JP2007099728A - 慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 慢性咳嗽は、３週間以上も咳嗽が持続し、その原因が多岐に渡り、既存薬では十分な効果が得られていないため、有効性や安全性に優れ、長期投与可能な慢性咳嗽、なかでもアトピー咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤の開発が切望されている。
【解決手段】 プランルカスト水和物は、慢性咳嗽、なかでもアトピー咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤として有用である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、プランルカスト水和物を含有してなる慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤に関する。

咳嗽は、気道からの過剰な分泌物の除去や異物の喀出等の気道クリアランスに関与する重要な生体防御反応である。しかしながら、咳嗽の持続は、胸痛、尿失禁、睡眠不足、体力消耗等を引き起こし、日常生活に障害をきたすため、ＱＯＬ低下をもたらす。慢性咳嗽は、胸部Ｘ線写真で異常陰影や喘鳴等の有意な身体所見を示さず３週間以上持続する咳嗽と定義されている。その原因は多岐に渡り、喘息に移行する場合もあり、気管支拡張薬や中枢性鎮咳薬が無効である症例も多い。その分類としては、慢性気管支炎による咳嗽、急性上気道炎後の咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略記する。）阻害薬の内服に伴う咳嗽、胃食道逆流による咳嗽、副鼻腔気管支症候群による咳嗽、咳喘息による咳嗽およびアトピー咳嗽等が知られている。

これらの中で、例えば、急性上気道炎後の咳嗽は、風邪様症状（鼻水、発熱、咽頭痛等）後に痰を伴わない咳が持続する。急性上気道炎はウイルス感染が原因となるが、種々のウイルス感染により、尿中、鼻腔洗浄液中、喀痰中等においてシステイニルロイコトリエン（以下、ｃｙｓＬＴｓと略記する。）が上昇することが報告されている（非特許文献１、２および３参照）。

また、アトピー咳嗽は気道過敏性を認めず、気管支拡張薬が無効である点で咳喘息と異なり、誘発喀痰中にはしばしば好酸球増加が増加し、喘息以外のアレルギー疾患の既往または合併、末梢血好酸球増加、血清総ＩｇＥ値の上昇等が認められる特徴を有している。アトピー咳嗽は、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等のアトピー性疾患が原因の１つと考えられており、これらアトピー性疾患の患者の尿中ｃｙｓＬＴｓが上昇していることが報告されている（非特許文献４参照）。

急性上気道炎後の咳嗽に対する治療薬は主に、気管支拡張薬、鎮咳薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、漢方薬、ステロイド薬等が用いられている。しかし、中枢性鎮咳薬が反応しないことが多い。また、アトピー咳嗽に対する治療薬は主に、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬やステロイド薬等が用いられているが、気管支拡張薬は有効性を示さないため用いられていない。現在、これらの治療薬の効果は十分に高いとは言えず、根治治療が可能で、より有効性の高い薬剤の開発が切望されている。

一方、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン １／２水和物（一般名：プランルカスト水和物）は、ロイコトリエン拮抗薬として知られており（特許文献１参照）、また気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療薬として実際に臨床適用されており、十分な安全性が確認されている薬剤である。また、プランルカスト水和物が咳喘息に有効な旨が報告されている（非特許文献５参照）。しかしながら、これらの文献には、プランルカスト水和物が慢性咳嗽のうち、特にアトピー咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽に対して有効であることは、具体的な記載も示唆もなされていない。

特開昭６１−０５０９７７号公報 ヨーロピアン・レスピラトリー・ジャーナル（European Respiratory Journal）、第２１巻、１４９−１５４ページ、２００３年 クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・アレルギー（Clinical & Experimental Allergy）、第３４巻、第４号、５５５−５５８ページ、２００４年 アレルギー・免疫、第１１巻、１４５０−１４５４ページ、２００４年 アレルギー（Allergy）、第５８巻、第６号、４７６―４８０ページ、２００３年 日本胸部疾患学会雑誌、第３５巻、第１号、１１７―１２３ページ、１９９７年

本発明の目的は、有効性や安全性に優れ、長期投与可能な慢性咳嗽、なかでもアトピー咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤を提供することにある。

