CN115348958A - 作为大麻素受体部分激动剂的吲唑衍生物 - Google Patents

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M·兰甘
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Abstract

本公开内容包括一种或多种CB受体的外周部分激动剂，包括CB1的调节，具有和不具有CB2选择性。本公开内容的化合物可用于治疗由CB‑信号传递途径介导的疾病和障碍，包括、但不限于疼痛、胃肠道障碍、代谢障碍和肝障碍，诸如酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

Description

作为大麻素受体部分激动剂的吲唑衍生物
联邦资助的研究
本发明在以下政府支持下完成：国家糖尿病以及消化和肾疾病研究所(theNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases,NIDDK)的编号R01 DK100414，和国家酒精滥用和酒精中毒研究所(the National Institute on AlcoholAbuse and Alcoholism,NIAAA)的编号R01 AA022235。政府享有本发明的某些权利。
对相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月30日提交的美国临时申请号62/967,713的权益和优先权，其内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明提供了新颖的大麻素(CB)受体部分激动剂及其用途。本发明化合物被认为可用于治疗由涉及大麻素受体的生理学过程引起的疾病和病症，包括食欲控制、心血管调节、代谢综合征、肝疾病、疼痛调节、学习和记忆、胃肠道障碍、炎症性障碍和药物依赖性。
发明背景
大麻素CB1和CB2受体是内源性大麻素系统的组成部分，其参与许多重要的生理学过程诸如心血管调节、学习和记忆、食欲和疼痛控制。参见，例如，Mackie,K.Cannabinoidreceptors as therapeutic targets,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,46,101-122；Howlett,A.C.(2006)；Breivogel,C.S.；S.R.,C.；Deadwyler,S.A.；Hampson,R.E.；Porrino,L.J.Cannabinoid physiology and pharmacology:30years of progress,Neuropharmacology,47增刊1,345-358(2004)；和Di,M.；Bisogno,T.；De Petrocellis,L.Endocannabinoids:new targets for drug development,Curr Pharm Des,6,1361-80(2000)；关于这样的背景教导，每篇通过引用并入本文。
CB受体已被证明是许多障碍的可行靶标，所述障碍包括肥胖、药物成瘾、疼痛、炎症、胃肠道疾病、肝疾病、多发性硬化、精神病、精神分裂症和骨质疏松症。参见，Pertwee,R.G.The therapeutic potential of drugs that target cannabinoid receptors ormodulate the tissue levels or actions of endocannabinoids.AAPS Journal,7,E625-54(2005)；关于这样的教导，通过引用并入本文。迄今已经开发了CB1和CB2受体的宽范围的选择性和非选择性激动剂和拮抗剂。目前，经许可的大麻素药物都含有四氢大麻酚(Δ9-THC)，即植物大麻(cannabis)的主要对精神起作用的(psychoactive)成分或其合成类似物(大麻隆)；但是，由于其不良作用诸如大麻(marijuana)样振奋精神的作用(psychoactivity)和成瘾倾向，它们的处方有许多限制。CB1选择性拮抗剂/反向激动剂利莫纳班(SR141716A)最初被批准用于治疗肥胖，但后来由于自杀意念的风险而被撤销。由对精神起作用的效果导致的有限治疗窗口限制了CB介导的治疗剂的潜力。
靶向CB1介导的信号传递途径的一个替代方案是开发变构调节剂，所述调节剂结合与正构位点的不同的结合位点。参见，例如，Christopoulos,A.Allosteric bindingsites on cell-surface receptors:novel targets for drug discovery.Nat Rev DrugDiscov,1,198-210(2002)；和Bridges,T.M.；Lindsley,C.W.G-protein-coupledreceptors:fromclassical modes of modulation to allosteric mechanisms.ACSChem.Biol.,3,530-541(2008)；关于这样的背景教导，每篇并入本文。靶向CB1介导的信号传递途径的另一个替代方案是开发外周限制的完全激动剂。参见，例如，Adam等人，LowBrain Penetrant CB1 Receptor Agonists for the Treatment of Neuropathic Pain,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,22,2932-2937(2012)；和Cumella等人,Chromenopyrazoles:Non-psychoactive and Selective CB1Cannabanoid Agonists withPeripheral Antinociceptive Properties,ChemMedChem,7,452-463(2012)，关于外周限制的完全激动剂的这样的背景教导，每篇通过引用并入。
需要开发另外的替代方案以实现CB介导的治疗剂的有益效果，而没有与穿透中枢神经系统的调节剂相关的负面副作用。
发明简述
本公开内容包括CB受体的外周部分激动剂，包括CB1，具有和不具有CB2选择性。本公开内容的化合物可用于治疗由CB-信号传递途径介导的疾病和障碍，包括、但不限于疼痛、胃肠道障碍和代谢障碍，包括肝障碍，诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
本公开内容的一个实施方案包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003771553630000031
其中
R1是未被取代的或被取代的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、(CH2)n-环烷基、(CH2)n-杂环基、(CH2)n-芳基或(CH2)n-杂芳基；
n是1、2或3；
X是CH或N；
Y是CHR3或CR4R5；
R3是C1-4烷基；
R4和R5中的每一个独立地是C1-4烷基；或
R4和R5可以与它们所连接的碳原子组合以形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
L是二价C1-3烷基或C2-3烯基；
o是0或1；
V是二价芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、C2-3烷基或C2-3烯基；
Z是H、F、Cl、CF3、Me、CN、OMe、OCF3或OCHF2；
R2是(i)(CH2)pC(O)NHRa；
(ii)NHC(O)Rb；
(iii)NRcC(O)NHRa；或
(iv)NH(C＝NRd)NHRa；
p是0、1或2；
Ra是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Rb是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Rc是H或C1-4烷基；且
Rd是H、CN、C1-4烷基或C3-6环烷基。
一个方面包括，其中X是N。一个方面包括，其中Y是CR4R5。一个方面包括，其中Y是C(CH3)2。一个方面包括，其中V是二价芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。一个方面包括，其中R2是(CH2)pC(O)NHRa；NHC(O)Rb；或NHC(O)NHRa，且其中Ra是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且Rb是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。一个方面包括，其中R2是(CH2)pC(O)NHRa；或NHC(O)NHRa，其中Ra是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。一个方面包括，其中o是0。一个方面包括，其中o是1且L是二价C1-3烷基。一个方面包括，其中n是1。一个方面包括，其中Z是H或F。
本公开内容的一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物中对一种或多种CB受体的调节敏感的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的本公开内容的化合物。在一个方面，所述疾病是血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性(desmotrophic)小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。在一个方面，所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
