JP2023513017A - カンナバノイド受容体部分アゴニストとしてのインダゾール誘導体 - Google Patents

カンナバノイド受容体部分アゴニストとしてのインダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本開示は、１つ又は１つより多くのＣＢ受容体の末梢部分的アゴニストを含み、ＣＢ２選択性を有し及び有しないＣＢ１の調節を含む。本開示の化合物は、ＣＢシグナル経路により媒介された疾患及び障害の処置に有用であり得、当該疾患及び障害は、疼痛、胃腸障害、代謝性障害及び、例えばアルコール性脂肪性肝炎又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害を含むが、これらに限定されない。本発明は、新規カンナビノイド（ＣＢ）受容体部分アゴニスト及びその使用を提供する。本発明の化合物は、カンナビノイド受容体と関係する生理学的プロセスに起因する疾患及び状態の処置に有用であると確信され、前記疾患及び状態は、食欲管理、心血管制御、メタボリックシンドローム、肝疾患、疼痛制御、学習及び記憶、胃腸障害、炎症性疾患、及び薬物依存症を含む。

Description

連邦政府による資金提供を受けた研究
本発明は、以下：国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ａｎｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、ＮＩＤＤＫ）、番号Ｒ０１ ＤＫ１００４１４、及び国立アルコール乱用・依存症研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ、ＮＩＡＡＡ）、番号Ｒ０１ ＡＡ０２２２３５の下での政府支援によりなされた。政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年１月３０日に出願された米国仮出願第６２／９６７，７１３号に対する利益及び当該仮出願に対する優先権を主張し、当該仮出願の内容は、その全体が参照により本願明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、新規カンナビノイド（ＣＢ）受容体部分アゴニスト及びその使用を提供する。本発明の化合物は、カンナビノイド受容体と関係する生理学的プロセスに起因する疾患及び状態の処置に有用であると確信され、前記疾患及び状態は、食欲管理、心血管制御、メタボリックシンドローム、肝疾患、疼痛制御、学習及び記憶、胃腸障害、炎症性疾患、及び薬物依存症を含む。
発明の背景
カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２受容体は、心血管制御、学習及び記憶、食欲、及び疼痛管理等の重要な生理的プロセスに関与する内因性カンナビノイド系の成分である。例えば、Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４６，１０１－１２２；Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ａ．Ｃ．（２００６）（非特許文献１）；Ｂｒｅｉｖｏｇｅｌ，Ｃ．Ｓ．；Ｓ．Ｒ．，Ｃ．；Ｄｅａｄｗｙｌｅｒ，Ｓ．Ａ．；Ｈａｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｅ．；Ｐｏｒｒｉｎｏ，Ｌ．Ｊ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：３０ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４７ Ｓｕｐｐｌ １，３４５－３５８（２００４）（非特許文献２）；及びＤｉ，Ｍ．；Ｂｉｓｏｇｎｏ，Ｔ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ： ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，６，１３６１－８０（２０００）（非特許文献３）（それぞれ、当該背景技術の教示に関して、参照により本明細書に組み込まれている）を参照されたい。
ＣＢ受容体は、肥満、薬物依存症、疼痛、炎症、胃腸疾患、肝疾患、多発性硬化症、精神病、統合失調症、及び骨粗鬆症を含む数多くの障害において、実行可能な標的とされていることが実証されている。Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｒ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ．ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ，７，Ｅ６２５－５４（２００５）（非特許文献４）（当該教示に関して、参照により本明細書に組み込まれている）を参照されたい。ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対して選択的及び非選択的である広範なアゴニスト及びアンタゴニストは、今まで開発されてきた。最近、認可されたカンナビノイド薬品はいずれも、テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）、植物大麻又はその合成類似体（ナビロン）の基本的な精神活性構成要素を含む。しかしながら、これらは、マリファナ様精神活性（ｍａｒｉｊｕａｎａ－ｌｉｋｅ ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｉｔｙ）及び習慣性傾向といった不利な影響のため、多くの制限と共に処方されている。ＣＢ１選択的アンタゴニスト／インバースアゴニストであるリモナバント（ＳＲ１４１７１６Ａ）は、肥満症の処置において最初に承認されたが、自殺念慮のリスクがあるため、その後取り下げられた。精神活性影響により限定された治療濃度域は、ＣＢ－媒介治療の可能性を制限している。
ＣＢ１媒介されたシグナル経路を標的とする１つの代替アプローチとしては、オルソステリック部位から結合部位を明らかにするために結合するアロステリック調節因子を開発することである。例えば、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｏｎ ｃｅｌｌ－ｓｕｒｆａｃｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，１，１９８－２１０（２００２）（非特許文献５）；及びＢｒｉｄｇｅｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｃｌａｓｓｉｃａｌ ｍｏｄｅｓ ｏｆ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，３，５３０－５４１（２００８）（非特許文献６）（それぞれ、当該背景技術の教示に関して、本明細書に組み込まれている）を参照されたい。ＣＢ１媒介されたシグナル経路を標的とする別の代替アプローチは、末梢に制限されたフルアゴニストを開発することである。例えば、Ａｄａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｌｏｗ Ｂｒａｉｎ Ｐｅｎｅｔｒａｎｔ ＣＢ１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２，２９３２－２９３７ （２０１２）（非特許文献７）；及びＣｕｍｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｒｏｍｅｎｏｐｙｒａｚｏｌｅｓ：Ｎｏｎ－ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＢ１ Ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，７，４５２－４６３（２０１２）（非特許文献８）（それぞれ、末梢に制限されたフルアゴニストに関する当該背景技術の教示に関して、参照により本明細書に組み込まれている）を参照されたい。
ＣＮＳ透過性調節因子と関連する負の副作用を有することなく、ＣＢ媒介された治療薬の有益な効果を達成するために、追加の代替アプローチの開発が求められている。
Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４６，１０１－１２２；Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ａ．Ｃ．（２００６）。 Ｂｒｅｉｖｏｇｅｌ，Ｃ．Ｓ．；Ｓ．Ｒ．，Ｃ．；Ｄｅａｄｗｙｌｅｒ，Ｓ．Ａ．；Ｈａｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｅ．；Ｐｏｒｒｉｎｏ，Ｌ．Ｊ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：３０ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４７ Ｓｕｐｐｌ １，３４５－３５８（２００４）。 Ｄｉ，Ｍ．；Ｂｉｓｏｇｎｏ，Ｔ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，６，１３６１－８０（２０００）。 Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｒ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ．ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ，７，Ｅ６２５－５４（２００５）。 Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｏｎ ｃｅｌｌ－ｓｕｒｆａｃｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，１，１９８－２１０（２００２）。 Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｆｒｏｍ ｃｌａｓｓｉｃａｌ ｍｏｄｅｓ ｏｆ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，３，５３０－５４１（２００８）。 Ａｄａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｗ Ｂｒａｉｎ Ｐｅｎｅｔｒａｎｔ ＣＢ１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２，２９３２－２９３７（２０１２）。 Ｃｕｍｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｒｏｍｅｎｏｐｙｒａｚｏｌｅｓ：Ｎｏｎ－ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＢ１ Ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，７，４５２－４６３（２０１２）。
発明の概要
本開示は、ＣＢ２選択性を有し及び有しないＣＢ１を包含する、ＣＢ受容体の末梢部分アゴニストを含む。本開示の化合物は、ＣＢシグナル経路により媒介された疾患及び障害の処置において有用であり得、当該疾患及び障害は、疼痛、胃腸障害、及び肝障害を含む代謝性障害を含むが、これらに限定されることなく、肝障害は、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）の両方である。
本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023513017000001
 であって、
Ｒ１は、非置換又は置換されているＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－アリールもしくは（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨＲ３又はＣＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立してＣ１－４アルキルであり、又は、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって３～７員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し得、
Ｌは、二価のＣ１－３アルキル又はＣ２－３アルケニルであり、
ｏは、０又は１であり、
Ｖは、二価のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２－３アルキル又はＣ２－３アルケニルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２であり、
Ｒ２は、
（ｉ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、
（ｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、
（ｉｉｉ）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、又は
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ＝ＮＲｄ）ＮＨＲａ
であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒｂは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒｃは、Ｈ又はＣ１－４アルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６シクロアルキルである、化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
