WO2007123234A1 - 抗てんかん作用増強剤 - Google Patents

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WO2007123234A1
WO2007123234A1 PCT/JP2007/058782 JP2007058782W WO2007123234A1 WO 2007123234 A1 WO2007123234 A1 WO 2007123234A1 JP 2007058782 W JP2007058782 W JP 2007058782W WO 2007123234 A1 WO2007123234 A1 WO 2007123234A1
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antiepileptic
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receptor antagonist
leukotriene receptor
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PCT/JP2007/058782
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Yukitoshi Takahashi
Daisuke Yamashita
Original Assignee
National Hospital Organization
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an antiepileptic effect enhancer and the like.
  • a leukotriene receptor antagonist comprises a leukotriene receptor antagonist, an antiepileptic agent that enhances the antiepileptic effect characterized by being administered in combination with an antiepileptic drug, and includes a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug.
  • the antiepileptic agent with enhanced antiepileptic activity, and the use of the drug comprises a leukotriene receptor antagonist, an antiepileptic agent that enhances the antiepileptic effect characterized by being administered in combination with an antiepileptic drug, and includes a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug.
  • Epilepsy is a chronic cerebral disease that occurs due to various causes, and is characterized by recurrent seizures (epileptic seizures) resulting from excessive activity of cerebral nerve cells. It is defined as accompanied by a variety of clinical and laboratory abnormalities. Epilepsy is broadly classified into localization-related epilepsy and generalized epilepsy according to the international classification by the International League of Epilepsy (ILAE) (see Non-Patent Document 1). In addition, epileptic seizures are classified into general seizures and partial seizures according to the epileptic focal force generated in the cerebrum and the manner in which epileptic discharge spreads in the brain (see Non-Patent Document 2). It is known that most epilepsy develops by the age of 15 and is especially prevalent in infancy.
  • ILAE International League of Epilepsy
  • Non-Patent Document 3 There are many unknown causes of epilepsy, but up to now, neuronal excitability is increased, suppression is weakened, and channel abnormalities are part of the cause. Recently, it has been reported that the breakdown of the immune system is involved in its development (see Non-Patent Document 3).
  • Epilepsy is a frequent neurological disease with a prevalence of 0.5 to 1%. In today's clinical setting, how to control epileptic seizures is an important issue in the treatment of epilepsy patients.
  • treatment strategies are established, and drug therapy using antiepileptic drugs is given priority first.
  • various antiepileptic drugs have been marketed.
  • refractory epilepsy which makes it difficult to control seizures due to drug resistance with existing antiepileptic drugs.
  • refractory epilepsy which makes it difficult to control seizures due to drug resistance with existing antiepileptic drugs.
  • refractory epilepsy which makes it difficult to control seizures due to drug resistance with existing antiepileptic drugs.
  • refractory epilepsy which makes it difficult to control seizures due to drug resistance with existing antiepileptic drugs.
  • refractory epilepsy which makes it difficult to control seizures due to drug resistance with existing antiepileptic drugs.
  • it must be used for a long time.
  • many patients are forced to discontinue administration due to side effects
  • carbamazepine which is often used for partial seizures
  • side effects such as liver damage, sleepiness, and skin rash
  • Sodium valproate which is often used for general seizures, has side effects such as weight gain, tremor, and hair loss.
  • side effects are a very serious problem, especially in patients with pediatric epilepsy.
  • side effects can be improved by enhancing the antiepileptic effect and, therefore, reducing the dose of antiepileptic drugs in patients who have already been administered one or more antiepileptic drugs.
  • the development of new concomitant drugs that can be used in the treatment of epilepsy is desired.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-050977
  • Patent Document 2 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-168718
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 2005/58879
  • Non-Patent Document 1 Epilepsy, 30th, 389-399, 1989
  • Non-patent 2 Epilepsy, 22nd, 489-501, 1981
  • Non-patent 3 Clinical 'and 'Development' immunology (Clinical & Devel opment immunology), XI 11, 241-252, 2004
  • the present inventors have surprisingly combined a leukotriene receptor antagonist, particularly pranlukast hydrate, with an antiepileptic drug described later. As a result, it was found that the antiepileptic effect of the antiepileptic drug was enhanced, and the present invention was completed.
  • an antiepileptic effect enhancer of an antiepileptic drug comprising a leukotriene receptor antagonist and administered in combination with an antiepileptic drug
  • an antiepileptic agent with enhanced antiepileptic activity comprising a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug
  • Antiepileptic drugs are phenobarbital, primidone, phenytoin, ethotoin, trimethadione, acetazolamide, sultiam, ethosuximide, acetilphenetride, nitrazepam
  • the antiepileptic drug is one or more selected from the group consisting of phenobarbital, primidone, phenytoin, ethosuximide, diazepam, clonazepam, clobazam, carbamazepine, sodium valproate, and zonisamide.
  • phenobarbital primidone, phenytoin, ethosuximide, diazepam, clonazepam, clobazam, carbamazepine, sodium valproate, and zonisamide.
  • Antiepileptic drugs include phenobarbital, phenytoin, ethosuximide, clonazepam, The agent according to [9], wherein the agent is one or more selected from the group consisting of clobazam, carbamazepine, sodium valproate, and zonisamide,
  • the leukotriene receptor antagonist is plannorecast hydrate, the daily dose is about 112.5 mg to about 450 mg, the antiepileptic drug is phenytoin, and its daily administration
  • the agent according to the above [1] or [2], wherein the amount is about 200 mg to about 300 mg, [16] the leukotrien receptor antagonist is plannorecast hydrate, and per day per kg g of the patient's body weight The agent according to the above [1] or [2], wherein the dose is about 2 mg to about 10 mg, the antiepileptic drug is phenytoin, and the daily dose thereof is about 20 mg to about 300 mg,
  • the leukotriene receptor antagonist is plannorecast hydrate, its daily dose is about 112.5 mg to about 450 mg, and the antiepileptic drug is sodium valproate, its daily The dose according to [1] or [2], wherein the dose of is about 300 mg to about 2500 mg,
  • the leukotriene receptor antagonist is pranlukast hydrate
  • the daily dose per kg of body weight is about 2 mg to about lO mg
  • the antiepileptic drug is sodium valproate
  • the agent according to [1] or [2] above, wherein the daily dose is about 300 mg to about 2500 mg
  • a method for enhancing the antiepileptic effect of an antiepileptic drug in a mammal comprising administering a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug to the mammal,
  • An antiepileptic method with enhanced antiepileptic action in a mammal comprising administering to the mammal a drug comprising a combination of a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug, and
  • a leukotriene receptor antagonist particularly pranlukast hydrate that has few side effects and does not cause drug interaction, and a synergistic effect brought about by the combination of an antiepileptic drug, one or two
  • the effect of enhancing antiepileptic effects for example, the effect of reducing the dose of antiepileptic drugs, the effect of improving the side effects of antiepileptic drugs, The effect of reducing the number of epileptic seizures and the effect of improving the degree of epileptic seizures can be obtained.
  • leukotriene receptor antagonists include, for example, pranlukast hydration (Pranlukast hydrate), Montelukast sodium, Zafirlukast, Ablukast, Pobilukast, Sulukast, Iralukast sodium, Berlukast, Little (Ritolukast), Cinalukast, Pirodomast, Tomelukast, Doqualast, MK—571, LY—203647, WY—46016, WY—48422, WY—49353, WY—49451, RG — 12553, MDL—43291, CGP—44044A, RG—14524, LY—287192, LY—290324, L—695499, RPR—105735B, WAY—125007, ⁇ T—4003, LM—1376, LY—290154, SR— 2566, L—740515
  • Pranlukast hydrate montelukast sodium and zafirlukast are preferable, and pranlukast hydrate is more preferable.
  • these leukotriene receptor antagonists can be manufactured by a well-known method.
  • montelukast sodium can be produced according to the method described in EP 0480717
  • zafirlukast can be produced according to the method described in EP 0199543.
  • leukotriene receptor antagonists are examples, and are not limited to these.
  • leukotriene receptor antagonists include not only those that have been found so far, but also those that will be found in the future.
  • epilepsy means a chronic cerebral disease characterized by paroxysmal brain dysfunction due to excessive neuronal discharge.
  • ILAE International League against Epilepsy
  • Generalized e pilepsies (3) Epilepsyes undetermined whether focal or generalized, or 7 (4) Special syndromes; IJ (Ipilepsia, 30th, 389-399, 1989).
  • Localization-related epilepsy further includes (1) Idiopathic localization-related epilepsy, (2) Symptomatic localization-related epilepsy, and (3) Cryptogenic localization. It can be divided into related epilepsy.
  • Idiopathic localization-related epilepsy includes, for example, Benign childhood epilepsy with centrote mporal spike, childhood epilepsy with sudden occipital wave (Childhood epilepsy wit occipital paroxysms), primary reading epilepsy, and the like.
  • symptomatic localization-related epilepsy for example, chronic progressive epilepsia partiali s contmua of childhood (Kojewmkow s svndrome), a unique seizure!
  • Generalized epilepsy is further divided into (1) idiopathic generalized epilepsy, (2) latent or symptomatic generalized epilepsy, and (3) symptomatic generalized epilepsy.
  • Idiopathic generalized epilepsy includes, for example, Benign neonatal familial convulsions, Benign neonatal cunvulsions, Infant benign myoclonic epilepsy in infancy , / J, Childhood absence epilepsy (Pyknolepsy), Juvenile absence epilepsy, Juvenile absence epilepsy, Juvenile absence epilepsy (Shock seizure) ( Juvenile myoclonic epilepsy (impulsive petit mal)), Ebile B temple large seizures (Epilepsy with grand mal seizures on awakening), idiopathic generalized epilepsy (Other generalized idiopathic epilepsi es not defined above), idiosyncratic With epileptic mode (Epilepsies wit h seizures specifically by specinc modes of activation).
  • latent or symptomatic generalized epilepsy for example, West syndrome unf antile spasms), Lennox, cast 1 ⁇ syndrome (Lenno x-Gastaut syndrome), myoclonic loss Epileptic epilepsy (Epilepsy with myoclonic-astatic seizures ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 1 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (Epilepsy with myoclonic absences), etc., etc.
  • symptomatic generalized epilepsy for example, early myoclonic month Early infantile epileptic encephalopathy with suppression burst, early infantile epileptic encephalopathy with suppression burst, other symptoms symptomatic generalized epilepsies not defined above) and specific syndromes.
  • epilepsy with uncertain focus or generality examples include neonatal seizures, infantile severe myoclonic epilepsy (Dravet syndrome) (Severe myoloni) c epilepsy in infancy (Dravet syndrome)), epilepsy with continuous spike— waves during slow wa ve sleep, acquired epilepsy aphasia (Landau-Kreffner syndrome) (Acquired pileptic aphasia (Landau-Kiefner-syndrome)), undecided other than upper self, (Other undetermined epilepsies not defined above), etc.
  • Special syndromes include, for example, febrile convulsions, isolated seizures or isolated status epile pticus, alcohol, drugs, eclampsia, non Seizures occurring only when there is an acute metabolic or toxic event due to factors such as alcohol, drugs, eclampsia, nonketotic hyperglycemia) etc.
  • epilepsy is preferably symptomatic localization-related epilepsy, symptomatic generalized epilepsy, etc.
  • symptomatic localization-related epilepsy is preferably temporal lobe epilepsy, frontal lobe epilepsy, parietal Leaf epilepsy, occipital lobe epilepsy and the like are preferable, and preferred symptomatic generalized epilepsy include West syndrome, Lennox's Gastau syndrome and the like.
  • the epilepsy in the present invention is an epilepsy that occurs in an infantile epilepsy that develops in infancy or childhood, or an adult, regardless of the type of epilepsy classified as described above. It is also classified as adult epilepsy, and childhood epilepsy is preferred.
  • epilepsy is classified into those whose onset is caused by a genetic predisposition (congenital), those caused by an organic lesion of the brain (acquired), and the like.
  • epilepsy resulting from organic lesions in the brain is preferred.
  • Ceredema eg, eclampsia, hypertensive encephalopathy, etc.
  • cerebral hypoxia eg, Adams' Stottus syndrome, breath holding, carbon monoxide poisoning, sinusoidal hypersensitivity Disease, cerebral infarction, etc.
  • brain trauma eg, birth injury, skull fracture, etc.
  • central nervous system infection eg, A IDS, brain abscess, cerebral cystosis, encephalitis (eg, Rasmussen encephalitis) , Acute disseminated encephalomyelitis (autoimmune encephalitis, etc.), falciparum malaria, meningitis, neurosyphilis, rabies, tetanus, toxoplasmosis, etc.
  • dilated brain lesions eg, intracranial hemorrhage, cancer, etc.
  • Abnormal hyperthermia e.g.
  • epilepsy caused by brain trauma, central nervous system infection, and the like can be mentioned. More preferred are central nervous system infections, especially epilepsy due to encephalitis.
  • epilepsy symptoms include epileptic seizures.
  • epileptic seizures are roughly divided into partial (focal, local) seizures and generalized seizures (Epilepsia, 22nd, 489-501). Page, 1981).
  • Partial seizures include, for example, simple partial seizures, complex partial seizures (eg; ⁇ includes automatism), and partial seizures. It can be mentioned that it develops into secondary seizures (Parial seizures evolving to secondarily generalized seizures).
  • General seizures include, for example, Absence seizures, Atypical absence, Myoclonic seizures, Clonic seizures, Tonic seizures, Tonic cclonic seizures, weakness seizures (loss AZj (Atonic seizures (Astatic)), etc .; 0, etc.
  • These epileptic seizures are epileptic seizures, as will be apparent to those skilled in the art. There is also an epileptic seizure with a consequent epileptic seizure.
  • barbituric acid antiepileptic drugs include phenobarbital, primidone, and hydantoin antiepileptic drugs, phenytoin, Phosphenytoin, ethotoin, phenytoin + phenobarbital (for example, phenytoin + phenobarbital (2: 1), phenytoin 'phenobarbital (2.5: 1) Formulation, Phenitoin.
  • an oxazolidine antiepileptic drug trimethadione, as a sulfonamide antiepileptic drug, as acetazolamide, sulthiame, zonisamide, topiramate, succinide antiepileptic drug, (Ethosuximide), acetylpheneturide, benzodiazepine antiepileptic drugs, nitrazepam, diazepam, clonazepam, clobazem, clobazamyl, clobazem, clobazem
  • Antiepileptic drugs include carbamazepine, oxcarbazepine, branched fatty acid antiepileptic drugs, valproic acid, sodium valproate, divalproec Sodium (divalproex sodium, a 1: 1 combination of valproic acid and valproic acid sodium), amino acid derivative antiep
  • phenobarbital preferably, phenobarbital, primidone, phenytoin, ethotoin, trimethadione, acetazolamide, sultiam, ethosuximide, acetyl phenetride, nitrazepam, diazepam, clonazepam, clobazam, carbamazepine, valpromide, Gabapentin and the like, more preferably, phenobarbital, primidone, phenytoin, ethosuximide, diazepam, clonazepam, clobazam, carbamazepine, sodium valproate, zonisamide, particularly preferably phenobarbital, Examples include ditoin, ethosuximide, clonazepam, clobazam, carbamazepine, sodium valproate, and zonisamide.