本発明者らは、上記した目的を達成するべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことにプランルカスト水和物が慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善に有用であることを見出した。なかでも、アトピー咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽の予防、治療および／または症状改善に有用であることも見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
［１］プランルカスト水和物を含有してなる慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤、
［２］慢性咳嗽が、副鼻腔気管支症候群による咳嗽、後鼻漏による咳嗽、慢性気管支炎による咳嗽、アトピー咳嗽、咳喘息による咳嗽、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の内服による咳嗽、胃食道逆流による咳嗽、心因性咳嗽、咽頭アレルギーによる咳嗽、喉頭アレルギーによる咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽である前記［１］記載の予防、治療および／または症状改善剤、
［３］慢性咳嗽が、アトピー咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽である前記［２］記載の予防、治療および／または症状改善剤、
［４］慢性咳嗽の症状が、咽喉頭異常感、喉の掻痒感、呼吸困難感および咽頭痛から選択される１種以上である前記［１］記載の予防、治療および／または症状改善剤、
［５］さらに、気管支拡張薬、鎮咳薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、漢方薬、ステロイド薬、抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、メディエーター遊離抑制薬、ＮＫ２受容体拮抗薬、抗コリン薬、抗不安薬、去痰薬およびプロトンポンプ阻害薬から選択される１種以上を組み合わせてなる前記［１］記載の剤、
［６］プランルカスト水和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善方法、
［７］慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤を製造するためのプランルカスト水和物の使用、
［８］プランルカスト水和物の１日当たりの投与量が約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇである前記［３］記載の予防、治療および／または症状改善剤、
［９］１日当たりの投与量が約１１２．５ｍｇ、約２２５ｍｇまたは約４５０ｍｇである前記［８］記載の予防、治療および／または症状改善剤、
［１０］１回当たり約２２５ｍｇを１日２回投与することを特徴とする前記［９］記載の予防、治療および／または症状改善剤、
［１１］約１１２．５ｍｇを含有するカプセル剤を１回当たり２カプセル、１日２回投与することを特徴とする前記［１０］記載の予防、治療および／または症状改善剤、
［１２］患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が約２ｍｇ〜約１０ｍｇである前記［３］記載の予防、治療および／または症状改善剤、
［１３］患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が約７ｍｇである前記［１２］記載の予防、治療および／または症状改善剤、
［１４］１日当たりの投与量が約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１４０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２８０ｍｇである前記［８］記載の予防、治療および／または症状改善剤等に関する。

本発明に用いられるプランルカスト水和物は式（Ａ）

で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン １／２水和物である。

本発明において、慢性咳嗽とは、難治性咳嗽ともいい、胸部Ｘ線写真で異常陰影や喘鳴等の有意な身体所見を示さず３週間以上持続する咳嗽を伴う疾患を意味する。具体的には、副鼻腔気管支症候群（Sino-Bronchial Syndrome；ＳＢＳ）による咳嗽、後鼻漏による咳嗽、慢性気管支炎による咳嗽、限局性気管支拡張症による咳嗽、気管支喘息による気管支漏に伴う咳嗽、非喘息性好酸球性気管支炎による咳嗽、肺癌（例えば、肺胞上皮癌等）による咳嗽、気管支食道瘻による咳嗽、気管支胆管瘻による咳嗽、アトピー咳嗽（Atopic Cough；ＡＣ）、咳喘息（Cough Variant Asthma；ＣＶＡ）による咳嗽、ＡＣＥ阻害薬の内服による咳嗽、胃食道逆流による咳嗽、咽頭アレルギーによる咳嗽、喉頭アレルギーによる咳嗽、間質性肺炎による咳嗽、肺線維症による咳嗽、心因性咳嗽、気管支結核による咳嗽、急性上気道炎（風邪症候群）後の咳嗽等が挙げられる。