一態様は、Ｘは、Ｎであることを含む。一態様は、Ｙは、ＣＲ４Ｒ５であることを含む。一態様は、Ｙは、Ｃ（ＣＨ３）２であることを含む。一態様は、Ｖは、二価のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであることを含む。一態様は、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａであり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒｂは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであることを含む。一態様は、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａであり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであることを含む。一態様は、ｏは０であることを含む。一態様は、ｏは１であり、Ｌは二価のＣ１－３アルキルであることを含む。一態様は、ｎは、１であることを含む。一態様は、Ｚは、Ｈ又はＦであることを含む。
本開示の一実施形態は、１つ又は１つより多くのＣＢ受容体の調節に対する感受性がある哺乳類における疾患を処置する方法を含み、当該方法は、有効量の本開示の化合物を投与することを含む。一態様において、前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumor）、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。一態様において、前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。一態様において、前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病（Faby’s disease）、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である。一態様において、前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である。
本開示の一実施形態は、本開示の化合物と、１つ又は１つより多くの薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を含む。
本開示の一実施形態は、１つ又は１つより多くのＣＢ受容体の調節に対する感受性がある哺乳類における疾患を処置するための薬剤の調製のための本開示の化合物の使用を含み、前記処置は有効量の前記化合物を投与することを含む。一態様において、前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。一態様において、前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。一態様において、前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である。一態様において、前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である。
本開示の一実施形態は、活性治療物質としての使用のための、本開示の化合物を含む。一実施形態は、１つ又は１つより多くのＣＢ受容体により媒介された疾患の処置における使用のための、本開示の化合物を含む。一態様において、前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。一態様において、前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。一態様において、前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である。一態様において、前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である。
本開示の一実施形態は、１つ又は１つより多くの疾患を処置する方法を含み、前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択され、有効量の本開示の化合物を投与することを含む。一態様において、前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。一態様において、前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である。一態様において、前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である。
本開示の一実施形態は、１つ又は１つより多くの疾患を処置するための薬剤の調製のための、本開示の化合物の使用を含み、前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択され、前記処置は、有効量の前記化合物を投与することを含む。一態様において、前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。一態様において、前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である。一態様において、前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である。
本開示の一実施形態は、１つ又は１つより多くの疾患の処置における使用のための、本開示の化合物を含み、前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される。一態様において、前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。一態様において、前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である。一態様において、前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である。
好ましくは、ＣＢ受容体薬剤がより優れた効力を示し、及び低減された副作用を経験して、その結果、有効性、薬物動態及び安全性が改善され得る場合において本開示の化合物は使用され得る。
本開示の化合物は、ＣＢ２選択性を有し及び有しないＣＢ１の調節を含む、１つ又は１つより多くのＣＢ受容体の末梢部分アゴニストとして有用であると確信される。本開示の化合物は、ＣＢシグナル経路により媒介された疾患及び障害の処置において有用であり得、当該疾患及び障害は、疼痛、胃腸障害、及び肝障害（例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））を含む代謝性障害を含むが、これらに限定されない。
本発明の範囲は、本明細書に記載される態様、実施形態及び選好の全ての組み合わせを含む。
発明の詳細な説明
下記の定義は、定義された用語を明確にするが、限定しないことを意味される。本明細書で使用される場合、特定の用語が具体的に定義されていない場合、当該用語は不明確とみなされるべきではない。むしろ、用語は一般的に容認される意味で使用されている。
本明細書を通して使用される、炭素原子などの原子の好適な数は、例えば、「Ｃｘ－ｙアルキル」という表現によって表され、これは、本明細書において定義されるような所定数の炭素原子を有するアルキル基をいう。同様の専門用語は、他の好適な用語及び範囲において同じく適用する。よって、例えば、Ｃ１－４アルキルは、１～４つの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素を表す。
単独に又はその他の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素をいう。本明細書で使用される「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。アルキル基は、置換され得る、又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、１つ又は１つより多くの炭素と炭素間の二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素をいい、これは許容される複数の置換度で、必要に応じて置換され得る。本明細書で使用される場合、「アルケニル」の例は、ビニル及びアリルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、必要に応じて置換されている直鎖の二価炭化水素ラジカルをいう。本明細書で使用される場合、「アルキレン」の例は、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン及びｎ－ブチレン等を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、１つ又は１つより多くの炭素と炭素間の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素をいい、これは許容される複数の置換度で、必要に応じて置換され得る。本明細書で使用される場合、「アルキニル」の例は、エチニルを含むが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、完全飽和で、許容される複数の置換度で、必要に応じて置換されている単環式、二環式、又は架橋された炭化水素環をいう。本明細書で使用される場合、例示的な「シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロへプチルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」は、本明細書で使用されるように、１つ又は１つより多くの炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ又はＳｉにより置き換えられたシクロアルキル基を意味する。ヘテロ環は、ヘテロ環に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子の部分に結合され得る。単環式ヘテロ環の代表例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロ環の代表例は、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジチオリル、２，３－ジヒドロ－ｌ，４－ベンゾジオキシニル、２，３－ジヒドロ－ｌ－ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ｌ－ベンゾチエニル、２，３－ジヒドロ－ｌＨ－インドリル、及び１，２，３，４－テトラヒドロキノリニルを含むが、これらに限定されない。用語ヘテロ環は、例えば、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、及びアザビシクロ［３．３．１］ノナン等である架橋されたヘテロ環式系も含む。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１つ又は１つより多くのヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１つヘテロ原子は、各非芳香族環に存在する、非芳香族単環式環又は縮合された非芳香族多環式環をいう。ヘテロシクリル基は、三員環、四員環、五員環、六員環又は七員環であり得る。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジチアン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペリドン、ピペラジン、ピロリドン、ピロリジン、又は１，３，５－トリチアンである。これは、イミドを含み得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ヘテロスピロ基である二環式であり得、例えば、ヘテロスピロ［３．３］ヘプタニル、ヘテロスピロ［３．４］オクタニル、又はヘテロスピロ［５．５］ウンデカニルであり得る。ヘテロシクリル基は、置換され得る、又は非置換であり得る。よって、ヘテロシクリル基は、１つ又は１つより多くのハロゲンにより置換されたヘテロシクロアルキル基、例えば、３，３－ジフルオロピペリジン、又は４，４－ジフルオロピペリジンを含む。さらに、ヘテロシクリル基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又は例えば－ＣＦ３基であるＣ１－Ｃ４ハロアルキル基により置換され得る。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、許容される複数の置換度を有し、必要に応じて置換され得る単一のベンゼン環又は縮合されたベンゼン環系をいう。「アリール」基の例は、フェニル、２－ナフチル、１－ナフチル、アントラセン及びフェナントレンを含むが、これらに限定されない。好適なアリール環は、６～１０員環を有する。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲に含まれている縮合されたベンゼン環系は、縮合された多員環式炭化水素、すなわち、最大数より少ない非累積的二重結合を有する環式炭化水素を含み、例えば、飽和の炭化水素環（シクロアルキル、例えばシクロペンチル環）が芳香族環（アリール、例えばベンゼン環）と縮合して、例えば、インダニル及びアセナフタレニルなどの基を形成しており、さらに、非限定的な例として、ジヒドロナフタレン及びテトラヒドロナフタレンなどの基も含む。