本公开内容的一个实施方案包括一种药物组合物，其包含本公开内容的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
本公开内容的一个实施方案包括本公开内容的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物中对一种或多种CB受体的调节敏感的疾病，其包括施用有效量的所述化合物。在一个方面，所述疾病是血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。在一个方面，所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
本公开内容的一个实施方案包括用于用作活性治疗物质的本公开内容的化合物。一个实施方案包括用于治疗由一种或多种CB受体介导的疾病的本公开内容的化合物。在一个方面，所述疾病是血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。在一个方面，所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
本公开内容的一个实施方案包括一种用于治疗一种或多种疾病的方法，所述疾病选自血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，所述方法包括施用有效量的本公开内容的化合物。在一个方面，所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。在一个方面，所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
本公开内容的一个实施方案包括本公开内容的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗一种或多种选自以下的疾病：血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其包括施用有效量的所述化合物。在一个方面，所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。在一个方面，所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
本公开内容的一个实施方案包括用于治疗一种或多种疾病的本公开内容的化合物，所述疾病选自血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一个方面，所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。在一个方面，所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
优选地，在CB受体药剂可能表现出更大效能和经历减少的副作用的情况下，可以使用本公开内容的化合物，从而导致改善的效力、药代动力学和安全性。
本公开内容的化合物作为一种或多种CB受体的外周部分激动剂被认为是有用的，包括CB1的调节，具有和不具有CB2选择性。本公开内容的化合物可用于治疗由CB-信号传递途径介导的疾病和障碍，包括、但不限于疼痛、胃肠道障碍和代谢障碍，包括肝障碍，诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本发明的范围包括本文描述的方面、实施方案和优选项的所有组合。
发明详述
下述定义意在澄清、而不是限制定义的术语。如果没有特别定义本文中使用的特定术语，则不应认为该术语是不明确的。而是，在其可接受的含义内使用术语。
如贯穿本说明书使用的，原子诸如碳原子的优选数目将由例如短语“Cx-y烷基”表示，其表示如本文中定义的含有指定数目的碳原子的烷基基团。类似的术语同样将适用于其它优选术语和范围。因而，例如，C1-4烷基代表含有1-4个碳原子的直链或支链烃。
本文中使用的术语“烷基”单独地或与任意其它术语组合表示直链或支链烃。本文中使用的“烷基”的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异戊基、正戊基、正己基等。烷基基团可以是被取代的或未被取代的。
本文中使用的术语“烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃，其可以任选地被取代，允许多个取代度。本文中使用的“烯基”的例子包括、但不限于乙烯基和烯丙基。
本文中使用的术语“亚烷基”表示任选地被取代的直链二价烃基。本文中使用的“亚烷基”的例子包括、但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。
本文中使用的术语“炔基”表示含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链脂族烃，其可以任选地被取代，允许多个取代度。本文中使用的“炔基”的一个例子包括、但不限于，乙炔基。
本文中使用的术语“环烷基”表示完全饱和的任选地被取代的单环、二环或桥连烃环，允许多个取代度。本文中使用的示例性“环烷基”基团包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中使用的术语“杂环”或本文中使用的“杂环的”是指环烷基基团，其中一个或多个碳原子被N、O、S或Si替换。所述杂环可以通过在杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。单环杂环的代表性例子包括、但不限于氮杂环丁基、氮杂环庚基、氮杂环丙基、二氮杂环庚基、1,3-二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、1,3-二硫杂环戊基、1,3-二硫杂环己基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化(dioxido)硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三硫杂环己基。二环杂环的代表性例子包括、但不限于1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环也包括桥连杂环系统诸如氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷等。杂环可以是被取代的或未被取代的。
本文中使用的术语“杂环基”表示非芳族单环的环或稠合的非芳族多环，其具有一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子，其余环原子是碳，且其中至少一种杂原子存在于每个非芳族环中。所述杂环基基团可以是3元环、4元环、5元环、6元环或7元环。在某些实施方案中，所述杂环基基团是1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷、1,4-二噻烷、咪唑烷、吗啉、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吡咯烷酮、吡咯烷或1,3,5-三硫杂环己烷。它可以含有酰亚胺。所述杂环基基团可以是二环诸如杂螺基团，例如，杂螺[3.3]庚烷基、杂螺[3.4]辛烷基或杂螺[5.5]十一烷基。所述杂环基基团可以是被取代的或未被取代的。因而，杂环基基团包括被一个或多个卤素取代的杂环烷基基团，诸如3,3-二氟哌啶或4,4-二氟哌啶。另外，所述杂环基基团可以被C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团诸如-CF3基团取代。
本文中使用的术语“芳基”表示单个苯环或稠合苯环系统，其可以任选地被取代，允许多个取代度。使用的“芳基”基团的例子包括、但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、蒽和菲。优选的芳基环具有6-10个成员。
如本文中使用的，被包括在术语“芳基”内的稠合苯环系统包括稠合多环烃，即其中环状烃具有小于最大数目的非累积双键，例如其中饱和烃环(环烷基，诸如环戊基环)与芳族环(芳基，诸如苯环)稠合以形成例如基团诸如茚满基和苊烯基(acenaphthalenyl)，并且也包括诸如这样的基团，二氢萘和四氢萘，作为非限制性例子。
本文中使用的术语“杂芳基”表示单环5-7元芳族环，或表示包含两个这样的芳族环的稠合二环芳族环系统，其可以任选地被取代，允许多个取代度。优选地，这样的环含有5-10个成员。这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。本文中使用的“杂芳基”基团的例子包括、但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶和吡唑并嘧啶。
本文中使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
本文中使用的术语“卤代烷基”表示如本文中定义的烷基基团，其被至少一个卤素取代。本文中使用的支链或直链“卤代烷基”基团的例子包括、但不限于独立地被一个或多个卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应当解释为包括取代基诸如全氟烷基基团诸如-CF3。