  • an antiepileptic drug for example, as an antiepileptic drug having a sodium channel inhibitory action
  • phenytoin p henytoin li Nore ⁇ d phenytoin + phenobarbit al, for example, phenytoin 'phenobarbital (2: 1) combination 1J, phenytoin' phenobarbital Tar (2.5: 1), Phenitoin / Phenobarbital (3: 1), Phosphenytoin, Canolebamazepine, Oxcarbazepine, / Norepro Acid valproic acid), sodium valproate sodium, divalproex sodium (1: 1 combination of nonoleproic acid and sodium valproate), lamotrigine, zonisa mide , Fenorenomate (felbamate), topiramate (topiramate), norefinamide (ru finamide), an antiepileptic drug having a sodium channel inhibitory action
  • phenytoin
  • the present invention by using a combination of a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug (hereinafter sometimes abbreviated as the drug combination of the present invention), for example, the anti-epileptic drug described below. Effects such as enhancing the antiepileptic effect of the epilepsy drug can be obtained.
  • the leukotriene receptor antagonist and the antiepileptic drug may be used singly or in appropriate combination of two or more.
  • the present specification also discloses prevention and / or treatment and / or symptom improvement of epilepsy, which comprises a leukotriene receptor antagonist.
  • This simultaneous lj is intended to prevent and / or treat epilepsy and improve Z or symptoms by using only leukotriene receptor antagonists, without combining antiepileptic drugs.
  • the dose of the leukotriene receptor antagonist may be in accordance with the description of the dose of pranlukast hydrate, montelukast or zafirlukast described later.
  • a single preparation is administered in the form of a combination drug containing a leukotriene receptor antagonist, an antiepileptic drug and a commonly used additive (preparation base).
  • a combination drug containing a leukotriene receptor antagonist, an antiepileptic drug and a commonly used additive (preparation base).
  • it can be administered in separate preparations, that is, it can be administered as a concomitant drug.
  • the drug combination of the present invention is preferably administered as a concomitant drug. When administered as a concomitant drug, it may be administered at the same time or with a time difference.
  • the leukotriene receptor antagonist when administration is performed with a time lag, the leukotriene receptor antagonist may be administered first, the antiepileptic drug may be administered later, or the antiepileptic drug may be administered first, and the leukotriene receptor antagonist.
  • the drug may be administered later, and the method of administration, the number of administrations per day may be the same or different.
  • the leukotriene receptor antagonist when administered orally, either orally or parenterally, the antiepileptic drug is administered orally or parenterally.
  • antiepileptic drugs are preferably administered orally when leukotriene receptor antagonists, which can be administered either orally or parenterally, are administered orally.
  • the weight ratio of leukotriene receptor antagonist to antiepileptic drug in the drug combination of the present invention is not particularly limited. Absent.
  • a leukotriene receptor antagonist comprising a leukotriene receptor antagonist and administered in combination with an antiepileptic agent
  • leukotriene receptor antagonist and the antiepileptic agent are administered in separate preparations in combination.
  • a concomitant drug When administered as a concomitant drug, as described above, when administering at the same time or after a time difference, the leukotriene receptor antagonist is administered first, and antiepileptic is administered. The drug may be administered later, the antiepileptic drug may be administered first, and the leukotriene receptor antagonist may be administered later.
  • the antiepileptic drug when the leukotriene receptor antagonist, which can be administered orally or parenterally, is administered orally as described above, can be administered either orally or parenterally.
  • the antiepileptic drug when the drug is administered parenterally, it is preferred that the antiepileptic drug be administered orally when the antiepileptic drug is administered orally or parenterally and the oral nicotinic receptor antagonist is administered orally.
  • composition comprising a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug
  • a leukotriene receptor antagonist includes a leukotriene receptor antagonist, an antiepileptic drug and a commonly used additive (formulation base). It means the form of the formulated compound.
  • formulation base means the form of the formulated compound.
  • an antiepileptic effect enhancer of an antiepileptic drug comprising a leukotriene receptor antagonist is used in combination of a leukotrien receptor antagonist and an antiepileptic drug.
  • the antiepileptic drug used in combination with the leukotriene receptor antagonist is preferably administered as a concomitant drug which may be administered in the form of the above-mentioned combination drug or concomitant drug.
  • the administration method may be oral administration or parenteral administration as described above.
  • administering a leukotrien receptor antagonist and an antiepileptic drug to a mammal is described later by combining an antiepileptic drug used in combination with a leukotrien receptor antagonist.
  • the antiepileptic drug used in combination with the reene receptor antagonist is preferably administered as a concomitant drug which may be administered in the form of the above-mentioned combination drug or concomitant drug.
  • a concomitant drug When administered as a concomitant drug, it may be administered simultaneously as described above, or may be administered with a time difference.
  • the administration method in this case, it may be oral administration or parenteral administration as described above.
  • the dose as a combination drug or a concomitant drug used in combination of a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug varies depending on age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc.
  • oral administration it is usually administered orally once to several times a day in the range of lmg to 5000mg each time per adult.
  • parenteral administration each adult is administered parenterally once a day in the range of 0.1 mg to 500 mg each.
  • parenteral administration is intravenous, it is administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dosage of pranlukast hydrate used in the drug combination or single administration of the present invention is, for example, about 25 mg to about 2500 mg, preferably about 112.5 mg to about 450 mg, per day for an adult. More preferably, it is about 225 mg to about 450 mg.
  • Pranlukast hydrate is preferably administered orally once to several times a day, preferably once to four times a day, more preferably once to twice a day. Is preferred. Moreover, it may be orally administered in 1 to several capsules per dose, and preferably administered orally in!: 2 capsules per dose.
  • the dosage of pranlukast hydrate for children is preferably about 2 mg to about 10 mg per kg body weight of a pediatric patient, more preferably about 5 mg to about 8 mg per kg body weight, and more preferably Is about 7 mg / kg body weight.
  • the maximum daily dose is preferably about 450 mg.
  • pranlukast hydrate For pediatric patients weighing 25 kg or more and less than 35 kg, pranlukast hydrate should be about lOOmg to about 20 per day. It is more preferable to administer Omg, preferably about 10 mg or about 200 mg. For pediatric patients weighing 35 kg or more and less than 45 kg, it is preferred to administer about 14 Omg to about 280 mg of pranlukast hydrate per day, more preferably about 140 mg or about 280 mg. In order to administer pranlukast hydrate to children, it is preferable to use pranlukast hydrate dry syrup (eg, trade name: onon dry syrup).
  • pranlukast hydrate dry syrup eg, trade name: onon dry syrup.
  • Examples of the dosage and administration method of zafirlukast used for the drug combination or single administration of the present invention include, for example, a method in which about 20 mg to about lOOmg per day is orally administered twice a day. Of course, it may be appropriately increased or decreased according to age and symptoms.
  • Examples of the dosage and administration method of montelukast used for the drug combination or single administration of the present invention include, for example, in the case of an adult, a method of orally administering about 8 mg to about 12 mg per day once a day. . In the case of children, methods include oral administration of about 3 mg to about 7 mg per day once a day.
  • the dosage and administration method of the antiepileptic drug used in the drug combination of the present invention is as follows.
  • the dosage and administration method of each antiepileptic drug are as follows. Illustrate.
  • Examples of the dosage and administration method of sodium valproate used in the drug combination of the present invention include the method of oral administration of about 300 mg to about 2500 mg per day divided into 2 to 3 times per day, etc. . However, it may be increased or decreased as appropriate according to age and symptoms.
  • zonisamide used in the drug combination of the present invention for adults, about 1OOmg to about 200mg per day is orally administered once a day or divided into 2 to 3 times a day. Thereafter, the dose is increased every 1 to 2 weeks, and the daily dose is gradually increased from about 200 mg to about 400 mg.It is orally administered once a day or divided into 2 to 3 times a day, and the maximum daily dose is about 600 mg. And the like. In the case of children, initially about 2 mg / kg per day (mg / kg is the unit of mg per kg body weight.
  • the dose and method of administration of clobazam used in the drug combination of the present invention is about 10 mg / day for adults, gradually increasing according to the symptoms, and the maintenance dose being about 1 day.
  • Examples include oral administration of lOmg to about 30mg once a day or divided into 2 to 3 times a day, and the dosage may be adjusted according to the symptoms.
  • the maximum daily dose is about 40mg.
  • maintenance dose is about 0.2 mg / kg to about 0.8 mg / kg once a day or 1 Oral administration divided into 2 to 3 times a day, the dose may be adjusted according to the symptoms.
  • the maximum daily dose is about 1. Omg / kg.
  • the dosage and administration method of clonazebam used in the drug combination of the present invention is about 0.5 mg to about 1 mg per day divided into once a day or 2 to 3 times a day for adults or children. Thereafter, the dose is gradually increased until the optimum effect is obtained according to the symptoms, and the maintenance dose is about 2 mg to about 6 mg per day orally administered in 1 to 3 divided doses per day. For infants and toddlers, administer approximately 0.025 mg / kg body weight per day once a day or divided into 2 to 3 times a day, then gradually increase until the optimal effect is obtained according to the symptoms.
  • the maintenance dose includes oral administration of about 0.1 mg / kg body weight per day divided into once a day or 2 to 3 times a day.
  • the dosage and administration method of phenobarbital used in the drug combination of the present invention include, for adults, a method of orally administering about 30 mg to about 200 mg per day once or four times a day. Can be mentioned. In the case of children, the dosage may be adjusted according to the age and symptoms, and may be administered orally once or multiple times a day.
  • the dosage and administration method of ethosuximide used in the drug combination of the present invention include, for adults, a method of orally administering about 450 mg to about lOOOmg per day divided into 2 to 3 times a day. . In the case of children, the method includes oral administration of about 150 mg to about 600 mg per day once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the dosage of the antiepileptic drug described above is not limited to those exemplified, but may be appropriately increased or decreased depending on age, symptoms, combination with a concomitant drug, and the like. Absent.
  • the administration method of the antiepileptic drug used for the drug combination of the present invention is not particularly limited, but oral administration, intravenous administration, rectal administration and the like are preferable.
  • the combination of a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug used in the drug combination of the present invention is preferably, for example, plannorecast hydrate as a leukotriene receptor antagonist and an antiepileptic drug.
  • phenobarbital As phenobarbital, primidone, phenytoin, ethotoin, trimethadione, acetazolamide, sultiam, ethosuximide, acetilphenetride, ditrazepam, diazepam, clonazepam, clobazam, carbamazepine, valproic acid natrimudium, penizamide
  • antiepileptic drugs As shown in the Examples below, for example, combinations of zonisamide, sodium valproate, phenyloin and clobazam, combinations of sodium valproate, phenyloin and clonazepam, combinations of phenyloin and carbamazepine, sodium valproate and And combinations with phenobarbital, combinations with phenytoin, carbamazepine and phenobarbital.
  • combinations of two or more antiepileptic drugs and drugs are not limited to those listed here, and combinations that are usually used for the treatment of epilepsy should also be used in the drug combination of the present invention. Can do.
  • the dose of each drug in the preferred combination used in the drug combination of the present invention exemplified above is the dose of pranlukast hydrate described above in adults and each antiepileptic drug. It can be applied in combination with the dose of the drug in adults, or the dose of pranlukast hydrate in children and the dose of each antiepileptic drug in children.
  • the dose should be about 11.25 mg to about 450 mg, and the daily dose of phenytoin should be about 20 Combinations of 0 mg to about 300 mg and valve mouth sodium dose of about 300
  • the dosage of each drug used in the above-described drug combination of the present invention varies depending on various conditions, for example, age, sex, weight, symptom, type of antiepileptic drug to be combined, etc. Therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient, and administration may be necessary beyond the range.
  • the effect brought about by the drug combination of the present invention is due to a synergistic effect caused by the combined use of a leukotriene receptor antagonist, particularly plannorecast hydrate, and an antiepileptic drug, that is, an antiepileptic drug.
  • a leukotriene receptor antagonist particularly plannorecast hydrate
  • an antiepileptic drug that is, an antiepileptic drug.
  • Antiepileptic effects can be enhanced, for example, by reducing the dose of antiepileptic drugs, improving the side effects of antiepileptic drugs, reducing the number of seizures, improving the degree of epileptic seizures, suppressing drug resistance, and developing in epileptic patients. These include improvement of disability, suppression of brain function decline, suppression of neuronal cell death, and suppression of site force-in that induces excitotoxicity.
  • the effects listed here are not limited to one type, and two or more types may be expressed simultaneously.
  • the antiepileptic effect enhancer is to enhance and / or promote the effect in comparison with the effect of administration of only one or a combination of two or more antiepileptic drugs. It means an agent and / or an agent that has an effect of shortening the time of onset of the drug effect, that is, an effect that has a rapid effect or a drug effect.
  • the antiepileptic effect enhancer includes an antiepileptic drug dose reducing agent, an antiepileptic drug side effect improving agent, an epileptic seizure frequency reducing agent, an epileptic seizure reducing agent, a drug resistance agent. Also included are inhibitors of developmental disorders in children with epilepsy, inhibitors of impaired brain function, inhibitors of cranial nerve cell death, and inhibitors of cytokines that induce excitotoxicity.
  • the antiepileptic drug dose-reducing agent refers to a drug effect without lowering the expected effect as compared to the effect of administration of only one or a combination of two or more antiepileptic drugs. It means an agent that has the effect of reducing the dose of the antiepileptic drug while sufficiently maintaining the above.
  • the side effect ameliorating agent for an antiepileptic drug means an agent having an effect of improving various undesirable effects that may occur in treatment with an antiepileptic drug.
  • Such side effects include, for example, liver damage, sleepiness, skin rash, weight gain, tremor, hair loss, Name disorder, gingival proliferation, aplastic anemia, headache, thrombocytopenia, diplopia, dizziness, nystagmus, gastrointestinal disorders, nausea, syntactic disorder, leukopenia, granulocytopenia, dermatitis, systemic lupus erythematosus Erythematosus (SLE), mania, sensory abnormalities, megaloblastic anemia, osteopenia, hirsutism, adenoma, vomiting, confusion.
  • SLE systemic lupus erythematosus Erythematosus
  • the agent for reducing the number of seizures is to increase the dose of an antiepileptic drug as compared to the effect of administration of only one or a combination of two or more antiepileptic drugs. It means an agent having the effect of reducing the number of epileptic seizures.
  • the agent for improving the degree of epileptic seizure is an increase in the dose of an antiepileptic drug as compared to the effect of administration of only one or a combination of two or more antiepileptic drugs. It means an agent having an effect of improving the degree of symptoms of epileptic seizures.
  • Symptoms of such seizures include, for example, physical rigidity, seizures, weakness, abnormal sensation, loss of consciousness, consciousness turbidity, numbness, numbness, tinnitus, hallucinations, hallucinations, facial pallor, flushing Napping, pupil dilation, involuntary movement of the eyelids, respiratory depression, salivation, dizziness, sweating, nausea, memory impairment, cognitive impairment, loudness, nodding, repeated limb movement, etc. Can be mentioned. Further, to improve the degree of epileptic seizure symptoms means to reduce the intensity of the above-mentioned epileptic seizure symptoms, to shorten the time, to reduce the number of times.
  • the developmental disorder means a developmental disorder that causes epilepsy, a developmental disorder associated with epilepsy, or a developmental disorder that occurs after an epileptic seizure.
  • Examples of such developmental disorders include learning disorders. (Learning Disorder: LD), cerebral palsy, mental retardation, pervasive developmental disorders (eg, autism, Wasperger syndrome, etc.), attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD), etc. .
  • examples of a method for evaluating the antiepileptic effect of the drug combination of the present invention include known evaluation methods generally used in clinical practice, such as observation of the number and degree of epileptic seizures, electroencephalogram, and the like.
  • “prevention” refers to the suppression of epileptic seizures by administration when a sign of epileptic seizures is detected, and “treatment” prevents reoccurrence of epileptic seizures.
  • ⁇ Improving symptoms '' means reducing or reducing the number and extent of epileptic seizures, and ⁇ drug interaction '' when multiple drugs are administered in combination. This means that it affects the absorption, distribution, protein binding, metabolism and excretion of drugs, and increases or decreases the pharmacological action of drugs, increases side effects, emerges of new side effects, or exacerbates the underlying disease. .