本発明において、慢性咳嗽は、湿性咳嗽または乾性咳嗽に大別される。湿性咳嗽とは、痰や喀血を伴う湿った咳嗽を意味し、乾性咳嗽とは、それらを伴わない乾いた咳嗽を意味する。以下便宜的に慢性咳嗽を分類するが、湿性咳嗽および乾性咳嗽の両方を伴う場合もあるので、必ずしも以下に示す分類の限りではない。湿性咳嗽を伴う慢性咳嗽としては、副鼻腔気管支症候群による咳嗽、後鼻漏による咳嗽、慢性気管支炎による咳嗽、限局性気管支拡張症による咳嗽、気管支喘息による気管支漏に伴う咳嗽、非喘息性好酸球性気管支炎による咳嗽、肺癌（例えば、肺胞上皮癌等）による咳嗽、気管支食道瘻による咳嗽、気管支胆管瘻による咳嗽等が挙げられる。乾性咳嗽を伴う慢性咳嗽としては、アトピー咳嗽、咳喘息による咳嗽、ＡＣＥ阻害薬の内服による咳嗽、胃食道逆流による咳嗽、咽頭アレルギーによる咳嗽、喉頭アレルギーによる咳嗽、間質性肺炎による咳嗽、肺線維症による咳嗽、心因性咳嗽、気管支結核による咳嗽、急性上気道炎後の咳嗽等が挙げられる。

本発明において、慢性咳嗽には、中枢性鎮咳薬であるリン酸コデイン等が有効性を示さない中枢性鎮咳薬抵抗性の咳嗽も含まれる。

本発明において、好ましい慢性咳嗽は、気管支拡張薬または中枢性鎮咳薬では有効性を示さない慢性咳嗽であり、具体的には、アトピー咳嗽、急性上気道炎後の咳嗽等である。

本発明において、アトピー咳嗽とは、以下に示す（１）〜（４）の条件をすべて満たす疾患である。（１）喘鳴や呼吸困難を伴わない乾性咳嗽が３週間以上持続し、（２）気管支拡張薬が無効であり、（３）アトピー素因を示唆する所見（ここで、アトピー素因とは、以下に示すａ．〜ｅ．のいずれかを満たすことである。ａ．喘息以外のアレルギー疾患の既往あるいは合併、ｂ．末梢血好酸球増加、ｃ．血清総ＩｇＥ値の上昇、ｄ．特異的ＩｇＥ陽性、ｅ．アレルゲン皮内テスト陽性）または誘導喀痰中に好酸球増加のいずれか１つ以上を認め、（４）ヒスタミンＨ１拮抗薬または／およびステロイド薬によって咳嗽発作が消失する。

本発明において、急性上気道炎後の咳嗽とは、風邪症候群後遷延性咳嗽ともいい、風邪様症状（例えば、鼻汁、くしゃみ、鼻閉、発熱、流涙、咽頭痛、嗄声等）の後から続く持続性の乾性咳嗽を伴う疾患を意味する。

本発明において、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬としては、マレイン酸エナラプリル、シラザプリル、アラセプリル、リシノプリル、塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、塩酸キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル等が挙げられる。

本発明において、慢性咳嗽の症状としては、咽喉頭異常感、喉の掻痒感、呼吸困難感、咽頭痛、鼻閉、嗅覚低下等が挙げられる。

本発明において、「予防」とは慢性咳嗽が発現しても軽度で、短期間で鎮静化する咳嗽にとどめることを、「治療」とは慢性咳嗽の持続期間や咳嗽の頻度を低下させ、さらには咳嗽を消失させることを、「症状改善」とは上記した慢性咳嗽の症状を予防または緩和し、さらには緩下させることを意味する。

［本発明化合物の製造方法］
プランルカスト水和物の製造は、例えば特開昭６１−０５０９７７号明細書記載の方法に準じて行うことができる。

［毒性］
プランルカスト水和物の毒性は極めて低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。例えば、プランルカスト水和物の急性毒性として、最小致死量は、マウス、ラット（いずれも雌雄）に対して経口または皮下投与した場合、２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

［医薬品への適用］
プランルカスト水和物は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物（例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）等）において、慢性咳嗽、なかでもアトピー咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤として有用である。

本発明の慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤は、１）プランルカスト水和物の予防、治療および／または治療効果の補完および／または増強、２）プランルカスト水和物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）プランルカスト水和物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

プランルカスト水和物と他の薬物との併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合製剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、プランルカスト水和物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、プランルカスト水和物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ，遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、プランルカスト水和物と他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、プランルカスト水和物１重量部に対し、他の薬物を0.01乃至１００重量部用いればよい。他の薬物は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。

