅｍｔｏｌｕｍａｂ）、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ（Ｒｉｎｕｃｕｍａｂ）、リサンキズマブ（Ｒｉｓａｎｋｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ、リババズマブペゴール（Ｒｉｖａｂａｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、ロバツムマブ（Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｒｍａｂ、ロレデュマブ（Ｒｏｌｅｄｕｍａｂ）、ロミキマブ（Ｒｏｍｉｌｋｉｍａｂ）、ロモソズマブ、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロスマンツズマブ（Ｒｏｓｍａｎｔｕｚｕｍａｂ）、ロバルピツズマブテシリン、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ロザノリキシズマブ（Ｒｏｚａｎｏｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、ラプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、ＳＡ２３７、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サムロタマブベトチン（Ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、セリクレルマブ（Ｓｅｌｉｃｒｅｌｕｍａｂ）、セリバンツマブ（Ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ）、セトキサキシマブ（Ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ）、セトルスマブ（Ｓｅｔｒｕｓｕｍａｂ）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、シブロツズマブ（Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、シルツキシマブ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シルトラツマブベトチン（Ｓｉｒｔｒａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ（Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、ソネプシズマブ（Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、スパルタリズマブ、スタムルマブ（Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スプタブマブ（Ｓｕｐｔａｖｕｍａｂ）、スチムリマブ（Ｓｕｔｉｍｌｉｍａｂ）、スビズマブ（Ｓｕｖｉｚｕｍａｂ）、スブチラトキシマブ（Ｓｕｖｒａｔｏｘｕｍａｂ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（Ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タラコツズマブ（Ｔａｌａｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、タムツベトマブ（Ｔａｍｔｕｖｅｔｍａｂ）、タネズマブ（Ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、タプリツモマブパプトックス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ）、タレクスツマブ（Ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）、タボリマブ、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、テリモマブアリトクス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、テポディタマブ（Ｔｅｐｏｄｉｔａｍａｂ）、テプロツムマブ、テシドルマブ（Ｔｅｓｉｄｏｌｕｍａｂ）、テツロマブ（Ｔｅｔｕｌｏｍａｂ）、テゼペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ（Ｔｉｂｕｌｉｚｕｍａｂ）、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、チガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、チミグツマブ（Ｔｉｍｉｇｕｔｕｚｕｍａｂ）、チモルマブ（Ｔｉｍｏｌｕｍａｂ）、チラゴルマブ（Ｔｉｒａｇｏｔｕｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トムゾツキシマブ（Ｔｏｍｕｚｏｔｕｘｉｍａｂ）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トサトクスマブ（Ｔｏｓａｔｏｘｕｍａｂ）、トシツモマブ、トベツマブ（Ｔｏｖｅｔｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、トレボグルマブ（Ｔｒｅｖｏｇｒｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツビルマブ（Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）、バダスツキシマブタリリン（Ｖａｄａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔａｌｉｒｉｎｅ）、バナリマブ（Ｖａｎａｌｉｍａｂ）、ポラツズマブベドチン（Ｖａｎｄｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、バンチクツマブ（Ｖａｎｔｉｃｔｕｍａｂ）、バヌシズマブ（Ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バリサクマブ（Ｖａｒｉｓａｃｕｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマブ（Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベルツズマブ（Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ（Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ）、ビシリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボロキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）、ボンレロリズマブ（Ｖｏｎｌｅｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ボプラテリマブ（Ｖｏｐｒａｔｅｌｉｍａｂ）、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ（Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ブナキズマブ（Ｖｕｎａｋｉｚｕｍａｂ）、ゼンツズマブ（Ｘｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ザツキシマブ（Ｚａｔｕｘｉｍａｂ）、ゼノクツズマブ（Ｚｅｎｏｃｕｔｕｚｕｍａｂ）、ジラリムマブ（Ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）、ゾルベツキシマブ（Ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ）、ゾリモマブアリトックス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）からなる群から選択される抗体の少なくとも一部と、（ｉｖ）主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラス１受容体または主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラス２受容体と、からなる群から選択される領域を含む第２の領域と、を含み、ＭＨＣクラス１受容体は、腫瘍抗原、新抗原、もしくは自己抗原に由来するペプチドに結合するか、またはＭＨＣクラス２受容体は、腫瘍抗原、新抗原、もしくは自己抗原に由来するペプチドに結合する、キメラ血小板受容体。

５１．
（ａ）実施形態１～５または５０のいずれか１つに記載のキメラ血小板受容体を提示する操作された血小板であって、操作された血小板は、非血栓形成性および非免疫原性となるように前駆巨核球を遺伝子改変することによって産生されたものである、操作された血小板と、
（ｂ）毒素、タンパク質、小分子薬、および血小板内の小胞内にパッケージされた核酸からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤であって、
ｉ）治療剤は、核酸またはタンパク質であり、ローディングは、前駆体巨核球での発現を介して起こるか、または
ｉｉ）治療剤は、操作された血小板を治療剤とインキュベートすることによってロードされる、治療剤と、を含む、治療的送達システム。

Claims (53)

1. キメラ血小板受容体であって、前記受容体が、
   ａ）血小板刺激ドメインであり、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）受容体からのドメインを含む細胞内ドメインと、
   ｂ）標的を認識して結合する異種標的化ドメインと、を含む、キメラ血小板受容体。
2. 前記細胞内ドメインが、糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）、Ｃ型レクチン様受容体２（ＣＬＥＣ－２）、ＩｇＧ受容体ＩＩａのＦｃフラグメント（ＦＣｇＲ２Ａ）、高親和性免疫グロブリンイプシロン受容体サブユニットガンマ（ＦＣＥＲＧ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー１（ＣＬＥＣ１）、またはＩｇＧ受容体ＩＩのＦｃフラグメント（ＦＣＧＲ２）からの１つ以上のドメイン、それらの部分またはフラグメントを含む、請求項１に記載のキメラ血小板受容体。
3. 免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）受容体からの前記ドメインが、配列番号５、７、１４および／または１９から選択される受容体のドメインである、請求項１または２に記載のキメラ血小板受容体。
4. 前記標的化ドメインが、前記標的に特異的に結合する標的結合リガンドまたはそのフラグメントを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のキメラ血小板受容体。
5. 前記標的化ドメインが、前記標的に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のキメラ血小板受容体。
6. 前記標的化ドメインが、可変重鎖ドメインおよび／または可変軽鎖ドメイン、任意選択でｓｃＦｖを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のキメラ血小板受容体。
7. 前記標的が、腫瘍抗原、新抗原または自己抗原である、先行請求項のいずれか一項に記載のキメラ血小板受容体。
8. 前記標的が、
   ａ）疾患、障害もしくは状態に関連する抗原、および／または
   ｂ）対象の体内の標的組織もしくは細胞であり、任意選択で、前記標的組織または細胞が、がん組織または細胞である、先行請求項のいずれか一項に記載のキメラ血小板受容体。
9. 前記異種標的化ドメインへの前記標的の結合が、前記キメラ血小板受容体を含む血小板の脱顆粒をもたらす、先行請求項のいずれか一項に記載のキメラ血小板受容体。
10. 先行請求項のいずれか一項に記載のキメラ血小板受容体をコードする核酸。
11. 巨核球特異的プロモーターをさらに含む、請求項１０に記載の核酸。
12. 前記核酸が、異種発現配列、任意選択で異種プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１０または１１に記載の核酸。
13. 請求項１０～１２のいずれか一項に記載の核酸を含む、ベクター。
14. 請求項１０～１２のいずれか一項に記載の核酸または請求項１３に記載のベクターを含む、ウイルスベクターまたはウイルス粒子。
15. （ａ）請求項１～９のいずれか一項に記載のキメラ血小板受容体、および／または
    （ｂ）請求項１０～１２のいずれか一項に記載の核酸、および／または
    （ｃ）請求項１３に記載のベクター、および／または
    （ｄ）請求項１４に記載のウイルスベクターまたはウイルス粒子、を含む、巨核球またはその前駆体。
16. 人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、造血幹細胞、または骨髄前駆細胞である、請求項１５に記載の前駆体。