本文中使用的术语“取代的”表示这样的基团：其中一个或多个氢原子各自独立地被相同的或不同的取代基替代。典型的取代基包括、但不限于CN、NO2、OH、氧代、C1-C6烷氧基、OC1-C6卤代烷基、SC1-C6烷基、SC1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CO2H、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-3烷基)2、SO2H、NHSO2C1-C3烷基、SO2NH2、SO2C1-C3烷基、NHC(O)(C1-C3烷基)和C3-C6环烷基。
通常，但非绝对，本发明的盐是药学上可接受的盐。在术语“药学上可接受的盐”内包括的盐表示本发明的化合物的无毒盐。本发明的化合物的盐可以包含酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。其它非药学上可接受的盐可用于制备本发明的化合物，并且这些应被视为形成本发明的另一个方面。
式(I)的化合物可以以超过一种形式结晶，即称为多晶型的特征，且这样的多晶型形式(“多晶型物”)是在式(I)的范围内。多晶型通常可以响应于温度、压强或两者的变化而发生。多晶型还可以由结晶过程中的变化引起。通过本领域已知的各种物理特征诸如x-射线衍射图样、溶解度和熔点，可以区分多晶型物。
本文中使用的术语“有效量”意指这样的药物或药学试剂的量：其将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答，所述应答是例如研究人员或临床医师正在追求的。术语“治疗有效量”是指这样的任何量：与没有接受这种量的相应受试者相比，其导致疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或障碍的进展速度的下降。该术语在其范围内也包括有效地增强正常生理功能的量。
为了用于治疗，可以将治疗有效量的式(I)的化合物及其盐或溶剂化物作为原料化学品施用。此外，活性成分可以呈现为药物组合物。
因此，本发明进一步提供了药物组合物，其包括有效量的一种或多种式(I)的化合物或其盐或溶剂化物、以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)的化合物或其盐或溶剂化物如本文所述。所述载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，其含义是，与制剂的其它成分相容且对药物组合物的接受者无害。
通过多种方法，包括众所周知的标准合成方法，可以制备本发明的化合物。示例性的一般合成方法如下所述，并然后在工作实施例中制备了本发明的具体化合物。
在下面描述的所有实施例中，在必要时，根据合成化学的一般原理采用敏感或反应基团的保护基。根据有机合成的标准方法操纵保护基(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons，关于保护基，通过引用并入)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员显而易见的方法除去。工艺的选择以及反应条件和其执行顺序应与本发明化合物的制备一致。
本发明还提供了一种合成式(I)的化合物的方法和在本发明化合物的制备中可用作合成中间体的新颖化合物。
可以使用容易得到的起始材料和试剂根据以下所述的方法制备化合物。在这些反应中，可以采用其本身被本领域普通技术人员已知但未更详细地提及的变体。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意图包括差别仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。具有除氢原子被氘或氚替换或碳原子被富含13C或14C的碳替换外的本结构的化合物是在本发明的范围内。例如，氘已经广泛用于检查生物活性化合物的药代动力学和代谢。虽然从化学角度来看氘的行为类似于氢，但在氘-碳键和氢-碳键之间的键能和键长存在显著差异。因此，在生物活性化合物中用氘替换氢可能产生这样的化合物：其通常保留其生化效能和选择性，但表现出与其无同位素对应物相比显著不同的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性能。因此，对于某些生物活性化合物而言，氘取代可能导致改善的药物效力、安全性和/或耐受性。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种用于制备药物制剂的方法，所述方法包括将式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和生理功能衍生物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明的化合物的治疗有效量将取决于许多因素。例如，接受者的物种、年龄和重量、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和施用途径都是要考虑的因素。治疗有效量最终应由主治医师或兽医决定。无论如何，用于治疗遭受虚弱的人类的式(I)的化合物的有效量通常应在每天0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内。更通常，有效量应在每天0.1-20mg/kg体重的范围内。因此，对于70kg成年哺乳动物，每天的实际量的一个例子通常为10-2000mg。该用量可以以每天单剂量施用或者以每天多次(例如2、3、4、5次或以上)的分次剂量施用，使得总日剂量相同。盐或其溶剂化物的有效量可以确定为式(I)的化合物本身的有效量的比例。类似剂量应当适合用于治疗本文所涉及的其它病症。药物制剂可以以单位剂量形式呈现，每个单位剂量含有预定量的活性成分。作为一个非限制性例子，这样的单位可以含有1mg至2g式(I)的化合物，这取决于所治疗的病症、施用途径、以及患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量制剂是含有如上文所述的每日剂量或亚剂量或其适当部分的活性成分的制剂。可以通过药学领域中众所周知的任何方法制备这样的药物制剂。
药物制剂可以适用于通过任何适当的途径施用，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)途径。这样的制剂可以通过药学领域已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与载体或赋形剂结合。举例来说，且不旨在限制本发明，关于本发明的化合物被认为对其有用的某些病症和障碍，某些途径将优于其它途径。此外，在延迟或延长暴露会改善治疗的情况下，可以使用药物制剂来允许延迟的或延长的向式(I)化合物的暴露。
适于口服施用的药物制剂可以呈现为离散单元诸如胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；溶液或混悬液，各自含有水性或非水性液体；可食用的泡沫或搅打物(whip)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。例如，对于以片剂或胶囊形式口服施用，可以将活性药物组分与口服的、无毒的药学上可接受的惰性载体诸如乙醇、甘油、水等组合。通常，如下制备粉剂：将化合物粉碎至合适的细尺寸，并与适当的药用载体诸如可食用的碳水化合物(如，例如，淀粉或甘露醇)混合。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
如下制备胶囊剂：制备粉末、液体或混悬剂混合物，并用明胶或某种其它适当的壳材料封装。在封装之前，可以将助流剂和润滑剂诸如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入混合物中。当摄入胶囊剂时，还可以加入崩解剂或增溶剂(诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以提高药物的利用度。此外，当要求或需要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂的例子包括淀粉，明胶，天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇，蜡类，等。在这些剂型中有用的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括、而不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，造粒或击压，添加润滑剂和崩解剂，并压制成片剂。通过将适当粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合，可以制备粉末混合物。任选的成分包括粘合剂诸如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶液阻滞剂(solution retardant)诸如石蜡、再吸收促进剂诸如季盐和/或吸收剂诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以将粉末混合物与粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、acadia粘液或纤维素或聚合材料的溶液一起湿法造粒，并强迫穿过筛网。作为造粒的替代方案，可以使粉末混合物穿过压片机，结果是不完美地形成棒条，其被破碎为颗粒。借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油，可以润滑颗粒以防止粘附至片剂成型模具上。然后将润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性载体组合并直接压制成片剂，而无需经过造粒或击压步骤。可以提供透明或不透明保护包衣，其由紫胶密封包衣、糖或聚合材料包衣和蜡抛光包衣组成。可以将染料加入这些包衣中以区分不同的单位剂量。