該他の薬物としては、気管支拡張薬、鎮咳薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、漢方薬、ステロイド薬、抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、メディエーター遊離抑制薬、ＮＫ２受容体拮抗薬、抗コリン薬、抗不安薬、去痰薬、プロトンポンプ阻害薬、抗結核薬、抗癌薬等が挙げられる。

本発明化合物の副鼻腔気管支症候群による咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、去痰薬、マクロライド系抗生物質等が挙げられる。

本発明化合物の後鼻漏による咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ステロイド薬、マクロライド系抗生物質、抗真菌薬等が挙げられる。

本発明化合物の限局性気管支拡張症による咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、抗真菌薬等が挙げられる。

本発明化合物の気管支喘息による気管支漏に伴う咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、ステロイド薬等が挙げられる。

本発明化合物の非喘息性好酸球性気管支炎による咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、ステロイド薬等が挙げられる。

本発明化合物の肺癌による咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、抗癌薬等が挙げられる。

本発明化合物のアトピー咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、メディエーター遊離抑制薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ステロイド薬等が挙げられる。

本発明化合物の咳喘息による咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、気管支拡張薬、ステロイド薬等が挙げられる。

本発明化合物のＡＣＥ阻害薬の内服による咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、漢方薬、ＮＫ２受容体拮抗薬等が挙げられる。

本発明化合物の胃食道逆流による咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬等が挙げられる。

本発明化合物の喉頭アレルギーによる咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、メディエーター遊離抑制薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ステロイド薬等が挙げられる。

本発明化合物の心因性咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、抗不安薬等が挙げられる。

本発明化合物の気管支結核による咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、抗結核薬等が挙げられる。

本発明化合物の急性上気道炎後の咳嗽に対する予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、鎮咳薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、漢方薬、ステロイド薬、抗コリン薬等が挙げられる。

気管支拡張薬としては、塩酸クレンブテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、キシナホ酸サルメテロール、テオフィリン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、フマル酸フォルモテロール、アミノフィリン、チロキサポール、硫酸オルシプレナリン、塩酸トリメトキノール、臭化水素酸フェノテロール、硫酸テルブタリン、ジプロフィリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸テルブタリン、塩酸マブテロール等が挙げられる。

鎮咳薬としては、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、ヒベンズ酸チペピジン、リン酸コデイン、モルヒネ、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテパノール、クエン酸イソアミニル、クエン酸オキセラジン、タンニン酸オキセラジン、塩酸カラミフェン、エタンジスルフォン酸カラミフェン、塩酸エプラジノン、ジブネート・ナトリウム、ベンゾナテート、塩酸クロブチノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸エフェドリン、塩酸クロフェダノール、フェンジゾ酸クロペラスチン、ノスカピン、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン等が挙げられる。

鎮咳薬はまた、中枢性鎮咳薬または末梢性鎮咳薬に分類される。中枢性鎮咳薬としては、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、ヒベンズ酸チペピジン、リン酸コデイン、モルヒネ、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテパノール、クエン酸イソアミニル、クエン酸オキセラジン、タンニン酸オキセラジン、塩酸カラミフェン、エタンジスルフォン酸カラミフェン、塩酸エプラジノン、ジブネート・ナトリウム、塩酸クロブチノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸エフェドリン、塩酸クロフェダノール、フェンジゾ酸クロペラスチン、ノスカピン、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン等が挙げられる。末梢性鎮咳薬としては、ベンゾナテート等が挙げられる。

ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬としては、塩酸エピナスチン、塩酸トリプロリジン、酒石酸アリメマジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、テオクル酸ジフェニルピラリン、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸オロパタジン、塩酸シプロヘプタジン、エバスチン、オキサトミド、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸プロペタジン、塩酸ホモクリルシクロジン、塩酸セチリジン、メキタジン、ベシル酸ベポタスチン、フマル酸エメダスチン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、アクリバスチン、ＢＰ−２９４、ヒベンズ酸プロメタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０等が挙げられる。

ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬としては、ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、ラフチジン等が挙げられる。

