CN116438162A - Mas相关g蛋白受体x4的调节剂及相关产物和方法 - Google Patents

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马科斯·塞恩斯
马里恩·拉尼尔
埃丝特·马丁伯勒
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Abstract

本发明分别整体提供了通过使MRGPR X4与有效量的以下项接触来调节MRGPR X4的方法，或更具体地提供了通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有结构(I)的化合物：
Figure DDA0004230757320000011
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中E、Q、W、Z、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还提供了含有此类化合物的药物组合物以及化合物本身。

Description

MAS相关G蛋白受体X4的调节剂及相关产物和方法
背景技术
技术领域
本发明涉及Mas相关G蛋白偶联受体X4的调节剂、含有所述调节剂的产物以及其使用和制备方法。
相关技术描述
Mas相关G蛋白受体(MRGPR)是一组在非常专门的组织中表达有限的孤儿受体。对大多数这些受体的功能知之甚少。此类中存在八种在人类中表达的相关受体，其中只有四种在其他物种中具有易于鉴定的直系同源物(即，MRGPR D、E、F和G)。基于同源性，其他四种受体(MRGPR X1、X2、X3和X4)在人类以外的物种中没有对应物。人类与非临床物种之间的MRGPR受体家族存在相当大的差异(人类中存在18个基因和假基因，小鼠中存在约50个)，从而对药效学和在靶安全性表征都带来了相当大的挑战。小鼠MRGPRa1和猴子MRGPRX3样或MRGPRX8受体被认为是人类MRGPRX4的推定直系同源物，因为它们被胆红素活化。然而，这些灵长类动物受体可能只是人类MRGPRX4受体的部分功能直系同源物，因为它们并不对所有人类MRGPRX4激动剂产生反应。
发明内容
本发明部分基于以下鉴定：小鼠MRGPR A1在功能上至少部分对应于人MRGPR X4。这些受体介导的病症包含慢性瘙痒(例如，瘙痒症)、炎症病症、自身免疫性、皮肤病症、心血管疾病、肺部炎症/COPD以及对药物的不良皮肤反应。更具体地，MRGPR A1和MRGPR X4两者均在感觉神经元、皮肤黑色素细胞、树突状细胞、多形核细胞、巨噬细胞、支气管上皮细胞、肺平滑肌和背根神经节中表达。现在已经鉴定，MRGPR A1和MRGPR X4两者均为循环性胆红素及其代谢物的受体(或对其活化敏感)，并因此在如胆汁淤积性瘙痒症等胆红素升高的病症中对瘙痒感很重要。另外，MRGPR X4通过胆汁的多种另外的组分活化，包含胆汁酸及其代谢物和血红素代谢物，包含胆红素和尿胆素。胆汁酸和胆红素在胆汁淤积性瘙痒症中高度升高，而尿胆素是小鼠模型中瘙痒诱导的强效调节剂，因此在尿胆素升高的病状(诸如尿毒症性瘙痒症)中可能对瘙痒感觉很重要。此外，MRGPR X4是尿胆素的受体，尿胆素是小鼠模型中瘙痒诱导的强效调节剂，因此在尿胆素升高的病状(诸如尿毒症性瘙痒症)中可能对瘙痒感觉很重要。因此，调节MRGPR X4允许治疗自身免疫性疾病，诸如银屑病、多发性硬化症、史蒂文约翰逊综合征(Steven Johnson'ssyndrome)和其他慢性瘙痒病状，如下文更详细解释。
因此，在一个实施方案中，提供了通过使MRGPR X4与有效量的以下项接触来调节所述MRGPR X4的方法：具有结构(I)的化合物：
Figure BDA0004230757310000021
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中E、Q、W、Z、R1、R2、R3和R4如本文所定义。
在另一个实施方案中，提供了通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有结构(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。
在更具体的实施方案中，MRGPR X4依赖性病状是瘙痒相关病状、疼痛相关病状、炎症相关病状或自身免疫性病症中的一种或多种。
在一个实施方案中，提供了治疗MRGPR X4依赖性病状的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所定义的具有式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的结构(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含载体或赋形剂和具有结构(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。
在具体的实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所定义的具有式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的结构(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。
在其他实施方案中，提供了具有如本文所定义的式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。
在另一个实施方案中，提供了化合物，该化合物具有本文所公开的结构中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。
具体实施方式
如上所述，本发明涉及MRGPR X4的调节剂、含有所述调节剂的产物以及其使用和制备方法。本发明部分基于以下鉴定：小鼠中MRGPR A1在功能上对应于人MRGPR X4。这些受体介导的病症包含慢性和间歇性瘙痒(例如，瘙痒症)、炎症病症、自身免疫性、皮肤病症以及对药物和传染病的不良皮肤反应。更具体地，MRGPR A1和MRGPR X4两者均在感觉神经元和背根神经节中表达。现在已经鉴定，MRGPR A1和MRGPR X4两者均为循环性胆红素及其代谢物的受体(或对其活化敏感)，并因此在如胆汁淤积性瘙痒症和终末期肾功能衰竭等胆红素升高的病症中对瘙痒感很重要。另外，MRGPR X4也通过胆汁酸活化，胆汁酸在胆汁淤积性瘙痒症中也会升高。此外，尿胆素是仅由肾排泄的血红素代谢物尿胆素原的氧化产物，是MRGPR X4和瘙痒原的强效激动剂，因此在尿胆素升高的病状(诸如尿毒症性瘙痒症、肾病和终末期肾功能衰竭)中可能对瘙痒感觉很重要。因此，调节MRGPR X4允许治疗自身免疫性疾病，诸如银屑病、多发性硬化症、史蒂文约翰逊综合征、特应性疾病，诸如特应性皮炎和其他慢性瘙痒病状，如下文更详细解释。
MRGPR似乎是感觉受体，其识别针对外源性或内源性信号/化学物质的其外部环境。这些受体可能对多种化学配体/激动剂作出应答。例如，MRGPR X4将胆红素、胆汁酸和尿胆素识别为激动剂信号。在某些实施方案中，本发明的分子通过充当能够阻断多种化学实体的反向激动剂和/或作为能够特异性阻断单个配体的竞争性拮抗剂来调节MRGPR X4。在一个实施方案中，此类调节对其他MRGPR有选择性，诸如MRGPR X1、X2和/或X3。
因此，在一个实施方案中，提供了一种通过使Mas相关G蛋白受体(MRGPR)X4与有效量的以下项接触来调节所述MRGPR X4的方法：具有结构(I)的化合物：
Figure BDA0004230757310000041
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure BDA0004230757310000042
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p-；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p-；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-或-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、-N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基(aminyl)烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
如本文所用，以下术语具有下文所定义的含义，除非上下文另有说明。
“调节”MRGPR X4是指化合物与MRGPR X4相互作用的方式使得其充当受体的反向激动剂和/或作为受体的竞争性拮抗剂。在一个实施方案中，此类调节部分地或完全地对其他MRGPR有选择性，诸如MRGPR X1、X2和/或X3。
“MRGPR”是指一种或多种Mas相关G蛋白偶联受体，它们是一组在非常专门的组织(例如，在感觉神经元和背根神经节中)和屏障组织中表达有限的孤儿受体。此类中存在八种在人类中表达的相关受体，其中只有4种在其他物种中具有易于鉴定的直系同源物(即，MRGPR D、E、F和G)。基于同源性，其他四种受体(MRGPR X1、X2、X3和X4)在非人物种中没有对应物。
“有效量”是指足以在用所述药剂治疗的受试者中实现期望效果的指定药剂的量。理想地，药剂的有效量是足以抑制或治疗疾病而不在受试者中引起显著毒性的量。药剂的有效量将取决于被治疗的受试者、病痛的严重程度和药物组合物的施用方式。根据本公开，本领域技术人员将理解确定足以在受试者中实现期望效果的所公开的化合物的有效量的方法。
“烷基”意指具有1个到8个碳原子，在一些实施方案中为1个到6个碳原子，在一些实施方案中为1个到4个碳原子，并且在一些实施方案中为1个到3个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烷基。饱和直链烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的示例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。不饱和烷基包含如下文定义的烯基和炔基。
“烯基”意指具有2个到8个碳原子，在一些实施方案中为2个到6个碳原子，在一些实施方案中为2个到4个碳原子，并且在一些实施方案中为2个到3个碳原子的直链或支链烯基。烯基是含有至少一个碳碳双键的不饱和烃。低级烯基的示例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
“炔基”意指具有2个到8个碳原子，在一些实施方案中为2个到6个碳原子，在一些实施方案中为2个到4个碳原子，并且在一些实施方案中为2个到3个碳原子的直链或支链炔基。炔基是包含至少一个碳碳三键的不饱和烃。炔基的示例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“羟基”是指-OH。
“氧代基”是指＝O。
“氰基”是指-CN。
氨基是指-NH2、-NH烷基或N(烷基)2，其中烷基如上文所定义。氨基的示例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2等。
“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素置换的如上文所定义的烷基。低级卤代烷基的实例包含但不限于-CF3、-CHF2等。
“烷氧基”是指通过氧原子连接的如上文所定义的烷基(即，-O-烷基)。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接的如上文所定义的卤代烷基(即，-O-卤代烷基)。低级卤代烷氧基的实例包含但不限于-OCF3等。
“环烷基”是指形成环结构的烷基，所述环烷基可以是取代的或未经取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，则环中π电子的共轭不会产生芳香性。环烷基的示例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基具有3个到8个环成员，然而在其他实施方案中，环碳原子的数量在3个到5个、3个到6个或3个到7个的范围内。环烷基进一步包含如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰稀基、异莰稀基和蒈稀基的多环环烷基和如但不限于十氢萘酯等的稠环。
芳基是不含有杂原子的环状芳香族烃。代表性芳基包含但不限于苯基、薁基、庚基、联苯基、茚基、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、萘基、芘基、亚联苯基、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分中含有6个到14个碳。术语“芳基”和“芳基基团”包括稠环，其中至少一个环但不一定所有环是芳香族的，诸如稠合的芳香族-脂族环系统(例如，茚满基、四氢萘基等)。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基，并且在另一个实施方案中，芳基是苯基。
“碳环”是指形成环结构的烷基，所述碳环可以是取代的或未经取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，则环中π电子的共轭可以产生芳香性。在一个实施方案中，碳环包含如上文所定义的环烷基。在另一个实施方案中，碳环包含如上文所定义的芳基。
“杂环”是指含有3个或更多个环成员的芳香族和非芳香族环部分，其中一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、O、S或P。在一些实施方案中，杂环基包含3个到20个环成员，而其他此类基团具有3个到15个环成员。至少一个环含有杂原子，但多环体系中的每个环不需要含有杂原子。例如，二氧戊环基和苯并二氧戊环体系(亚甲基二氧苯基环体系)均为本文含义内的杂环基。
杂环基还包含稠环物质，包含具有稠合芳香族和非芳香族基团的那些。杂环基还包含含有杂原子如但不限于奎宁环基的多环体系，并且还包含具有取代基的杂环基，包含但不限于烷基、卤基、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代基或烷氧基，与环成员之一键合。如本文所定义的杂环基可以是杂芳基或包含至少一个环杂原子的部分或完全饱和的环状基团。杂环基包含但不限于吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟噪呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
“杂芳基”是指含有5个或更多个环成员的芳香族环部分，其中一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、O和S。杂芳基包括但不限于诸如以下项的基团：吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。术语“杂芳基”和“杂芳基基团”包括稠环化合物，诸如其中至少一个环但不一定所有环是芳香族的，包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基和2,3-二氢吲哚基。
“异构体”在本文中用于涵盖结构的所有手性、非对映体或外消旋形式(也称为立体异构体，与结构或位置异构体相反)，除非具体指出特定的立体化学或异构体形式。此类化合物可以在任何或所有不对称原子处以任何富集程度富集或解析光学异构体，如由图式可显而易见。外消旋和非对映体混合物两者以及单独的光学异构体可以经合成以基本上不含其对映体或非对映体配偶体，并且这些都在本发明的某些实施方案的范围内。由手性中心的存在产生的异构体包括一对称为“对映体”的不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映体是旋光性的(即，它们能够旋转平面偏振光的平面并且被指定为R或S)。
“经分离的光学异构体”意指已经从相同式的对应光学异构体中基本上纯化的化合物。例如，按重量计，经分离的异构体的纯度可以是至少约80％、至少80％或至少85％。在其他实施方案中，分离的异构体为按重量计至少90％纯的或至少98％纯的、或至少99％纯的。
“基本上对映或非对映”纯度是指一种对映体相对于另一种对映体或非对映体的对映体富集水平或非对映体富集水平为至少约80％，并且更具体地超过80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。
术语“外消旋体”和“外消旋混合物”是指两种对映体的等量混合物。外消旋体被标记为“(±)”，因为它不是旋光性的(即，不会沿任一方向旋转平面偏振光，因为它的组成对映体彼此抵消)。所有与叔碳或季碳相邻的带有星号(*)的化合物都是旋光性异构体，其可从相应的外消旋体中纯化和/或通过适当的手性合成来合成。
“水合物”是与水分子结合存在的化合物。结合可以包含化学计量量的水，如一水合物或二水合物，或者可以包含随机量的水。如本文所用的术语“水合物”是指固体形式；换句话说，水溶液中的化合物尽管可以是水合的，但不是如本文所用的术语的水合物。
“溶剂化物”类似于水合物，不同的是存在除水之外的溶剂。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其同样可以是化学计量的或非化学计量的。如本文所用的术语“溶剂化物”是指固体形式；换句话说，溶剂溶液中的化合物尽管可以是溶剂化的，但不是如本文所用的术语的溶剂化物。
“同位素”是指质子数相同但中子数不同的原子，并且结构(I)的化合物的同位素包括其中一个或多个原子被该原子的同位素替代的任何这样的化合物。例如，碳12是最常见的碳形式，具有六个质子和六个中子，而碳13具有六个质子和七个中子，并且碳14具有六个质子和八个中子。氢具有两种稳定同位素，氘(一个质子和一个中子)和氚(一个质子和两个中子)。虽然氟具有多个同位素，但氟19的寿命最长。因此，具有结构(I)的结构的化合物的同位素包括但不限于结构(I)的化合物，其中一个或多个碳12原子被碳13和/或碳14原子替代，其中一个或多个氢原子被氘和/或氚替代，并且/或者其中一个或多个氟原子被氟19替代。
“盐”通常是指与抗衡离子结合的呈离子形式的有机化合物，诸如羧酸或胺。例如，阴离子形式的酸与阳离子之间形成的盐称为“酸加成盐”。相反，阳离子形式的碱与阴离子之间形成的盐称为“碱加成盐”。
术语“药学上可接受的”是指已被批准用于人类消耗并且通常是无毒的药剂。例如，术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机酸或有机酸和/或碱加成盐(参见例如Lit等人,Salt Selection for Basic Drugs,Int.J.Pharm.,33,201-217,1986)(以引用方式并入本文)。