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式５～７員の芳香族環をいい、又は、許容される複数の置換度で、必要に応じて置換され得るこれらのような芳香族環の２つを含む縮合された二環式芳香族環系をいう。好ましくは、当該環は５～１０員環を含む。これらヘテロアリール環は、１つ又は１つより多くの窒素原子、硫黄原子、及び／又は酸素原子を含み、Ｎ－オキシド、硫黄酸化物、及びジオキシドは、許容されるヘテロ原子の置換基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」基の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、及びピラゾロピジミジンを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素をいう。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるように、少なくとも１つのハロゲンにより置換されているアルキル基をいう。本明細書で使用される場合、分枝又は直鎖の「ハロアルキル」基の例は、１つ又は１つより多くのハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード）により独立して置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、及びｔ－ブチルを含むが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、ペルフルオロアルキル基（例えば、－ＣＦ３）のような置換基を含むように解釈されるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、官能基において、１つ又は１つより多くの水素原子がそれぞれ独立して同一又は異なる置換基（単数又は複数）により置き換えられている基をいう。典型的な置換基は、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、ＳＣ１－Ｃ６アルキル、ＳＣ１－Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、ＳＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルを含むが、これらに限定されない。
典型的ではあるが、絶対的ではなく、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩をいう。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含み得る。代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩を含む。薬学的に許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製に有用で有り得るが、本発明の更なる態様を形成するものとみなされるべきである。
式（Ｉ）の化合物は、１つより多くの形態において結晶化し得、多形として公知の特性を有し、このような多形形態（「多形体」）は、式（Ｉ）の範囲内にある。多形は、通常、温度、圧力又はその両方の変化に応じて生じ得る。多形は、結晶化過程における変動にも起因し得る。多形体は、例えば、ｘ線回折パターン、溶解度、及び融点といった種々の物理的特性により区別することができる。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、例えば研究者又は臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は薬学的薬剤の量を意味する。「治療上有効量」という用語は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防、もしくは改善、又は疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
治療に使用するために、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩又は溶媒和物は原化学物質として投与され得る。さらに、有効成分は薬学的組成物として提示され得る。
したがって、本発明はさらに、有効量の１つ又は１つより多くの式（Ｉ）の化合物、又はその塩もしくは溶媒和物と、１つ又は１つより多くの薬学的に許容され得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにその塩又は溶媒和物は、本明細書に記載された通りである。担体、希釈剤、又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、薬学的組成物のレシピエントに有害ではないという意味で許容され得るものでなければならない。
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む種々の方法により作製することができる。例示される一般的な合成方法は、次のように示されており、本発明の特定な化合物は、実施例において調製される。
下記に示す全ての実施例において、センシティブである又は反応性を有する基のための保護基は、合成化学の一般的な原則に従い、必要な場合に使用される。保護基は、有機合成の標準方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，保護基に関して参照により組み込まれる）に従い操作される。これらの基は、当業者にとって容易に明らかである方法を用いて、化合物合成の便宜的段階で除去される。プロセスならびに反応条件及びその実行順の選択は、本発明の化合物の調製において一貫性を有する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び本発明の化合物の調製における合成中間体として有用である新規化合物の合成のための方法を提供する。
下記に示すように、直ちに入手可能な出発物質及び試薬を使用する方法に従い化合物を調製することができる。これらの反応において、当業者にとってそれら自体は公知の変異体が生じ得るが、それらの詳細について言及されない。
別記しない限り、本明細書に示す構造は、１つ又は１つより多くの同位体濃縮された原子の存在においてのみ相違する化合物を含むことも意味される。ジュウテリウム又はトリチウムにより水素原子を置き換えること、又は１３Ｃ又は１４Ｃで濃縮された炭素により炭素原子を置き換えることを除いて、既存の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれている。例えば、ジュウテリウムは、生物活性を有する化合物の薬物動態及び代謝を調べるために広く使用されている。ジュウテリウムは化学的観点から、水素と同様にふるまうが、ジュウテリウム－炭素結合と水素－炭素結合との間において、結合エネルギー及び結合距離に顕著な差が存在する。その結果、生物活性物質において水素のジュウテリウムによる置き換えは、生物化学的効能及び選択性を保持しつつ、無同位体の対応化合物と比べて、吸収、分布、代謝、及び／又は排泄（ＡＤＭＥ）特性において顕著に相違する化合物をもたらし得る。よって、ジュウテリウム置換は、いくつかの生物的活性化合物において、薬効、安全性、及び／又は耐性の改善をもたらし得る。
本発明の別の態様によれば、医薬製剤を調製するプロセスであって、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体を、１つ又は１つより多くの薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤と混和することを含むプロセスも提供される。
本発明の化合物の治療上有効量は、いくつかの因子に依存する。例えば、レシピエントの種、年齢及び体重、処置を必要とする正確な症状及びその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路は全て考慮すべき因子である。治療上有効量は、最終的には、主治医又は獣医の裁量によるべきである。それにもかかわらず、虚弱を患っているヒトを処置するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１～１００ｍｇの範囲内であるべきである。より一般的には、有効量は、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であるべきである。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物について、１日当たりの実際の量の一例は、通常、１０～２０００ｍｇであるだろう。この量は、総１日量が同じになるように、１日当たりの単回用量又は１日当たりのある数（例えば、２、３、４、５、又はそれを超える）の分割用量で与えられ得る。その塩又は溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。本明細書で言及される他の症状の処置には、同様の投与量が適切であるはずである。医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形態で提示され得る。このような単位は、非限定的な例として、処置される症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重及び症状に応じて、１ｍｇ～２ｇの式（Ｉ）の化合物を含有し得る。好ましい単位投与製剤は、本明細書において上に記載される１日量もしくは分割用量又はその適切な分数の有効成分を含有するものである。このような医薬製剤は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）経路による投与に適合され得る。このような製剤は、薬学分野で公知の任意の方法によって、例えば有効成分を担体（単数もしくは複数）又は賦形剤（単数もしくは複数）と会合させることによって調製され得る。例として、本発明を限定することを意味するものではないが、本発明の化合物が有用であると考えられる一定の症状及び障害に関して、一定の経路が他の経路よりも好ましいであろう。さらに、医薬製剤を使用して、遅延又は延長された曝露が治療を改善する状況下で、式（Ｉ）の化合物への遅延又は延長された曝露を可能にすることができる。
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤などの離散単位；粉末もしくは顆粒；それぞれ水性もしくは非水性液体を含む溶液もしくは懸濁液；食用フォームもしくはホイップ；又は水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提示され得る。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口の非毒性の薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。一般に、粉末は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプン又はマンニトールなどの食用炭水化物などの適切な医薬担体と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、及び着色剤も存在することができる。
カプセル剤は、粉末、液体、又は懸濁液混合物を調製し、ゼラチン又はある他の適切なシェル材料でカプセル化することによって作製され得る。封入前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールなどの滑剤及び滑沢剤を混合物に添加することができる。カプセルが摂取された際の医薬の利用可能性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加することもできる。さらに、所望であれば又は必要に応じて、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース又はベータラクトース）、コーン甘味剤、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形に有用な滑沢剤には、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラグ化し、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を上記の希釈剤又は基剤と混合することによって調製され得る。任意の成分には、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、四級塩）、及び／又は吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウム）が含まれる。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液（ａｃａｄｉａ ｍｕｃｉｌａｇｅ）又はセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤と一緒に湿式造粒し、スクリーンを通して押し出すことができる。造粒の代替として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、その結果、不完全に形成されたスラグが顆粒に破砕される。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加によって錠剤形成ダイへの固着を防止するために滑沢化することができる。次いで、滑沢化混合物が錠剤に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と組み合わせて、造粒工程又はスラグ化工程を経ることなく直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシーリングコート、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスのポリッシュコーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングを提供することができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