可以以剂量单位形式制备口服流体诸如溶液、糖浆剂和酏剂，使得给定量包含预定量的化合物。例如，通过将化合物溶解在适当调味的水溶液中，可以制备糖浆剂，而通过使用无毒酒精媒介物制备酏剂。通常可以通过将化合物分散在无毒媒介物中来配制混悬剂。还可以添加增溶剂和乳化剂(诸如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂；调味添加剂诸如薄荷油或天然甜味剂、糖精或其它人工甜味剂；等。
在适当时，可以将用于口服施用的剂量单位制剂微囊包封。还可以制备制剂来延长或持续释放，如例如通过在聚合物、蜡等中涂布或嵌入颗粒材料。
适用于口腔局部施用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口液。
本发明的化合物或其盐或溶剂化物可以单独使用或与其它治疗剂组合使用。式(I)的化合物和其它药学活性剂可以一起施用或分开施用，并且当分开施用时，可以同时或以任何顺序依序(sequentially)施用。为了实现希望的组合治疗效果，将选择式(I)的化合物和其它药学活性剂的量以及相对的施用时机。式(I)的化合物或其盐或溶剂化物与其它治疗剂的联合施用可以是通过在以下组合物中的伴随施用而联合施用：(1)包含化合物的组合的单一药物组合物；或(2)各自包含化合物中的一种的分开的药物组合物。可替换地，联用可以依序方式分别施用，其中先施用一种治疗剂，再施用另一种或者反之亦然。这类依序施用可以在时间上靠近或在时间上远离。
有机合成领域的技术人员会明白，存在多种生产本发明化合物的方法，所述化合物用适合各种用途的放射性同位素标记。
化合物合成
一种制备本公开内容的吲唑的方法包括根据下述方案1合成中间体3。3的制备开始于商购可得的吲唑3-羧基酯1，将其N-烷基化，并然后水解，以提供羧酸2(反应a和b)。将羧酸2偶联至胺以提供酰胺3(反应c)。
方案1
Figure BDA0003771553630000171
在方案1中，试剂和条件包括：(a)RBr,K2CO3,MeCN,60℃；(b)2N NaOH,二氧杂环己烷,50℃；和(c)R’NH2,HBTU,NEt3,MeCN,50℃。
然后使用在方案2中所示的程序由中间体3制备酰胺和脲。如显示的，由芳基溴诸如4合成芳基羧酰胺产物。使用钯催化的反应(反应a，部分1)，将芳基溴转化成芳基腈。然后使用碱水溶液和过氧化氢(反应a，部分2)，将芳基腈水解成芳基羧酰胺5。
可替换地，通过用n-BuLi锂化随后与三甲基甲硅烷基-异氰酸酯(TMS-NCO,反应b)反应，将芳基溴4直接转化成羧酰胺。
对于含有哌啶的产物诸如7，用酸水溶液水解Boc保护的哌啶中间体诸如6(反应c)，并然后与TMS-NCO反应以提供脲(反应d,R”＝C(＝O)NH2)，或用氯乙酰胺烷基化以提供羧酰胺(反应e,R”＝CH2C(＝O)NH2)。
由苯胺诸如8制备芳基脲诸如9。通过苯胺8与TMS-NCO的反应(反应f)，制备未被取代的芳基脲9(R’＝H)。通过8与氨甲酰氯的反应(反应g)，制备被取代的芳基脲9。
方案2
Figure BDA0003771553630000181
在方案2中，试剂和条件包括：(a)(1)Zn(CN)2,Pd(PPh3)4,DMF,70℃；(a)(2)6NNaOH,50％H2O2,EtOH，室温；(b)n-BuLi,THF,-78℃，然后TMS-CN，室温；(c)6N HCl,EtOH,55℃；(d)TMS-NCO,DCE，室温；(e)ClCH2CONH2,K2CO3,MeCN,50℃；(f)TMS-NCO,DCE,60℃；和(g)R’NHCOCl,吡啶,DCE，室温。
使用相同的程序和类似的商购可得的起始材料，如关于吲唑所述制备基于吲哚的产物。
表1:合成实施例
Figure BDA0003771553630000182
Figure BDA0003771553630000191
Figure BDA0003771553630000201
Figure BDA0003771553630000211
Figure BDA0003771553630000221
本公开内容包括举例说明的化合物的药学上可接受的盐形式。
缩写：如在本文中使用的，用于这些方法、方案和实施例中的符号和惯例，与在同时代科学文献(例如，Journal of the American Chemical Society或Journal ofBiological Chemistry)中使用的那些一致。具体地，可以使用下述缩写：
g(克)； mg(毫克)；
L(升)； mL(毫升)；
μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；
M(摩尔的)； mM(毫摩尔的)；
Hz(赫兹)； MHz(兆赫)；
mol(摩尔)； mmol(毫摩尔)；
RT或rt(室温)； hr(小时)；
min(分钟)； TLC(薄层色谱法)；
mp(熔点)； RP(反相)；
Tr(保留时间)； TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)； THF(四氢呋喃)；
TFAA(三氟乙酸酐)； CD3OD(氘代甲醇)；
CDCl3(氘代氯仿)； DMSO(二甲基亚砜)；
SiO2(硅胶)； atm(大气压)；
EtOAc(乙酸乙酯)； CHCl3(氯仿)；
HCl(盐酸)； Ac(乙酰基)；
DMF(N,N-二甲基甲酰胺)； Me(甲基)；
Cs2CO3(碳酸铯)； EtOH(乙醇)；
Et(乙基)； t-Bu(叔丁基)；
MeOH(甲醇) p-TsOH(对甲苯磺酸)；
DCM(二氯甲烷) DCE(二氯乙烷)
Et2O(乙醚) K2CO3(碳酸钾)；
Na2CO3(碳酸钠)； i-PrOH(异丙醇)
NaHCO3(碳酸氢钠)； ACN(乙腈)；
Pr(丙基)； i-Pr(异丙基)；
PE(石油醚)； Hex(己烷类)；
H2SO4(硫酸)； HCl(盐酸)；
Et3N(三乙胺)； Na2SO4(硫酸钠)；
MTBE(甲基叔丁基醚)； Boc(叔-丁氧基羰基)；
DIPEA(二异丙基乙胺)； IPA(异丙醇)；
HMDS(六甲基二硅氨烷) NH4Cl(氯化铵)
NH4CO3(碳酸铵) MgSO4(硫酸镁)
NH4OH(氢氧化铵)
化学一般描述如下所述，通过LC/MS、NMR、HPLC和TLC分析技术的组合确定化合物的纯度和特征。除非另外指出，否则在Bruker Avance DPX-300(300MHz)波谱仪上记录1H波谱，并在氯仿-d(7.26ppm)或甲醇-d4(3.31ppm)中以四甲基硅烷(TMS,0.00ppm)作为内部参考进行测定。相对于TMS信号以ppm为单位报告化学位移，并以赫兹(Hz)为单位报告偶合常数(J)值。在预涂硅胶60F254平板上进行薄层色谱法(TLC)。用紫外线或I2检测法可视化TLC斑点。
使用配备API-ES的Agilent InfinityLab MSD单个四极质谱仪以及配备AgilentInfinity 1260可变波长检测器和Phenomenex Synergi2.5μm Hydro-RP 100A C18 30x2mm柱的Agilent Infinity II 1260HPLC，进行LC/MS。HPLC方法：开始于在20％溶剂B中以0.6mL/min的流速持续0.4分钟，然后以0.6mL/min维持在20-95％溶剂B的梯度1.3分钟，然后在2分钟后以0.6mL/min的流速在95％溶剂B维持0.3分钟，并然后将流速逐渐增加至最后的1.2mL/min(溶剂A,含有0.1％甲酸的水；溶剂B,含有0.1％甲酸和5％水的乙腈；在220和280nm监测吸光度)。MS方法：使用大气压电离-电喷射，在70-700的范围内监测正离子和负离子。
除非另外说明，否则通过HPLC测定，所有试验化合物的纯度至少为95％。HPLC方法：配备Waters 2996光电二极管阵列检测器和Phenomenex Synergi 4μm Hydro-RP 80AC18 250x4.6 mm柱的Waters2695分离模块，使用1mL/min的流速，开始于1min的5％溶剂B，随后是15min的5-95％溶剂B梯度，随后是9min的95％溶剂B(溶剂A，含有0.1％TFA的水；溶剂B，含有0.1％TFA和5％水的乙腈；在220和280nm监测吸光度)。
一般程序A：吲唑1或类似吲哚的N-烷基化。将吲唑1(4mmol)或类似吲哚、烷基溴(2.2mmol、1.1当量)、K2CO3(1.7g、3当量)和MeCN(6mL)的混合物在室温搅拌15min，并然后在60℃搅拌15h(对于吲唑)和在70℃搅拌15h(对于吲哚)。加入乙酸乙酯(40mL)，随后加入水(8mL)和盐水(16mL)。10min以后，除去水层。将赛力特(Celite)(5g)和甲苯(4mL)加入有机层并蒸发溶剂。使用硅胶和EtOAc/己烷类梯度的快速色谱法提供了纯化的N-烷基化的吲唑或类似吲哚。
一般程序B：吲唑3-羧基甲基酯或类似吲哚的水解。向N-烷基吲唑3-羧基甲基酯(3mmol)或类似吲哚在二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中加入2N NaOH(3mL,2当量)。将得到的混合物在50℃加热15h(对于吲唑)和在60℃加热15h(对于吲哚)。将混合物用6N HCl(1.1mL,2.1当量)酸化。加入乙酸乙酯(30mL)，随后加入盐水(6mL)。将水层用氯化钠饱和并分离各层。将水层用乙酸乙酯(1x3 mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠,20min)并过滤。加入甲苯(3mL)并蒸发溶剂以提供N-烷基吲唑3-甲酸2或类似吲哚。