17. 請求項１～９のいずれか一項に記載のキメラ血小板受容体、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の核酸、請求項１３に記載のベクターおよび／または請求項１４に記載のウイルスベクターもしくは粒子を含む、操作された血小板。
18. 血栓形成能を低下させ、かつ／または
    血栓形成能を低下させた血小板を産生することができる、遺伝子改変された巨核球またはその前駆体。
19. 血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質、
    血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質、および／または
    血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質、をコードする遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または少なくとも１０個の遺伝子の破壊または欠失を含む、請求項１８に記載の遺伝子改変された巨核球またはその前駆体。
20. 前記巨核球またはその前駆体が、少なくとも
    血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードする１つの遺伝子、
    血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質をコードする１つの遺伝子、および
    血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質をコードする１つの遺伝子、の破壊または欠失を含み、
    任意選択で、少なくとも
    血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードする２つの遺伝子、
    血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質をコードする２つの遺伝子、および
    血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質をコードする２つの遺伝子、の破壊を含み、
    任意選択で、少なくとも
    血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードする３つの遺伝子、
    血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質をコードする３つの遺伝子、および
    血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質をコードする３つの遺伝子、の破壊を含む、請求項１８または１９に記載の遺伝子改変された巨核球またはその前駆体。
21. 血栓形成の一次刺激の認識に関与するタンパク質をコードする前記少なくとも１つ、２つ、または３つの遺伝子が、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸおよびＧＰＶＩ（ＧＰ６）、ＩＴＧＡ２Ｂ、ＣＬＥＣ２、インテグリンｓ α_ＩＩｂβ_３、α_２β_１、α_５β_１およびα_６β_１からなる群から選択されるか、またはＧＰＶＩおよびＩＴＧＡ２Ｂからなる群から選択され、
    血栓形成の二次メディエーターの認識に関与するタンパク質をコードする前記少なくとも１つ、２つ、または３つが、Ｐａｒ１、Ｐａｒ４、Ｐ２Ｙ１２、ＧＰＩｂ／Ｖ／ＩＸ、トロンボキサン受容体（ＴＢＸＡ２Ｒ）、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｘ１およびインテグリンα_ＩＩｂβ_３からなる群から選択されるか、またはＰａｒ１、Ｐａｒ４およびＰ２Ｙ１２からなる群から選択され、かつ／あるいは
    血栓形成の二次メディエーターの放出に関与するタンパク質をコードする前記少なくとも１つ、２つ、または３つの遺伝子が、Ｃｏｘ１、ＨＰＳおよびトロンボキサンＡシンターゼ（ＴＢＸＡＳ１）からなる群から選択されるか、またはＣｏｘ１およびＨＰＳからなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の遺伝子改変された巨核球またはその前駆体。
22. 以下の遺伝子：
    ＧＰＶＩ、ＩＴＧＡ２Ｂ、Ｐａｒ１、Ｐａｒ４、Ｐ２Ｙ１２、Ｃｏｘ１およびＨＰＳの各々が、破壊または欠失される、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の遺伝子改変された巨核球またはその前駆体。
23. 前記巨核球もしくはその前駆体によって、または前記遺伝子改変された巨核球もしくはその前駆体によって産生された前記血小板が、
    ａ）通常は血餅形成をもたらす内因性刺激に応答せず、
    ｂ）他の活性化血小板によって動員されず、かつ／または
    ｃ）活性化すると、患者の内因性血小板を動員および活性化することができない、請求項１５に記載の巨核球もしくはその前駆体、または請求項１８～２２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された巨核球もしくはその前駆体。
24. 前記破壊が、前記血小板受容体をコードする前記遺伝子の発現を、任意選択でＲＮＡ干渉構築物（ＲＮＡｉ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、またはショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）で変化させることを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球またはその前駆体。
25. 非免疫原性である、先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球またはその前駆体。
26. ａ）内因性ＭＨＣクラス１の前記機能が破壊され、かつ／または
    ｂ）β２ミクログロブリン遺伝子が破壊されている、先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球またはその前駆体。
27. 前記巨核球またはその前駆体が、請求項１～９のいずれか一項に記載のＣＰＲまたは請求項１０～１２のいずれか一項に記載の核酸、請求項１３に記載のベクターまたは請求項１４に記載のウイルスベクターもしくはウイルス粒子を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球またはその前駆体。
28. 請求項１８～２７のいずれか一項に記載の操作された巨核球またはその前駆体によって産生された、操作された血小板。