液剤、シロップ、及びエリキシルなどの経口流体は、所与の量が所定量の化合物を含有するように投与単位形態で調製することができる。シロップは、例えば、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解することによって調製することができ、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、一般に、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤及び乳化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤；香味添加剤（例えば、ペパーミント油）、又は天然甘味剤、サッカリン、又は他の人工甘味剤などを添加することもできる。
適切な場合には、経口投与のための投与単位製剤をマイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えば、微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティング又は包埋することによって、放出を延長又は持続するように調製することもできる。
口内への局所投与に適した医薬製剤には、ロゼンジ、トローチ及び洗口剤が含まれる。
本発明の化合物又はその塩もしくは溶媒和物は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて使用され得る。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤（単数又は複数）は、一緒に又は別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、投与は、同時に又は任意の順序で順次に行われてもよい。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤（単数又は複数）の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物と他の処置剤との組み合わせでの投与は、（１）化合物の組み合わせを含む単一の薬学的組成物；又は（２）それぞれが化合物の１つを含む別々の薬学的組成物での同時の投与による組み合わせであり得る。あるいは、組み合わせは、１つの処置剤が最初に投与され、他の処置剤が２番目に投与される、又はその逆である連続的な方法で別々に投与され得る。このような逐次投与は、時間的に近くてもよいし、時間的に離れていてもよい。
有機合成の当業者であれば、様々な用途に適した放射性同位体で標識された本発明の化合物を製造する複数の手段が存在することを理解するであろう。
化合物の合成
本開示のイミダゾールを調製する一方法は、下記スキーム１に従い中間体３の合成を含む。化合物３の調製は、市販のイミダゾール３－カルボキシエステル１で開始し、Ｎ－アルキル化、及びその後、加水分解されて、カルボン酸２を提供した（反応ａ及びｂ）。カルボン酸２は、アミンと結合されてアミド３を提供した（反応ｃ）。
スキーム１
Figure 2023513017000002
スキーム１では、試薬及び条件は、（ａ）ＲＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、６０℃；（ｂ）２Ｎ ＮａＯＨ、ジオキサン、５０℃；及び（ｃ）Ｒ’ＮＨ２、ＨＢＴＵ、ＮＥｔ３、ＭｅＣＮ、５０℃、を含む。
アミド及びウレアは、その後、スキーム２に示される手順を用いて、中間体３から調製された。示されるように、アリールカルボキサミド生成物は、４などのアリールブロミドから合成された。アリールブロミドは、パラジウム触媒反応を用いて、アリールニトリルに変換された（反応ａ、パート１）。アリールニトリルは、その後、水性塩基及び過酸化水素を用いてアリールカルボキサミド５に加水分解された（反応ａ、パート２）。
あるいは、アリールブロミド４は、ｎ－ＢｕＬｉによるリチウム化、次に、トリメチルシリル－イソシアネートによる反応（ＴＭＳ－ＮＣＯ、反応ｂ）を経て、カルボキサミドに直ちに変換された。
７などのピペリジンを含む生成物のために、６などのＢｏｃ保護されたピペリジン中間体は、水性酸により加水分解され（反応ｃ）、ＴＭＳ－ＮＣＯと反応してウレアを提供し（反応ｄ、Ｒ’’＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、又は、クロロアセトアミドによりアルキル化されてカルボキサミドを提供した（反応ｅ、Ｒ’’＝ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）。
９などのアリールウレアは、８などのアニリンから調製された。非置換アリールウレア９（Ｒ’＝Ｈ）は、ＴＭＳ－ＮＣＯとアニリン８との反応により調製された（反応ｆ）。置換されているアリールウレア９は、８とカルバモイルクロリドとの反応により調製された（反応ｇ）。
スキーム２
Figure 2023513017000003
スキーム２では、試薬及び条件は、（ａ）（１）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、７０℃；（ａ）（２）６Ｎ ＮａＯＨ、５０％Ｈ２Ｏ２、ＥｔＯＨ、室温；（ｂ）ｎ－ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、－７８℃、その後、ＴＭＳ－ＣＮ、室温；（ｃ）６Ｎ ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、５５℃；（ｄ）ＴＭＳ－ＮＣＯ、ＤＣＥ、室温；（ｅ）ＣｌＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、５０℃；（ｆ）ＴＭＳ－ＮＣＯ、ＤＣＥ、６０℃；及び（ｇ）Ｒ’ＮＨＣＯＣｌ、ピリジン、ＤＣＥ、室温、を含む。
インドールベースの生成物は、インダゾールにおいて、同様な手順で、類似した市販の出発物質を用いて調製された。
表１：合成実施例
Figure 2023513017000004
Figure 2023513017000005
Figure 2023513017000006
Figure 2023513017000007
Figure 2023513017000008
本開示は、例示の化合物の薬学的に許容される塩形態を含む。
略語：本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例において使用される記号及び慣例は、現代の科学文献（例えば、米国化学会誌（ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、又はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））に使用される記号及び慣例と一致する。具体的に、下記略語が使用され得る。
ｇ（グラム）； ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）； ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）； ｐｓｉ（重量ポンド毎平方インチ）；
Ｍ（モーラー）； ｍＭ（ミリモーラー）；
Ｈｚ（ヘルツ）； ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）； ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ＲＴ又はｒｔ（室温）； ｈｒ（時）；
ｍｉｎ（分）； ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ｍｐ（融点）； ＲＰ（逆相）；
Ｔｒ（保持時間）； ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）； ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）； ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）； ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＳｉＯ２（シリカゲル）； ａｔｍ（気圧）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）； ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；
ＨＣｌ（塩酸）； Ａｃ（アセチル）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）； Ｍｅ（メチル）；
Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）； ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ（エチル）； ｔ－Ｂｕ（ｔｅｒｔ－ブチル）；
ＭｅＯＨ（メタノール）； ｐ－ＴｓＯＨ（ｐ－トルエンスルホン酸）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）； ＤＣＥ（ジクロロエタン）
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）； Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；
Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）； ｉ－ＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）
ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）； ＡＣＮ（アセトニトリル）；
Ｐｒ（プロピル）； ｉ－Ｐｒ（イソプロピル）；
ＰＥ（石油エーテル）； Ｈｅｘ（ヘキサン）；
Ｈ２ＳＯ４（硫酸）； ＨＣｌ（塩酸）；
Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）； Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）； Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）； ＩＰＡ（イソプロパノール）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）； ＮＨ４Ｃｌ（アンモニウムクロリド）；
ＮＨ４ＣＯ３（炭酸アンモニウム）； ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；
ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）。
化学全般。
化合物の純度及び特性評価を、下記に示すように、ＬＣ／ＭＳ、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及びＴＬＣ分析技術の組合せにより実施した。特別な記載がない限り、１Ｈスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ－３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメーターに記録し、トリメチルシラン（ＴＭＳ，０．００ｐｐｍ）を内部基準として用いてクロロホルム－ｄ（７．２６ｐｐｍ）及びメタノール－ｄ４（３．３１ｐｐｍ）中で決定した。化学シフトを、ＴＭＳシグナルに対して、ｐｐｍ単位で報告し、結合定数（Ｊ）の値を、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、プレコートされたシリカゲル６０ Ｆ２５４プレートにおいて実施した。ＴＬＣスポットを、ＵＶ光又はＩ２の検出により視覚化した。
ＬＣ／ＭＳは、ＡＰＩ－ＥＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＩｎｆｉｎｉｔｙＬａｂ ＭＳＤシングル四重極重量スペクトロメーターと、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２６０可変波長検出器及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５ □ｍ Ｈｙｄｒｏ－ＲＰ １００Ａ Ｃ１８ ３０ｘ２ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２６０ ＨＰＬＣとを用いて実施した。ＨＰＬＣ法：２０％溶媒Ｂを流量０．６ｍＬ／ｍｉｎで０．４分間流しはじめ、続いて、２０％～９５％勾配の溶媒Ｂを０．６ｍＬ／ｍｉｎで１．３分間流し、続いて、２分間、９５％の溶媒Ｂを流量０．６ｍＬ／ｍｉｎで０．３分間流し、次いで、最後に流量を段階的に１．２ｍＬ／ｍｉｎで増大させる（溶媒Ａ：０．１％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸及び５％水を含むアセトニトリル；２２０ｎｍ及び２８０ｎｍにおいて吸光度をモニターした）。ＭＳ法：大気圧下でのエレクトロスプレーイオン化を行い、陽イオン及び陰イオンを、７０～７００の範囲でモニターした。