本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐包含例如金属盐，其包含碱金属盐、碱土金属盐以及过渡金属盐，例如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐、以及锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺诸如例如N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的示例包含盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂族、脂环族、芳香族、芳香族脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其示例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、马尿酸、丙二酸、草酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
尽管药学上不可接受的盐通常不能用作药物，但此类盐可以用作例如具有式I的结构的化合物的合成中的中间体，例如，通过重结晶对其进行纯化。
一个实施方案提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有结构(I)的化合物：
Figure BDA0004230757310000111
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure BDA0004230757310000112
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt’)p-；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p-；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-或-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、-N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
如本文所用，短语“MRGPR X4依赖性病状”意指其中通过天然或合成配体对MRGPRX4进行活化、过度致敏或脱敏引发、介导、维持或增强病理病状的病状。例如，已知一些瘙痒或疼痛感是由患有瘙痒症、特应性或其他自身免疫性或炎性疾病的患者的胆红素及其代谢物或胆汁酸升高引起的。已发现MRGPR X4对胆红素及其代谢物(包含尿胆素)或胆汁酸敏感(或被其活化)。不受理论的限制，应当理解，通过调节MRGPR X4，可以缓解瘙痒或疼痛感。
在一些实施方案中，MRGPR X4依赖性病状是由于胆汁酸活化MRGPR X4引起的病状。如本文所使用的，术语“胆汁酸”包含初级胆汁酸(例如，胆酸、鹅脱氧胆酸)、共轭胆汁酸，也被称为胆汁盐(例如，牛磺胆酸、甘氨胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸)、次级胆汁酸(例如，脱氧胆酸、石胆酸)和胆汁酸类似物。在一些实施方案中，胆汁酸类似物是法尼醇X-受体(FXR)激动剂。因此，本公开的化合物可以用于治疗通过胆汁酸活化MRGPR X4引起的MRGPR X4依赖性病状并且这将受益于调节MRGPR X4。
在一些实施方案中，MRGPR X4依赖性病状是瘙痒相关病状、疼痛相关病状、自身免疫病状或者自身免疫性或炎性病症。
如本文所使用的，短语“瘙痒相关病症”意指与任何病状相关联的瘙痒症(包含急性瘙痒症和慢性瘙痒症)。瘙痒感可以源自例如外周神经系统(例如，皮肤或神经性瘙痒)或源自中枢神经系统(例如，神经性、神经源性或精神性瘙痒)。因此，在一个实施方案中，提供了本发明的方法以治疗瘙痒相关病状，诸如慢性瘙痒；胆汁淤积性瘙痒症；接触性皮炎；过敏性睑缘炎；贫血；特应性皮炎；大疱性类天疱疮；念珠菌病；水痘；胆汁淤积症；终末期肾功能衰竭；血液透析；接触性皮炎；特应性皮炎；疱疹样皮炎；糖尿病；药物过敏；皮肤干燥；出汗不良性皮炎；异位湿疹；红癣；毛囊炎；真菌性皮肤感染；痔疮；疱疹；HIV感染；霍奇金氏病；甲状腺机能亢进；缺铁性贫血；肾病；白血病；卟啉症；肝病，包括原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、阿拉吉欧综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、妊娠期肝内胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、胆道闭锁、慢性乙型肝炎、药物慢性病毒性肝炎、诱导性肝损伤(DILI)、肝纤维化、胆汁淤积性肝病和酒精性肝病；淋巴瘤；恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；神经性皮炎；盘尾丝虫病；佩吉特氏病；虱病；真性红细胞增多症；扁平苔癣；硬化性苔藓；肛门瘙痒症；伪狂犬病；银屑病；直肠脱垂；疥疮；血吸虫病；硬皮病；严重应激；瘀滞性皮炎；泳痒；甲状腺疾病；股癣；尿毒症性瘙痒症；酒渣鼻；皮肤淀粉样变性；硬皮病；痤疮；创伤愈合；眼痒；和荨麻疹。
如本文所使用的，短语“疼痛相关病状”意指由于医学病状引起的任何疼痛。因此，在一个实施方案中，提供本发明的方法来治疗疼痛相关病状，如急性疼痛、晚期前列腺癌、AIDS相关疼痛、强直性脊柱炎、蛛网膜炎、关节炎、关节纤维化、共济失调性脑瘫、自身免疫性萎缩性胃炎、缺血性坏死、背痛、白塞氏病(综合征)(Behcet's disease)、灼口综合征、滑囊炎、癌痛、腕管、马尾神经综合征、中枢性疼痛综合征、脑瘫、颈椎管狭窄、腓骨肌萎缩(CMT)病、慢性疲劳综合征(CFS)、慢性功能性腹痛(CFAP)、慢性疼痛、慢性胰腺炎、肺塌陷(气胸)、复杂的局部疼痛综合征(RSD)、角膜神经性疼痛、克罗恩氏病(Crohn's disease)、退行性椎间盘疾病、德尔肯氏病(Dercum's disease)、皮肌炎、糖尿病外周神经病变(DPN)、肌张力障碍、埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos Syndrome，EDS)、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞增多症-肌痛综合征(EMS)、红斑性肢痛症、纤维肌痛、痛风、头痛、椎间盘突出、脑积水、肋间神经痛、间质性膀胱炎、肠易激综合征(IBS)、青少年皮炎(juveniledermatositis)(皮肌炎)、膝关节损伤、腿痛、腰痛血尿综合征、狼疮、莱姆病(lymedisease)、髓质海绵肾(MSK)、感觉异常性股痛、间皮瘤、偏头痛、肌肉骨骼疼痛、肌筋膜疼痛、肌炎、颈部疼痛、神经性疼痛、枕神经痛、骨关节炎、佩吉特病(Paget's disease)、帕森那-特纳综合征(Parsonage-Turner syndrome)、盆腔痛、外周神经病变、幻肢疼痛、神经受压、多囊肾病、风湿性多肌痛、多肌炎、卟啉症、疝修补术后疼痛综合征、乳房切除术后疼痛综合征、中风后疼痛、胸廓切开术后疼痛综合征、带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹)、脊髓灰质炎后综合征、原发性侧索硬化症、银屑病关节炎、阴部神经痛、神经根病、雷诺氏病(Raynaud's disease)、类风湿性关节炎(RA)、骶髂关节功能障碍、结节病、舒尔曼氏后凸病(Scheuemann's kyphosis disease)、坐骨神经痛、脊柱侧弯、带状疱疹(shingles，HerpesZoster)、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)、痉挛性斜颈、扩约肌功能不全(sphincter ofoddi dysfunction)、脊髓小脑共济失调(SCA共济失调)、脊髓损伤、椎管狭窄、脊髓空洞症、塔洛夫囊肿(tarlov cysts)、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、神经性疼痛、溃疡性结肠炎、血管疼痛和外阴痛。
如本文所使用的，术语“自身免疫性病症”或“炎性病症”意指由个体自身组织或器官引起和/或针对个体自身组织或器官的疾病或病症，或其共分离或表现，或由此产生的病状。通常，可以存在各种自身免疫性疾病的临床和实验室标志物，包含但不限于高丙种球蛋白血症、高水平的自身抗体、组织中的抗原抗体复合物沉积物、皮质类固醇或免疫抑制治疗的临床益处以及受影响的组织中的淋巴细胞聚集体。因此，在一个实施方案中，提供本发明的方法用于治疗自身免疫性病症，如慢性炎症、多发性硬化症、史蒂文约翰逊综合征、阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、反射性交感神经营养不良/复杂的局部疼痛综合征(rsd/crps)、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、寻常痤疮、反应性气道病症、哮喘、气道感染、自身炎性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、过敏症、肠道病症、上皮性肠道病症、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、间质性膀胱炎、耳炎、盆腔炎、子宫内膜疼痛、再灌注损伤、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥、银屑病、肺部炎症、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和血管炎。
如本文所使用的，术语“施用”是指提供如本文所描述的化合物或包括所述化合物的药物组合物。化合物或组合物可以由另一个人向受试者施用，或者器可以由受试者自行施用。施用途径的非限制性示例是口服、肠胃外(例如，静脉内)或局部。
如本文所使用的，术语“治疗”是指改善疾病或病理病状的体征或症状的干预。如本文所用，关于疾病、病理病状或症状的术语“治疗”也是指治疗的任何可观察到的有益效果。有益效果可以通过例如以下来证明：易感受试者中疾病的临床症状的延迟发作、疾病的一些或所有临床症状的严重程度降低、疾病的进展减慢、疾病复发的次数降低、受试者的整体健康或福祉的改善或者通过本领域众所周知的对特定疾病具有特异性的其他参数来证明。预防性治疗是对未表现出疾病体征或仅表现出早期体征的受试者施用的治疗，目的是降低发生病理的风险。治疗性治疗是在疾病的体征和症状出现后给予受试者的治疗。
如本文所用，术语“受试者”是指动物(例如，哺乳动物)，诸如人，以及通常在兽医背景下治疗的动物，诸如伴侣动物、家畜、动物园动物或马。要根据本文所描述的方法治疗的受试者可以是已被诊断患有MRGPR X4依赖性病状如瘙痒相关病状、疼痛相关病状或自身免疫性病症的受试者。诊断可以通过本领域已知的任何方法或技术进行。本领域技术人员将理解，根据本公开内容要治疗的受试者可以已经接受标准测试，或者可以在未经检查的情况下被鉴定为由于存在一种或多种与疾病或病状相关联的风险因素而有风险。术语“患者”可与术语“受试者”互换使用。
受试者可指成人或儿科受试者。联邦食品、药品和化妆品法将“儿科”定义为在诊断或治疗时年龄为21岁或以下的受试者。将儿科亚群进一步表征为：(i)新生儿—出生到生命的前28天；(ii)婴儿—29天到小于2岁；(iii)儿童—2岁到小于12岁；以及(iv)青少年—12岁到21岁。尽管有定义，但根据易感患者群体和临床试验评估，批准的监管标签可包括专门修改儿科群体范围的措辞，诸如儿科患者最大22岁。
在一些实施方案中，受试者是患有进行性家族性肝内胆汁淤积症、阿拉吉欧综合征或胆道闭锁的儿科受试者。
在另一个实施方案中，本文所述的治疗患有MRGPR X4依赖性病状(例如，瘙痒相关病状、疼痛相关病状、自身免疫性病状或自身免疫性病症)的受试者的方法还包括向受试者施用药学有效量的第二治疗剂。在一个实施方案中，瘙痒相关病状是肝病。在一个实施方案中，第二治疗剂是肝病治疗剂。在一个实施方案中，肝病治疗剂是熊去氧胆酸(UDCA)、去甲熊去氧胆酸、消胆胺、康力龙、纳曲酮、利福平、泽泻醇B 23-乙酸酯(AB23A)、姜黄素、双氢青蒿素、非诺贝特、苯扎贝特、甲硝哒唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇X-受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、甲状腺激素受体β(TRβ)激动剂或其任何组合。
可以用于本文所描述的方法的FXR激动剂的示例包含奥贝胆酸、特罗非瑞德异丙基(Turofexorate isopropyl，WAY-362450)、3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑(GW4064)、PX20606(PX-102)、PX-101、INT-767、INT-787、TERN-101、细格菌素(altenusin)、特罗皮菲尔(tropifexor，LJN452)、尼度菲尔(nidufexor)、特罗非瑞德异丙基、非沙明(fexaramine)、水飞蓟素(silymarin)、水飞蓟宾(silybin)、赫佐格尼克酸(hedragonic acid)、咖啡醇(cafestol)、兹罗菲尔(Cilofexor，GS-9674或Px-104)、EDP-305、BAR704、BAR502、EYP-001、RDX-023、AGN-242266、HPG-1860、MET-409、AGN-242256、EP-024297、IOT-022、M-480、INV-33、RDX023-02或其任何组合。在一个实施方案中，FXR激动剂是胆汁酸或其类似物(例如，奥贝胆酸、INT-767、INT-787、特罗非瑞德异丙基(WAY-362450)、BAR502、赫佐格尼克酸或BAR704)或非胆汁酸激动剂(例如，EDP-305、特罗皮菲尔、尼度菲尔、兹罗菲尔、GW4064、特罗非瑞德异丙基、非沙明、PX20606(PX-102)、TERN-101、细格菌素、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、BAR502、EYP-001、RDX023-2、AGN-242266、HPG-1860、MET-409、EP-024297、M-480或咖啡醇)。在一个实施方案中，PPAR激动剂是PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、PPARα/δ双重激动剂、PPARγ/δ双重激动剂或PPARα/γ/δ泛激动剂。
可以在本文所描述的方法中使用的PPARα激动剂的示例包含非诺贝特、环丙贝特(ciprofibrate)、培马贝特(pemafibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、克林贝特(clinofibrate)、氯贝酸(clofibricacid)、尼可贝特(nicofibrate)、皮利贝特(pirifibrate)、普拉贝脲(plafibride)、罗尼贝特(ronifibrate)、特贝特(theofibrate)、托考贝特(tocofibrate)或SRI 0171。
可以在本文所描述的方法中使用的PPARγ激动剂的示例包含罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、氘稳定的R-吡格列酮、依伐列酮(efatutazone)、ATx08-001、OMS-405、CHS-131、THR-0921、SER-150-DN、KDT-501、GED-0507-34-左旋、CLC-3001或ALL-4。
可以在本文所描述的方法中使用的PPARδ激动剂的示例包含GW501516(蒽都瑞博(endurabol)或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、MBX8025(塞拉德尔帕(seladelpar)或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、GW0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、L165041、HPP-593和NCP-1046。
可以在本文所描述的方法中使用的PPARα/γ激动剂的示例包含萨罗列扎(saroglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、特格列扎(tesaglitazar)或DSP-8658。
可以在本文所描述的方法中使用的PPARα/δ激动剂的示例包含依拉非布兰诺(elafibranor)或T913659。
可以在本文所描述的方法中使用的PPARγ/δ激动剂的示例包含共轭亚油酸(CLA)或T3D-959。
可以在本文所描述的方法中使用的PPARα/γ/δ激动剂的示例包含IVA337(拉尼非布兰诺(lanifibranor))、TTA(十四烷基硫代乙酸)、甲基补骨脂黄酮(bavachinin)、GW4148、GW9135、苯扎贝特、洛贝格列酮(lobeglitazon)、2-(4-(5,6-亚甲基二氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(MHY2013)和CS038。
可以在本文所描述的方法中使用的甲状腺激素受体β激动剂的示例包含苏比替罗(sobetirome)、伊罗替罗(eprotirome)、GC-24、MGL-3196、MGL-3745、VK-2809、KB141[3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸]和MB07811(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化-[1,3,2]-二氧杂膦杂环壬烷)。
第二治疗剂可以与本公开的化合物同时、分别或依次施用。如果同时施用，则本公开的第二治疗剂和化合物可以以分开的剂型或以相同的剂型施用。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗患有瘙痒相关病状的受试者的方法，该方法包括向受试者施用药学有效量的具有结构(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其药物组合物。在一个实施方案中，瘙痒相关病状是胆汁淤积性瘙痒症、尿毒症性瘙痒症、特应性皮炎、皮肤干燥、银屑病、接触性皮炎或湿疹。
另一个实施方案提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有式(IA)的化合物：
Figure BDA0004230757310000181
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra取代；
B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元单环或二环杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra'取代；