  • plannorecast hydrate used in the drug combination of the present invention is extremely low, and it has been confirmed that it is sufficiently safe for use as a pharmaceutical product.
  • the minimum lethal dose was 2000 mg / kg or more when administered orally or subcutaneously to mice and rats (both male and female).
  • the drug combination of the present invention provides a useful effect of enhancing the antiepileptic effect as described above in the treatment of epilepsy as compared to the case where the antiepileptic drug is administered alone.
  • the drug combination of the present invention can be applied to mammals (humans and non-human animals (eg, monkeys, hidges, rabbits, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.)). is there.
  • mammals humans and non-human animals (eg, monkeys, hidges, rabbits, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.)
  • the effect of enhancing the antiepileptic effect for example, the effect of reducing the dose of antiepileptic drugs, the number of epileptic seizures, by oral or parenteral administration to mammals, preferably humans. It is possible to obtain the effects of reducing and improving the degree of epileptic seizures.
  • a leukotriene receptor antagonist when a leukotriene receptor antagonist is administered alone, it can be expected to have an effect of preventing or treating epilepsy and / or improving symptoms.
  • leukotriene receptor antagonists can also be used as adjuvants for antiepileptic drugs.
  • the anti-epileptic and anti-epileptic agent is an agent having the effect brought about by the above-described drug combination of the present invention, ie, an anti-epileptic drug, on the premise that the anti-epileptic force and the anti-epileptic drug are always administered together. It corresponds to the antiepileptic effect enhancer.
  • the drug combination of the present invention further includes 1) complementation of the effects of the drug combination of the present invention and Z Or 2) pharmacokinetics associated with the drug combination of the present invention, improvement of absorption, dose reduction, and / or 3) concomitant drugs in combination with other drugs to reduce side effects associated with the drug combination of the present invention May be administered as
  • the other drug may be a low molecular weight compound or a high molecular weight protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. May be.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose. Further, the ratio between the dose of leukotriene receptor antagonist and antiepileptic drug and the dose of other drugs in the drug combination of the present invention is the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom. It can be selected appropriately depending on the combination.
  • the dose of other drugs may be 0.01 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of the total dose of leukotriene receptor antagonist and antiepileptic drug in the drug combination of the present invention.
  • the other drugs may be administered by arbitrarily combining one kind or two or more kinds from the homologous group and heterogeneous group shown below in an appropriate ratio.
  • Examples of such other drugs include anxiolytics, anticonvulsants, muscle relaxants, antimyoclonus drugs, carbonic anhydrase inhibitors, 5-lipoxygenase inhibitors, antibiotics, steroid drugs, adrenal glands.
  • Examples include corticotropic hormone (Adrenocorticotropic hormone: ACTH) preparations, vitamin B6 preparations, and thyrotorpin-releasing hormone (TRH) preparations.
  • anti-anxiety drugs for example, ⁇ - oryzanol ( ⁇ -oryzanol), alprazolam (al prazolam), Echizoramu (etizolam), Okisase / ⁇ 0 beam (oxazepam), Okisazoramu ⁇ oxa zolam), Kuen acid tandospirone ( tandospirone citrate), cloxazolam (cloxazo lam), Kurochiazeno beam (clotiazepam), clorazepate dipotassium (clorazepate dipot assium Li, Kuronoreshi 7 * Se-ho Sid chlordiazepoxide), Na IT Nono-time (diazepam Li, Tohu surf 0 beam (tofisopam), Triazolam, hydroxyzin e pamoate, hydroxyzine hydrochloride, hydroxyzine hydrochloride, prazepam, flu
  • Fusenome (flutoprazepam), Funorenitracenum (flunitrazepam), Fromomanom (bromazepa) m, mexazolam (m exazolam), medazepam, ethyl loflazepate, lorazepam and the like.
  • Anticonvulsants include, for example, carbamazepine, phenytoin, ethotoin, phenobarbital, mephobarbital, methanobital, primidon e), trimethadione, acetylpheneturide, ethosuximide, sodium valproate, acetazolamide, zonisamide, dipamenodia Clonazepam and the like.
  • muscle relaxants include tolperisone hydrochloride, chlorzoxazone, chlormezanone, methanocarbamol, fenprobamate, pripronool pridinol Octanolenosuccinic acid chlorenofenicin, chlorphenesin carbama te, baclofen, eperisone hydrochloride, afloqualone, tizanidine hydrochloride, alcuromum cnloride, i3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ (suxamethonium c hloride), tubocurarine chloride, dant rolene sodium, pancuronium bromide, vecuronium bromiae, odor Butinoleskohoun (scopolam ine butyl oromi de).
  • Examples of the anti-myoclonus drug include piracetam.
  • carbonic anhydrase inhibitor examples include acetazolamide, diclofenamide, brinzolamide, methazolamide, and donorzolamide hydrochloride.
  • 5-lipoxygenase inhibitors examples include ABT-761, A-64077, A-78 773 and the like.
  • Antibiotics include, for example, minocycline, doxyc ycline, chlortetracvcline, oxytetracycline (oxyte) tracycline), tetracycline and the like.
  • Steroid drugs include, for example, amcinonide, difluprednate, betamethasone dipropionate, dexamethasone, triamcinolone, triamcinolone, acetonide acetonide ), , Francs forceful nonolevobonate acid gammametatazozone ((mmoommeettaassoonnee ffuurrooaattee)), fufunonoreleooscinononidedo ((ff lluuoocciinnoonniiddee)), ppreredninizololone Prolopiopionate, chlorochlorobetabetazozono-norele ((cclloobbeettaassooll pprrooppiioonn aattee)) Acids Aaphlorododon ((ddeepprrooddoonnee pprrooppiioonnaattee)), Be
  • Ledredninizozorolone (mmeetthhyyllpprreeddnniissoolloonnee)), dedexoxa shark metatazozone nanatotriliumum ((ddeexxaammaatthhaass oonnee ssooddiiuumm pphhoosspphhaattee)), bbeettaammeetthhaassoonnee ssooddiiuuu mm pphhoosspphhaattee)), (Bbeettaammeetthhaassoonnee vvaalleerraattee)), didiflororata acetic acid acetic acid, acetic acid acetic acid Thassoson ((ddeexxaammeetthhaassoonnee aacceettaattee)), aacceettaattee))) and the like. .
  • ACTH preparations include tetracosactide acetate.
  • vitamin B6 preparations examples include pyridoxine hydrochloride and pyridoxal phosphate.
  • TRH preparations include taltirelin, protir elin tartrate, and the like.
  • the other drugs include those that will be found in the future based on the mechanisms of each drug described above, in addition to those that have been found so far.
  • a drug used in the drug combination of the present invention drug used in a combination drug or a concomitant drug
  • drug used in a combination drug or a concomitant drug drug used in a combination drug or a concomitant drug
  • a drug containing pranlukast hydrate or (3) the drug of the present invention
  • a drug of the present invention obtained by further combining another drug with a drug combination, Used as a solid agent for internal use and liquid for internal use for administration.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules, Rice syrup is included.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the drug is used as it is, or it is mixed with an additive and granulated (for example, agitation granulation method, fluidized bed granulation method, dry granulation method, etc.).
  • an additive and granulated for example, agitation granulation method, fluidized bed granulation method, dry granulation method, etc.
  • Used as a bag for example, capsule filling, tableting, etc.
  • the additives may be used alone or in combination of two or more.
  • additives include excipients (for example, ratatoses, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, corn starch, etc.), binders (for example, hydroxypropylcellulose, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), Dispersing agents (eg, corn starch), disintegrating agents (eg, calcium fibrinolic acid), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizers (eg, gnoretamic acid, asparagine) Acid, etc.), water-soluble polymers (eg, celluloses (eg, hydroxypropenoresenorerose, hydroxypropinoremethinoresenellose, methylcellulose, etc.), synthetic polymers (eg, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polybule) Alcohol) ), Sweeteners (eg, sucrose, powdered sugar, sucrose, fructose, glucose, lactose, reduced
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a capsule of an absorbable substance such as gelatin may be used.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the drug is dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the drug of the present invention is administered parenterally, it is used as an injection, an external preparation, and an inhalant for parenteral administration, respectively.
  • the injection for parenteral administration includes all injections. For example, injections into muscle, injections into veins, intravenous infusions and the like are included.
  • Examples of the injection for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is prepared by dissolving, suspending or emulsifying a drug in a solvent.
  • the solvent include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, and ethanol, and combinations thereof.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (eg, gnoletamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a freeze-dried product, can be prepared and used by dissolving in sterile distilled water for injection or other solvents at the time of use.
  • external dosage forms include, for example, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops And nasal drops. These contain drugs and are prepared and prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by mixing or melting the drug in the base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (such as adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester), wax (Beeswax, whale wax, ceresin, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (dimethylpolysiloxane, etc.) , Hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, refined lanolin, liquid paraffin, etc.), glyconoles (
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by melting a drug in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used forces.
  • lower alcohols ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents carboxymethylcellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, etc.
  • neutralizers triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • Surfactants polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of one or more.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by melting or emulsifying a drug in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxy) Siethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption accelerators, anti-rash agents, or a mixture of one or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting a drug in a base and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urine, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, tanolec, calcium, etc.) , Magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers, rash prevention agents, or a mixture of one or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent, and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured by melting a drug in a base and spreading it on a support.
  • Patch bases are known or It is selected from those usually used. For example, one or a mixture of two or more selected from polymer bases, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • the drug is produced by dissolving, suspending or emulsifying the drug in one or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acid, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, Prepared. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • sprays, inhalants, and sprays are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride and sodium quenate.
  • stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride and sodium quenate.
  • an isotonic agent such as citrate may be contained.
  • the method for producing the spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. Moreover, it does not matter as an aerosol agent.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. It may be in a form to be used. These inhalants are manufactured according to known methods.
  • preservatives salts such as benzanoreconium and parabens
  • coloring agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonic agents (sodium chloride) , Concentrated glycerin, etc.), thickeners (carboxybule polymer, etc.), absorption enhancers, etc., as necessary.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders denpun, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives
  • preservatives Benzanol chloride, paraben, etc.
  • absorption enhancers and the like are appropriately selected as necessary.
  • a nebulizer one atomizer, one nebulizer
  • a powder drug inhaler is usually used when administering a powder for inhalation.
  • dosage forms for parenteral administration include suppositories for intrarectal administration, pessaries for intravaginal administration, etc. that contain drugs and are prescribed by conventional methods.
  • the antiepileptic effect of the drug combination of the present invention confirmed the effect of reducing the frequency and improving the degree of epileptic seizures.
  • Specific drugs, doses, administration methods, and administration intervals used in the drug combination of the present invention are as shown in individual test examples. In each test example, unless otherwise noted, the dose and administration method of each antiepileptic drug was the same before and after the start of pranlukast hydrate combination administration. Further, the dose values of all drugs described below represent doses as drugs, not as quantities, even if they are described together with trade names.
  • the number of seizures before using pranlukast hydrate was 10 to 20 times per day, but 2 to 3 days after the start of co-administration with plannorecast hydrate.
  • the number of seizures began to decrease and decreased to 7-8 times per day.
  • a drastic decrease was observed up to once a day.
  • the degree of convulsions was reduced.
  • ADL improved and she was able to attend school.
  • sodium valproate sustained release agent (trade name: Depaken, daily dose 2400 mg, twice daily), phenytoin (Daily dose 200 mg, twice daily) and clonazepam (brand name: Ribotolyl, daily dose 0.5 mg, once daily) and diazepam (brand name: horizon, 10 mg / dose) as an anticonvulsant , For urgent use).
  • pranlukast hydrate (trade name: Onon capsule) 450 mg (l daily dose, 4 capsules daily) twice daily (2 times once)
  • the capsules were divided and administered together.
  • phenytoin 175 mg daily, twice daily
  • lubamazepine trade name: Tegretol
  • diazepam lamg / dose, once-used
  • pranlukast hydrate 150 mg (daily dose) was administered in combination twice a day.
  • a 6-year-old child with localization-related epilepsy who had asthma was treated with sodium valproate (325 mg daily, twice daily) and phenobarbital (105 mg daily) as antiepileptic drugs.
  • sodium valproate 325 mg daily, twice daily
  • phenobarbital 105 mg daily
  • pranlukast hydrate trade name: Onon dry syrup, daily dose of 112.5 mg, twice a day
  • the dose of pranlukast hydrate was increased to a daily dose of 140 mg, and at the same time the dose of phenobarbital was reduced to a daily dose of lOOmg.
  • both seizure seizure powers twice a day decreased to a frequency of about once every two days, and the seizures worsened with menstruation. lost
  • 6-year-old seizure type post-encephalitis epilepsy (localization-related epilepsy), for children with bronchitis, as an antiepileptic drug, phenytoin (225 mg daily, twice daily), Canolebamazepine (700 mg daily, twice daily) and phenobarbital (115 mg daily, twice daily) and minomycin (30 mg daily, twice daily) as antibiotics .
  • phenytoin 225 mg daily, twice daily
  • Canolebamazepine 700 mg daily, twice daily
  • phenobarbital 115 mg daily, twice daily
  • minomycin (30 mg daily, twice daily)
  • a 5-year-old child with frontal lobe epilepsy (localization-related epilepsy) was administered phenytoin (200 mg daily, twice daily) as an antiepileptic drug. Thereafter, in addition to the above mentioned futoin, pranlukast hydrate (trade name: onon dry syrup) 150 mg (1 daily dose) was divided into 2 times a day and administered in combination with neuraltoin.
  • anti-epileptics can be administered by further administering pranlukast hydrate to an epileptic patient who has already been administered one or more antiepileptic drugs. Effects such as enhancing the effect, reducing the dose of antiepileptic drugs, improving the side effects of antiepileptic drugs, reducing the number of seizures, and improving the degree of epileptic seizures can be obtained. I understood it.
  • plannorecast hydrate used for the drug combination of this invention.
  • Pranlukast hydrate 40 kg
  • lactose (19 kg) and additives (appropriate amount) were spray-dried and granulated in a conventional manner, and 1 kg of granulated product containing 625 mg of plannorecast hydrate Granules were obtained.
  • pranlukast hydrate 40 kg
  • lactose (19 kg) and additives appropriate amount
  • 1 kg of granulated product containing 625 mg of plannorecast hydrate Granules were obtained.
  • pranlukast water Capsules containing Japanese products were obtained.
  • Pranlukast hydrate (10kg), sucrose (80kg) and additives (appropriate amount) were prepared in the usual manner, and granules were prepared. I got Pup Qi IJ.
  • administering a combination of leukotriene receptor antagonists, particularly pranlukast hydrate, and an antiepileptic drug.
  • leukotriene receptor antagonists particularly pranlukast hydrate
  • an antiepileptic drug for example, the effect of reducing the dose of antiepileptic drugs, the effect of improving the side effects of antiepileptic drugs, the effect of reducing the number of seizures, epileptic seizures.