特別に記載されない限り、全ての試験化合物は、ＨＰＬＣにより決定されたように少なくとも９５％の純度を有した。ＨＰＬＣ法：Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ Ｈｙｄｒｏ－ＲＰ ８０Ａ Ｃ１８ ２５０ｘ４．６ｍｍのカラムを備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５分離モジュール、５％の溶媒Ｂを１ｍＬ／ｍｉｎの流量で１分間流しはじめ、続いて、５％～９５％勾配の溶媒Ｂを１５分間流し、続いて、９５％の溶媒Ｂを９分間流す（溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．１％のＴＦＡ及び５％の水を含むアセトニトリル；２２０ｎｍ及び２８０ｎｍにおいて吸光度をモニターした）。
基本手順Ａ：インダゾール１又は類似のインドールのＮ－アルキル化。
インダゾール１（４ｍｍｏｌ）又は類似のインドール、アルキルブロミド（２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、３当量）及びＭｅＣＮ（６ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間、さらに、インダゾールの場合６０℃で１５時間、インドールの場合７０℃で１５時間、攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、さらに、水（８ｍＬ）及びブライン（１６ｍＬ）を添加した。１０分後、水層を除去した。セライト（５ｇ）及びトルエン（４ｍＬ）を有機層に添加し、溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィでは、シリカゲルにＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配液を用いられ、精製されたＮ－アルキル化インダゾール又は類似のインドールを得た。
基本手順Ｂ：インダゾール－３－カルボキシメチルエステル又は類似のインドールの加水分解。Ｎ－アルキル化インダゾール－３－カルボキシメチルエステル（３ｍｍｏｌ）又は類似のインドールのジオキサン（６ｍＬ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ、２当量）を添加した。得られた混合物を加熱し、インダゾールの場合、５０℃で１５時間、インドールの場合、６０℃で１５時間保持した。混合物を、６Ｎ ＨＣｌ（１．１ｍＬ、２．１当量）で酸性化した。酢酸エチル（３０ｍＬ）、さらに、ブライン（６ｍＬ）を添加した。水層を塩化ナトリウムで飽和して、層を分離させた。水層を、酢酸エチル（１×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（硫酸ナトリウム、２０分間）し、濾過した。トルエン（３ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発して、Ｎ－アルキル化インダゾール３－カルボン酸２又は類似のインドールを得た。
基本手順Ｃ：インダゾールアミド３又は類似のインドールの加水分解。Ｎ－アルキル化インダゾール３－カルボン酸２（０．２ｍｍｏｌ）又は類似のインドール、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ、１．１当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）の不均一混合物に、ＮＥｔ３（０．０６１ｍＬ、２．２当量）を添加した。当該混合物を、室温で３０分間攪拌した。アミン（１．１当量）を添加し、３０分経過後、混合物を５０℃に１５時間加熱した。水（０．８ｍＬ）を添加し、５分間経過後、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加し、続いて、ブライン（０．８ｍＬ）を添加した。１０分間経過後、水層を除去し、有機層を、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液（０．８ｍＬ）で洗浄した。セライト（６００ｍｇ）を有機層に添加し、溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配でのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィで、精製されたインダゾールアミド３又は類似のインドールを得た。
基本手順Ｄ：アリールブロミド４からのアリールニトリル。暗い光、及び窒素を用いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．２当量）を、アリールブロミド４（０．３ｍｍｏｌ）又は類似のインドールとＺｎ（ＣＮ）２（１１０ｍｇ、３当量）とのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に添加した。混合物を、室温で１０分間攪拌し、その後、７０～７５℃で２０時間加熱した。酢酸エチル（４ｍＬ）、続いて、水（１ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を添加した。１０分後、水層を除去し、有機層を、ブライン（２ｘ１ｍＬ）で洗浄した。セライト（８００ｍｇ）を有機層に添加し、溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配でのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィで、精製されたニトリルを得た。
基本手順Ｅ：アリールニトリルからのアリールカルボキサミド５。アリールニトリル（０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中の混合物に、５０％Ｈ２Ｏ２（０．２ｍＬ）、続いて、６Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２０時間激しく攪拌した。酢酸エチル（３ｍＬ）を添加し、続いて、ブライン（０．６ｍＬ）を添加した。１０分後、水層を除去し、セライト（５００ｍｇ）を有機層に添加し、溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに４％までのＭｅＯＨを含有する勾配でのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィで、精製されたアリールカルボキサミド５を得た。
基本手順Ｆ：アリールブロミド４からのアリールカルボキサミド５。アリールブロミド４（０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、－７８℃（ＩＰＡ／ドライアイス浴）ので２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．１６ｍＬ、２当量）を滴下して添加した。５分間後、ＴＭＳ－ＮＣＯ（０．０４１ｍＬ、１．５当量）を一気に添加した。１時間後、２Ｎ ＨＣｌ（０．２４ｍＬ）を滴下して添加した後、ＩＰＡ／ドライアイス浴を除去した。混合物を、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル（３ｍＬ）、続いてブライン（０．６ｍＬ）を添加した。１０分間後、水層を除去し、セライト（６００ｍｇ）を有機層に添加し、溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに４％までのＭｅＯＨを含有する勾配でのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィで、精製されたアリールカルボキサミド５を得た。
基本手順Ｇ：Ｂｏｃピペリジン６の脱保護。Ｂｏｃで保護したピペリジン６（０．２ｍｍｏｌ）及びエタノール（１ｍＬ）の混合物に、６Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１０分間、その後５５℃で１５時間攪拌した。クロロホルム（３ｍＬ）、続いて、ブライン（０．５ｍＬ）を添加した後、６Ｎ ＮａＯＨ（０．５５ｍＬ）をゆっくり添加した。１０分後、有機層及び水層を分離させた。水層を、ＮａＣｌで飽和させ、ＣＨＣｌ３（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で２０分間）、濾過した。トルエン（１ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発し、脱保護されたピペリジンを得た。
基本手順Ｈ：ＴＭＳ－ＮＣＯとピペリジンの反応。ピペリジン（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液にＴＭＳ－ＮＣＯ（０．０２５ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を、室温で１５時間攪拌した。水（０．１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加した。１５分後、セライト（６００ｍｇ）を添加し、溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに６％までのＭｅＯＨを含有する勾配でのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィで、精製されたピペリジンウレア７を得た。
基本手順Ｉ：クロロアセトアミドを用いたピペリジンのアルキル化。ピペリジン（０．２ｍｍｏｌ）、クロロアセトアミド（２３ｍｇ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、３当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間攪拌し、さらに、５０℃で１５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、続いて、水（０．８ｍＬ）、さらに、ブライン（０．８ｍＬ）を添加した。１０分後、水層を除去し、セライト（６００ｍｇ）を添加し、溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに８％までのＭｅＯＨを含有する勾配でのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィで、精製されたカルボキサミド７を得た。
基本手順Ｊ：アニリン５とＴＭＳ―ＮＣＯの反応。アニリン８（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳ－ＮＣＯ（０．０２５ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を、室温で１時間攪拌し、さらに、６０℃で２０時間攪拌した。水（０．１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加した。１５分後、セライト（６００ｍｇ）を添加し、溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに４％までのＭｅＯＨを含有する勾配でのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィで、精製されたアリールウレア９を得た。
基本手順Ｋ：酸クロリド又はクロロホルメートとアニリン８の反応。アニリン８（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液に、酸クロリド又はクロロホルメート（１．２当量）を、続いて、ピリジン（０．１８ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を、室温で１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、続いて、水（０．８ｍＬ）、さらにブライン（０．８ｍＬ）を添加した。１０分後、水層を除去し、有機層を０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液（０．６ｍＬ）で洗浄した。セライト（６００ｍｇ）を有機層に添加し、溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに４％までのＭｅＯＨを含有する勾配でのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィで、精製されたアリールアミド又はウレア９を得た。
合成実施例
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３－カルバモイルフェニル）エチル］－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１０）。標記化合物を、基本手順Ｅに従い調製し、２５ｍｇ（９５％）の白い非晶質固体を得た。Ｒｆ＝０．２２（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．１１－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．２７－５．４８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ （ｍ／ｚ）４１７．４（Ｍ＋１），＞９７％ ａｔ ２．５０ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９８％ ａｔ １４．６０ｍｉｎ．