一般程序C：吲唑酰胺3或类似吲哚。向N-烷基吲唑3-甲酸2(0.2mmol)或类似吲哚、HBTU(84mg,1.1当量)和MeCN(1mL)的异质混合物中加入NEt3(0.061mL,2.2当量)。将混合物在室温搅拌30min。加入胺(1.1当量)并在30min以后，将混合物在50℃加热15h。加入水(0.8mL)并在5min以后，加入EtOAc(3mL)，随后加入盐水(0.8mL)。10min以后，将水层除去并将有机层用0.5M NaHCO3溶液(0.8mL)洗涤。将赛力特(600mg)加入有机层并将溶剂蒸发。使用硅胶和EtOAc/己烷类梯度的快速色谱法提供了纯化的吲唑酰胺3或类似吲哚。
一般程序D：由芳基溴4制备芳基腈。使用微光和氮气，将Pd(PPh3)4(70mg,0.2当量)加入芳基溴4(0.3mmol)或类似吲哚和Zn(CN)2(110mg,3当量)在DMF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌10min，并然后在70-75℃加热20h。加入乙酸乙酯(4mL)，随后加入水(1mL)，并然后加入饱和的NaHCO3溶液(2mL)。10分钟以后，将水层除去并将有机层用盐水(2x1 mL)洗涤。将赛力特(800mg)加入有机层并将溶剂蒸发。使用硅胶和EtOAc/己烷类梯度的快速色谱法提供了纯化的腈。
一般程序E：由芳基腈制备芳基羧酰胺5。向芳基腈(0.2mmol)在EtOH(0.8mL)中的混合物中加入50％H2O2(0.2mL)，随后加入6NNaOH(0.2mL)。将混合物在室温剧烈搅拌20h。加入乙酸乙酯(3mL)，随后加入盐水(0.6mL)。10min以后，将水层除去，将赛力特(500mg)加入有机层并蒸发溶剂。使用硅胶和含有至多4％MeOH的EtOAc/己烷类梯度的快速色谱法提供了纯化的芳基羧酰胺5。
一般程序F：由芳基溴4制备芳基羧酰胺5。在-78℃(IPA/干冰浴)向芳基溴4(0.2mmol)在THF(1mL)中的溶液中逐滴加入2.5M n-BuLi在己烷类中的溶液(0.16mL,2当量)。5min以后，一次性全部加入TMS-NCO(0.041mL,1.5当量)。1h以后，逐滴加入2N HCl(0.24mL)，并然后将浴除去。将混合物在室温搅拌30min。加入乙酸乙酯(3mL)，随后加入盐水(0.6mL)。10min以后，将水层除去，将赛力特(600mg)加入有机层并将溶剂蒸发。使用硅胶和含有至多4％MeOH的EtOAc/己烷类梯度的快速色谱法提供了纯化的芳基羧酰胺5。
一般程序G：Boc哌啶6的去保护。向Boc保护的哌啶6(0.2mmol)和乙醇(1mL)的混合物中加入6N HCl(0.5mL)。将混合物在室温搅拌10min，并然后在55℃搅拌15h。加入氯仿(3mL)，随后加入盐水(0.5mL)，并然后缓慢加入6N NaOH(0.55mL)。10min以后，将有机层和水层分离。将水层用NaCl饱和，并用CHCl3(2x1 mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4进行20min)和过滤。加入甲苯(1mL)并蒸发溶剂，提供去保护的哌啶。
一般程序H：哌啶与TMS-NCO的反应。向哌啶(0.15mmol)在DCE(1mL)中的溶液中加入TMS-NCO(0.025mL,1.2当量)。将混合物在室温搅拌15h。加入水(0.1mL)和EtOAc(1mL)。15min以后，加入赛力特(600mg)并蒸发溶剂。使用硅胶和含有至多6％MeOH的EtOAc/己烷类梯度的快速色谱法提供了纯化的哌啶脲7。
一般程序I：用氯乙酰胺将哌啶烷基化。将哌啶(0.2mmol)、氯乙酰胺(23mg,1.2当量)、K2CO3(83mg,3当量)和MeCN(1mL)的混合物在室温搅拌15min，并然后在50℃加热15h。加入EtOAc(3mL)，随后加入水(0.8mL)，并然后加入盐水(0.8mL)。10min以后，将水层除去,加入赛力特(600mg)并蒸发溶剂。使用硅胶和含有至多8％MeOH的EtOAc/己烷类梯度的快速色谱法提供了纯化的羧酰胺7。
一般程序J：苯胺5与TMS-NCO的反应。向苯胺8(0.15mmol)在DCE(1mL)中的溶液中加入TMS-NCO(0.025mL,1.2当量)。将混合物在室温搅拌1h，并然后在60℃搅拌20h。加入水(0.1mL)、MeOH(0.1mL)和EtOAc(1mL)。15min以后，加入赛力特(600mg)并蒸发溶剂。使用硅胶和含有至多4％MeOH的EtOAc/己烷类梯度的快速色谱法提供了纯化的芳基脲9。
一般程序K：苯胺8与酰基氯或氯甲酸酯的反应。向苯胺8(0.15mmol)在DCE(1mL)中的溶液中加入酰基氯或氯甲酸酯(1.2当量)，随后加入吡啶(0.18mL,1.5当量)。将混合物在室温搅拌15h。加入EtOAc(3mL)，随后加入水(0.8mL)，并然后加入盐水(0.8mL)。10min以后，将水层除去并将有机层用0.5M NaHCO3溶液(0.6mL)洗涤。将赛力特(600mg)加入有机层并蒸发溶剂。使用硅胶和含有至多4％MeOH的EtOAc/己烷类梯度的快速色谱法提供了纯化的芳基酰胺或脲9。
合成实施例
N-[(1R)-1-(3-氨甲酰基苯基)乙基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例10)。通过一般程序E制备标题化合物以提供25mg(95％)的白色无定形固体。Rf＝0.22(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.28-7.48(m,5H),7.11-7.21(m,2H),6.94-7.07(m,2H),5.57(s,2H),5.27-5.48(m,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H)。LC/MS(m/z)417.4(M+1),>97％在2.50min。HPLC>98％在14.60min。
N-[(1S)-1-(3-氨甲酰基苯基)乙基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例11)。通过一般程序E制备标题化合物以提供13mg(82％)的白色无定形固体。Rf＝0.22(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.28-7.49(m,5H),7.10-7.20(m,2H),6.92-7.07(m,2H),5.56(s,2H),5.27-5.48(m,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H)。LC/MS(m/z)417.4(M+1),>97％在2.50min。HPLC 99％在14.60min。
N-[2-(3-氨甲酰基苯基)丙烷-2-基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例12)。通过一般程序E制备标题化合物以提供87mg(84％)的白色结晶固体。Rf＝0.27(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.28-7.41(m,3H),7.13-7.25(m,3H),6.95-7.08(m,2H),5.58(s,2H),1.85(s,6H)。LC/MS(m/z)431.4(M+1),>98％在2.54min。HPLC>98％在15.12min。
N-[2-(3-氨甲酰基苯基)丙烷-2-基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例13)。通过一般程序E制备标题化合物以提供104mg(77％)的白色结晶固体。Rf＝0.26(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.37-7.48(m,4H),7.21-7.27(m,1H),7.02-7.11(m,1H),6.76-6.94(m,2H),6.20(br s,1H),5.72(br s,1H),5.64(s,3H),1.88(s,6H)。LC/MS(m/z)449.0(M+1),>98％在2.73min。HPLC 99％在15.34min。
N-[2-(3-氨甲酰基苯基)丙烷-2-基]-1-[1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例14)。通过一般程序E制备标题化合物以提供32mg(83％)的白色结晶固体。Rf＝0.40(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.17-7.31(m,5H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),6.46(br s,1H),5.85(q,J＝6.8Hz,2H),2.50(br s,1H),2.06(d,J＝7.0Hz,3H),1.80-1.95(m,6H)。LC/MS(m/z)445.0(M+1),489.2(M-1+HCO2H),>98％在2.75min。HPLC>99％在15.70min。
N-[2-(3-氨甲酰基苯基)丙烷-2-基]-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例15)。通过一般程序F制备标题化合物以提供47mg(43％)的白色结晶固体。Rf＝0.19(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.47(m,4H),7.16-7.25(m,1H),4.28(d,J＝7.4Hz,2H),2.06-2.26(m,3H),1.86(s,6H),1.57-1.78(m,4H),1.21-1.55(m,4H)。LC/MS(m/z)455.0(M+1),499.0(M-1+HCO2H),>98％在2.73min。HPLC>99％在15.34min。