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Abstract

　てんかんの薬物治療において、抗てんかん薬の副作用や薬物抵抗性等の問題点を改善する薬物ないし薬剤の開発が切望されていた。 　本発明は、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み合わせて投与されることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤、あるいは、ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる抗てんかん作用の増強された抗てんかん剤に関する。ロイコトリエン受容体拮抗薬、特に副作用の少ない、薬物相互作用を起こさないプランルカスト水和物と、抗てんかん薬を組み合わせて投与することによって、当該抗てんかん薬の抗てんかん作用が増強される効果、例えば、抗てんかん薬の投与量を低減させる効果、抗てんかん薬の副作用を改善させる効果、てんかん発作の回数を低減させる効果、てんかん発作の程度を改善させる効果等が得られる。

Description

明 細 書
抗てんかん作用増強剤
技術分野
[0001] 本発明は、抗てんかん作用増強剤等に関する。
より詳しくは、ロイコトリェン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み合わせ て投与されることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤、ロイコトリェン 受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる抗てんかん作用の増強された抗てんかん 剤、および上記薬物の使用等に関する。
背景技術
[0002] てんかん（epilepsy)とは、様々な原因により起こる大脳の慢性疾患であり、大脳の 神経細胞の過剰な活動に由来する反復性の発作（てんかん発作： epileptic seizur e)を主徴とし、それに変化に富んだ臨床および検査の異常を伴うものと定義されてい る。てんかんは、国際抗てんかん連盟（Intemaltional League Against Epilep sy : ILAE)による国際分類にしたがって、局在関連性てんかん、全般性てんかんに 大別される（非特許文献 1参照）。また、てんかん発作は、大脳に生じたてんかん焦点 力、らてんかん性放電が脳内に広がる様式によって全般発作、部分発作に分類される (非特許文献 2参照）。てんかんの大半は 15歳までに発症し、特に乳幼児期に発症 が多いことが知られている。てんかんの発症原因は現在、未知な点が多レ、が、これま でに、ニューロンの興奮系の亢進、抑制系の減弱、チャネル異常等がその原因の一 部とされている。最近になって、免疫系の破綻がその発症に関与しているという報告 がなされた (非特許文献 3参照）。
[0003] てんかんは有病率 0. 5〜： 1 %の頻度の高い神経疾患である。現在の臨床現場では 、てんかん発作をいかに抑制するかがてんかん患者治療の重要な課題であり、それ を第一に治療戦略が立てられ、その中で抗てんかん薬を用いる薬物療法がまず優 先され、これまで種々の抗てんかん薬が市販されてきている。し力しながら、これら薬 物療法には、既存の抗てんかん薬では薬物抵抗性により、発作の抑制が困難となる 、いわゆる難治性のてんかんが存在するため、複数の抗てんかん薬を組み合わせて 長期間に亘り使用せざるを得ないという問題点がある。さらに、このような状況から、 抗てんかん薬の持つ副作用により、投与中断を余儀なくされる患者も多い。例えば、 部分発作に多く使用されているカルバマゼピンは、肝障害、眠気、皮疹等の副作用 があり、全般発作に多く使用されているバルプロ酸ナトリウムは、体重増加、振戦、脱 毛等の副作用が挙げられ、特に小児てんかん患者においては、これらの副作用は非 常に重大な問題となっている。この点から、既に一つ以上の抗てんかん薬を投与して レ、る患者に対して、抗てんかん作用を増強し、ひいては抗てんかん薬の投与量を低 減させることによって、副作用を改善することのできる新たなてんかん治療に用いられ る併用薬の開発が望まれてレ、る。
[0004] 一方、 4 _ォキソ _ 8 _ [4 _ (4—フエニルブトキシ）ベンゾィルァミノ] _ 2—(テトラ ゾール _ 5 _ィル） _4H_ 1 _ベンゾピラン'半水和物（一般名：プランルカスト水和 物）は、ロイコトリェン受容体拮抗薬として知られており（特許文献 1参照）、また気管 支喘息やアレルギー性鼻炎の治療薬として実際に臨床適用されており、十分な安全 性が確認されている薬物である。さらに、プランルカスト水和物は、片頭痛（特許文献 2参照）、滲出性中耳炎 (特許文献 3参照）等の治療薬としての用途が見出されてき ている。し力しながら、これらの文献には、ロイコトリェン受容体拮抗薬、なかでも、プ ランルカスト水和物がてんかんに有効であること、特に既存の抗てんかん薬と併用す ることによって、抗てんかん作用を増強できることは記載も示唆もなされていない。
[0005] 特許文献 1 :特開昭 61— 050977号公報
特許文献 2 :特開 2004— 168718号公報
特許文献 3：国際公開第 2005/58879号パンフレット
非特許文献 1 :ェピレプシァ（Epilepsia) ,第 30卷、 389〜399ページ、 1989年 非特許文献 2：ェピレプシァ（Epilepsia)、第 22卷、 489〜501ページ、 1981年 非特許文献 3 :クリニカル 'アンド'デベロップメント'ィムノロジー（Clinical & Devel opment immunology) ,第 11卷、 241〜 252ページ、 2004年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] てんかんの薬物治療においては、複数の抗てんかん薬及びてんかん治療に用いら れる他の薬剤を併用して投与することが一般的に行われており、それらの抗てんかん 薬に由来する副作用や薬物抵抗性が問題となっていた。そこで、これらの問題点を 改善する薬物ないし薬剤の開発が切望されていた。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記した目的を達成するべく鋭意検討を行った結果、驚くべきこと にロイコトリェン受容体拮抗薬、特にプランルカスト水和物と、後述する抗てんかん薬 を組み合わせて用いることで、当該抗てんかん薬の抗てんかん作用が増強されること を見出し、本発明を完成させた。
[0008] すなわち、本発明は
[1]ロイコトリェン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み合わせて投与され ることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤、
[2]ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる抗てんかん作用の増強 された抗てんかん剤、
[3]ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物である前記 [1]または [2]に 記載の剤、
[4]抗てんかん薬の投与量低減剤である前記 [1]または [2]に記載の剤、
[5]抗てんかん薬の副作用改善剤である前記 [4]に記載の剤、
[6]てんかん発作の回数低減剤である前記 [1]または [2]に記載の剤、
[7]てんかん発作の程度改善剤である前記 [1]または [2]に記載の剤、
[8]抗てんかん薬がフエノバルビタール、プリミドン、フエ二トイン、エトトイン、トリメタジ オン、ァセタゾラミド、スルチアム、エトスクシミド、ァセチルフエネトライド、ニトラゼパム
、ジァゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニ サミドおよびガバペンチンからなる群より選択される 1種以上である前記 [1]または [2
]に記載の剤、
[9]抗てんかん薬がフエノバルビタール、プリミドン、フエニトイン、エトスクシミド、ジァ ゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニ サミドからなる群より選択される 1種以上である前記 [8]に記載の剤、
[10]抗てんかん薬がフエノバルビタール、フエニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、 クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサミドからなる群より選 択される 1種以上である前記 [9]に記載の剤、
[11]プランルカスト水和物の 1日当たりの投与量が約 112. 5mg〜約 450mgである 前記 [3]に記載の剤、
[12]プランルカスト水和物の患者の体重 lkg当たりの 1日当たりの投与量が約 2mg 〜約 10mgである前記 [3]に記載の剤、
[13]フエニトインの 1日当たりの投与量が約 200mg〜約 300mgである前記 [8]に記 載の剤、
[14]フエニトインの 1日当たりの投与量が約 20mg〜約 300mgである前記 [8]に記 載の剤、
[15]ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物であり、その 1日当たりの投 与量が約 112. 5mg〜約 450mgであって、抗てんかん薬がフエニトインであり、その 1日当たりの投与量が約 200mg〜約 300mgである前記 [1]または [2]に記載の剤、 [16]ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物であり、その患者の体重 lk g当たりの 1日当たりの投与量が約 2mg〜約 lOmgであって、抗てんかん薬がフエニト インであり、その 1日当たりの投与量が約 20mg〜約 300mgである前記 [1]または [2 ]に記載の剤、
[17]バルプロ酸ナトリウムの 1日当たりの投与量が約 300mg〜約 2500mgである前 記 [8]に記載の剤、
[18]ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物であり、その 1日当たりの投 与量が約 112. 5mg〜約 450mgであって、抗てんかん薬がバルプロ酸ナトリウムで あり、その 1日当たりの投与量が約 300mg〜約 2500mgである前記 [1]または [2]に 記載の剤、
[19]ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その体重 lkg当たり の 1日当たりの投与量が約 2mg〜約 lOmgであって、抗てんかん薬がバルプロ酸ナト リウムであり、その 1日当たりの投与量が約 300mg〜約 2500mgである前記 [1]また は [2]に記載の剤、
[20]ロイコトリェン受容体拮抗薬を含有してなる、抗てんかん薬の抗てんかん作用増 強剤、
[21]ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物であり、その 1日当たりの投 与量が約 112. 5mg〜約 450mgである前記 [20]に記載の剤、
[22]ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その体重 lkg当たり の 1日当たりの投与量が約 2mg〜約 10mgである前記 [20]に記載の剤、
[23]さらに、抗不安薬、杭けいれん薬、筋弛緩薬、抗ミオクローヌス薬、炭酸脱水素 酵素阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、抗生物質、ステロイド薬、 ACTH製剤、 ビタミン B6製剤および TRH製剤から選択される 1種以上を組み合わせて投与される 前記 [1]または [2]に記載の剤、
[24]ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて哺乳動物に投与す ることを特徴とする、哺乳動物における抗てんかん薬の抗てんかん作用増強方法、
[25]抗てんかん薬と組み合わせて用いることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんか ん作用増強剤を製造するためのロイコトリェン受容体拮抗薬の使用、
[26]ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせてなる薬物を哺乳動 物に投与することを特徴とする、哺乳動物における抗てんかん作用の増強された抗 てんかん方法、および
[27]抗てんかん作用の増強された抗てんかん剤を製造するためのロイコトリェン受 容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせてなる薬物の使用
等に関する。
発明の効果
[0009] 本発明において、ロイコトリェン受容体拮抗薬、特に副作用の少ない、薬物相互作 用を起こさないプランルカスト水和物と、抗てんかん薬との併用がもたらす相乗効果 により、 1種のまたは 2種以上組み合わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比 較して、抗てんかん作用を増強する効果、例えば、抗てんかん薬の投与量を低減さ せる効果、抗てんかん薬の副作用を改善させる効果、てんかん発作の回数を低減さ せる効果、てんかん発作の程度を改善する効果等が得られる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明において、ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和 物 (Pranlukast hydrate)、モンテノレカストナトリウム (Montelukast sodium)、ザ フィルルカスト（Zafirlukast)、アブルカスト（Ablukast)、ポビルカスト（Pobilukast) 、スルカスト（Sulukast)、イラルカストナトリウム（Iralukast sodium)、ベルルカスト（ Verlukast)、リトルカスト（Ritolukast)、シナルカスト（Cinalukast)、ピロドマスト（Pi rodomast) ,トメノレカスト（Tomelukast)、ドクァラスト（Doqualast)、 MK— 571、 L Y— 203647、 WY— 46016、 WY— 48422、 WY— 49353、 WY— 49451、 RG— 12553、 MDL— 43291、 CGP— 44044A、 RG— 14524、 LY— 287192、 LY— 290324、 L— 695499、 RPR— 105735B、 WAY— 125007、〇T— 4003、 LM — 1376、 LY— 290154、 SR— 2566、 L— 740515、 LM— 1453、 CP— 195494 、 LM— 1484、 CR— 3465、 L— 648051、 RG— 12525、 RG— 7152、 SK&F— 1 06203、 SR— 2640、 WY— 50295、 MCC— 847、 BAY— x— 7195、 CGP— 44 826、 FK— 011、 YM— 158、 MEN— 91507、 KCA— 757、 RS— 601、 RS— 63 5、 S— 36496、 ZD— 3523、 DS— 4574、 AS— 35、 YM— 57158、 MCI826、 N Z— 107、 4414— CERM、 YM— 16638、 Wy— 48252、 Wy— 44329、 Wy-48 090、 VUF— 4679、 SM— 11044、 SC— 39070、 OT— 3473、 N— 2401、 LY— 243364、 L— 649923、 DP— 1934、 YM— 17551、 Wy— 47120、 VUF— K— 8 707、 SK&F— 88046、 SK&F— 101132、 SK&F— 102922、 LY— 137617、 LY— 163443、 LY— 302905、 L— 647438、 L— 708738、 KY— 234、 FPL— 5 5712、 CP— 288886、 S— 36527、 CS— 615、 MDL— 19301D、 SCH— 40120 、 ZD— 3705等が挙げられる。好ましくは、プランルカスト水和物、モンテルカストナト リウム、ザフィルルカストが挙げられ、より好ましくはプランルカスト水和物が挙げられる 。また、これらのロイコトリェン受容体拮抗薬は、公知の方法によって製造できる。例 えば、モンテルカストナトリウムの製造は欧州特許公開第 0480717号、ザフィルルカ ストの製造は欧州特許公開第 0199543号の明細書に記載の方法に準じて行うこと ができる。
以上のロイコトリェン受容体拮抗薬は例示であって、これらに限定されるものではな レ、。また、ロイコトリェン受容体拮抗薬には、現在までに見出されているものだけでな ぐ今後見出されるものも含まれる。
Figure imgf000008_0001
で示される 4 ォキソ 8— [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィルァミノ] 2 (テト ラゾールー 5—ィル） 4H—1—べンゾピラン'半水和物である。プランルカスト水和 物の製造は、例えば特開昭 61— 050977号、特開平 03— 095144号及び特開平 0 5— 279305号等の明細書に記載の方法に準じて行うことができる。
[0012] 本発明において、てんかん（epilepsy)とは、過度のニューロンの放電による発作的 な脳の機能障害を特徴とする大脳の慢性疾患を意味する。具体的には、国際抗てん かん連盟 (International League Against Epilepsy : ILAE)による国際分類に したがって、（1)局在関連性 (焦点性、局所性、部分性)てんかん (Localization— r elated (focal、 local、 partial) epilepsies)、 (2)全般性てん力、ん (Generalized e pilepsies)、（3)焦点性か全般性か不明なてんかん（Epilepsies undetermined whether focal or generalized)ま 7こ fま (4)特殊 群 (Special syndromes; に大另 IJされる（ェピレプシァ（Epilepsia)、第 30卷、 389〜399ページ、 1989年）。
[0013] 局在関連性てんかんは、さらに（1)特発性 (Idiopathic)局在関連性てんかん、 （2) 症候性（Symptomatic)局在関連性てんかん、（3)潜因性（Cryptogenic)局在関 連性てんかんに分けられる。特発性局在関連性てんかんには、例えば、中心側頭部 に棘波をもつ良十生小児てん力ん（Benign childhood epilepsy with centrote mporal spike)、後頭部に突発波をもつ小児てんかん（Childhood epilepsy wit h occipital paroxysms)、原発性 てん力ん (Primary reading epilepsy) 等が挙げられる。症候性局在関連性てんかんには、例えば、小児慢性進行性持続 十生咅分てん力ん コシェニコフ¾£候群) (Chronic progressive epilepsia partiali s contmua of childhood (Kojewmkow s svndrome) )、特異な発作！^発様 式をもってん力ん (Syndromes characterized by seizures with specific modes of precipitation)、イ則頭葉てんカん (Temporal lobe epilepsy)、冃 U頭 葉てん力ん (Frontal lobe epilepsy)、頭頂桌 "んカん (Parietal lobe epileps y)、後頭葉てんかん（Occipital lobe epilepsy)等が挙げられる。