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－カルバモイルフェニル）エチル］－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１１）。標記化合物を、基本手順Ｅに従い調製し、１３ｍｇ（８２％）の白い非晶質固体を得た。Ｒｆ＝０．２２（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９２－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．２７－５．４８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．４（Ｍ＋１），＞９７％ ａｔ ２．５０ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ９９％ ａｔ １４．６０ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－カルバモイルフェニル）プロパン－２－イル］－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１２）。標記化合物を、基本手順Ｅに従い調製し、８７ｍｇ（８４％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．２７（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９５－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．４（Ｍ＋１），＞９８％ ａｔ ２．５４ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ＞９８％ ａｔ １５．１２ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－カルバモイルフェニル）プロパン－２－イル］－１－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１３）。標記化合物を、基本手順Ｅに従い調製し、１０４ｍｇ（７７％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．２６（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．０（Ｍ＋１），＞９８％ ａｔ ２．７３ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ９９％ ａｔ １５．３４ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－カルバモイルフェニル）プロパン－２－イル］－１－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１４）。標記化合物を、基本手順Ｅに従い調製し、３２ｍｇ（８３％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．４０（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．９５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．０（Ｍ＋１），４８９．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．７５ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９９％ ａｔ １５．７０ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－カルバモイルフェニル）プロパン－２－イル］－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１５）。標記化合物を、基本手順Ｆに従い調製し、４７ｍｇ（４３％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．１９（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ），１．５７－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．５５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．０（Ｍ＋１），４９９．０（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．７３ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９９％ ａｔ １５．３４ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－カルバモイルフェニル）プロパン－２－イル］－１－（オキサン－４－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１６）。標記化合物を、基本手順Ｅに従い調製し、３１ｍｇ（６２％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．１４（２％ＭｅＯＨ／７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），１．４２－１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．０（Ｍ＋１），４６５．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．５６ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９９％ ａｔ １３．３８ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－カルバモイルフェニル）プロパン－２－イル］－１－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１７）。標記化合物を、基本手順Ｆに従い調製し、３４ｍｇ（４８％）の白い非晶質固体を得た。Ｒｆ＝０．２８（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ），１．２８－１．４５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．０（Ｍ＋１），＞９８％ ａｔ ２．７８ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ９９％ ａｔ １６．２１ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－カルバモイルフェニル）プロパン－２－イル］－１－（５－フルオロペンチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１８）。標記化合物を、基本手順Ｆに従い調製し、３４ｍｇ（３０％）の白い非晶質固体を得た。Ｒｆ＝０．１８（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．４７（ｍ，３Ｈ），１．９６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），１．２５－１．８０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．０（Ｍ＋１），４５５．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９７％ ａｔ ２．６８ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ９９％ ａｔ １４．６６ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－カルバモイルフェニル）プロパン－２－イル］－１－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例１９）。標記化合物を、基本手順Ｆに従い調製し、１４ｍｇ（１２％）の白い非晶質固体を得た。Ｒｆ＝０．２１（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ），１．５７－１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．０（Ｍ＋１），４９１．０（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．７２ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ９９％ ａｔ １４．９３ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－アセトアミドフェニル）プロパン－２－イル］－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２０）。標記化合物を、基本手順Ｋに従い調製し、２１ｍｇ（９１％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．３８（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８－７．５０（ｍ，６Ｈ），７．１１－７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９５－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．０（Ｍ＋１），４８９．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．７５ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９９％ ａｔ １５．５８ｍｉｎ．
Ｎ－｛２－［３－（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパン－２－イル｝－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２１）。標記化合物を、基本手順Ｊに従い調製し、５６ｍｇ（６３％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．３８（５％ＭｅＯＨ／６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９７－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．０（Ｍ＋１），４９０．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．７０ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ＞９９％ ａｔ １４．９９ｍｉｎ．
Ｎ－｛２－［３－（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパン－２－イル｝－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２２）。標記化合物を、基本手順Ｊに従い調製し、３３ｍｇ（５４％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．１４（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２８（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．５９－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．０（Ｍ＋１），５１４．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．７４ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ９９％ ａｔ １４．８３ｍｉｎ．
Ｎ－｛２－［３－（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパン－２－イル｝－１－（オキサン－４－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２３）。標記化合物を、基本手順Ｊに従い調製し、４９ｍｇ（１００％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．１５（５％ＭｅＯＨ／６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．２８（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），１．４３－１．６０（ｍ，４Ｈ），０．６４－０．８８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．０（Ｍ＋１），４８０．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．５７ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ＞９９％ ａｔ １２．８２ｍｉｎ．