漢方薬としては、小紫胡湯、香蘇散、苓桂朮甘湯、黄耆建中湯、小青竜湯、麻杏甘湯、越婢加朮湯、六君子湯、麻黄附子細辛湯、紫苓湯、麦門冬湯、葛根湯、紫胡桂枝湯等が挙げられる。

ステロイド薬としては、例えば、アムシノニド、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸ベタメタゾン・リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸メチルプレドニゾロン、注射用コハク酸プレドニゾロンナトリウム、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン等が挙げられる。

抗真菌薬としては、イトラコナゾール、フルコナゾール、ラノコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イトコナゾール、硝酸クロコナゾール、クロトリマゾール、塩酸テルビナフィン、トルナフタート、ビホナゾール、塩酸ネチコナゾール、ケトコナゾール、塩酸ブテナフィン、硝酸ミコナゾール、ボリコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、グリセオフルビン、ミカファンギン等が挙げられる。

マクロライド系抗生物質としては、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、ロキタマイシン、アセチルスピラマイシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、プロピオン酸ジョサマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、アセチルキタサマイシン、酢酸ミデカマイシン、ロキシスロマイシン等が挙げられる。

Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。

トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、ラマトロバン、セラトロダスト、ドミトロバンカルシウム水和物等が挙げられる。

トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。

メディエーター遊離抑制薬としては、アンレキサノクス、イブジラスト、クロモグリク酸ナトリウム、ダザノラスト、トラニラスト、ペミロラストカリウム、レピリナスト等が挙げられる。

ＮＫ２受容体拮抗薬としては、ＣＳ−００３、ＳＲ−４８９６８、ＤＮＫ３３３、ＮＫ５８０７等が挙げられる。

抗コリン薬としては、臭化オキシトロピウム、臭化イプラトロピウム、塩酸クレンブテロール、コリンテオフィリン、塩酸マブテロール、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ビペリデン、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。

抗不安薬としては、クロルジアゼポキシド、オキサゾラム、ジアゼパム、ブロマゼパム、ロフラゼプ酸エチル、アルプラゾラム等が挙げられる。

去痰薬としては、塩酸アンブロキソール、フドステイン、Ｌ−塩酸メチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン、ヒベンズ酸チピペジン、カルボシステイン、Ｌ−塩酸エチルシステイン、グアイフェネシン等が挙げられる。

プロトンポンプ阻害薬としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム等が挙げられる。

抗結核薬としては、リファンピシン、アルミノパラアミノサリチル酸カルシウム、イソニアジド、塩酸エタンブトール、塩酸エフェドリン、サイクロセリン、エチオナミド、イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム、ピラジナミド等が挙げられる。

抗癌薬としては、ゲフィチニブ、カルボコン、シクロホスファミド、シスプラチン、塩酸イリノテカン、カルボプラチン、エトポシド、ファルモルビシン、硫酸ビンクリスチン、アムルビシン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビル、イホスファミド、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、塩酸ニムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ゲムシタビン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ブレオマイシン、ネダプラチン等が挙げられる。

また、該他の薬物には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。

プランルカスト水和物、またはプランルカスト水和物と他の薬物との併用薬を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

プランルカスト水和物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、例えば、成人１人当たり、１日当たりの投与量として好ましくは、約２５ｍｇから約２５００ｍｇ、より好ましくは約112.5ｍｇから約４５０ｍｇ、さらに好ましくは２２５ｍｇから４５０ｍｇである。

プランルカスト水和物の投与量としては、経口投与が好ましく、投与回数としては、１日１回から数回、好ましくは１日１回から４回、さらに好ましくは１日１回から２回経口投与される。また、１回当たり、１〜数個のカプセルで経口投与してもよく、好ましくは１回当たり、１〜２個のカプセルで経口投与することが好ましい。

また、プランルカスト水和物を小児に対して投与するには、プランルカスト水和物のドライシロップを用いることが好ましい。小児患者の体重１ｋｇ当たり、１日当たりの投与量としては、約２ｍｇ〜約１０ｍｇが好ましく、より好ましくは約５ｍｇ〜約８ｍｇであり、さらに好ましくは約７ｍｇである。また、体重１２ｋｇ以上１８ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約５０ｍｇ〜１００ｍｇ投与することが好ましく、より好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇである。体重１８ｋｇ以上２５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ投与することが好ましく、より好ましくは約７０ｍｇまたは約１４０ｍｇである。体重２５ｋｇ以上３５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ投与することが好ましく、より好ましくは約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。体重３５ｋｇ以上４５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ投与することが好ましく、より好ましくは約１４０ｍｇまたは約２８０ｍｇである。