[0014] 全般性てんかんは、さらに（1)特発性全般性てんかん、 （2)潜因性あるいは症候性 全般性てんかん、 （3)症候性全般性てんかんに分けられる。特発性全般性てんかん には、例えば、良性家族性新生児けいれん（Benign neonatal familial convul sions)、良性新生児けいれん（Benign neonatal cunvulsions)、乳児期良性ミ ォクローヌス十生てんカ、ん (Benign myoclonic epilepsy in infancy)、 /J、児期欠 ネ申てん力、ん (ピクノレプシ一) (Childfood absence epilepsy (pyknolepsy) )、 若年性欠神てんかん (Juvenile absence epilepsy)、若年性ミオクローヌス性てん 力、ん (衝撃小発作) (Juvenile myoclonic epilepsy (impulsive petit mal) )、 酉星 B寺大発作てん力ん (Epilepsy with grand mal seizures on awakening )、上記以外の特発性全般性てんかん（Other generalized idiopathic epilepsi es not defined above)、特異な発作誘発様式をもってんかん（Epilepsies wit h seizures precipitated by specinc modes of activation)等力挙げりれ る。潜因性あるいは症候性全般性てんかんには、例えば、ウェスト症候群（点頭てん 力ん) (West syndrome unf antile spasms) )、レノックス，カスト1 ~~症候群 (Lenno x-Gastaut syndrome)、ミオクローヌス性失立発作てんかん（Epilepsy with myoclonic― astatic seizuresノ、^ォクロ1 ~~ヌス十生欠ネ申てん力ん (Epilepsy with myoclonic absences)等が挙げられる。症候性全般性てんかんには、例えば、早 期ミオクローヌス月 症 (Early myoclonic encephalopathy)、サフレッシヨン一ノ 一ストを伴う早期乳児期てんかん性脳症（大田原症候群）（Early infantile epilep tic encephalopathy with suppression burst)、上目己以外の症候十生全般てん 力、ん (Other symptomatic generalized epilepsies not defined above)、 特異的症候群（Specific syndromes)等が挙げられる。
[0015] 焦点性か全般性か不明なてんかんとしては、例えば、新生児発作（Neonatal sei zures)、乳児期重症ミオクローヌス性てんかん（Dravet症候群）（Severe myoloni c epilepsy in infancy (Dravet syndrome) )、徐波睡眠中に持続性棘徐波を 持ってんカん (Epilepsy with continuous spike— waves during slow wa ve sleep)、獲得性てんかん性失語症 (ランドウ—クレフナー症候群）（Acquired e pileptic aphasia (Landau— Kief fner— syndrome) )、上己以外の未決定てんカ、 (Other undetermined epilepsies not defined above)等 3举げられる。
[0016] 特殊症候群としては、例えば、熱性けレ、れん（Febrile convulsions)、孤発性発 作あるいは孤発'性てんかん重積（Isolated seizures or isolated status epile pticus)、アルコール、薬物、子癇、非ケトン性高グリシン血症等の急性代謝性あるい は中毒性障害のある場合にのみ見られる発作（Seizures occurring only when there is an acute metabolic or toxic event due to factors such as alcohol, drugs, eclampsia, nonketotic hyperglycemia)等 3举げら れる。
[0017] 本発明において、てんかんとして好ましくは、症候性局在関連性てんかん、症候性 全般性てんかん等が挙げられ、症候性局在関連性てんかんとして好ましくは、側頭 葉てんかん、前頭葉てんかん、頭頂葉てんかん、後頭葉てんかん等が挙げられ、症 候性全般性てんかんとして好ましくは、ウェスト症候群、レノックス 'ガストー症候群等 が挙げられる。
また、本発明におけるてんかんは、上記の通り分類したてんかんの種類に拘わらず 、そのてんかんの発症時期によって、乳幼児期、または小児期に発症するてんかん である小児てんかん、または成人で発症するてんかんである成人てんかんとも分類さ れ、小児てんかんが好ましい。
[0018] さらに、本発明において、てんかんはその発症の原因が遺伝的素因によるもの（先 天性)、脳の器質的な病変等に起因するもの（後天性)等に分けられる。本発明にお いて、脳の器質的な病変に起因するてんかんが好ましい。その病変を引き起こす疾 患としては、例えば、脳浮腫 (例えば、子癇、高血圧性脳症等）、脳低酸素症 (例えば 、アダムス 'スト一タス症候群、息止め、一酸化炭素中毒、類動脈洞過敏症、脳梗塞 等）、脳外傷 (例えば、出生時損傷、頭蓋骨折等)、中枢神経系の感染症 (例えば、 A IDS,脳膿瘍、脳嚢虫症、脳炎（例：ラスムッセン脳炎（Rasmussen encephalitis) 、急性播種性脳脊髄炎（自己免疫性脳炎)等）、熱帯熱マラリア、髄膜炎、神経梅毒 、狂犬病、破傷風、トキソプラズマ症等）、拡張性脳病変 (例えば、頭蓋内出血、癌等 )、異常高熱 (例えば、急性全身感染症、熱中症等)、代謝障害 (例えば、高血糖、高 ナトリウム血症、低カルシウム血症、低血糖、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、 副甲状腺機能低下症、フヱニルケトン尿症等）、けいれん性または毒性のある薬物（ 例えば、アルコール、カンフル、クロ口キン、コカイン、鉛、ペンチレンテトラゾール、ピ クロトキシン、ストリキニーネ等）の使用によりもたらされる疾患等が挙げられる。好まし くは、脳外傷、中枢神経系の感染症等に起因するてんかんが挙げられる。より好まし くは、中枢神経系の感染症、なかでも脳炎に起因するてんかんが挙げられる。
[0019] 本発明において、てんかんの症状としては、てんかん発作等が挙げられる。てんか ん発作は、上記と同様に部分（焦点、局所）発作（Partial (focal, local) seizures )、全般発作（Generalized seizures)に大別される（ェピレプシァ（Epilepsia)、第 22卷、 489〜501ページ、 1981年）。部分発作には、例えば、単純部分発作（Simp le partial seizures)、複雑咅分癸作 (Complex partial seizures) (例; ίは、 自 動症（automatism)等が挙げられる。）、部分発作から二次性全般発作に進展する の (Parial seizures evolving to secondarily generalized seizures)等力 挙げられる。全般発作には、例えば、欠神発作 (Absence seizures)、非定型欠神 発作 (Atypical absence)、ミオクロニー発作 (Myoclonic seizures)、間代性発 作（Clonic seizures)、強直性発作（Tonic seizures)、強直性間代性発作 (Toni c— clonic seizures)、脱力発作 (失 AZj (Atonic seizures (Astatic) )等； 0、挙げ られる。これらのてんかん発作には、当業者にとって明らかなように、てんかん発作が 持続して継続する発作重積型のてんかん発作も挙げられる。
[0020] 本発明において、抗てんかん薬のうち、例えば、バルビツール酸系抗てんかん薬と して、フエノバルビタール（phenobarbital)、プリミドン（primidone)、ヒダントイン系 抗てんかん薬として、フエニトイン（phenytoin)、ホスフエニトイン（fosphenytoin)、 エトトイン（ethotoin)、フエニトイン'フエノバルビタール配合剤（phenytoin + ph enobarbital,例えばフエニトイン'フエノバルビタール（2 : 1)配合剤、フエ二トイン 'フ ヱノバルビタール（2. 5 : 1)配合剤、フエニトイン.フエノバルビタール（3 : 1)配合剤）、 ォキサゾリジン系抗てんかん薬として、トリメタジオン（trimethadione)、スルフォンァ ミド系抗てんかん薬として、ァセタゾラミド（acetazolamide)、スルチアム（sulthiame )、ゾニサミド（zonisamide)、トピラマート（topiramate)、スクシミド系抗てんかん薬と して、エトスクシミド（ethosuximide)、ァセチル尿素系抗てんかん薬として、ァセチ ルフエネトライド（acetylpheneturide)、ベンゾジァゼピン系抗てんかん薬として、二 トフセノヽム nitrazepam)、 ンァセノヽム (diazepam)、クロナセノヽム clonazepam)、 クロバザム（clobazam)、イミノスチルベン系抗てんかん薬として、カルバマゼピン（ca rbamazepine)、ォキシカルバゼピン（oxcarbazepine)、分枝脂肪酸系抗てんかん 薬として、バノレプロ酸 (valproic acid)、ノ ノレプロ酸ナトリウム (sodium valproate) 、ジバルプロエックスナトリウム（divalproex sodium,バルプロ酸およびバルプロ酸 ナトリウムの 1 : 1の配合剤）、アミノ酸誘導体系抗てんかん薬として、ガバペンチン (ga bapentin) ,プレガノ リン（pregabalin)、ヒ、、ガノ トリン（vigabatrin)、チアガヒ、、ン（tia gabine)、ラコサミド（lacosamide)、その他の抗てんかん薬として、ラモトリジン（lam otrigine)、フエノレノヽマート (felbamate)、レべテラセタム (levetiracetam)、ノレフィ ナマイド (rufinamide)、ロシカモン (losigamone)、カリスバマート (carisbamate)、 ガナキソロン（ganaxolone)、ラコサミド（lacosamide)等が挙げられる。
これらの抗てんかん薬の中でも、好ましくは、フエノバルビタール、プリミドン、フエ二 トイン、エトトイン、トリメタジオン、ァセタゾラミド、スルチアム、エトスクシミド、ァセチル フエネトライド、ニトラゼパム、ジァゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン 、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド、ガバペンチン等が挙げられ、より好ましくは、フエ ノバルビタール、プリミドン、フエ二トイン、エトスクシミド、ジァゼパム、クロナゼパム、ク ロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミドが挙げられ、特に好まし くはフエノバルビタール、フエ二トイン、エトスクシミド、クロナゼパム、クロバザム、カル バマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド等が挙げられる。
また、本発明において、抗てんかん薬のもつ作用に着目すると、抗てんかん薬とし ては、例えば、ナトリウムチャネル阻害作用をもつ抗てんかん薬として、フエ二トイン (p henytoinリ、フエニトイン 'フエノバノレビターノレ酉 d合斉 phenytoin + phenobarbit al、例えばフエニトイン 'フエノバルビタール（2 : 1)配合斉 1J、フエニトイン 'フエノバルビ タール（2. 5 : 1)配合剤、フエニトイン.フエノバルビタール（3 : 1)配合剤）、ホスフエ二 トイン (fosphenytoin)、カノレバマゼピン (carbamazepine)、ォキシカノレバゼピン (o xcarbazepine)、 / ノレプロ酸 valproic acid)、 ノヽノレプロ酸ナトリウム sodium val proate) ,ジバノレプロエックスナトリウム（divalproex sodium, ノ ノレプロ酸およびバ ルプロ酸ナトリウムの 1： 1の配合剤）、ラモトリジン（lamotrigine)、ゾニサミド（zonisa mide)、フエノレノ マート (felbamate)、トピラマート (topiramate)、ノレフイナマイド (ru finamide)、カルシウムチャネル阻害作用をもつ抗てんかん薬として、エトスクシミド（ ethosuximideノ、フモトリシン (lamotrigine)、ンニサ ト (zonisamide)、カノレシゥム チヤネノレひ 2 δ阻害作用をもつ抗てんかん薬として、ガバペンチン（gabapentin)、 プレガバリン（pregabalin)、 GABA ( γ—ァミノ酪酸 (Gamma -Amino Butyric Acid) )機能増強作用をもつ抗てんかん薬として、バルプロ酸 (valproic acid)、バ ノレプロ酸ナトリウム (sodium valproate)、 ジノ ノレプロエックスナトリウム (divalproex sodium,バルプロ酸およびバルプロ酸ナトリウムの 1： 1の配合斉 IJ)、フエノバルビタ 一ノレ (phenobarbital)、フエニトイン 'フエノバルビタール配合斉 IJ (phenytoin + p henobarbital,例えばフエニトイン'フエノバルビタール（2 : 1)配合剤、フエニトイン' フエノバルビタール（2. 5 : 1)配合剤、フエニトイン'フエノバルビタール（3 : 1)配合剤 )、クロナゼパム（clonazepam)、プリミドン（primidone)、 GABAアミノ基転移酵素 阻害作用をもつ抗てんかん薬として、ビガバトリン (Vigabatrin)、 GABA取り込み阻 害作用をもつ抗てんかん薬として、チアガビン（tiagabine)、 GABA受容体モジユレ 一ターの作用をもつ抗てんかん薬として、ニトラゼパム（nitrazepam)、ロシガモン（lo sigamone)、 GABA A受容体作動作用をもつ抗てんかん薬として、ガナキソロン（g anaxolone)、炭酸脱水酵素阻害作用をもつ抗てんかん薬として、ァセタゾラミド（ac etazolamide)、ベンゾジァゼピン受容体阻害作用をもつ抗てんかん薬として、ジァ ゼパム（diazepam)、クロバザム（clobazam)、ムスカリン受容体作動作用をもつ抗て んかん薬として、レべチラセタム（levetiracetam)、その他の抗てんかん薬として、ェ トトイン（ethotoin)、トリメタジオン（trimethadione)、スノレチアム（sulthiame)、ァセ チノレフエネトライド (acetylpheneturide)、ラコサミド (lacosamide)、カリスノ マート ( carisbamate)、ラコサミド (lacosamide 等か举げられる。 以上の抗てんかん薬は例示であって、これらに限定されるものではない。また、抗 てんかん薬には、現在までに見出されているものだけでなぐ今後見出されるものも 含まれる。
[0022] 本発明において、ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて用い ること（以下、本発明の薬物併用と略記することがある。）により、後記するような、例え ば、当該抗てんかん薬の有する抗てんかん作用を増強すること等の効果が得られる 。ここで、ロイコトリェン受容体拮抗薬および抗てんかん薬は、それぞれ 1種用いるか 、または 2種以上を適宜組み合わせて用いてもよレ、。また、本明細書において、ロイコ トリェン受容体拮抗薬を含有してなる、てんかんの予防および/または治療および/ または症状改善についても開示する。この斉 ljは、抗てんかん薬を組み合わせて用い ることなく、ロイコトリェン受容体拮抗薬のみを用いて、てんかんの予防および/また は治療および Zまたは症状改善するものである。この場合、ロイコトリェン受容体拮抗 薬の投与量は後記されるプランルカスト水和物、モンテルカストまたはザフィルルカス トの投与量の記載に準じればよい。
[0023] 本発明の薬物併用にあたっては、 1つの製剤中に、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗 てんかん薬および一般的に使用される添加剤 (製剤基剤）を配合した配合剤の形態 で投与してもよぐ別々の製剤にして投与する形態、すなわち併用剤として投与して もよレ、。本発明の薬物併用としては、併用剤として投与することが好ましい。併用剤と して投与する場合には、同時に投与しても時間差をおいて投与してもよい。また、時 間差をおいて投与するときは、ロイコトリェン受容体拮抗薬を先に投与し、抗てんか ん薬を後に投与してもよいし、抗てんかん薬を先に投与し、ロイコトリェン受容体拮抗 薬を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法、 1日当たりの投与回数は同じで も異なっていてもよレ、。また、それぞれの投与方法は経口投与でも非経口投与でもよ ぐロイコトリェン受容体拮抗薬が経口投与されるときに、抗てんかん薬が経口投与で も非経口投与でもよぐロイコトリェン受容体拮抗薬が非経口投与されるときに、杭て んかん薬が経口投与でも非経口投与でもよぐロイコトリェン受容体拮抗薬が経口投 与されるときに、抗てんかん薬が経口投与されることが好ましい。また、本発明の薬物 併用におけるロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬との重量比は特に限定され ない。
[0024] 本発明において、「ロイコトリェン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み 合わせて投与される」とは、ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を別々の製剤 にして組み合わせて投与する形態、すなわち併用剤として投与されることを意味する 。併用剤として投与する場合には、前記した様に同時に投与しても時間差をおいて 投与してもよぐ時間差をおいて投与するときは、ロイコトリェン受容体拮抗薬を先に 投与し、抗てんかん薬を後に投与してもよいし、抗てんかん薬を先に投与し、ロイコト リエン受容体拮抗薬を後に投与してもよい。また、それぞれの投与方法は前記したよ うに経口投与でも非経口投与でもよぐロイコトリェン受容体拮抗薬が経口投与される ときに、抗てんかん薬が経口投与でも非経口投与でもよぐロイコトリェン受容体拮抗 薬が非経口投与されるときに、抗てんかん薬が経口投与でも非経口投与でもよぐ口 ィコトリェン受容体拮抗薬が経口投与されるときに、抗てんかん薬が経口投与される ことが好ましい。
[0025] 本発明において、「ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる」とは、 ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗てんかん薬および一般的に使用される添加剤 (製剤 基剤）を配合した配合剤の形態を意味する。また、投与方法については、この場合、 前記したように経口投与でも非経口投与でもよレ、。
[0026] 本発明において、「ロイコトリェン受容体拮抗薬を含有してなる、抗てんかん薬の抗 てんかん作用増強剤」とは、ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬が組み合わ せて用いられ、併用される抗てんかん薬の抗てんかん作用を増強する剤を意味する 。この場合、ロイコトリェン受容体拮抗薬と併用される抗てんかん薬は、前記した配合 剤または併用剤の形態で投与されてもよぐ併用剤として投与することが好ましい。併 用剤として投与する場合において、前記した様に同時に投与しても時間差をおいて 投与してもよい。また、投与方法については、この場合、前記したように経口投与でも 非経口投与でもよい。
[0027] 本発明において、「ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて哺 乳動物に投与する」とは、ロイコトリェン受容体拮抗薬と併用される抗てんかん薬を組 み合わせて後記される哺乳動物に対して投与することを意味する。この場合、ロイコト リエン受容体拮抗薬と併用される抗てんかん薬は、前記した配合剤または併用剤の 形態で投与されてもよぐ併用剤として投与することが好ましい。併用剤として投与す る場合において、前記した様に同時に投与しても時間差をおいて投与してもよい。ま た、投与方法については、この場合、前記したように経口投与でも非経口投与でもよ レ、。