Ｎ－｛２－［３－（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパン－２－イル｝－１－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２４）。標記化合物を、基本手順Ｊに従い調製し、１６ｍｇ（５１％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．１７（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．２７（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．２０－１．４４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．０（Ｍ＋１），４５２．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．７７ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ９９％ ａｔ １５．７３ｍｉｎ．
Ｎ－｛２－［３－（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパン－２－イル｝－１－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２５）。標記化合物を、基本手順Ｊに従い調製し、２４ｍｇ（７７％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．１３（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．２８（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．４８（ｍ，３Ｈ），１．９５－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８７（ｍ，８Ｈ），１．４４－１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．０（Ｍ＋１），４７０．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．６８ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９８％ ａｔ １４．１５ｍｉｎ．
１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－Ｎ－（２－｛３－［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝プロパン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２６）。標記化合物を、基本手順Ｋに従い調製し、３０ｍｇ（４８％）の白い非晶質固体を得た。Ｒｆ＝０．２２（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７１－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．８９（ｍ，１０Ｈ），１．３７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．３１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．０（Ｍ＋１），５２８．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９８％ ａｔ ２．７６ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９８％ ａｔ １５．３８ｍｉｎ．
Ｎ－（２－｛３－［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝プロパン－２－イル）－１－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２７）。標記化合物を、基本手順Ｋに従い調製し、９ｍｇ（２８％）の無色残留物を得た。Ｒｆ＝０．２４（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８４－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．２１－１．４５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．２（Ｍ＋１），４６６．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９７％ ａｔ ２．８１ｍｉｎ．ＨＰＬＣ９５％ ａｔ １６．３０ｍｉｎ．
１－（５－フルオロペンチル）－Ｎ－（２－｛３－［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝プロパン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２８）。標記化合物を、基本手順Ｋに従い調製し、１１ｍｇ（３４％）の無色残留物を得た。Ｒｆ＝０．１９（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．０５－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．４９（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．０（Ｍ＋１），４８４．２（Ｍ－１＋ＨＣＯ２Ｈ），＞９７％ ａｔ ２．７４ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ９６％ ａｔ １４．６８ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（１－カルバモイルピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル］－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例２９）。標記化合物を、基本手順Ｈに従い調製し、５１ｍｇ（７８％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．１９（５％ＭｅＯＨ／６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８９－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．３８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．４（Ｍ＋１），＞９７％ ａｔ ２．６８ ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ＞９９％ ａｔ １５．３７ｍｉｎ．
Ｎ－｛２－［１－（カルバモイルメチル）ピペリジン３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例３０）。標記化合物を、基本手順Ｈに従い調製し、５４ｍｇ（８０％）の白い非晶質固体を得た。Ｒｆ＝０．１９（５％ＭｅＯＨ／６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．８８－７．０７（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９３－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．０４－１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．６（Ｍ＋１），＞９７％ ａｔ ２．４４ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９９％ ａｔ １２．９４ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（１－カルバモイルピペリジン４－イル）プロパン－２－イル］－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例３１）。標記化合物を、基本手順Ｈにより調製し、６０ｍｇ（９２％）の白い非晶質固体を得た。Ｒｆ＝０．１５（５％ＭｅＯＨ／６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２６－１．４１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．４（Ｍ＋１），＞９７％ ａｔ ２．６６ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９９％ ａｔ １５．００ｍｉｎ．
Ｎ－｛２－［１－（カルバモイルメチル）ピペリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（実施例３２）。標記化合物を、基本手順Ｉに従い調製し、５６ｍｇ（８３％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．１５（５％ＭｅＯＨ／６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８７－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．５４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．６（Ｍ＋１），＞９７％ ａｔ ２．４２ｍｉｎ．ＨＰＬＣ＞９９％ ａｔ １２．７７ｍｉｎ．
Ｎ－［２－（３－カルバモイルフェニル）プロパン－２－イル］－１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（実施例３３）。標記化合物を、基本手順Ｅに従い調製し、２１ｍｇ（８０％）の白い結晶固体を得た。Ｒｆ＝０．２８（４％ＭｅＯＨ／６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶアクティブ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８５－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９５－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．０（Ｍ＋１），４７４．２（Ｍ－１＋４６），＞９８％ ａｔ ２．７０ｍｉｎ．ＨＰＬＣ ９９％ ａｔ １４．２８ｍｉｎ．
生物学的実施例
インビトロカンナビノイド受容体活性アッセイ。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、ヒトＣＢ１又はＣＢ２ ｃＤＮＡのいずれかを安定して発現し、無差別ＧタンパクＧαｑ１６を、黒色のＣｏｓｔｅｒ９６－ウェルのオプティカルボトムプレート（コーニング社製）の各ウェルに移した。各プレートを、３７℃で２４時間インキュベートした後、集めた。培地をプレートから除いた後、細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％ＢＳＡ及び１０μＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ社製）を含む総量２５５μｌのＨＢＳＳベースバッファにおいて２μＭの最終ロード濃度で、蛍光標識カルシウムプローブ（カルシウム ５ ｄｙｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）でロードした。細胞を、３７℃で１時間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａプレート－リーダーを用いて、種々の濃度を有するテスト薬剤で刺激し、ここで、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａプレート－リーダーは、約１７秒でベースライン値を読み取った後、アゴニストを、１０Ｘ濃度で各ウェルに自動的に添加した。蛍光（４８８ｎｍで励起、５２５ｎｍで放出）においてアゴニスト媒介された変化を、ウェルごとに１秒間隔で６０秒間モニターし、ウェルごとに報告した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ社製）を用いてデータを分析した。非線形回帰解析を、データを適合させるために実施し、最大反応（Ｅｍａｘ）、５０％効果濃度（ＥＣ５０）、相関係数（ｒ２）及びその他のパラメータを得た。再現性を確保するために、全ての実験を、３～６回実施した。
参照は、このようなアッセイに関して参照により本明細書に組み込まれる、下記参照文献に対してなされる、Ｓｅｌｔｚｍａｎ， ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ １ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＣＢ１Ｒ） Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ., Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１６ Ａｕｇ ２５；５９（１６）：７５２５－４３． ｄｏｉ： １０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．６ｂ００５１６． Ｅｐｕｂ ２０１６ Ａｕｇ １０。