La是-C(O)NH-或-N(H)C(O)-；
La'是键、-CH2C(O)-或-(C(R2a)(R2a'))2-；
La”是-(C(R3a)(R3a'))n-；
n是1或2；
Ra在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R3a在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R3a'在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R2a在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
R2a'在每次出现时是H；
Ra'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；并且
R1A、R2A、R3A和R4A在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。
另一个实施方案提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有式(IB)的化合物：
Figure BDA0004230757310000191
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rb取代；
B是任选地被一个或多个Rb'取代的苯基或杂环基；
Lb是-C(O)NH-；
Lb'是-(C(R2b)(R2b'))-、-(C(R2b)(R2b'))2-或-(C(R2b)(R2b'))3-
Lb”是-(CH2)n-；
n是1或2；
Rb在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2b在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
R2b'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者R2b和R2b'与它们所键合的原子一起形成环；
Rb'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
R1B、R2B、R3B和R4B在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基。
在一些实施方案中，提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有式(IC)的化合物：
Figure BDA0004230757310000201
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基、吡啶基或C1-C4烷基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rc取代；
B是任选地被一个或多个Rc'取代的苯基或吡咯烷；
Rc在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；
Rc'在每次出现时独立地是H或氯；
R1C、R2C、R3C和R4C在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
n是1或2。
另一个实施方案提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有式(ID)的化合物：
Figure BDA0004230757310000211
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基或5-6元杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rd取代；
B是任选地被一个或多个Rd'取代的苯基；
D是N或C；
Ld是-C(O)NHS(O)2-；
Ld'是-(C(R2d)(R2d'))n-；
Ld”是-(CH2)-；
Rd在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2d在每次出现时是H；
R2d'在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
Rd'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1D、R2D、R3D和R4D在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
n是0或1。
另一个实施方案提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有式(IE)的化合物：
Figure BDA0004230757310000221
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是任选地被一个或多个Re取代的苯基；
Re在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；并且
R1E、R2E、R3E和R4E在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基。
在一些实施方案中，提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有式(IF)的化合物：
Figure BDA0004230757310000231
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是通过其氮原子与碳链键合并且任选地被一个或多个Rf取代的分离的吡咯烷；
Rf是H、-OH、卤基、烷氧基或C1-C6烷基；
Rf'是氯或溴；
R1F、R2F、R3F和R4F在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
n是0或1。
另一个实施方案公开了一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有式(IG)的化合物：
Figure BDA0004230757310000241
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
R1G是H或氟；
R2G是H、氯或氟；
R3G是H或氟；
R4G是H；
R5G是H或氯；
R6G是H、甲氧基或三氟甲氧基；并且
R7G是H、氯、甲基、异丙基、三氟甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基。
另一个实施方案提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有式(IH)的化合物：
Figure BDA0004230757310000251
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure BDA0004230757310000252
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和具有结构(I)的化合物：
Figure BDA0004230757310000261
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure BDA0004230757310000262
/>
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
另一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，并且其中结构(I)的化合物具有式(IA)：
Figure BDA0004230757310000281
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra取代；
B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元单环或二环杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra'取代；
La是-C(O)NH-或-N(H)C(O)-；
La'是键、-CH2C(O)-或-(C(R2a)(R2a'))2-；
La”是-(C(R3a)(R3a'))n-；
Ra在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R3a在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R3a'在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R2a在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
R2a'在每次出现时是H；
Ra'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
R1A、R2A、R3A和R4A在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
n是1或2；
当n是1时，则B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基；或者当n是2时，则B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基或者5-10元单环或二环杂芳基；
条件是当La'是键时，则La”是CH2，A是吡啶或嘧啶；并且Ra'在每次出现时不能都是氯；并且
条件是当La'是-CH2C(O)-时，则La”是CH2，并且A是吡啶或嘧啶。
一些实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，并且其中结构(I)的化合物具有式(IB)：
Figure BDA0004230757310000291
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rb取代；
B是任选地被一个或多个Rb'取代的苯基或杂环基；
Lb是-C(O)NH-；
Lb'是-(C(R2b)(R2b'))-、-(C(R2b)(R2b'))2-或-(C(R2b)(R2b'))3-
Lb”是-(CH2)n-；
Rb在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2b在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
R2b'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者R2b和R2b'与它们所键合的原子一起形成环；
Rb'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1B、R2B、R3B和R4B在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
当B是苯基时，n是1，或者当B是杂环基时，n是2；
当n是1并且R2b'是OH时，则Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2-；
当n是1，A是噁唑，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2-，R2b和R2b'是H时，则Rb不是芳基；
当n是1，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))3-时，则A是苯基；
当n是1，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2，R2b和R2b是H时，则A和B不能都是未取代的苯基；并且
当n是2时，B不能是含氧单环杂环基或含氮二环杂环基。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，并且其中结构(I)的化合物具有式(IC)：
Figure BDA0004230757310000301
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基、吡啶基或C1-C4烷基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rc取代；
B是任选地被一个或多个Rc'取代的苯基或吡咯烷；
Rc在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；
Rc'在每次出现时独立地是H或氯；
R1C、R2C、R3C和R4C在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是1或2；
当A和B都是苯基时，则n是1，Rc'是氯，并且Rc选自由以下项组成的组：邻位或间位的氟，邻位、间位或对位的氯，邻位或间位的甲氧基，对位的甲基，间位和对位的二氯，或者邻位和对位的二氯；
当A是吡啶基时，则n是1，并且B是具有对位取代的氯基团的苯基；
当A是C1-C4烷基时，则n是1，并且B是具有对位取代的氯基团的苯基；并且
当B是吡咯烷时，则n是2，并且A是苯基。
一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，并且其中结构(I)的化合物具有式(ID)：
Figure BDA0004230757310000311
Figure BDA0004230757310000321
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基或5-6元杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rd取代；
B是任选地被一个或多个Rd'取代的苯基；
D是N或C；
Ld是-C(O)NHS(O)2-；
Ld'是-(C(R2d)(R2d'))n-；
Ld”是-(CH2)-；
Rd在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2d在每次出现时是H；
R2d'在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
Rd'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1D、R2D、R3D和R4D在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是0或1；并且
当A和B都是苯环时；则两个苯基都必须被取代。
另一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，并且其中结构(I)的化合物具有式(IE)：
Figure BDA0004230757310000331
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是任选地被一个或多个Re取代的苯基；
Re在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；并且
R1E、R2E、R3E和R4E在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基。
一些实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，并且其中结构(I)的化合物具有式(IF)：
Figure BDA0004230757310000332
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是通过其氮原子与碳链键合并且任选地被一个或多个Rf取代的分离的吡咯烷；
Rf是H、-OH、卤基、烷氧基或C1-C6烷基；
Rf'是氯或溴；
R1F、R2F、R3F和R4F在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是0或1；并且
当n是0时，则Rf'不能是氯。
一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，并且其中结构(I)的化合物具有式(IG)：
Figure BDA0004230757310000341
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
R1G是H或氟；
R2G是H、氯或氟；
R3G是H或氟；
R4G是H；
R5G是H或氯；
R6G是H、甲氧基或三氟甲氧基；
R7G是H、氯、甲基、异丙基、三氟甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基；
条件是当R5G是H并且R6G是H时，则R7G是异丙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
当R5G是氯时，则R6G是H，并且R7G是三氟甲基；
当R6G是甲氧基时，则R7G是氯；或者当R6G是三氟甲氧基时，则R5G和R7G都是H；
当R7G是三氟甲基时，则R5G是氯；
当R7G是氯时，则R5G不是氯，并且R1G或R2G或R3G中的一者是氟；
当R7G是甲基时，则R2G是氯；并且
当R7G是二氟甲氧基时，则R2G不是氟。
一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，并且其中结构(I)的化合物具有式(IH)：
Figure BDA0004230757310000351
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure BDA0004230757310000352
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
一个实施方案提供了一种具有式(IA)的化合物：
Figure BDA0004230757310000371
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra取代；
B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元单环或二环杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra'取代；
La是-C(O)NH-或-N(H)C(O)-；
La'是键、-CH2C(O)-或-(C(R2a)(R2a'))2-；
La”是-(C(R3a)(R3a'))n-；