[0028] 本発明において、ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて用い られる配合剤または併用剤としての投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方 法、処理時間等により異なるが、経口投与の場合、通常、成人一人当たり、 1回につ き、それぞれ lmgから 5000mgの範囲で 1日 1回から数回経口投与される。非経口 投与の場合は、成人一人当たり、 1回につき、それぞれ 0. lmgから 500mgの範囲で 1日 1回力 数回非経口投与される。非経口投与が静脈内投与の場合、 1日 1時間か ら 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
[0029] 本発明の薬物併用または単独投与に用いるプランルカスト水和物の投与量は、例 えば、成人 1日当たりでは、約 25mg〜約 2500mg、好ましくは、約 112. 5mg〜約 4 50mg、より好ましくは、約 225mg〜約 450mgである。
プランルカスト水和物の投与方法としては経口投与が好ましぐ 1日 1回から数回、 好ましくは 1日 1回から 4回、さらに好ましくは 1日 1回から 2回経口投与されるのが好ま しい。また、 1回当たり、 1〜数個のカプセル剤で経口投与してもよぐ好ましくは 1回 当たり、：!〜 2個のカプセル剤で経口投与するのが好ましい。
[0030] また、プランルカスト水和物の小児に対する投与量としては、小児患者の体重 lkg 当たり約 2mg〜約 lOmgが好ましぐより好ましくは体重 lkg当たり約 5mg〜約 8mg であり、さらに好ましくは体重 lkg当たり約 7mgである。ただし、 1日当たりの投与量は 最大で約 450mgとすることが好ましい。また、体重 12kg以上 18kg未満の小児患者 に対しては、プランルカスト水和物を 1日当たり約 50mg〜約 lOOmg投与するのが好 ましぐより好ましくは約 50mgまたは約 lOOmgである。体重 18kg以上 25kg未満の 小児患者に対しては、プランルカスト水和物を 1日当たり約 70mg〜約 140mg投与 するのが好ましぐより好ましくは約 70mgまたは約 140mgである。体重 25kg以上 35 kg未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を 1日当たり約 lOOmg〜約 20 Omg投与するのが好ましぐより好ましくは約 lOOmgまたは約 200mgである。体重 3 5kg以上 45kg未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を 1日当たり約 14 Omg〜約 280mg投与するのが好ましぐより好ましくは約 140mgまたは約 280mgで ある。なお、プランルカスト水和物を小児に対して投与するには、プランルカスト水和 物のドライシロップ剤（例えば、商品名：オノンドライシロップ等）を用いるのが好ましい
[0031] 本発明の薬物併用または単独投与に用いるザフィルルカストの投与量および投与 方法としては、例えば、 1日当たり約 20mg〜約 lOOmgを 1日 2回に分けて経口投与 する方法等が挙げられる。もちろん、年齢、症状に応じて適宜増減してもよい。
[0032] 本発明の薬物併用または単独投与に用いるモンテルカストの投与量および投与方 法としては、例えば、成人の場合、 1日当たり約 8mg〜約 12mgを 1日 1回経口投与 する方法等が挙げられる。小児の場合、 1日当たり約 3mg〜約 7mgを 1日 1回経口投 与する方法等が挙げられる。
[0033] 本発明の薬物併用に用いる抗てんかん薬の投与量および投与方法は、臨床上用 レ、られている用法用量等が好ましぐ以下に各抗てんかん薬の投与量および投与方 法を例示する。
本発明の薬物併用に用いるバルプロ酸ナトリウムの投与量および投与方法としては 、 ί列免ば、 1日当たり約 300mg〜約 2500mgを 1日 2〜3回に分けて経口投与する方 法等が挙げられる。ただし、年齢、症状に応じて適宜増減してもよい。
[0034] 本発明の薬物併用に用いるゾニサミドの投与量および投与方法としては、成人の 場合、最初 1日当たり約 lOOmg〜約 200mgを 1日 1回もしくは 1日 2〜3回に分けて 経口投与し、以後 1〜2週毎に増量して通常 1日量約 200mg〜約 400mgまで漸増 し、 1日 1回もしくは 1日 2〜3回に分けて経口投与し、最高 1日量は約 600mgまでと する方法等が挙げられる。小児の場合、最初 1日当たり約 2mg/kg (mg/kgとは、 体重 lkg当たりの mg数を表わす単位である。以下同じ。）〜約 4mg/kgを 1日 1回も しくは 1日 2〜3回に分けて経口投与し、以後 1〜2週毎に増量して通常 1日量約 4m g/kg〜約 8mg/kgまで漸増し、 1日 1回もしくは 1日 2〜3回に分けて経口投与し、 最高 1日量は約 12mg/kgまでとする方法等が挙げられる。 [0035] 本発明の薬物併用に用いるフエニトインの投与量および投与方法としては、成人の 場合、 1曰当たり約 200mg〜約 300mgを 1曰 1回もしくは 1曰 2〜3回に分けて経口 投与する方法等が挙げられる。小児では 1日当たり約 20mg〜約 300mgの範囲で経 口投与を行い、より詳しくは、学童の場合、 1日当たり約 lOOmg〜約 300mg、幼児の 場合、 1曰当たり約 50mg〜約 200mg、乳児の場合、 1曰当たり約 20mg〜約 100m gをそれぞれ 1日 1回もしくは 1日 2〜3回に分けて経口投与する方法等が挙げられる
[0036] 本発明の薬物併用に用いるクロバザムの投与量および投与方法としては、成人の 場合、 1日当たり約 lOmgより開始し、症状に応じて徐々に増量し、維持量は 1日当た り約 lOmg〜約 30mgを 1日 1回もしくは 1日 2〜3回に分けて経口投与し、症状に応 じて適宜増減し、最高 1日量は約 40mgまでとする方法等が挙げられる。小児の場合 、 1日当たり約 0. 2mgZkgの投与より開始し、症状に応じて徐々に増量し、維持量 は 1日当たり約 0· 2mg/kg〜約 0· 8mg/kgを 1日 1回もしくは 1日 2〜3回に分けて 経口投与し、症状に応じて適宜増減し、最高 1日量は約 1. Omg/kgとする方法等 が挙げられる。
[0037] 本発明の薬物併用に用いるクロナゼバムの投与量および投与方法としては、成人 または小児の場合、 1日当たり約 0. 5mg〜約 lmgを 1日 1回もしくは 1日 2〜3回に分 けて投与し、以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量し、維持量は 1 日当たり約 2mg〜約 6mgを 1日 1〜3回に分けて経口投与する方法等挙げられる。 乳児または幼児の場合、 1日当たり体重 lkg当たり約 0. 025mgを 1日 1回もしくは 1 日 2〜3回に分けて投与し、以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量 し、維持量は 1日当たり体重 lkg当たり約 0. lmgを 1日 1回もしくは 1日 2〜3回に分 けて経口投与する方法等が挙げられる。
[0038] 本発明の薬物併用に用いるカルバマゼピンの投与量および投与方法としては、成 人の場合、 1日当たり約 200mg〜約 400mgを 1日 1回もしくは 2回に分けて経口投 与を開始し、症状に応じて徐々に増量し、通常 1日当たり約 600mg、最高 1日当たり 約 1200mgまで増量する方法等が挙げられる。小児の場合、年齢、症状に応じて、 通常 1日当たり約 lOOmg〜約 700mgを 1日 1回もしくは複数回に分けて経口投与す る方法等が挙げられる。
[0039] 本発明の薬物併用に用いるフエノバルビタールの投与量および投与方法としては 、成人の場合、 1日当たり約 30mg〜約 200mgを 1日 1回もしくは 4回に分けて経口 投与する方法等が挙げられる。小児の場合、年齢、症状に応じて適宜増減して 1日 1 回もしくは複数回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。
[0040] 本発明の薬物併用に用いるエトスクシミドの投与量および投与方法としては、成人 の場合、 1日当たり約 450mg〜約 lOOOmgを 1日 2〜3回に分けて経口投与する方 法等が挙げられる。小児の場合、 1日当たり約 150mg〜約 600mgを 1日 1回もしくは 1日 2〜3回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。
[0041] また、当業者にとって明らかなように、上記した抗てんかん薬の投与量は、例示した ものに限定されず、年齢、症状、併用薬との組合せ等に応じて適宜増減してもかまわ ない。
本発明の薬物併用に用いる抗てんかん薬の投与方法は、特に限定されないが、経 口投与、静脈内投与、直腸内投与等が好ましい。
[0042] 本発明の薬物併用に用レ、られるロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬との組 合せとして好ましくは、例えば、ロイコトリェン受容体拮抗薬としてのプランノレカスト水 和物と、抗てんかん薬としてのフエノバルビタール、プリミドン、フエ二トイン、エトトイン 、トリメタジオン、ァセタゾラミド、スルチアム、エトスクシミド、ァセチルフエネトライド、二 トラゼパム、ジァゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリ ゥム、ゾニサミドおよびガバペンチンからなる群より選択される 1種以上との組合せが 挙げられ、より好ましくは、例えば、ロイコトリェン受容体拮抗薬としてのプランルカスト 水和物と、抗てんかん薬としてのフエノバルビタール、プリミドン、フエ二トイン、エトスク シミド、ジァゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム およびゾニサミドからなる群より選択される 1種以上との組合せが挙げられ、特に好ま しくは、例えば、ロイコトリェン受容体拮抗薬としてのプランルカスト水和物と、フエノバ ノレピタール、フエ二トイン、エトスクシミド、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、 バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサミドからなる群より選択される 1種以上との組合せが 挙げられる。ここで、当該抗てんかん薬を 2種以上用いる場合の好ましい態様として は、後記実施例に示すように、例えば、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フエ二トイン およびクロバザムとの組合せ、バルプロ酸ナトリウム、フエニトインおよびクロナゼパム との組合せ、フエニトインおよびカルバマゼピンとの組合せ、バルプロ酸ナトリウムおよ びフエノバルビタールとの組合せ、フエ二トイン、カルバマゼピンおよびフエノバルビタ ールとの組合せ等が挙げられる。当業者にとって明らかなように、 2種以上の抗てん 力、ん薬の組合せとしては、ここに列挙したものに限定されず、通常てんかんの治療に 用いられる組合せも本発明の薬物併用に用いることができる。
また、上記に例示した本発明の薬物併用に用いられる好ましい組合せにおける、各 薬物の投与量は、当業者にとって明らかなように、上記したプランルカスト水和物の 成人における投与量と各抗てんかん薬の成人における投与量、またはプランルカスト 水和物の小児における投与量と各抗てんかん薬の小児における投与量を組み合わ せて適用することができる。具体的には、（1)プランノレカスト水和物の 1日当たりの投 与量を約 112. 5mg〜約 450mgとし、フエ二トインの 1日当たりの投与量を約 200mg 〜約 300mgとする組合せ、（2)プランルカスト水和物の患者の体重 lkg当たりの 1日 当たりの投与量を約 2mg〜約 10mgとし、フエニトインの 1日当たりの投与量を約 20 mg〜約 300mgとする組合せ、（3)プランルカスト水和物の 1日当たりの投与量を約 1 12. 5mg〜約 450mgとし、ノ ノレプロ酸ナトリウムの投与量を約 300mg〜約 2500mg とする組合せ、 （4)プランルカスト水和物の患者の体重 lkg当たりの 1日当たりの投与 量を約 2mg〜約 lOmgとし、バルプロ酸ナトリウムの投与量を約 300mg〜約 2500m gとする組合せ、（5)プランルカスト水和物の 1日当たりの投与量を約 112· 5mg〜約 450mgとし、フエ二トインの 1日当たりの投与量を約 200mg〜約 300mgとし、バルブ 口酸ナトリウムの投与量を約 300mg〜約 2500mgとする組合せおよび（6)プランル カスト水和物の患者の体重 lkg当たりの 1日当たりの投与量を約 2mg〜約 lOmgとし 、フエ二トインの 1日当たりの投与量を約 20mg〜約 300mgとし、バルプロ酸ナトリウ ムの投与量を約 300mg〜約 2500mgとする組合せ等が挙げられる力 本発明はこ れらの組み合わせに限定されるものではない。
もちろん上記した本発明の薬物併用に用レ、られる各薬物の投与量は、種々の条件 、例えば、年齢、性別、体重、症状、組み合わせる抗てんかん薬の種類等により変動 するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の 必要な場合もある。
[0044] 本発明の薬物併用によってもたらされる効果としては、ロイコトリェン受容体拮抗薬 、特にプランノレカスト水和物と、抗てんかん薬を組み合わせて用いることによって生じ る相乗効果によるもの、すなわち、抗てんかん作用増強効果である。抗てんかん作用 増強効果としては、例えば、抗てんかん薬の投与量低減、抗てんかん薬の副作用改 善、てんかん発作の回数低減、てんかん発作の程度改善、薬物抵抗性の抑制、小 児てんかん患者における発達障害の改善、脳機能減退の抑制、脳神経細胞死の抑 制、興奮毒性を誘導するサイト力インの抑制等も含まれる。ここに列挙した効果は、 1 種に限らず 2種以上を同時に発現するものであってもよい。
[0045] 本発明において、抗てんかん作用増強剤とは、 1種のまたは 2種以上組み合わせた 抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、その効果を相体的に増強および/ または促進する剤、および/または薬効発現の時期を短縮させる効果、すなわち速 レ、薬効発現効果を有する剤を意味する。
[0046] 本発明において、抗てんかん作用増強剤には、抗てんかん薬の投与量低減剤、抗 てんかん薬の副作用改善剤、てんかん発作の回数低減剤、てんかん発作の程度改 善剤、薬物抵抗性の抑制剤、小児てんかん患者における発達障害の改善剤、脳機 能減退の抑制剤、脳神経細胞死の抑制剤、および興奮性毒性を誘導するサイトカイ ンの抑制剤も含まれる。
[0047] 本発明において、抗てんかん薬の投与量低減剤とは、 1種のまたは 2種以上組み 合わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、期待される効果を下げる ことなく薬効を十分に維持しつつ、当該抗てんかん薬の投与量を低減する効果を有 する剤を意味する。本発明の薬物併用に用いる抗てんかん薬の投与量を低減するこ とによって、当該抗てんかん薬に由来する副作用の低減、回避等の好ましい効果が 期待できる。
[0048] 本発明において、抗てんかん薬の副作用改善剤とは、抗てんかん薬を用いた治療 において起こり得る種々の好ましくない作用を改善する効果を有する剤を意味する。 そのような副作用としては、例えば、肝障害、眠気、皮疹、体重増加、振戦、脱毛、記 銘カ障害、歯肉増殖、再生不良性貧血、頭痛、血小板減少、複視、めまい、眼振、 胃腸障害、悪心、構語障害、白血球減少、顆粒球減少、皮膚炎、全身性エリテマトー デス（Systemic Lupus Erythematosus ; SLE)、搔痒症、知覚異常、巨赤芽球 性貧血、骨減少症、多毛、腺腫、嘔吐、錯乱等が挙げられる。
[0049] 本発明において、てんかん発作の回数低減剤とは、 1種のまたは 2種以上組み合 わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、抗てんかん薬の投与量を増 やすことなくてんかん発作の回数を低減させる効果を有する剤を意味する。
[0050] 本発明において、てんかん発作の程度改善剤とは、 1種のまたは 2種以上組み合 わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、抗てんかん薬の投与量を増 やすことなくてんかん発作の症状の程度を改善させる効果を有する剤を意味する。そ のようなてんかん発作の症状とは、例えば、てんかん発作によって起こる身体の強直 、けいれん、脱力、異常感覚、意識消失、意識混濁、意識減損、しびれ感覚、耳鳴、 幻聴、幻覚、顔面蒼白、紅潮、立毛、瞳孔散大、眼瞼の不随意運動、呼吸抑制、唾 液分泌、めまい、発汗、吐き気、記憶障害、認知障害、大声をあげること、繰り返しう なずくこと、手足を激しく動かすこと等が挙げられる。また、てんかん発作の症状の程 度を改善させるとは、前記したてんかん発作の症状の強度の低減、時間の短縮、回 数の低減等を意味する。
[0051] 本発明において、発達障害とは、てんかんの原因となる発達障害、てんかんと合併 する発達障害またはてんかん発作後に生じる発達障害を意味し、そのような発達障 害としては、例えば、学習障害 (Learning Disorder : LD)、脳性麻痺、精神遅滞、 広汎性発達障害 (例えば、自閉症、ァスペルガー症候群等）、注意欠陥 ·多動性障 害（Attention Deficit/Hyperactivity Disorder： ADHD)等が挙げられる。
[0052] 本発明において、本発明の薬物併用による抗てんかん作用を評価する方法として は、一般的に臨床で用いられる公知の評価方法が挙げられ、例えば、てんかん発作 の回数や程度の観察、脳波検查（Electroencephalogram : EEG)、 ADL (日常生 活動作： Activities of Daily Living)言平価法 (列えば、 Barthel Index, Functi onal Independence Measure (FIM)等)、失ロ肯指数 (Intelligence Quotient： IQ)の測定等が挙げられる。 [0053] 本発明において、「予防」とはてんかん発作が発現する前兆を感知した際に投与す ることによって、てんかん発作の発現を抑えることを、「治療」とはてんかん発作の再 発を防ぐことによって、寛解に至らしめることを、「症状改善」とはてんかん発作の回数 、程度等を低減もしくは低下させることを、「薬物相互作用」とは複数の薬物が併用し て投与される場合、薬物の吸収、分布、蛋白結合、代謝及び排泄において影響を及 ぼすことや、薬物の薬理作用の増強あるいは減弱、副作用の増強、新しい副作用の 出現または原疾患の増悪などが生じることを意味する。
[0054] [毒性]
本発明の薬物併用に用いるプランノレカスト水和物の毒性は極めて低いものであり、 医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。例えば、プランルカ スト水和物の急性毒性として、最小致死量は、マウス、ラット（いずれも雌雄）に対して 経口または皮下投与した場合、 2000mg/kg以上であった。
[0055] [医薬品への適用]
本発明の薬物併用により、てんかんの治療において、当該抗てんかん薬を単独で 投与した場合と比較して、上記したような抗てんかん作用を増強するという有用な効 果が得られる。
本発明の薬物併用は、哺乳動物（ヒトおよびヒト以外の動物（例えば、サル、ヒッジ、 ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）等）に適用することが可能である。特 に、哺乳動物、好ましくはヒトに、経口投与または非経口投与することによって、抗て んかん作用を増強する効果、例えば抗てんかん薬の投与量を低減させる効果、てん 力ん発作の回数を低減させる効果、てんかん発作の程度を改善させる効果等を得る こと力 Sできる。また、ロイコトリェン受容体拮抗薬を単独で投与した場合にも、てんかん の予防、治療および/または症状改善効果を得ることが期待できる。さらに、ロイコト リエン受容体拮抗薬は、抗てんかん薬の補助剤としても使用することができる。