N-[2-(3-氨甲酰基苯基)丙烷-2-基]-1-(氧杂环己烷-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例16)。通过一般程序E制备标题化合物以提供31mg(62％)的白色结晶固体。Rf＝0.14(2％MeOH/70％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.49(m,4H),7.15-7.24(m,1H),4.28(d,J＝7.2Hz,2H),3.91-4.05(m,2H),3.25-3.47(m,2H),2.25-2.41(m,1H),1.87(s,6H),1.42-1.59(m,4H)。LC/MS(m/z)421.0(M+1),465.2(M-1+HCO2H),>98％在2.56min。HPLC>99％在13.38min。
N-[2-(3-氨甲酰基苯基)丙烷-2-基]-1-戊基-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例17)。通过一般程序F制备标题化合物以提供34mg(48％)的白色无定形固体。Rf＝0.28(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.48(m,4H),7.16-7.24(m,1H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),1.92-2.04(m,2H),1.86(s,6H),1.28-1.45(m,4H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H)。LC/MS(m/z)393.0(M+1),>98％在2.78min。HPLC 99％在16.21min。
N-[2-(3-氨甲酰基苯基)丙烷-2-基]-1-(5-氟戊基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例18)。通过一般程序F制备标题化合物以提供34mg(30％)的白色无定形固体。Rf＝0.18(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.33-7.47(m,4H),7.15-7.24(m,1H),4.53(t,J＝5.8Hz,1H),4.34-4.47(m,3H),1.96-2.12(m,2H),1.87(s,6H),1.25-1.80(m,6H)。LC/MS(m/z)411.0(M+1),455.2(M-1+HCO2H),>97％在2.68min。HPLC 99％在14.66min。
N-[2-(3-氨甲酰基苯基)丙烷-2-基]-1-(5,5,5-三氟戊基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例19)。通过一般程序F制备标题化合物以提供14mg(12％)的白色无定形固体。Rf＝0.21(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD)δ8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.36-7.46(m,3H),7.19-7.27(m,1H),4.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.01-2.25(m,4H),1.86(s,6H),1.57-1.70(m,2H)。LC/MS(m/z)447.0(M+1),491.0(M-1+HCO2H),>98％在2.72min。HPLC 99％在14.93min。
N-[2-(3-乙酰氨基苯基)丙烷-2-基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例20)。通过一般程序K制备标题化合物以提供21mg(91％)的白色结晶固体。Rf＝0.38(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(br s,1H),7.28-7.50(m,6H),7.11-7.24(m,4H),6.95-7.09(m,2H),5.59(s,2H),2.05(s,3H),1.81(s,6H)。LC/MS(m/z)445.0(M+1),489.2(M-1+HCO2H),>98％在2.75min。HPLC>99％在15.58min。
N-{2-[3-(氨甲酰基氨基)苯基]丙烷-2-基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例21)。通过一般程序J制备标题化合物以提供56mg(63％)的白色结晶固体。Rf＝0.38(5％MeOH/65％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD)δ8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.31-7.43(m,3H),7.14-7.27(m,5H),6.97-7.10(m,2H),5.60(s,2H),1.80(s,6H)。LC/MS(m/z)446.0(M+1),490.2(M-1+HCO2H),>98％在2.70min。HPLC>99％在14.99min。
N-{2-[3-(氨甲酰基氨基)苯基]丙烷-2-基}-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例22)。通过一般程序J制备标题化合物以提供33mg(54％)的白色结晶固体。Rf＝0.14(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD)δ8.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.32-7.44(m,2H),7.14-7.28(m,4H),4.30(d,J＝6.8Hz,2H),2.07-2.19(m,2H),1.82(s,6H),1.59-1.80(m,4H),1.38-1.56(m,2H),1.21-1.35(m,1H)。LC/MS(m/z)470.0(M+1),514.2(M-1+HCO2H),>98％在2.74min。HPLC 99％在14.83min。
N-{2-[3-(氨甲酰基氨基)苯基]丙烷-2-基}-1-(氧杂环己烷-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例23)。通过一般程序J制备标题化合物以提供49mg(100％)的白色结晶固体。Rf＝0.15(5％MeOH/65％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD)δ8.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.38-7.48(m,2H),7.36(s,1H),7.16-7.28(m,4H),4.29(d,J＝7.0Hz,2H),3.91-4.06(m,2H),3.33-3.45(m,2H),1.83(s,6H),1.43-1.60(m,4H),0.64-0.88(m,1H)。LC/MS(m/z)436.0(M+1),480.2(M-1+HCO2H),>98％在2.57min。HPLC>99％在12.82min。
N-{2-[3-(氨甲酰基氨基)苯基]丙烷-2-基}-1-戊基-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例24)。通过一般程序J制备标题化合物以提供16mg(51％)的白色结晶固体。Rf＝0.17(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD)δ8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.47(m,3H),7.11-7.27(m,4H),4.40(t,J＝7.2Hz,2H),1.91-2.07(m,2H),1.77(s,6H),1.20-1.44(m,4H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H)。LC/MS(m/z)408.0(M+1),452.2(M-1+HCO2H),>98％在2.77min。HPLC 99％在15.73min。
N-{2-[3-(氨甲酰基氨基)苯基]丙烷-2-基}-1-戊基-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例25)。通过一般程序J制备标题化合物以提供24mg(77％)的白色结晶固体。Rf＝0.13(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD)δ8.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.34-7.49(m,3H),7.16-7.28(m,4H),4.54(t,J＝5.8Hz,1H),4.32-4.48(m,3H),1.95-2.12(m,2H),1.67-1.87(m,8H),1.44-1.57(m,2H)。LC/MS(m/z)426.0(M+1),470.2(M-1+HCO2H),>98％在2.68min。HPLC>98％在14.15min。