Ra在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R3a在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R3a'在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R2a在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
R2a'在每次出现时是H；
Ra'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
R1A、R2A、R3A和R4A在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；并且
n是1或2；
当n是1时，则B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基；或者当n是2时，则B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基或者5-10元单环或二环杂芳基；
条件是当La'是键时，则La”是CH2，A是吡啶或嘧啶；并且Ra'在每次出现时不能都是氯；并且
条件是当La'是-CH2C(O)-时，则La”是CH2，并且A是吡啶或嘧啶。
另一个实施方案提供了一种具有式(IB)的化合物：
Figure BDA0004230757310000381
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rb取代；
B是任选地被一个或多个Rb'取代的苯基或杂环基；
Lb是-C(O)NH-；
Lb'是-(C(R2b)(R2b'))-、-(C(R2b)(R2b'))2-或-(C(R2b)(R2b'))3-
Lb”是-(CH2)n-；
Rb在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2b在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
R2b'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者R2b和R2b'与它们所键合的原子一起形成环；
Rb'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1B、R2B、R3B和R4B在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
当B是苯基时，n是1，或者当B是杂环基时，n是2；
当n是1并且R2b'是OH时，则Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2-；
当n是1，A是噁唑，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2-，R2b和R2b'是H时，则Rb不是芳基；
当n是1，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))3-时，则A是苯基；
当n是1，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2，R2b和R2b是H时，则A和B不能都是未取代的苯基；
当n是1，Lb'是CH2时，则A是未取代的吡啶基，其中Rb'是甲基；并且
当n是2时，B不能是含氧单环杂环基或含氮二环杂环基。
一些实施方案提供了一种具有式(IC)的化合物：
Figure BDA0004230757310000391
Figure BDA0004230757310000401
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基、吡啶基或C1-C4烷基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rc取代；
B是任选地被一个或多个Rc'取代的苯基或吡咯烷；
Rc在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；
Rc'在每次出现时独立地是H或氯；
R1C、R2C、R3C和R4C在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是1或2；
当A和B都是苯基时，则n是1，Rc'是氯，并且Rc选自由以下项组成的组：邻位或间位的氟，邻位、间位或对位的氯，邻位或间位的甲氧基，对位的甲基，间位和对位的二氯，或者邻位和对位的二氯，
当A是吡啶基时，则n是1，并且B是具有对位取代的氯基团的苯基；
当A是C1-C4烷基时，则n是1，并且B是具有对位取代的氯基团的苯基；并且
当B是吡咯烷时，则n是2，并且A是苯基。
其他实施方案提供了一种具有式(ID)的化合物：
Figure BDA0004230757310000402
Figure BDA0004230757310000411
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基或5-6元杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rd取代；
B是任选地被一个或多个Rd'取代的苯基；
D是N或C；
Ld是-C(O)NHS(O)2-；
Ld'是-(C(R2d)(R2d'))n-；
Ld”是-(CH2)-；
Rd在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2d在每次出现时是H；
R2d'在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
Rd'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1D、R2D、R3D和R4D在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是0或1；
当A和B都是苯环时；则两个苯基都必须被取代；并且
当A是5元杂芳基时，则所述杂芳基必须含有2个杂原子。
一个实施方案提供了一种具有式(IE)的化合物：
Figure BDA0004230757310000421
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是任选地被一个或多个Re取代的苯基；
Re在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；并且
R1E、R2E、R3E和R4E在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基。
另一个实施方案提供了一种具有式(IF)的化合物：
Figure BDA0004230757310000422
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是通过其氮原子与碳链键合并且任选地被一个或多个Rf取代的分离的吡咯烷；
Rf是H、-OH、卤基、烷氧基或C1-C6烷基；
Rf'是氯或溴；
R1F、R2F、R3F和R4F在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
n是1。
一些实施方案提供了一种具有式(IG)的化合物：
Figure BDA0004230757310000431
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
R1G是H或氟；
R2G是H、氯或氟；
R3G是H或氟；
R4G是H；
R5G是H或氯；
R6G是H、甲氧基或三氟甲氧基；并且
R7G是H、氯、甲基、异丙基、三氟甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基；
条件是当R5G是H并且R6G是H时，则R7G是异丙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
当R5G是氯时，则R6G是H，并且R7G是三氟甲基；
当R6G是甲氧基时，则R7G是氯；或者当R6G是三氟甲氧基时，则R5G和R7G都是H；
当R7G是三氟甲基时，则R5G是氯；
当R7G是氯时，则R5G不是氯，并且R1G或R2G或R3G中的一者是氟；
当R7G是甲基时，则R2G是氯；并且
当R7G是二氟甲氧基时，则R2G不是氟。
一些实施方案提供了一种具有式(IH)的化合物：
Figure BDA0004230757310000441
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure BDA0004230757310000442
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
在适用的情况下，结构(I)以及式(IA)到(IH)的代表性化合物包括下表A中列出的化合物中的任一种，以及其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。为此，代表性化合物在本文中通过其相应“化合物编号”来鉴定，有时缩写为“化合物编号”或“化合物编号(Cpd.No.)”。
表A代表性化合物
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在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含结构(I)或式(IA)到(1H)中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。例如，活性化合物通常与载体混合或由载体稀释或封装在载体中，所述载体可以呈安瓿、胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式。当活性化合物与载体混合时，或当载体用作稀释剂时，所述载体可以是充当活性化合物的媒剂、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在粒状固体载体上，例如含在小药囊中。合适载体的一些示例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包含如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等本领域已知的任何缓释材料，其单独或与蜡混合。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指含有本文所描述的化合物中的一种或多种化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，与药学上可接受的载体一起调配的组合物，其还可以包含其他添加剂，并经政府监管机构的批准制造或销售以作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。药物组合物可以配制成例如以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆)口服施用；局部施用(例如，作为霜膏、凝胶、洗剂或软膏)；静脉内施用(例如，作为不含颗粒栓子的无菌溶液和在适于静脉内使用的溶剂体系中)；用于施用于儿科受试者(例如，溶液、糖浆、悬浮液、酏剂、用于重构为悬浮液或溶液的粉末、分散片/泡腾片、咀嚼片、棒棒糖、冰棍、锭剂、口服薄带、口服崩解片、口服崩解带和喷洒口服粉末或颗粒)；或以本文所述的任何其他制剂形式。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro编辑,Lippencott Williams&Wilkins(2005)和出版于2013年的The UnitedStates Pharmacopeia:The National Formulary(USP 36NF31)中。
在一些实施方案中，包含结构(I)或式(IA)到(IH)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物还包含第二治疗剂。在一个实施方案中，第二治疗剂是肝病治疗剂。在一个实施方案中，肝病治疗剂是熊去氧胆酸(UDCA)、去甲熊去氧胆酸、消胆胺、康力龙、纳曲酮、利福平、泽泻醇B 23-乙酸酯(AB23A)、姜黄素、双氢青蒿素、非诺贝特、苯扎贝特、甲硝哒唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇X-受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、甲状腺激素受体β(TRβ)激动剂或其任何组合。
可以用于本文所描述的药物组合物的FXR激动剂的示例包含奥贝胆酸、特罗非瑞德异丙基(WAY-362450)、3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑(GW4064)、PX20606(PX-102)、PX-101、INT-767、INT-787、TERN-101、细格菌素、特罗皮菲尔(LJN452)、尼度菲尔、特罗非瑞德异丙基、非沙明、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、咖啡醇、兹罗菲尔(GS-9674或Px-104)、EDP-305、BAR704、BAR502、EYP-001、RDX-023、AGN-242266、HPG-1860、MET-409、AGN-242256、EP-024297、IOT-022、M-480、INV-33、RDX023-02或其任何组合。在一个实施方案中，FXR激动剂是胆汁酸或其类似物(例如，奥贝胆酸、INT-767、INT-787、特罗非瑞德异丙基(WAY-362450)、BAR502、赫佐格尼克酸或BAR704)或非胆汁酸激动剂(例如，EDP-305、特罗皮菲尔、尼度菲尔、兹罗菲尔、GW4064、特罗非瑞德异丙基、非沙明、PX20606(PX-102)、TERN-101、细格菌素、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、BAR502、EYP-001、RDX023-2、AGN-242266、HPG-1860、MET-409、EP-024297、M-480或咖啡醇)。在一个实施方案中，PPAR激动剂是PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、PPARα/δ双重激动剂、PPARγ/δ双重激动剂、PPARα/γ/δ泛激动剂或其任何组合。
可以在本文所描述的药物组合物中使用的PPARα激动剂的示例包含非诺贝特、环丙贝特、培马贝特、吉非贝齐、氯贝特、比尼贝特、克林贝特、氯贝酸、尼可贝特、皮利贝特、普拉贝脲、罗尼贝特、特贝特、托考贝特或SRI 0171。
可以在本文所描述的药物组合物中使用的PPARγ激动剂的示例包含罗格列酮、吡格列酮、氘稳定的R-吡格列酮、依伐列酮、ATx08-001、OMS-405、CHS-131、THR-0921、SER-150-DN、KDT-501、GED-0507-34-左旋、CLC-3001或ALL-4。
可以在本文所描述的药物组合物中使用的PPARδ激动剂的示例包含GW501516(蒽都瑞博或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、MBX8025(塞拉德尔帕或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、GW0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、L165041、HPP-593和NCP-1046。
可以在本文所描述的药物组合物中使用的PPARα/γ激动剂的示例包含萨罗列扎、阿格列扎、莫格列扎、特格列扎或DSP-8658。
可以在本文所描述的药物组合物中使用的PPARα/δ激动剂的示例包含依拉非布兰诺或T913659。
可以在本文所描述的药物组合物中使用的PPARγ/δ激动剂的示例包含共轭亚油酸(CLA)或T3D-959。
可以在本文所描述的药物组合物中使用的PPARα/γ/δ激动剂的示例包含IVA337(拉尼非布兰诺)、TTA(十四烷基硫代乙酸)、甲基补骨脂黄酮、GW4148、GW9135、苯扎贝特、洛贝格列酮、2-(4-(5,6-亚甲基二氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(MHY2013)和CS038。
可在本文所述的药物组合物中使用的甲状腺激素受体β激动剂的示例包括苏比替罗、伊罗替罗、GC-24、MGL-3196、MGL-3745、VK-2809、KB141[3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸]和MB07811((2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化-[1,3,2]-二氧杂膦杂环壬烷)。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指除所公开的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的载体)之外并且具有对患者无毒和无炎性的性质的任何成分。赋形剂可以包含例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性赋形剂包含但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二元)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
调配物可以与不会与活性化合物发生有害反应的辅助试剂混合。此类添加剂可以包含润湿剂、乳化剂和悬浮剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。如果期望的话，也可以对组合物进行灭菌。
施用途径可以是将本发明的活性化合物有效转运到适当或期望的作用部位的任何途径，如口腔、鼻腔、肺、颊、皮下、皮内、经皮或肠胃外，包含静脉内、皮下和/或肌肉。在一个实施方案中，施用途径是口服。在另一个实施方案中，施用途径是局部的。
剂型可以每天施用一次，或每天施用多于一次，如每天两次或三次。可替代地，如果处方医师或药物的处方信息认为是可取的，则剂型可以比每天更短的频率施用，如每隔一天或每周施用一次。给药方案包含例如将剂量滴定到要治疗的适应症所需或有用的程度，从而使患者的身体适应治疗，以最小化或避免与治疗相关联的不想要的副作用，和/或最大化本发明化合物的治疗效果。其他剂型包含延迟或控释形式。合适的剂量方案和/或形式包括例如在Physicians'Desk Reference的最新版中阐述的那些，其以引用方式并入本文。
儿科患者的适当剂量可以使用已知方法来确定，包括体重、年龄、体表面积和模型诸如
Figure BDA0004230757310001021