ここで、抗てん力、ん薬の補助剤とは、抗てん力、ん薬と常に併用投与することを前提 とし、上記した本発明の薬物併用によってもたらされる効果を有する剤、すなわち抗 てんかん薬の抗てんかん作用増強剤に該当する。
[0056] 本発明の薬物併用は、さらに 1)本発明の薬物併用の有する効果の補完および Z または増強、 2)本発明の薬物併用に伴う動態、吸収の改善、投与量の低減、および /または 3)本発明の薬物併用に伴う副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせ て、併用薬として投与してもよい。
当該他の薬物は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、 ポリヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、また はワクチン等であってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基 準として適宜選択することができる。また、本発明の薬物併用におけるロイコトリェン 受容体拮抗薬および抗てんかん薬の投与量と、他の薬物の投与量との比は、投与 対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどに より適宜選択することができる。例えば、本発明の薬物併用におけるロイコトリェン受 容体拮抗薬および抗てんかん薬の合計投与量 1重量部に対し、他の薬物の投与量 を 0. 01乃至 100重量部とすればよい。他の薬物は以下に示す同種群および異種 群から任意に 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
[0057] 当該他の薬物としては、例えば、抗不安薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬、抗ミオクロ ーヌス薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、抗生物質、ステロ イド薬、副腎皮質刺激ホルモン（Adrenocorticotropic hormone : ACTH)製剤、 ビタミン B6製剤、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（Thyrotorpin— Releasing h ormone： TRH)製剤等が挙げられる。
[0058] 抗不安薬としては、例えば、 γ —オリザノール（γ—oryzanol)、アルプラゾラム（al prazolam)、ェチゾラム (etizolam)、ォキサセ /ヽ0ム (oxazepam)、ォキサゾラム ^oxa zolam)、クェン酸タンドスピロン (tandospirone citrate)、クロキサゾラム (cloxazo lam)、クロチアゼノ ム (clotiazepam)、クロラゼプ酸二カリウム (clorazepate dipot assiumリ、クロノレシ 7*セホ シド chlordiazepoxide)、ンァ ITノヽム (diazepamリ、トフ イソハ0ム (tofisopam)、トリァゾラム (triazolam)、パモ酸ヒドロキシジン (hydroxyzin e pamoate)、塩酸ヒドロキシジン (hydroxyzine hydrochloride)、塩酸ヒドロキシ ノレシン (hydroxyzine hydrochloride)、フフセノ ム (prazepam)、フノレシァセノヽム (fludiazepam)、フノレタゾラム (flutazolam)、フノレトフ。フセノ ム (flutoprazepam)、 フノレニトラセノ ム (flunitrazepam)、フロマセノ ム (bromazepam 、メキサゾラム (m exazolam)、メダゼノ ム (medazepam)、ロフラゼプ酸ェチノレ (ethyl loflazepate) 、ロラゼパム（lorazepam)等が挙げられる。
[0059] 抗けいれん薬としては、例えば、カルバマゼピン（carbamazepine)、フエ二トイン（ phenytoin)、エトトイン (ethotoin)、 フエノノ ノレビターノレ (phenobarbital)、メホノ ノレビターノレ (mephobarbital)、メタノレビターノレ (metharbital)、プリミドン (primidon e)、トリメタジオン（trimethadione)、ァセチノレフエネトライド（acetylpheneturide)、 エトスクシミド (ethosuximide)、バノレプロ酸ナトリウム (sodium valproate)、ァセタ ゾフ ド (acetazolamide)、ゾニサミド (zonisamide)、ジァセノヽム (diazepam)、クロ ナゼパム（clonazepam)等が挙げられる。
[0060] 筋弛緩薬としては、例えば、塩酸トノレペリゾン（tolperisone hydrochloride) ,クロ ノレゾキサゾン (chlorzoxazone)、クロノレメサノン (chlormezanone)、メトカノレノ モー ノレ (methocarbamol)、フェンプロノくメート (phenprobamate)、メシノレ酸プリジノー ノレ (pridinol mesilate八カノレノヽミン酸クロノレフェ不シン、 chlorphenesin carbama te)、バクロフェン (baclofen)、塩酸エペリゾン (eperisone hydrochloride)、ァフ ロクァロン (afloqualone)、塩酸チザニジン (tizanidine hydrochloride)、塩ィ匕ァ ノレクロニゥム (alcuromum cnlorideノ、 i¾ィ匕スキサメトニゥム (suxamethonium c hloride)、塩ィ匕ッボタラリン (tubocurarine chloride)、ダントロレンナトリウム (dant rolene sodium)、臭ィ匕ハンクロニゥム (pancuronium bromideノ、臭ィ匕べクロニゥ ム、 vecuronium bromiae)、臭ィ匕ブチノレスコホフ ン (scopolamine butyl oromi de)等が挙げられる。
[0061] 抗ミオクローヌス薬としては、例えば、ピラセタム（piracetam)等が挙げられる。
炭酸脱水素酵素阻害薬としては、例えば、ァセタゾラミド（acetazolamide)、ジクロ フエナミド (diclofenamide)、フリンゾラミド (brinzolamide)、メタゾラミド (methazol amide)、塩酸ドノレゾラミド (dorzolamide hydrochloride)等が挙げられる。
5—リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、 ABT- 761, A— 64077、 A— 78 773等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、ミノサイクリン (mynocycline)、ドキシサイクリン（doxyc ycline)、クロルテトラサイクリン（chlortetracvcline)、ォキシテトラサイクリン（oxyte tracycline)、テトラサイクリン（tetracycline)等が挙げられる。
[0062] ステロイド薬としては、例えば、アムシノニド（amcinonide)、ジフルプレドナート（dif luprednate 、ジプロピオン酸べタメタゾン (betamethasone dipropionate)、デゃ サメタゾン (dexamethasone)、トリアムシノロン (triamcinolone)、トリアムシノロンァ セトニト (triamcinolone acetonide)、
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、フラン 力力ノノレレボボンン酸酸モモメメタタゾゾンン ((mmoommeettaassoonnee ffuurrooaattee ))、、フフノノレレオオシシノノニニドド ((ff lluuoocciinnoonniiddee))、、 ププレレドドニニゾゾロロンン ((pprreeddnniissoolloonnee))、、ププロロピピオオンン酸酸ククロロべべタタゾゾーーノノレレ ((cclloobbeettaassooll pprrooppiioonn aattee)) ,,ププロロピピオオンン酸酸デデキキササメメタタゾゾンン ((ddeexxaammeetthhaassoonnee pprrooppiioonnaattee)) ,,ププロロピピオオンン酸酸 アアフフロロドドンン ((ddeepprrooddoonnee pprrooppiioonnaattee))、、ベベタタメメタタゾゾンン ((bbeettaammeetthhaassoonnee))、、メメチチノノレレフフ。。 レレドドニニゾゾロロンン（（mmeetthhyyllpprreeddnniissoolloonnee))、、リリンン酸酸デデキキササメメタタゾゾンンナナトトリリウウムム（（ddeexxaammaatthhaass oonnee ssooddiiuumm pphhoosspphhaattee))、、リリンン酸酸べべタタメメタタゾゾンンナナトトリリウウムム ((bbeettaammeetthhaassoonnee ssooddiiuu mm pphhoosspphhaattee))、、吉吉草草酸酸べべタタメメタタゾゾンン ((bbeettaammeetthhaassoonnee vvaalleerraattee))、、酢酢酸酸ジジフフロロララ ゾゾンン ddiifflloorraassoonnee ddiiaacceettaattee))、、酉酉乍乍酸酸ァァゃゃササメメタタソソンン ((ddeexxaammeetthhaassoonnee aacceettaattee))、、
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aacceettaattee))等等がが挙挙げげらられれるる。。
[0063] ACTH製剤としては、例えば、酢酸テトラコサクチド（tetracosactide acetate)等 が挙げられる。
ビタミン B6製剤としては、例えば、塩酸ピリドキシン（pyridoxine hydrochloride) 、リン酸ピリドキサール（pyridoxal phosphate)等が挙げられる。
TRH製剤としては、例えば、タルチレリン（taltirelin)、酒石酸プロチレリン（protir elin tartrate)等が挙げられる。
[0064] また、当該他の薬物には、上記した各薬物のメカニズムに基づいて、現在までに見 出されているものだけでなぐ今後見出されるものも含まれる。
[0065] (1)本発明の薬物併用の際に用いる薬物 (配合剤または併用剤に用いる薬物）、 ( 2)プランルカスト水和物を含有してなる薬物、または（3)本発明の薬物併用にさらに 他の薬物を組み合わせてなる薬物 (配合剤または併用剤に用いる薬物）（以下、これ らを本発明の薬物と略記することがある。）を経口投与する際には、それぞれ経口投 与のための内服用固形剤、内服用液剤として用いられる。
[0066] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ド ライシロップ剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセル剤およびソフトカプセ ル剤が含まれる。
このような内服用固形剤においては、薬物はそのままか、または添加剤と混合や造 粒 (例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法等)され、常法に従って製剤 ィ匕 (例えば、カプセル充填、打錠等）して用いられる。添加剤は 1種あるいは 2種以上 を適宜配合して用いてもよい。添加剤としては、例えば賦形剤（例えば、ラタトース、 マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン等）、結合剤（例 えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグ ネシゥム等）、分散剤 (例えば、トウモロコシデンプン等）、崩壊剤 (例えば、繊維素ダリ コール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶 解補助剤（例えば、グノレタミン酸、ァスパラギン酸等）、水溶性高分子 (例えば、セル ロース類（例えば、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 、メチルセルロース等）、合成高分子類（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニル ピロリドン、ポリビュルアルコール等）等）、甘味剤（例えば、白糖、粉糖、ショ糖、果糖 、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水ァメ、粉末還元麦芽糖水ァメ、ブドウ糖果糖液糖、 果糖ブドゥ糖液糖、ハチミツ、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトー ノレ、エリスリトール、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム等）が挙げられる 。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよレ、。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ ルを用いてもよい。
[0067] 経口投与のための内服用液剤には、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シ ロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。このような液剤においては、薬物が、一般的に 用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸 濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味 剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0068] 本発明の薬物を非経口投与する際には、それぞれ非経口投与のための注射剤、 外用剤、吸入剤として用いられる。 [0069] 非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を包含する。例えば、筋肉 への注射剤、静脈内への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤等を包含する。注射剤は、薬物を溶剤に溶解 、懸濁または乳化して調製する。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水 、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコー ル類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶 解補助剤（例えば、グノレタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 80 (登録商標）等） 、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最 終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例 えば、凍結乾燥品を調製し、用時に無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解し て使用することもできる。
[0070] 非経口投与の中で、外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤および点鼻剤等 が含まれる。これらは薬物を含み、公知の方法または通常使用されている処方により 製造、調製される。
[0071] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を基 剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用 されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸類または高級脂肪酸エステル類（ アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステ ノレ、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸 エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレン アルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール類（セタノール、ステアリルァ ルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油類（ジメチルポリシロキサン等）、 炭化水素類 (親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコー ノレ類（エチレングリコーノレ、ジエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレン グリコーノレ、マクロゴール等）、植物油類（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油 等）、動物油類 (ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶ れ防止剤から選ばれるものの 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿 剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0072] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を基 剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているも の力 選ばれる。例えば、低級アルコール類（エタノール、イソプロピルアルコール等 )、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールァミン、ジイソプロパ ノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、 水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものの 1種または 2種以上を混合して用 レ、られる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0073] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を 基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使 用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル類、低級アルコール類 、炭化水素類、多価アルコール類（プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコール 等）、高級アルコール類（2—へキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキ シエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防 止剤から選ばれるものの 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、 抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0074] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を基 剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あ るいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビ ニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿 素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タノレク、カル シゥム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれ るものの 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香 剤等を含んでいてもよい。