29. 前記操作された血小板が、血栓形成能を低下させ、請求項１～９のいずれか一項に記載の前記ＣＰＲまたは請求項１０～１２のいずれか一項に記載の核酸、請求項１３に記載のベクターまたは請求項１４に記載のウイルスベクターもしくはウイルス粒子を含み、任意選択で、前記血小板が標的化送達のためのカーゴを含む、請求項２８に記載の操作された血小板。
30. 前記カーゴが、治療剤または造影剤、任意選択で受動的にロードされたか、または遺伝的にコードされた治療剤もしくは画像剤であり、任意選択でエンドサイトーシスおよび吸収によって受動的にロードされる、請求項２９に記載の操作された血小板。
31. 先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球または操作された血小板、およびカーゴを含み、任意選択で前記カーゴが治療剤である、送達システム。
32. 先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球または操作された血小板、およびカーゴを含む標的化送達システムであって、前記操作された巨核球または操作された血小板または標的化送達血小板が、請求項１～９のいずれか一項に記載の１つ以上のＣＰＲ、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の核酸、請求項１３に記載のベクター、または請求項１４に記載のウイルス粒子もしくはウイルスベクターのうちの１つ以上を含み、任意選択で、前記カーゴが治療剤である、標的化送達システム。
33. カーゴタンパク質またはペプチドをコードする核酸をさらに含み、
    任意選択で、前記核酸が、巨核球および／または血小板における発現を駆動するのに適した配列を含み、任意選択で、巨核球および／または血小板における発現を駆動するのに適した前記配列が、巨核球特異的プロモーターおよび／または血小板特異的プロモーターを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球もしくはその前駆体、または先行請求項のいずれか一項に記載の操作された血小板、または請求項３１に記載の送達システムまたは請求項３２に記載の標的化送達システム。
34. カーゴタンパク質またはペプチドをコードする前記核酸が、異種核酸配列を含む、請求項３３に記載の操作された巨核球もしくはその前駆体、または請求項３３に記載の操作された血小板、または請求項３３に記載の送達システムまたは請求項３３に記載の標的化送達システム。
35. 先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球または操作された血小板、およびカーゴを含み、任意選択で前記カーゴが治療剤である、治療的送達システム。
36. 前記カーゴ、任意選択で前記治療剤が、α顆粒内に包装される、請求項３５に記載の治療的送達システム。
37. 前記カーゴ、任意選択で前記治療剤が、α顆粒局在化シグナルを含む、請求項３５または３６に記載の治療的送達システム。
38. 前記カーゴ、任意選択で前記治療剤が、前記巨核球または血小板の表面をコーティングする、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の治療的送達システム。
39. 前記カーゴ、任意選択で前記治療剤が、タンパク質である、先行請求項のいずれか一項に記載の治療的送達システム。
40. 前記カーゴ、任意選択で前記治療剤が、核酸である、先行請求項のいずれか一項に記載の治療的送達システム。
41. 前記カーゴ、任意選択で前記治療剤が、小分子であり、任意選択で前記表面をコーティングする、先行請求項のいずれか一項に記載の治療的送達システム。
42. 血小板を産生するために、先行請求項のいずれか一項に記載の巨核球またはその前駆体を使用する方法であって、血小板の産生を引き起こす条件下で、前記巨核球または巨核球前駆体をインキュベートする工程を含む、方法。
43. 先行請求項のいずれか一項に記載の操作された血小板を産生する方法であって、前記方法が、血小板の産生を引き起こす条件下で、先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球またはその前駆体をインキュベートすることを含む、方法。
44. 前記血小板を前記治療剤とインキュベートすることによって、前記血小板に治療剤を装填する工程をさらに含む、請求項４２または４３に記載の方法。
45. 医学に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球、操作された血小板、および／またはＣＰＲ。
46. 治療用カーゴもしくは画像用カーゴの送達、またはがん、自己免疫疾患、および／もしくは感染症の治療もしくは予防に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球、操作された血小板、および／またはＣＰＲ。
47. 先行請求項のいずれか一項に記載の有効量の任意の１つ以上の操作された巨核球、操作された血小板、および／またはＣＰＲを投与することを含む、カーゴを送達する方法。
48. 体内の標的組織または部位への標的化カーゴ送達の方法であって、前記方法が、先行請求項のいずれか一項に記載の有効量の任意の１つ以上の操作された巨核球、操作された血小板、および／またはＣＰＲを投与することを含み、前記ＣＰＲの前記標的化ドメインが、前記体内の前記標的組織または部位に結合する、方法。
49. カーゴを送達する非治療的方法を、それを必要とする対象に送達する、方法。
50. 先行請求項のいずれか一項に記載の有効量の任意の１つ以上の操作された巨核球、操作された血小板、および／またはＣＰＲを投与することを含む、治療方法であって、任意選択で、前記方法が、がん、自己免疫疾患、および／または感染症のうちの１つ以上の治療または予防のためのものである、方法。
51. がん、自己免疫疾患、および／または感染症のうちの１つ以上の治療または予防のための医薬品の製造における、先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球、操作された血小板、および／またはＣＰＲのうちの１つ以上の、使用。
52. 前記巨核球もしくはその前駆体、または操作された血小板を、それを必要とする患者に投与することによって、カーゴ、任意選択で治療剤を送達するための、先行請求項のいずれか一項に記載の巨核球もしくはその前駆体、または操作された血小板を使用する方法。
53. 以下の：
    先行請求項のいずれか一項に記載の操作された巨核球、
    先行請求項のいずれか一項に記載の操作された血小板、
    治療剤および／もしくは造影剤、
    先行請求項のいずれか一項に記載のＣＰＲ、ならびに／または
    先行請求項のいずれか一項に記載のＣＰＲをコードする核酸、のうちの２つ以上を含む、キット。

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