儿科模拟建模(CERTARA,Princeton,N.J.)，该建模可以用于建立考虑患者年龄、消除式(IA)到(IH)中任一种的化合物的清除途径的个体发育以及体表面积(BSA)的药代动力学给药方法。在一个实施方案中，剂型被配制成提供成人剂量的约30％至约100％或者成人剂量的约35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的儿科剂量。
在一个实施方案中，本发明提供了一种口服药物组合物，该口服药物组合物包含结构(I)或式(IA)到(IH)中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，以及至少一种药学上可接受的口服载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供了一种局部药物组合物，该局部药物组合物包含结构(I)或式(IA)到(IH)中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，以及至少一种药学上可接受的局部载体、稀释剂或赋形剂。例如，提供口服药物组合物以治疗胆汁淤积性瘙痒症，其中给药方案是例如每天一次。在一个实施方案中，提供局部药物组合物以治疗特应性皮炎。
在另一个实施方案中，提供了制备本文所描述的化合物的组合物的方法，所述方法包含将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起调配。在一些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适于口服施用。在一些此类实施方案中，方法可以进一步包含将组合物调配成片剂或胶囊的步骤。在其他实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适于肠胃外施用。在一些此类实施方案中，方法进一步包含冻干组合物以形成冻干制剂的步骤。在一些实施方案中，组合物被配制成适用于治疗儿科受试者的儿科剂型。
在某些实施方案中，本发明提供了一种具有结构(I)或式(IA)到(IH)中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。此类化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成。例如，本发明的化合物可以使用以下示例和反应方案中阐述的适当修改的合成程序来合成。
为此，本文所描述的反应、过程和合成方法不限于以下实验部分中描述的特定条件，而是旨在作为对本领域的合适技术人员的指导。例如，反应可以在任何合适的溶剂或其他试剂中进行以进行必要的转化。通常，合适的溶剂是质子或非质子溶剂，其在反应进行的温度(即，可以在冷冻至沸腾温度范围内的温度)处基本上不与反应物、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体的反应，可以采用用于反应后具体后处理的合适的溶剂。
实验部分未描述合成的所有试剂均可商购获得的，或者是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员众所周知的，并且可以有若干种方法来纯化相同的化合物。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。在一些情况下，化合物可以通过色谱法，具体地快速柱色谱法，使用特制的或预装的硅胶柱和如溶剂梯度等洗脱液来纯化，所述溶剂如庚烷、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、乙醇等。在一些情况下，可以使用如本文所描述的方法通过制备型HPLC来纯化化合物。
如本文所描述的纯化方法可以以盐的形式提供本发明的具有足够碱性或酸性官能性的化合物，如在本发明的化合物具有足够碱性的情况下，提供三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在本发明的化合物具有足够酸性的情况下，提供铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应当理解，如分离的和如本文所描述的本发明化合物的特定形式不一定是所述化合物可以用于生物测定以定量特定生物活性的唯一形式。
化学名称是使用珀金埃尔默信息有限公司(PerkinElmer Informatics,Inc)的ChemDraw命名软件(版本17.0.0.206)生成的。在一些情况下，使用普遍接受的可商购获得的试剂名称代替由命名软件生成的名称。
实施例
一般方法
在氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)或二甲亚砜-D6(DMSO-D6)的溶液中获得1HNMR(400MHz)光谱。使用以下方法中的一种获得HPLC保留时间、纯度和质谱(LCMS)：
方法1：配备有Agilent Poroshell 120EC-18、2.7μm、4.6×100mm柱的Agilent1260Infinity II系统，使用含0.1％甲酸的H2O作为流动相A，并且使用含0.1％甲酸的MeCN作为流动相B。梯度为10-95％流动相B，持续12分钟，在95％下保持2分钟，然后在1分钟内回到10％流动相B。流速为1mL/min。使用负模式的ESI检测器。
方法2：配备有Agilent Poroshell 120EC-18、2.7μm、4.6×100mm柱的Agilent1260Infinity II系统，使用含0.1％甲酸的H2O作为流动相A，并且使用含0.1％甲酸的MeCN作为流动相B。梯度为10-95％流动相B，持续12分钟，然后在95％下保持2分钟，然后在1分钟内回到10％流动相B。流速为1mL/min。使用正模式的ESI检测器。
方法3：配备有Agilent Eclipse XDB-C18、3.5μ、4.6×150mm柱的Agilent1100HPLC系统，使用含0.05％ TFA的水作为流动相A，并且使用含0.05％ TFA的甲醇作为流动相B，流速为1mL/min。使用5％ B(95％A)至95％ B的梯度，持续12分钟，在95％ B下保持3分钟，然后在1分钟内回到5％ B。使用正模式的APCI检测器。
方法4：配备有BEH C18、1.7μΜ、2.1×50mm柱的Agilent 1100HPLC系统，使用在H2O中的5％至100％ MeCN(10mM NH4HCO2；pH 4)的低pH缓冲液梯度，以0.7mL/min持续10分钟。使用Waters Micromass ZQ ESI检测器。
方法5：配备有
Figure BDA0004230757310001052
EVO C18 2.1×30mm 5μm柱的SHIMADZU LCMS-2020，使用含0.0375％ TFA的H2O作为流动相A，并且使用含0.01875％ TFA的MeCN作为流动相B。梯度为5-95％流动相B，持续0.8分钟，在95％下保持0.15分钟，然后回到5％流动相B，持续0.01分钟，在5％下保持0.04分钟。流速为2mL/min。使用正模式的ESI检测器。
方法6：配备有
Figure BDA0004230757310001051
EVO C18 2.1×20mm 2.6μm柱的SHIMADZU LCMS-2020，使用含0.0375％ TFA的H2O作为流动相A，并且使用含0.01875％ TFA的MeCN作为流动相B。梯度为5-95％流动相B，持续0.8分钟，在95％下保持0.15分钟，然后回到5％流动相B，持续0.01分钟，在5％下保持0.04分钟。流速为2mL/min。使用正模式的ESI检测器。
在程序中使用的吡啶、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)和甲苯来自在氮气(N2)下保存的Aldrich Sure-Seal瓶。所有反应均用磁力搅拌，并且温度为外部反应温度。色谱法通常使用配备有Redisep(Teledyne Isco)Rf金正相硅胶(SiO2)柱的Combiflash Rf快速纯化系统(Teledyne Isco)或通过使用类似系统来进行。
通常使用以下系统中的一种进行制备型HPLC纯化：1)配备有Waters2489uv/vis检测器、Aquity QDA检测器、Waters xBridge Prep C18 5μmOBD、30×150mm柱的Waters系统，并且用各种梯度的H2O/MeCN(0.1％甲酸)以30mL/min的流速洗脱，2)配备有WatersxBridge Prep C18 5μmOBD、30×150mm柱的Teledyne Isco
Figure BDA0004230757310001062
HP150 UV系统，并且用各种梯度的H2O/MeCN(0.1％甲酸)以42.5mL/min的流速洗脱，或者3)柱：PhenomenexSynergi C18 150×30mm-4μm；流动相：[H2O(0.225％甲酸)-MeCN]；B％：55％-85％，12分钟)，并且通常使用Genevac EZ-2进行浓缩。
使用以下另外的缩写：乙酸乙酯(EA)、三乙胺(TEA)、二甲亚砜(DMSO)、硅胶(SiO2)、偶氮二异丁腈(AIBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、三氟乙酸(TFA)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、过氧化苯甲酰(BPO)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、双(频哪醇合)二硼(B2pin2)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)加合物(DABSO)、六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲(HATU)、羟基苯并三唑(HOBt)、N-甲基吗啉(NMM)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二异丙基乙胺(DIPEA)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、2-[2-(二环己基膦基)苯基]-N-甲基吲哚(CM-Phos)、三氟甲磺酸(TfOH)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、异丙醇(IPA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙腈(MeCN或ACN)、1,1'-硫代羰基二咪唑(TCDI)、石油醚(PE)、未测定(ND)、保留时间(RT)、分子量(mw)、室温(rt)、小时(h)和不适用(N/A)。
实施例1
化合物316的合成
Figure BDA0004230757310001061
方案1
Figure BDA0004230757310001071
试剂：(i)碱(KOtBu)、溶剂(THF)；ii.NaOH(水溶液)、溶剂(THF)
步骤1-1.1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(INT-1A)的合成
Figure BDA0004230757310001072
在0℃下，分两部分向1H-吲唑-3-甲酸甲酯(300mg，1Eq，1.70mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加叔丁醇钾(210mg，1.2Eq，1.87mmol)，间隔10分钟。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。1小时后，将反应混合物冷却回0℃并添加1-(溴甲基)-2,4-二氯苯(490mg，1.2Eq.，2.04mmol)。15分钟后，将反应混合物温热至50℃。在50℃下加热15小时后，将反应混合物冷却至室温并添加H2O(10mL)。将水层用EtOAC(3×15mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过SiO2凝胶色谱法(0→50％10％ MeOH的EtOAc和己烷溶液)纯化粗混合物，得到443mg(78％)1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(INT-1A)，为白色固体。
步骤1-2.1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸(化合物316)的合成
Figure BDA0004230757310001081
在室温下，向1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(INT-1A)(443mg，1.0Eq.，1.32mmol)在THF(5mL)的搅拌溶液中添加1MNaOH(aq.)(5.3mL，4.0Eq.，5.3mmol)。搅拌14小时后，将反应混合物真空浓缩。向粗残余物中添加H2O(10mL)，随后添加3M HCl(3mL)。将水层用EtOAc(3×15mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到207mg(49％收率)1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸(化合物316)，为白色固体；C15H10Cl2N2O2的LCMS(m/z)计算值为320.0；实测值为321.0[M+H]+，tR＝9.13分钟(方法2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(brs,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.70(br s,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.37(m,2H),6.96(d,J＝8Hz,1H),5.84(s,2H)。
表1中列出的化合物是使用方案1的程序制备的。
表1
Figure BDA0004230757310001082
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Figure BDA0004230757310001091
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Figure BDA0004230757310001101
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Figure BDA0004230757310001121
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Figure BDA0004230757310001131
实施例2
化合物43的合成
Figure BDA0004230757310001132
方案2
Figure BDA0004230757310001133
试剂：(i)SOCl2，70℃；ii.碱(Et3N)、溶剂(DCM)，室温
步骤2-1.1-(4-氯-3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-羰基氯(化合物2-1)的合成
Figure BDA0004230757310001141
向小瓶中的1-(4-氯-3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-甲酸(化合物1-14)(25mg，1Eq.，79μmol)中添加SOCl2。将小瓶加盖并在70℃下加热。在70℃下加热3小时后，将反应混合物真空浓缩。向粗残余物中添加甲苯(2mL)，并将反应混合物真空浓缩。用甲苯(2mL)再重复两次，得到1-(4-氯-3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-羰基氯(INT-2A)(26mg)(收率100％)，为浅黄色油状物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2-2.1-(4-氯-3-甲氧基苄基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (化合物43)的合成
Figure BDA0004230757310001142
在室温下，向1-(4-氯-3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-羰基氯(INT-2A)(26mg，1.0Eq，78μmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(54μL，5.0Eq，390μmol)，随后添加2-(吡啶-3-基)乙-1-胺(9.5mg，1.0Eq，78μmol)在DCM(0.2mL)中的溶液。搅拌14小时后，将反应混合物真空浓缩。通过反相制备型HPLC(20→35％0.1％甲酸的MeCN溶液和0.1％甲酸的H2O溶液)纯化粗残余物，得到6.5mg(20％)1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸(化合物43)；C23H21ClN4O2的LCMS(m/z)计算值为420.1；实测值为421.1[M+H]+，tR＝7.073分钟(方法2)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8Hz,1H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.40(m,1H),7.30(m,5H),7.14(m,1H),6.69(m,2H),3.79(m,5H),6.96(d,J＝8Hz,1H),5.84(s,2H),3.02(t,J＝8Hz,1H)。
表2中列出的化合物是使用方案2的程序制备的。
表2
Figure BDA0004230757310001151
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Figure BDA0004230757310001161
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Figure BDA0004230757310001501
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Figure BDA0004230757310001531
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Figure BDA0004230757310001541
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Figure BDA0004230757310001551
实施例3化合物136的合成
Figure BDA0004230757310001552
方案3
Figure BDA0004230757310001561
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试剂：(i)DCC、HOBt、溶剂(DMF)，0℃→室温；ii.碱(Cs2CO3)、溶剂(DMF)，70℃