[0075] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を基 剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは 通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘 着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるものの 1種または 2種以上を混合して用いられ る。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0076] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物 を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、 セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるものの 1種または 2種以上に溶解、懸濁 または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んで いてもよい。
[0077] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム 、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー 剤の製造方法は、例えば、米国特許第 2, 868， 691 号および同第 3, 095, 355 号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
[0078] 非経口投与のための吸入剤としては、エアゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液 剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁 させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造され る。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩ィ匕ベンザノレコニゥム、パラベン等）、着 色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤 (塩化ナトリウム、濃 グリセリン等）、増粘剤（カルボキシビュルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じ て適宜選択して調製される。
[0079] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプ ン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤 (塩化ベンザノレ コニゥム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一）が使用さ れ、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
[0080] 非経口投与のためのその他の剤形としては、薬物を含み、常法により処方される直 腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 実施例
[0081] 以下に、本発明の薬物併用を、臨床薬理試験例および製剤例を挙げて具体的に 詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではなレ、。また当然ではあるが、本発 明の範囲を逸脱しない範囲で種々の条件を変化させてもよい。
[0082] [臨床薬理試験例]
下記に示す 8例のてんかん患者に対して、本発明の薬物併用による抗てんかん作 用の増強効果、抗てんかん薬の投与量を低減させる効果、抗てんかん薬の副作用を 改善させる効果、てんかん発作の回数を低減させる効果、てんかん発作の程度を改 善する効果を臨床薬理試験によって確認した。本発明の薬物併用に用いた具体的 な薬物、投与量、投与方法、投与間隔は個々の試験例に示す通りである。各試験例 において、特に断らない限り、各抗てんかん薬の投与量は、プランルカスト水和物の 併用投与開始前後で、投与量および投与方法は変更しなかった。また、以下に記載 される全ての薬物の投与量の値は、商品名とともに記載されている場合であっても、 商品としての量ではなく薬物としての投与量を表わすものである。
[0083] 試験例 1
1歳 8ヶ月（体重 11kg)の West症候群から変容した局在関連性てんかんであり、 喘息を併発していた小児に、抗てんかん薬のゾニサミド（商品名：エタセグラン） 110 mg (l日量)を 1日 2回に分けて投与していた。その後、前記ゾニサミドの投与に加え て、プランルカスト水和物（商品名：オノンドライシロップ）を 80mg (l日量）を 1日 2回 に分けて、ゾニサミドと併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物を併用する前のてんかん発作の回数は、 1日当た り 10回であつたが、プランルカスト水和物との併用投与を開始してから 1〜2週間程 度で発作が完全に抑制された。
[0084] 試験例 2
8歳の脳炎後のてんかん（局在関連性てんかん）の小児に、抗てんかん薬として、ゾ 二サミド（1日量 90mg、 1日 2回）、バルプロ酸ナトリウム（商品名：デパケンシロップ、 1 日量 500mg、 1日 2回）、フエニトイン（商品名：フエ二トイン散、 1日量 220mg、 1日 2 回）およびクロバザム（商品名：マイスタン細粒、 1日量 7mg、 1日 2回）、および抗生 物質としてミノマイシン（商品名：ミノペン顆粒、 1日量 25mg、 1日 2回）とを併用投与 していた。その後、前記抗てんかん薬および抗生物質の併用投与に加えて、プラン ルカスト水和物（商品名：オノンドライシロップ） 100mg (l日量）を 1日 2回に分けて併 用投与した。その際、ゾニサミドの用量を 1日量 80mgへ減量した。
その結果、プランルカスト水和物を併用する前の発作回数は、 1日当たり 10〜20回 も見られたが、プランノレカスト水和物との併用投与を開始してから 2〜3日後でてんか ん発作の回数の減少が見られ始め、 1日当たり 7〜8回に減少した。また、 1日 1回ま で激減することも観察された。さらに、痙攣の程度も軽くなつた。発作の症状改善に伴 い ADLが改善し、通学できるようになった。
[0085] 試験例 3
30歳の強直発作の連続性発作を有する症候性全般性てんかんの成人に、抗てん かん薬として、バルプロ酸ナトリウム徐放剤（商品名：デパケン 、 1日量 2400mg、 1 日 2回）、フエニトイン（1日量 200mg、 1日 2回）およびクロナゼパム（商品名：リボトリ ール、 1日量 0. 5mg、 1日 1回）、および抗けいれん薬としてジァゼパム（商品名：ホリ ゾン、 10mg/回、頓用）とを併用投与していた。その後、前記抗てんかん薬および 抗けいれん薬の併用投与に加えて、プランルカスト水和物（商品名：オノンカプセル） 450mg (l日量、 1日 4カプセル）を 1日 2回（1回 2カプセル）に分けて併用投与した。 その結果、プランルカスト水和物を併用する前では、月 4〜5回見られた連続性の 発作が、プランノレカスト水和物との併用投与を開始して力 約半月後に、月 1回程度 にまで減少した。
[0086] 試験例 4
8歳の局在関連性てんかんであり、アレルギー性結膜炎および鼻炎を併発していた 小児に、抗てんかん薬として、フエニトイン（1日量 175mg、 1日 2回）、力ルバマゼピ ン（商品名：テグレトール顆粒、 1日量 185mg、 1日 2回）、および発作時には抗けい れん薬としてジァゼパム（lOmg/回、頓用）とを併用投与していた。その後、前記抗 てんかん薬および抗けいれん薬の併用投与に加えて、プランルカスト水和物（商品 名：オノンドライシロップ） 150mg (1日量)を 1日 2回に分けて併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物の併用前では、週 4〜5回発作が見られていたが、 併用投与開始後 10日目で週 1回の発作に減少した。さらに、投与開始後 1ヶ月目に は月 2回の発作に減少した。
[0087] 試験例 5
6歳の局在関連性てんかんであり、喘息を合併していた小児に、抗てんかん薬とし て、バルプロ酸ナトリウム（1日量 325mg、 1日 2回）およびフエノバルビタール（1日量 105mg、 1日 2回）、および喘息治療薬として、プランルカスト水和物（商品名：オノン ドライシロップ、 1日量 112. 5mg、 1日 2回）を併用投与していた。その後、プランルカ スト水和物の投与量を 1日量 140mgに増量し、それと同時にフエノバルビタールの投 与量を 1日量 lOOmgに減量した。
各薬物の投与量変更後、：!〜 2週間でてんかん発作の頻度が、変更前と比較して、 日中の意識減損を主体とする複雑部分発作及び夜間等の痙攣性の複雑部分発作 の発作回数が半分に減少し、重積状態を脱した。発作の症状改善に伴レ、 ADLが改 善し、通学できるようになった。
[0088] 試験例 6
26歳の West症候群（症候性全般てんかん症候群）で発病し、スパスムス（spasms )と部分発作を併有する成人女性に、抗てんかん薬として、フエニトイン（1日量 275m g、 1日 2回）を投与していた。その後、前記フエニトインの投与に加えて、プランルカス ト水和物（商品名：オノンカプセル） 112· 5mg (l日量、 1回 1カプセル、 1日 1回）を併 用投与した。
その結果、プランルカスト水和物の併用投与開始後、 10日目で 1日 2回の両方のて んかん発作力 2日に 1回程度の頻度に減少し、月経に伴う発作の悪化がなくなった
[0089] 試験例 7
6歳の発作重積型の脳炎後のてんかん（局在関連性てんかん）であり、気管支炎を 合併していた小児に、抗てんかん薬として、フエニトイン（1日量 225mg、 1日 2回）、 カノレバマゼピン（1日量 700mg、 1日 2回）およびフエノバルビタール（1日量 115mg 、 1日 2回）、および抗生物質としてミノマイシン（1日量 30mg、 1日 2回）を併用投与し ていた。その後、前記抗てんかん薬および抗生物質の併用投与に加えて、プランル カスト水和物（商品名：オノンカプセル）のカプセルを割って中身を取り出し、その 13 5mg (l日量、 1日 1. 2カプセル）を併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物の併用投与開始前は、発作重積状態で 1日当たり 頻回に発作があり、 1日 1回抗けいれん薬としてジァゼバム（商品名：ダイアップ坐薬） を用いる状況であつたが、併用投与開始後 10日目で、発作回数が 1日当たり 2回に 減少し、重積状態を脱した。また、ジァゼパムを用いるまでもなくなった。そのため、ジ ァゼバムの副作用である眠気、唾液分泌亢進などの症状が改善した。
[0090] 試験例 8
5歳の前頭葉てんかん（局在関連性てんかん）の小児に、抗てんかん薬として、フエ ニトイン（1日量 200mg、 1日 2回）を投与していた。その後、前記フエ二トインに加え て、プランルカスト水和物（商品名：オノンドライシロップ） 150mg (l日量）を 1日 2回 に分けて、フエ二トインと併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物の併用投与開始後、 1週間で 1日数回あったてん かん発作が、 2日に 1回に減少した。また、 2ヶ月間てんかん発作が起こらない時期も 観察された。さらに、発達障害の改善が見られ、精神発達の伸びも改善している。
[0091] 上記した各試験例から明らかなように、 1種以上の抗てんかん薬等を既に投与して いるてんかん患者に、さらにプランルカスト水和物を併用投与することによって、抗て んかん作用を増強したり、抗てんかん薬の投与量を低減したり、抗てんかん薬の副作 用を改善したり、てんかん発作の回数を低減したり、てんかん発作の程度を改善する 効果等が得られることがわかった。
[0092] [製剤例]
以下、本発明の薬物併用に用いるプランノレカスト水和物の具体的な製剤例を開示 するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0093] 製剤例 1 :カプセル剤の製造
プランルカスト水和物（40kg)、乳糖（19kg)および添加剤（適量)を常法にしたが つて噴霧乾燥造粒し、造粒物 lkg中、プランノレカスト水和物を 625mg含有する造粒 物を得た。得られた造粒物を 1カプセル中、プランルカスト水和物の含量が 112. 5m gになるように 3号カプセルに常法にしたがって充填することにより、プランルカスト水 和物を含有するカプセル剤を得た。
[0094] 製剤例 2：ドライシロップ剤の製造
プランルカスト水和物（10kg)、白糖 (80kg)および添加剤（適量)を常法にしたが つて顆粒剤を調製し、顆粒剤 lg中、プランルカスト水和物を lOOmg含有するドライシ 口ップ斉 IJを得た。
産業上の利用可能性
[0095] 本発明において、ロイコトリェン受容体拮抗薬、特にプランルカスト水和物と、抗て んかん薬を組み合わせて投与することによって、 1種のまたは 2種以上組み合わせた 抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、抗てんかん作用を増強する効果、 例えば、抗てんかん薬の投与量を低減させる効果、抗てんかん薬の副作用を改善さ せる効果、てんかん発作の回数を低減させる効果、てんかん発作の程度を改善する 効果等が得られる。

Claims

請求の範囲
[I] ロイコトリェン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み合わせて投与される ことを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤。
[2] ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる抗てんかん作用の増強さ れた抗てんかん剤。
[3] ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物である請求の範囲第 1項または 第 2項記載の剤。
[4] 抗てんかん薬の投与量低減剤である請求の範囲第 1項または第 2項記載の剤。
[5] 抗てんかん薬の副作用改善剤である請求の範囲第 4項記載の剤。
[6] てんかん発作の回数低減剤である請求の範囲第 1項または第 2項記載の剤。
[7] てんかん発作の程度改善剤である請求の範囲第 1項または第 2項記載の剤。
[8] 抗てんかん薬がフエノバルビタール、プリミドン、フエニトイン、エトトイン、トリメタジォ ン、ァセタゾラミド、スルチアム、エトスクシミド、ァセチルフエネトライド、ニトラゼパム、 ジァゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニ サミドおよびガバペンチンからなる群より選択される 1種以上である請求の範囲第 1項 または第 2項記載の剤。
[9] 抗てんかん薬がフエノバルビタール、プリミドン、フエ二トイン、エトスクシミド、ジァゼ パム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサ ミドからなる群より選択される 1種以上である請求の範囲第 8項記載の剤。
[10] 抗てんかん薬がフエノバルビタール、フエ二トイン、エトスクシミド、クロナゼパム、クロ バザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサミドからなる群より選択さ れる 1種以上である請求の範囲第 9項記載の剤。
[II] プランルカスト水和物の 1日当たりの投与量が 112. 5mg〜450mgである請求の範 囲第 3項記載の剤。
[12] プランルカスト水和物の患者の体重 lkg当たりの 1日当たりの投与量が 2mg〜： 10m gである請求の範囲第 3項記載の剤。
[13] フエニトインの 1日当たりの投与量が 200mg〜300mgである請求の範囲第 8項記 載の剤。
[14] フエニトインの 1日当たりの投与量が 20mg〜300mgである請求の範囲第 8項記載 の剤。
[15] ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物であり、その 1日当たりの投与量 力 5mg〜450mgであって、抗てんかん薬がフエ二トインであり、その 1日当たり の投与量が 200mg〜300mgである請求の範囲第 1項または第 2項記載の剤。
[16] ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物であり、その患者の体重 lkg当 たりの 1日当たりの投与量が 2mg〜： !Omgであって、抗てんかん薬がフエニトインであ り、その 1日当たりの投与量が 20mg〜300mgである請求の範囲第 1項または第 2項 記載の剤。
[17] バルプロ酸ナトリウムの 1日当たりの投与量が 300mg〜2500mgである請求の範 囲第 8項記載の剤。
[18] ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物であり、その 1日当たりの投与量 力 12. 5mg〜450mgであって、抗てんかん薬がバルプロ酸ナトリウムであり、その 1 日当たりの投与量が 300mg〜2500mgである請求の範囲第 1項または第 2項記載 の剤。
[19] ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その体重 lkg当たりの 1 日当たりの投与量が 2mg〜： !Omgであって、抗てんかん薬がバルプロ酸ナトリウムで あり、その 1日当たりの投与量が 300mg〜2500mgである請求の範囲第 1項または 第 2項記載の剤。
[20] ロイコトリェン受容体拮抗薬を含有してなる、抗てんかん薬の抗てんかん作用増強 剤。
[21] ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランノレカスト水和物であり、その 1日当たりの投与量 力 5mg〜450mgである請求の範囲第 20項記載の剤。
[22] ロイコトリェン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その体重 lkg当たりの 1 日当たりの投与量が 2mg〜： !Omgである請求の範囲第 20項記載の剤。
[23] さらに、抗不安薬、杭けいれん薬、筋弛緩薬、抗ミオクローヌス薬、炭酸脱水素酵素 阻害薬、 5_リポキシゲナーゼ阻害薬、抗生物質、ステロイド薬、 ACTH製剤、ビタミ ン B6製剤および TRH製剤から選択される 1種以上を組み合わせて投与される請求 の範囲第 1項または第 2項記載の剤。
[24] ロイコトリェン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、哺乳動物における抗てんかん薬の抗てんかん作用増強方法。
[25] 抗てんかん薬と組み合わせて用いることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作 用増強剤を製造するためのロイコトリェン受容体拮抗薬の使用。
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