もちろん前記したように、投与量、投与方法、投与回数は種々の条件により変動するので、上記範囲より少なくても十分な場合もあるし、また範囲を越える場合もある。

プランルカスト水和物、またはプランルカスト水和物と他の薬物との併用薬を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または添加剤と混合や造粒（例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法、転動攪拌流動層造粒法等）され、常法に従って製剤化（例えば、カプセル充填、打錠等）して用いられる。添加剤は１種以上を適宜配合して用いてもよい。添加剤としては、例えば賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、分散剤（例えば、トウモロコシデンプン等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、水溶性高分子（例えば、セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、合成高分子類（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等）等）、甘味剤（例えば、白糖、粉糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム等）が挙げられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、用時溶解型製剤（例えば、ドライシロップ剤）、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。また、内服用液剤には、上記内服用固形剤を溶液として服用する用時溶解型製剤（例えば、ドライシロップ剤）も含まれる。

非経口投与の中で、外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、一つまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選択される。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選択される１種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選択される。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選択される１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選択される。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選択される１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選択される。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選択される１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選択される。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選択される１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選択される１種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための吸入剤としては、エアゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。

プランルカスト水和物は、３週間以上も咳嗽が持続する慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善に有用である。なかでも、気管支拡張薬や中枢性鎮咳薬では有効性を示さない慢性咳嗽、例えば、アトピー咳嗽、急性上気道炎後の咳嗽の予防、治療および／または症状改善に有用である。

以下、本発明の製剤例を開示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［製剤例］
製剤例１：カプセル剤の製造
プランルカスト水和物（４０ｋｇ）、乳糖（１９ｋｇ）および添加剤（適量）を常法にしたがって噴霧乾燥造粒し、造粒物１ｋｇ中、プランルカスト水和物を６２５ｍｇ含有する造粒物を得た。得られた造粒物を１カプセル中、プランルカスト水和物の含量が112.5ｍｇになるように３号カプセルに常法にしたがって充填することにより、プランルカスト水和物を含有するカプセル剤を得た。

製剤例２：ドライシロップ剤の製造
プランルカスト水和物（１０ｋｇ）、白糖（８０ｋｇ）および添加剤（適量）を常法にしたがって顆粒剤を調製し、顆粒剤１ｇ中、プランルカスト水和物を１００ｍｇ含有するドライシロップ剤を得た。

プランルカスト水和物は、慢性咳嗽のうち、特にアトピー咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤として利用できる。

Claims (7)

1. プランルカスト水和物を含有してなる慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤。
2. 慢性咳嗽が、副鼻腔気管支症候群による咳嗽、後鼻漏による咳嗽、慢性気管支炎による咳嗽、アトピー咳嗽、咳喘息による咳嗽、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の内服による咳嗽、胃食道逆流による咳嗽、心因性咳嗽、咽頭アレルギーによる咳嗽、喉頭アレルギーによる咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽である請求項１記載の予防、治療および／または症状改善剤。
3. 慢性咳嗽が、アトピー咳嗽または急性上気道炎後の咳嗽である請求項２記載の予防、治療および／または症状改善剤。
4. 慢性咳嗽の症状が、咽喉頭異常感、喉の掻痒感、呼吸困難感および咽頭痛から選択される１種以上である請求項１記載の予防、治療および／または症状改善剤。
5. さらに、気管支拡張薬、鎮咳薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、漢方薬、ステロイド薬、抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、メディエーター遊離抑制薬、ＮＫ２受容体拮抗薬、抗コリン薬、抗不安薬、去痰薬およびプロトンポンプ阻害薬から選択される１種以上を組み合わせてなる請求項１記載の剤。
6. プランルカスト水和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善方法。
7. 慢性咳嗽の予防、治療および／または症状改善剤を製造するためのプランルカスト水和物の使用。