步骤3-1.N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0004230757310001562
在0℃下，向1H-吲唑-3-甲酸(100mg，1Eq，617μmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加1-羟基苯并三唑-水合物(HOBt)(116mg，1.1Eq，678μmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(134mg，1.05Eq，648μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加2-(吡啶-3-基)乙-1-胺(86.6mg，1.15Eq，709μmol)在DMF(1mL)中的预冷溶液(0℃)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，过滤，并用1M HCl(10mL)萃取。将水相用1M NaOH碱化至pH～13。将混合物用DCM(3×10mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到130mg(79％收率)N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(INT-3A)，其无需进一步纯化即可使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(m,3H),8.15(d,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝8Hz,1H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.41(t,J＝8Hz,1H),7.31(dd,J＝8,4Hz,1H),7.23,(t,J＝8Hz,1H),3.57(m,2H),2.93(m,2H)。
步骤3-2.N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 (化合物136)的合成
Figure BDA0004230757310001571
向小瓶中的粗N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(INT-3A)(30mg，1Eq，0.11mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(0.11g，3Eq，0.34mmol)和1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(26mg，1.1Eq，0.12mmol)。将小瓶加盖并在70℃下加热14小时。加热14小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗固体。通过ISCO反相制备系统(25-35％0.1％甲酸的MeCN溶液和0.1％甲酸的水溶液)纯化粗固体，得到16mg(32％收率)N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物136)，为白色固体；C23H19F3N4O2的LCMS(m/z)计算值为440.2；实测值为440.8[M+H]+，tR＝7.443分钟(方法2)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝16Hz,2H),8.42(d,J＝8Hz,1H),7.63(d,J＝8Hz,1H),7.30(m,9H),5.59(s,2H),3.77(q,J＝8Hz,1H),3.02(t,J＝8Hz,1H)。
表3中列出的化合物是使用方案3的程序制备的。
表3
Figure BDA0004230757310001572
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Figure BDA0004230757310001581
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Figure BDA0004230757310001591
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Figure BDA0004230757310001601
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Figure BDA0004230757310001611
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Figure BDA0004230757310001621
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Figure BDA0004230757310001631
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Figure BDA0004230757310001641
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Figure BDA0004230757310001651
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Figure BDA0004230757310001661
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Figure BDA0004230757310001671
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Figure BDA0004230757310001681
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Figure BDA0004230757310001691
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Figure BDA0004230757310001701
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Figure BDA0004230757310001711
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Figure BDA0004230757310001721
实施例4
化合物135的合成
Figure BDA0004230757310001722
方案4
Figure BDA0004230757310001723
试剂：(i)HATU、碱(DIPEA或Et3N)、溶剂(DMF)，室温
步骤4-1.N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合 物135)的合成
Figure BDA0004230757310001731
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向装有1-(4-甲基苄基)-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，1Eq，376μmol)和DIPEA(194mg，0.26mL，4Eq，1.50mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液的小瓶中添加HATU(157mg，1.1Eq，413μmol)，并将所得黄色溶液在室温下搅拌5分钟。添加色胺(72mg，1.2Eq，451μmol)，并将所得黄橙色溶液在室温下搅拌过夜。搅拌17小时后，将反应混合物(橙色溶液)用EtOAc(5mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗残余物。通过硅胶柱色谱法(0-70％ EtOAc和己烷)纯化粗残余物(橙色油状物)，得到131mg(85％收率)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物135)，浅黄色泡沫；C26H24N4O的LCMS(m/z)计算值为408.2；实测值为409.3[M+H]+，tR＝10.911分钟(方法2)。
表4中列出的化合物是使用方案4的程序制备的。
表4
Figure BDA0004230757310001732
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Figure BDA0004230757310001741
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Figure BDA0004230757310001751
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Figure BDA0004230757310001761
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Figure BDA0004230757310001771
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Figure BDA0004230757310001781
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Figure BDA0004230757310001791
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Figure BDA0004230757310001801
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Figure BDA0004230757310001811
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Figure BDA0004230757310001821
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Figure BDA0004230757310001831
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Figure BDA0004230757310001841
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Figure BDA0004230757310001851
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Figure BDA0004230757310001861
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Figure BDA0004230757310001871
实施例5
代表性化合物309的合成
Figure BDA0004230757310001872
方案5
Figure BDA0004230757310001881
试剂：(i)EDC、DMAP、溶剂(DCM)，0℃→室温
步骤5-1.1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物 309)的合成
Figure BDA0004230757310001882
在0℃下，向1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)(78mg，1.3Eq，408μmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(54mg，1.4Eq，440μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酸(1-10)(100mg，1Eq，314μmol)。搅拌5分钟后，添加对甲苯磺酰胺(65mg，1.2Eq，377μmol)。将反应混合物温热到室温，并搅拌过夜。搅拌17小时后，通过硅胶柱色谱法(0→10％ MeOH的DCM溶液)纯化反应混合物，随后在MeOH/H2O(4mL1:1)中冻干，得到71mg(48％收率)1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物309)；C23H19F2N3O4S的LCMS(m/z)计算值为471.1；实测值为472.2[M+H]+，tR＝10.718分钟(方法2)。
表5中列出的化合物是使用方案5的程序制备的。
表5
Figure BDA0004230757310001891
实施例6
代表性化合物152的合成
Figure BDA0004230757310001892
方案6
Figure BDA0004230757310001901
试剂：(i)NaOH、溶剂(DMF)；(ii)NaOH(水溶液)、溶剂(THF)；(iii)EDC、DMAP、溶剂(DCM)
步骤6-1.1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(INT-6A)
Figure BDA0004230757310001902
向装有1H-吲哚-3-羧酸甲酯(4.39g，1.0当量，37.4mmol)的DMF(30mL)溶液的250mL圆底烧瓶中添加NaH(60％分散体的矿物油，2.04g，1.4当量，51.1mmol)，然后将悬浮液在室温搅拌5分钟，缓慢添加1-(溴甲基)-4-氯苯(7.0g，1.3当量，34.1mmol)。在室温下搅拌20分钟。通过LCMS监测。20分钟：偶联完成。用NH4Cl(100mL)缓慢淬灭。将产物用EtOAc(300mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到8.0g(78％收率)1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(INT-6A)；C17H14ClNO2的LCMS(m/z)计算值为299.07；实测值为300.2[M+H]+，tR＝5.37分钟(方法3)。
步骤6-2.1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-甲酸(INT-6B)
Figure BDA0004230757310001911
向装有INT-6A(8.0g，1.0当量，26.7mmol)的MeOH(100mL)溶液的250mL圆底烧瓶中添加溶于H2O(10mL)中的NaOH(3.2g，1.0当量，80.1mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LCMS监测。没有反应发生。将另外的NaOH(1g，0.94当量，25.0mmol)添加到反应中，并将反应加热至80℃保持20小时。浓缩以除去溶剂并用H2O(200mL)稀释。将水层用1M HCl酸化。将产物用EtOAc(300mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用DCM稀释并过滤，收集固体，得到4.0g(53％收率)1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-甲酸(INT-6B)；C16H12ClNO2的LCMS(m/z)计算值为285.06；实测值为286.1[M+H]+，tR＝4.82分钟(方法3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),δ8.24(s,1H),8.03(t,J＝4Hz,1H),7.52(t,J＝4Hz,1H),7.40(d,J＝8Hz,2H),7.30(d,J＝8Hz,2H),7.20(t,J＝4Hz,2H),5.51(s,2H)。
步骤6-3.1-(4-氯苄基)-N-(2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化 合物152)
Figure BDA0004230757310001912
在室温下，向INT-6B(30mg，1.0当量，0.1mmol)在DCM(4ml)中的溶液中添加2-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-胺(15.7mg，0.12当量，0.12mmol)、EDCI(17.9mg，0.12当量，0.0115mmol)和DMAP(14.2mg，0.12当量，0.12mmol)过夜。将反应混合物用DCM和水稀释。将DCM层分离并干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(首先是0-100％ EtOAc/己烷，然后是0-10％MeOH/DCM)纯化，得到27mg(收率64％)1-(4-氯苄基)-N-(2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物152)，为白色固体；C24H22ClN3O的LCMS(m/z)计算值为403.15；实测值为404.5[M+H]+，tR＝11.27分钟(方法3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.13(d,J＝4Hz,1H),8.0(m,2H),7.52(m,2H),7.41(d,J＝8Hz,2H),7.23(d,J＝8Hz,2H),7.13(m,3H),5.46(s,2H),3.47(m,2H),2.87(m,2H),2.53(s,3H)。
表6中列出的化合物是使用方案6的程序制备的。
表6
Figure BDA0004230757310001921
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Figure BDA0004230757310001931
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Figure BDA0004230757310001941
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Figure BDA0004230757310001951
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Figure BDA0004230757310001961
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Figure BDA0004230757310001971