1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-{3-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}丙烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例26)。通过一般程序K制备标题化合物以提供30mg(48％)的白色无定形固体。Rf＝0.22(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.36-7.44(m,2H),7.22(dt,J＝8.1,3.9Hz,1H),7.02-7.15(m,3H),6.71-6.84(m,2H),4.30(d,J＝7.2Hz,2H),2.61(s,3H),2.07-2.23(m,2H),1.62-1.89(m,10H),1.37-1.56(m,2H),1.19-1.31(m,1H)。LC/MS(m/z)484.0(M+1),528.2(M-1+HCO2H),>98％在2.76min。HPLC>98％在15.38min。
N-(2-{3-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}丙烷-2-基)-1-戊基-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例27)。通过一般程序K制备标题化合物以提供9mg(28％)的无色残余物。Rf＝0.24(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.59(m,1H),7.33-7.49(m,3H),7.03-7.24(m,3H),6.84-6.99(m,2H),4.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(s,3H),1.93-2.04(m,2H),1.75(s,6H),1.21-1.45(m,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。LC/MS(m/z)422.2(M+1),466.2(M-1+HCO2H),>97％在2.81min。HPLC 95％在16.30min。
1-(5-氟戊基)-N-(2-{3-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}丙烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例28)。通过一般程序K制备标题化合物以提供11mg(34％)的无色残余物。Rf＝0.19(2％MeOH/60％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.58(m,4H),7.05-7.25(m,3H),6.81-6.93(m,2H),4.54(t,J＝5.8Hz,1H),4.32-4.49(m,3H),2.59(s,3H),1.96-2.14(m,2H),1.69-1.86(m,8H),1.45-1.58(m,2H)。LC/MS(m/z)440.0(M+1),484.2(M-1+HCO2H),>97％在2.74min。HPLC 96％在14.68min。
N-[2-(1-氨甲酰基哌啶-3-基)丙烷-2-基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例29)。通过一般程序H制备标题化合物以提供51mg(78％)的白色结晶固体。Rf＝0.19(5％MeOH/65％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.28-7.43(m,3H),7.11-7.22(m,2H),6.96-7.08(m,2H),6.89(s,1H),5.57(s,2H),4.61(br s,2H),4.05-4.19(m,1H),3.89-4.03(m,1H),2.47-2.79(m,2H),1.91-2.03(m,1H),1.55-1.81(m,3H),1.51(s,3H),1.42(s,3H),1.24-1.38(m,1H)。LC/MS(m/z)438.4(M+1),>97％在2.68min。HPLC>99％在15.37min。
N-{2-[1-(氨甲酰基甲基)哌啶-3-基]丙烷-2-基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例30)。通过一般程序H制备标题化合物以提供54mg(80％)的白色无定形固体。Rf＝0.19(5％MeOH/65％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.28-7.43(m,2H),7.09-7.23(m,3H),6.88-7.07(m,3H),5.56(s,2H),5.32(brs,1H),2.93-3.07(m,2H),2.80-2.91(m,1H),2.58-2.72(m,1H),1.96-2.19(m,2H),1.58-1.96(m,4H),1.44(s,3H),1.48(s,3H),1.04-1.21(m,1H)。LC/MS(m/z)452.6(M+1),>97％在2.44min。HPLC>99％在12.94min。
N-[2-(1-氨甲酰基哌啶-4-基)丙烷-2-基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例31)。通过一般程序H制备标题化合物以提供60mg(92％)的白色无定形固体。Rf＝0.15(5％MeOH/65％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.42(m,3H),7.10-7.21(m,2H),6.94-7.06(m,2H),6.86(s,1H),5.57(s,2H),4.52(br s,2H),3.95-4.07(m,2H),2.75-2.91(m,2H),2.45-2.61(m,1H),1.73-1.84(m,3H),1.45(s,6H),1.26-1.41(m,1H)。LC/MS(m/z)438.4(M+1),>97％在2.66min。HPLC>99％在15.00min。
N-{2-[1-(氨甲酰基甲基)哌啶-4-基]丙烷-2-基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例32)。通过一般程序I制备标题化合物以提供56mg(83％)的白色结晶固体。Rf＝0.15(5％MeOH/65％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.28-7.43(m,3H),7.09-7.20(m,3H),6.94-7.06(m,2H),6.85(s,1H),5.56(s,2H),5.52(br s,1H),2.87-3.07(m,4H),2.14-2.36(m,2H),1.72-1.84(m,3H),1.37-1.54(m,8H)。LC/MS(m/z)452.6(M+1),>97％在2.42min。HPLC>99％在12.77min。
N-[2-(3-氨甲酰基苯基)丙烷-2-基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例33)。通过一般程序E制备标题化合物以提供21mg(80％)的灰白色结晶固体。Rf＝0.28(4％MeOH/66％EtOAc/己烷类；UV活性)。1H NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD)δ7.85-7.99(m,2H),7.74(s,1H),7.58-7.69(m,2H),7.34-7.46(m,1H),7.21-7.29(m,3H),7.08-7.19(m,2H),6.95-7.06(m,2H),5.31(s,2H),1.84(s,6H)。LC/MS(m/z)430.0(M+1),474.2(M-1+46),>98％在2.70min。HPLC 99％在14.28min。
生物学实施例
体外大麻素受体活性测定。将稳定表达人CB1或CB2 cDNA和泛主(promiscuous)G-蛋白Gαq16的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞转移至黑色Costar 96-孔光学底平板(CorningCorporation)的每个孔。将每个平板在37℃温育24小时至汇合。将培养基从平板除去，并随后以225μl的总体积在含有20mM HEPES、1％BSA和10μM丙磺舒(Sigma)的基于HBSS的缓冲液中以2μM的最终负载浓度给细胞加载荧光钙探针(Calcium 5染料,Molecular Devices)。将细胞在37℃温育1小时，并然后使用FLIPR Tetra平板读数器用各种浓度的试验试剂刺激，该平板读数器在读出基线值约17秒以后将10倍浓度的激动剂自动加入每个孔中。以1秒间隔在每个孔中监测激动剂介导的荧光变化(488nm激发，525nm发射)持续60秒，并报告每个孔的值。使用Prism软件(GraphPad)分析数据。进行非线性回归分析来拟合数据并得到最大应答(Emax)、50％应答的有效浓度(EC50)、相关系数(r2)和其它参数。将所有实验进行3-6次以确保再现性。
关于这样的测定，参考以下参考文献，其特此通过引用并入：Seltzman,等人,Peripherally Selective Cannabinoid 1Receptor(CB1R)Agonists for the Treatmentof Neuropathic Pain,J Med Chem.2016年8月25日；59(16):7525-43.doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00516.2016年8月10日电子公开。