放射性リガンド置換を用いたインビトロ結合親和性の決定。原形質膜を、ヒトＣＢ１又はＣＢ２のいずれかを過剰発現するＨＥＫ細胞から分離した。［３Ｈ］ＣＰ－５５，９４０（約１３０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、試験化合物（置換研究用）、及び、総インキュベート量を０．５ｍＬとするための十分量のバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、ｐＨ７．４）を含むアッセイチューブに対して、４０μｇの細胞膜タンパク質を添加したことにより、結合が開始した。非特異的結合は、１０μＭのラベルのないＣＰ－５５，９４０の包含により決定した。３０℃で１時間のインキュベーションの後、結合を、ＧＦ／Ｃガラスフィルタープレートを介して、吸引ろ過により終止した。フィルタープレートを、広範囲に洗浄し、空気乾燥し、底部を封じた。液体シンチレートをウェルに添加し、トップを封じた。プレートをカクテルにおいて少なくとも２時間インキュベートし、液体シンチレーションスペクトロメータにより、呈出された放射能を決定した。アッセイを、二重で行い、結果は、３～６実験から合わせたデータにより表す。飽和及び置換のデータを、受容体結合データの非加重非線形回帰法により分析した。置換研究のため、曲線あてはめ及びＩＣ５０計算を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ （ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）により実施した。
参照は、このようなアッセイに関して参照により本明細書に組み込まれる、下記参照文献に対してなされる、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｖａｌｅｎｔ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１０ Ｏｃｔ １４；５３（１９）：７０４８－６０． ｄｏｉ： １０．１０２１／ｊｍ１００６６７６。
生物学的データ
Figure 2023513017000009
Figure 2023513017000010
Figure 2023513017000011
観察された特定の薬理学応答は、選択された特別の活性化合物、現在の薬学的担体であるか否か、及び実施された製剤の種類及び投与方法に応じて変化し得る。このような予期される変動及び違いは、本発明の実施に応じて想定される範囲内である。
本発明の特定の実施形態は、ここで記述され、その詳細について説明されているが、本発明は、これらの態様に限定されない。上記詳細な説明は、本発明を例示するものであり、限定するものに解釈されてはいけない。変形等は、当業者にとって明らかであり、本発明の思想から逸脱しない全ての変形は、本発明の範囲に含まれるべきである。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023513017000012
     であって、
    Ｒ１は、非置換又は置換されているＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－アリール、もしくは（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールであり、
    ｎは、１、２又は３であり、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｙは、ＣＨＲ３又はＣＲ４Ｒ５であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立して、Ｃ１－４アルキルであり、又は、
    Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって３～７員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し得、
    Ｌは、二価のＣ１－３アルキル又はＣ２－３アルケニルであり、
    ｏは、０又は１であり、
    Ｖは、二価のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２－３アルキル、又はＣ２－３アルケニルであり、
    Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、又はＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ２は、
    （ｉ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、
    （ｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、
    （ｉｉｉ）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、又は
    （ｉｖ）ＮＨ（Ｃ＝ＮＲｄ）ＮＨＲａ
    であり、
    ｐは、０、１又は２であり、
    Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
    Ｒｂは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
    Ｒｃは、Ｈ又はＣ１－４アルキルであり、
    Ｒｄは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙは、ＣＲ４Ｒ５である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｙは、Ｃ（ＣＨ３）２である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｖは、二価のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、
    （ｉ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、
    （ｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、又は
    （ｉｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ
    であり、
    Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
    Ｒｂは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２は、
    （ｉ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、又は
    （ｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ
    であり、
    Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｏは０である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ｏは１であり、Ｌは二価のＣ１－３アルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ｎは１である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｚは、Ｈ又はＦである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 表１に示す化合物１０～３３のいずれかの構造を有する化合物。
  13. １つ又は１つより多くのＣＢ受容体の調節に対する感受性がある哺乳類における疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  14. 前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である、請求項１３に記載の方法。
  18. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物と、１つ又は１つより多くの薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
  19. １つ又は１つより多くのＣＢ受容体の調節に対する感受性がある哺乳類における疾患を処置するための薬剤の調製のための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、前記処置は有効量の前記化合物を投与することを含む、使用。
  20. 前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１９に記載の使用。
  21. 前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１９に記載の使用。
  22. 前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である、請求項１９に記載の使用。
  23. 前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である、請求項１９に記載の使用。
  24. 活性治療物質としての使用のための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  25. １つ又は１つより多くのＣＢ受容体により媒介された疾患の処置における使用のための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２５に記載の化合物。
  27. 前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２５に記載の化合物。
  28. 前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である、請求項２５に記載の化合物。
  29. 前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である、請求項２５に記載の化合物。
  30. １つ又は１つより多くの疾患を処置する方法であって、
    前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択され、有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  31. 前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である、請求項３０に記載の方法。
  34. １つ又は１つより多くの疾患を処置するための薬剤の調製のための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、
    前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択され、
    前記処置は、有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、使用。
  35. 前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３４に記載の使用。
  36. 前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である、請求項３４に記載の使用。
  37. 前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である、請求項３４に記載の使用。
  38. １つ又は１つより多くの疾患の処置において使用するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物であって、
    前記疾患は、血管新生阻害、腫瘍増殖阻害、がん、子宮体がん、肝細胞癌種、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎細胞癌種、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、動脈硬化、高血圧症、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安症、胃腸障害、腸運動低下、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される、化合物。
  39. 前記疾患は、代謝性障害、肥満症、肝障害、肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記疾患は、代謝性障害であり、糖尿病、２型糖尿病、ゴーシェ病、グルコース－ガラクトース吸収不全症、ヘモクロマトーシス、フェニルケトン尿症、ニーマン・ピック病、ファブリー病、中鎖アシル－ＣｏＡ脱水素酵素欠損症、メタボリックシンドローム、又は肥満症である、請求項３８に記載の化合物。
  41. 前記疾患は、肝障害又は肝疾患であり、脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝繊維症、肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は原発性硬化性胆管炎である、請求項３８に記載の化合物。
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