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Figure BDA0004230757310001981
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Figure BDA0004230757310001991
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Figure BDA0004230757310002001
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Figure BDA0004230757310002011
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Figure BDA0004230757310002021
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Figure BDA0004230757310002031
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Figure BDA0004230757310002041
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Figure BDA0004230757310002051
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Figure BDA0004230757310002061
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Figure BDA0004230757310002071
实施例7
代表性化合物311的合成
Figure BDA0004230757310002072
方案7
Figure BDA0004230757310002081
试剂：(i)碱(NaOH(水溶液))，溶剂(THF)，65℃
步骤7-1.4-(N-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-3-羰基)-氨磺酰基)苯甲酸 (311)的合成
Figure BDA0004230757310002082
向4-(N-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-3-羰基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(15mg，1Eq，29μmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加1M氢氧化钠(0.29mL，10Eq，0.29mmol)。将小瓶加盖并在65℃下加热过夜。在65℃下加热14小时后，将反应混合物冷却至室温。除去THF层。向水层中添加3M HCl(1mL)。将水层用EtOAc(3×5mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗材料。通过ISCO反相制备系统(25-35％甲酸的MeCN溶液和0.1％甲酸的水溶液)纯化粗产物，得到7mg(48％收率)4-(N-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-3-羰基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物311)，为白色固体；C23H17F2N3O4S的LCMS(m/z)计算值为501.1；实测值为499.8[M+H]+，tR＝9.267分钟(方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(m,4H),7.99(d,J＝8Hz,1H),7.85(d,J＝8Hz,1H),7.45(m,3H),7.31(t,J＝8Hz,1H),7.15(m,3H),5.80(s,2H)。
表7中列出的化合物是使用方案7的程序制备的。
表7
Figure BDA0004230757310002091
实施例8
代表性化合物137的合成
Figure BDA0004230757310002092
方案8
Figure BDA0004230757310002093
试剂：(i)CuSO4、Na-(+)-抗坏血酸、溶剂(THF和t-BuOH)，室温→50℃
步骤8-1.1-(4-氯苄基)-N-(2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲唑- 3-甲酰胺(化合物137)的合成
Figure BDA0004230757310002101
在室温和氮气下，将CuSO4.5H2O溶液(50.0μL，2.82μmol，0.02Eq，0.0564M的水溶液)和L-抗坏血酸钠溶液(50.0μL，14.1μmol，0.1Eq，0.282M的水溶液)添加到N-(2-叠氮基乙基)-1-[(4-氯苯基)甲基]吲唑-3-甲酰胺(50.0mg，1Eq，0.141mmol)和3-甲基丁-1-炔(15.9μL，1.1Eq，0.155mmol)在THF(0.62mL)、t-BuOH(0.38mL)和H2O(1.90mL)中的混合物中。然后将混合物在50℃下加热72小时。在50℃下加热72小时后，将反应混合物冷却至室温。将混合物用NaHCO3水溶液(50mL)稀释，并将水相用DCM(3×75mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0→20％ MeOH和DCM)纯化粗残余物，得到40mg(63％收率)1-(4-氯苄基)-N-(2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物137)，为白色固体；C22H23ClN6O的LCMS(m/z)计算值为422.2；实测值为422.2[M+H]+，tR＝2.52分钟(方法4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝5.9Hz,1H),8.16(dt,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.82(d,J＝0.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.5,6.9,1.1Hz,1H),7.42-7.22(m,5H),5.75(s,2H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.73(q,J＝6.2Hz,2H),2.92(pd,J＝6.9,0.7Hz,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H)。
表8中列出的化合物是使用方案8的程序制备的。
表8
Figure BDA0004230757310002111
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Figure BDA0004230757310002121
实施例9
代表性化合物143的合成
Figure BDA0004230757310002122
方案9
Figure BDA0004230757310002123
试剂：(i)Cp*RuCl(cod)、溶剂(PhMe)，室温
步骤9-1.1-(4-氯苄基)-N-(2-(5-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲唑- 3-甲酰胺(化合物143)的合成
Figure BDA0004230757310002131
在室温和氮气下，将Cp*RuCl(cod)(10.7mg，0.0282mmol)添加到N-(2-叠氮基乙基)-1-[(4-氯苯基)甲基]吲唑-3-甲酰胺(50.0mg，1Eq，0.141mmol)和3-甲基丁-1-炔(72μL，5Eq，0.71mmol)在PhMe(4mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌24小时并真空浓缩。通过反相色谱法(C18)(10-100％，含有10mM甲酸铵(水溶液)和MeCN)纯化粗残余物，得到19mg(32％收率)1-(4-氯苄基)-N-(2-(5-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(143)，为白色固体。C22H23ClN6O的LCMS(m/z)计算值为422.2；实测值为422.2[M]，tR＝4.7分钟(方法4)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,J＝6.0Hz,1H),8.17(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.79(dt,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.52(d,J＝0.5Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(ddd,J＝7.9,6.9,0.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),5.75(s,2H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.71(q,J＝6.4Hz,2H),3.11(p,J＝6.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H)。
表9中列出的化合物是使用方案9的程序制备的。
表9
Figure BDA0004230757310002132
实施例10
代表性化合物144的合成
Figure BDA0004230757310002141
方案10
Figure BDA0004230757310002142
试剂：(i)CuSO4(水溶液)、Na-(+)-抗坏血酸、TBTA、溶剂(THF和MeOH)，室温
步骤10-1.1-(4-氯苄基)-N-(2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)- 1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物144)的合成
Figure BDA0004230757310002143
在室温和氮气下，将CuSO4.5H2O(750μL，0.0423mmol，0.2Eq，0.0564M的水溶液)和L-抗坏血酸钠溶液(750μL，0.211mmol，1Eq，0.282M的水溶液)的搅拌溶液添加到N-(2-叠氮基乙基)-1-[(4-氯苯基)甲基]吲唑-3-甲酰胺(75.0mg，1Eq，0.211mmol)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)(22.4mg，0.2Eq，0.0423mmol)和3-乙炔基吡啶(109mg，5Eq，1.06mmol)在THF(1.5mL)和MeOH(1.5mL)中的搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用NaOH(1M的H2O溶液，20mL)稀释，并将水相用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0→7％ MeOH的EtOAc溶液)纯化粗残余物，得到73mg(75％收率)1-(4-氯苄基)-N-(2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物144)，为固体；C24H20ClN7O的LCMS(m/z)计算值为457.1；实测值为457.1[M]，tR＝4.13分钟(方法4)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.62(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.21-8.17(m,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.29-7.23(m,3H),5.74(s,2H),4.67(t,J＝6.2Hz,2H),3.81(q,J＝6.0Hz,2H)。
表10中列出的化合物是使用方案10的程序制备的。
表10
Figure BDA0004230757310002151
/>
Figure BDA0004230757310002161
实施例11
代表性化合物333的合成
Figure BDA0004230757310002162
方案11
Figure BDA0004230757310002163
试剂：(i)碱(Cs2CO3)、溶剂(DMF)，80℃；ii.NaOH(水溶液)、溶剂(THF)，室温
步骤11-1.1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(INT-11A)的合成
Figure BDA0004230757310002171
在室温和氮气下，将1-(溴甲基)-4-氯-苯(1.40g，1.2Eq，6.81mmol)添加到1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1.00g，1Eq，5.68mmol)和Cs2CO3(3.70g，2Eq，11.4mmol)在DMF(6mL)中的混合物中。将混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物在80℃下加热18小时后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。将水相用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0→75％EtOAc和己烷)纯化粗残余物，得到1.06g(62％收率)1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(INT-11A)，为白色固体；C16H13ClN2O2的LCMS(m/z)计算值为300.1；实测值为301.2[M+H]+，tR＝2.59分钟(方法4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.34(dd,J＝1.8,1.1Hz,1H),7.32(q,J＝1.2Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),7.18-7.12(m,2H),5.67(s,2H),4.06(s,3H)。
步骤11-2.1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸(化合物333)的合成
Figure BDA0004230757310002172
向1-[(4-氯苯基)甲基]吲唑-3-甲酸甲酯(INT-11A)(3.95g，13.1mmol)在THF(20mL)和H2O(20mL)中的混合物中添加NaOH(1.58g，39.4mmol)。将反应混合物在60℃下加热18小时。在60℃下加热18小时后，将反应混合物冷却至室温。将混合物用12M HCl(pH～1)酸化。将沉淀过滤，用水(100mL)洗涤并干燥，得到3.60g(96％收率)1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-甲酸(化合物333)，为白色固体；C15H11ClN2O2的LCMS(m/z)计算值为286.1；实测值为285.1[M-H]-，tR＝2.39分钟(方法4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),8.10(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.84(dt,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.30-7.25(m,2H),5.78(s,2H)。
表11中列出的化合物是使用方案11的程序制备的。
表11
Figure BDA0004230757310002181
实施例12
代表性化合物148的合成
Figure BDA0004230757310002182
方案12
Figure BDA0004230757310002191
试剂：(i)碱(KOH)、溶剂(DMSO)，室温(ii)HATU、碱(DIPEA)、溶剂(DCM)，室温
步骤12-1.1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-胺(INT-12A)的合成
Figure BDA0004230757310002192
在室温下将1H-吲唑-3-胺(1.00g，7.51mmol)添加到KOH(843mg，15.0mmol)在DMSO(6.0mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟后，将1-(溴甲基)-4-氯-苯(1.62g，7.89mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌24小时后，将混合物用DCM(100mL)和水(100mL)稀释。将水相用DCM(3×75mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0→15％ MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到1.04g(54％收率)1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-胺(INT-12A)，为白色固体；C24H12ClN3的LCMS(m/z)计算值为257.1；实测值为259.2[M+H]+，tR＝2.33分钟(方法4)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(dt,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(ddd,J＝8.0,6.9,0.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.08(s,2H)。
步骤12-2.N-(1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(吡啶-3-基)-丙酰胺(化合物 148)的合成
Figure BDA0004230757310002201