使用放射性配体置换进行体外结合亲和力测定。从过表达人CB1或CB2的HEK细胞分离质膜。通过将40μg细胞膜蛋白加入含有[3H]CP-55,940(约130Ci/mmol)、试验化合物(对于置换研究)和足够量的缓冲液(50mM Tris·HCl,1mM EDTA,3mM MgCl2,5mg/mL BSA,pH 7.4)的测定试管中以使总温育体积达到0.5mL，开始结合。通过包含10μM未标记的CP-55,940，确定非特异性结合。在30℃温育1h以后，通过穿过GF/C玻璃纤维滤板的真空过滤来终止结合。将滤板充分洗涤并风干和在底部密封。将液体闪烁剂加入孔并密封顶部。将平板在混合液中温育至少2h以后，通过液体闪烁光谱测定法确定存在的放射性。一式两份地进行测定，并且结果代表来自3-6个实验的组合数据。通过受体结合数据的未加权非线性回归，分析饱和和置换数据。对于置换研究，用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)进行曲线拟合和IC50计算。
关于这样的测定，参考以下参考文献，其特此通过引用并入：Zhang等人,Synthesis and biological evaluation of bivalent ligands for the cannabinoid1receptor,J Med Chem.2010年10月14日；53(19):7048-60.doi:10.1021/jm1006676.
生物学数据
Figure BDA0003771553630000351
Figure BDA0003771553630000361
Figure BDA0003771553630000371
观察到的具体药理学应答可能根据并依赖以下因素而变化：所选的特定活性化合物或是否存在药物载体，以及所采用的制剂类型和施用模式，并且这样的预期的结果变化或差异是根据本发明的实践所涵盖的。
尽管在本文中详细说明和描述了本发明的具体实施方案，但本发明不限于此。以上详细描述作为本发明的示例而提供并且不应解释为构成本发明的任何限制。修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且不背离本发明的精神的所有修改都意图被包括在所附权利要求的范围内。

Claims (41)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003771553620000011
其中
R1是未被取代的或被取代的C1-10烷基、C1-10卤代烷基、(CH2)n-环烷基、(CH2)n-杂环基、(CH2)n-芳基或(CH2)n-杂芳基；
n是1、2或3；
X是CH或N；
Y是CHR3或CR4R5；
R3是C1-4烷基；
R4和R5中的每一个独立地是C1-4烷基；或
R4和R5可以与它们所连接的碳原子组合以形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
L是二价C1-3烷基或C2-3烯基；
o是0或1；
V是二价芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、C2-3烷基或C2-3烯基；
Z是H、F、Cl、CF3、Me、CN、OMe、OCF3或OCHF2；
R2是(i)(CH2)pC(O)NHRa；
(ii)NHC(O)Rb；
(iii)NRcC(O)NHRa；或
(iv)NH(C＝NRd)NHRa；
p是0、1或2；
Ra是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Rb是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Rc是H或C1-4烷基；且
Rd是H、CN、C1-4烷基或C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y是CR4R5。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Y是C(CH3)2。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中V是二价芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R2是
(i)(CH2)pC(O)NHRa；
(ii)NHC(O)Rb；或
(iii)NHC(O)NHRa，且
其中
Ra是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
Rb是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
7.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R2是
(i)(CH2)pC(O)NHRa；或
(ii)NHC(O)NHRa，
其中
Ra是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中o是0。
9.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中o是1且L是二价C1-3烷基。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中n是1。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中Z是H或F。
12.具有在表1中所示的化合物10-33中的任一种的结构的化合物。
13.一种用于治疗哺乳动物中对一种或多种CB受体的调节敏感的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-12中的任一项的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病是血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
19.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物中对一种或多种CB受体的调节敏感的疾病，其包括施用有效量的所述化合物。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病是血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
22.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。
23.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
24.用于用作活性治疗物质的根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物。
25.用于治疗由一种或多种CB受体介导的疾病的根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述疾病是血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。
29.根据权利要求25所述的化合物，其中所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
30.一种用于治疗一种或多种疾病的方法，所述疾病选自血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
34.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗一种或多种选自以下的疾病：血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其包括施用有效量的所述化合物。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
36.根据权利要求34所述的用途，其中所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。
37.根据权利要求34所述的用途，其中所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
38.用于治疗一种或多种疾病的根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物，所述疾病选自血管生成的抑制、肿瘤生长的抑制、癌症、子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾细胞癌、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、不孕、动脉粥样硬化、高血压、失血性休克、心源性休克、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、胃肠道障碍、肠运动不足、代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述疾病是代谢障碍、肥胖、肝障碍、肝病、皮脂腺病、脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中所述疾病是代谢障碍并且是糖尿病、II型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、血色素沉着症、苯丙酮尿症、尼曼-皮克病、Faby氏病、中链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏症、代谢综合征或肥胖。
41.根据权利要求38所述的化合物，其中所述疾病是肝障碍或肝病并且是脂肪肝病、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
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