在室温下向3-(3-吡啶基)丙酸(INT-12A)(100mg，0.662mmol)在DCM(5mL)中的搅拌混合物中添加DIPEA(230μL，1.32mmol)，随后添加HATU(377mg，0.992mmol)和1-[(4-氯苯基)甲基]吲唑-3-胺(205mg，0.794mmol)。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物真空浓缩。通过反相色谱法(C18)(10→100％0.1％甲酸的MeCN溶液和0.1％甲酸的H2O溶液)纯化残余物，得到27mg(10％收率)N-(1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物148)，为白色固体；C22H19ClN3的LCMS(m/z)计算值为390.1；实测值为392.6[M+H]+，tR＝3.91分钟(方法4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.45(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),5.54(s,2H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H)。
表12中列出的化合物是使用方案12的程序制备的。
表12
Figure BDA0004230757310002202
Figure BDA0004230757310002211
实施例13
代表性化合物237的合成
Figure BDA0004230757310002212
方案13
Figure BDA0004230757310002213
试剂：(i)NaH、溶剂(DMF)；(ii)KI、I2、溶剂(MeOH、H2O)；(iii)m-CPBA、溶剂(DCM)；(iv)NaOH(水溶液)、溶剂(DCM)；(v)HATU、DIEA、溶剂(DMF)
步骤13-1.1-(4-氯苄基)-1H-吲哚(INT 13-A)
Figure BDA0004230757310002221
向装有甲基1H-吲哚(5.0g，1.0当量，42.7mmol)的DMF(15mL)溶液的250mL圆底烧瓶中添加60％ NaH的油溶液(1.79g，1.0当量，42.7mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。缓慢添加1-(溴甲基)-4-氯苯(8.77g，1.0当量，42.7mmol)的DMF(5mL)溶液。在室温下搅拌20分钟。通过LCMS监测。20分钟：偶联完成。在1小时时用水(100mL)缓慢淬灭。将产物用DCM(300mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO(用0-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化所得粗残余物，得到7.0g(68％)1-(4-氯苄基)-1H-吲哚(INT-13A)。C15H12ClN的LCMS(m/z)计算值为241.07；实测值为242.3[M+H]+，tR＝5.70分钟(方法3)。
步骤13-2.2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)硫代)乙酸甲酯(INT 13-B)
Figure BDA0004230757310002222
向装有1-(4-氯苄基)-1H-吲哚(INT-13A)(3.0g，1.0当量，1.24mmol)和2-巯基乙酸甲酯(1.32g，1.0当量，1.24mmol)的MeOH(80mL)和蒸馏水(20mL)溶液的250mL圆底烧瓶中添加碘(3.15g，2.5当量，3.15mmol)，随后添加KI(2.06g，1.0当量，1.24mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将剩余的水溶液用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，并将产物用EtOAc(200mL)萃取。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO(用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化所得粗残余物，得到2.51g(59％收率)2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)硫代)乙酸甲酯(INT-13B)。C18H16ClNO2S的LCMS(m/z)计算值为345.06；实测值为346.4[M+H]+，tR＝5.52分钟(方法3)。
步骤13-3.2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(INT-13C)
Figure BDA0004230757310002231
向装有2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)硫代)乙酸甲酯(INT-13B)(2.1g，1.0当量，6.07mmol)的DCM(20ml)溶液的100mL圆底烧瓶中添加m-CPBA(2.79g，2.0当量，12.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，此时LCMS分析表明反应完成。将反应用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用DCM(150mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO(用0-100％ EtOAc/己烷洗脱)纯化所得粗残余物，得到1.52g(66％)2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(INT-13C)。C18H16ClNO4S的LCMS(m/z)计算值为377.05；实测值为378.3[M+H]+，tR＝4.40分钟(方法3)。
步骤13-4.2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)磺酰基)乙酸(INT-13D)
Figure BDA0004230757310002241
向装有2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(INT-13C)(1.52g，1.0当量，4.0mmol)的MeOH(20ml)溶液的250mL圆底烧瓶中添加NaOH(0.81g，5当量，20mmol)的水(9mL)溶液。将混合物在80℃下搅拌30分钟，此时LCMS分析表明起始材料被消耗。通过添加2NHCl(水溶液)将反应混合物的PH调节至1。将产物用EtOAc(100mL)萃取并真空浓缩。通过从EtOAc/己烷中重结晶来纯化粗残余物，得到1.3g(89％收率)氯苄基)-1H-吲哚-3-基)磺酰基)乙酸(INT-13D)。C17H14ClNO4S的LCMS(m/z)计算值为363.03；实测值为364.4[M+H]+，tR＝11.57分钟(方法3)。
步骤13-5.2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)磺酰基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺(化 合物237)
Figure BDA0004230757310002242
向装有2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)磺酰基)乙酸(INT-13D)(75mg，1.0当量，0.21mmol)和HATU(86mg，1.1当量，2.3mmol)的25mL圆底烧瓶中添加DMF(6mL)。在室温下搅拌混合物，并添加2-氟苯胺(25mg，1.1当量，23mmol)，随后添加DIEA(83mg，3.1当量，64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，此时LCMS分析表明起始材料被消耗。将溶液用EtOAc(100mL)稀释，并连续用各75mL 1MNaOH(水溶液)、1M HCl(水溶液)和盐水洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(用0-100％ EtOAc/己烷洗脱)纯化所得粗残余物，得到33mg(35％收率)2-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)磺酰基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺(化合物237)。C23H18ClFN2O3S的LCMS(m/z)计算值为456.07；实测值为457.5[M+H]+，tR＝11.74分钟(方法3)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.31(s,1H),7.84(d,J＝8Hz,1H),7.77(d,J＝4Hz,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),7.34-7.12(m,9H),5.56(s,2H),4.53(s,2H)。
表13中列出的化合物是使用方案13的程序制备的。
表13
Figure BDA0004230757310002251
/>
Figure BDA0004230757310002261
/>
Figure BDA0004230757310002271
/>
Figure BDA0004230757310002281
实施例14
代表性化合物312的合成
Figure BDA0004230757310002291
方案14
Figure BDA0004230757310002292
试剂：(i)NaH、溶剂(DMF)；(ii)NaOH(水溶液)、溶剂(MeOH)；(iii)SOCl2、吡啶、溶剂(DCM)
步骤14-1.1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(INT-14A)
Figure BDA0004230757310002293
向装有1H-吲哚-3-甲酸甲酯(309mg，1.0当量，1.75mmol)的DMF(5mL)溶液的50mL圆底烧瓶中添加60％ NaH的油溶液(95mg，1.5当量，2.38mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。向该混合物中添加1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(300mg，1.1当量，1.59mmol)。将反应在室温下搅拌2小时(在30分钟内另外添加20mg 1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯)。将反应用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。将产物用EtOAc(60mL)萃取，并将有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO(用0-10％ MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗残余物，得到400mg(76％收率)1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(INT-14A)。C18H15F2NO3的LCMS(m/z)计算值为331.10；实测值为332.4[M+H]+，tR＝4.94分钟(方法3)。
步骤14-2.1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸(INT-14B)
Figure BDA0004230757310002301
向装有1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(INT-14A)(400mg，1.0当量，1.21mmol)在MeOH(40mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中添加1M NaOH水溶液(6.0mL，5当量，6.0mmol)和H2O(5mL)。将混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应浓缩以除去MeOH，然后用水(50mL)稀释。使用1M HCl(水溶液)将溶液酸化至pH 1。将产物用EtOAc(60mL)萃取，并将有机溶液用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到330mg(86％收率)1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸(INT-14B)。C17H13F2NO3的LCMS(m/z)计算值为317.09；实测值为318.3[M+H]+，tR＝4.38分钟(方法3)。
步骤14-3.1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-(邻甲苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺 (化合物312)
Figure BDA0004230757310002311
向装有1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酸(INT-14B)(50mg，1.0当量，0.16mmol)的50mL圆底烧瓶中添加SOCl2(5mL)，并在室温下搅拌5分钟。真空除去挥发性物质，并向残余物中添加2-甲基苯磺酰胺(30mg，1.1当量，0.17mmol)、DMAP(21mg，1.1当量，0.17mmol)和无水DCM(5mL)。在1小时时，添加2-甲基苯磺酰胺(30mg，1当量，0.17mmol)，随后添加Et3N(50μmol)。再过1小时后，真空除去溶剂。将残余物用EtOAc(50mL)稀释并连续用1M HCl(水溶液，30mL)、1MNaOH(水溶液，30mL)、饱和NaHCO3(水溶液，30mL)和盐水(水溶液，30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO(用0-100％ EtOAc/己烷洗脱)纯化所得粗残余物。将产物级分合并，浓缩，并将残余物溶于CH3CN/H2O中并冻干，得到26mg(36％)1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-N-(邻甲苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物312)，为固体。C24H20F2N2O4S的LCMS(m/z)计算值为470.11；实测值为471.4[M+H]+，tR＝11.81分钟(方法3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.56(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.96(d,J＝8Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.46(t,J＝8Hz,1H),7.41-7.03(m,8H),5.50(s,2H),2.65(s,3H)。
表14中列出的化合物是使用方案14的程序制备的。
表14
Figure BDA0004230757310002321
实施例15
化合物315的合成
Figure BDA0004230757310002322
方案15
Figure BDA0004230757310002331
试剂：(i)KI、I2、溶剂(MeOH)；(ii)NaOH(水溶液)、溶剂(MeOH)；(iii)K2CO3、溶剂(AcCN)；(iv)NaH、溶剂(DMF)
步骤15-1.1H-吲哚-3-基二硫代羧酸甲酯(INT-15A)
Figure BDA0004230757310002332
向1H-吲哚(2.0g，1.0当量，17.0mmol)和硫脲(1.3g，1.0当量，17.0mmol)在MeOH(60mL)中的搅拌溶液中滴加碘化钾(2.8g，1.0当量，17.0mmol)和二碘(4.3g，1.0当量，17.0mmol)在水(60mL)中的溶液。需要另外的MeOH(20mL)和H2O(20mL)来溶解碘。将反应混合物在室温下搅拌2小时。起始吲哚的TLC Rf＝0.80(3:2EtOAc/己烷)。LCMS显示反应完成。过滤混合物，并真空浓缩滤液，得到1.6g(63％收率)1H-吲哚-3-基二硫代羧酸甲酯(INT-15-A)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。C9H9N3S的LCMS(m/z)计算值为191.2；实测值为192.1[M+H]+，tR＝1.63分钟(方法2)。
步骤15-2.1H-吲哚-3-硫醇(INT-15B)
Figure BDA0004230757310002341
向1H-吲哚-3-基二硫代羧酸甲酯(INT-15A)(3.3g，1.0当量，17.0mmol)中添加2NNaOH(60mL)。将反应混合物在85℃下加热30分钟。LCMS显示反应完成。用冰浴将混合物冷却至室温，并用6N HCl(25mL)酸化。将所得沉淀过滤，并用水(2×60mL)洗涤，过滤并真空干燥，得到粗产物。通过硅胶色谱法(0->50％ EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到1.6g(63％收率)1H-吲哚-3-硫醇(INT-15B)，为白色固体。C8H7NS的LCMS(m/z)计算值为149.2；实测值为150.1[M+H]+，tR＝3.97分钟(方法2)。
步骤15-3.2-((1H-吲哚-3-基)硫代)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(INT-15C)
Figure BDA0004230757310002342
向1H-吲哚-3-硫醇(INT-15B)(50.0mg，1.0当量，0.34mmol)在乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(460.0mg，10.0当量，3.4mmol)，随后添加2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(49.0mg，10.0当量，0.34mmol)。将小瓶加盖并在85℃下加热过夜。LCMS显示反应完成。通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。通过硅胶色谱法(0-100％10％ MeOH的EtOAc和己烷溶液)纯化，得到2-((1H-吲哚-3-基)硫代)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(INT-15C)，为固体。C14H16N2O2S的LCMS(m/z)计算值为260.3；实测值为261.1[M+H]+，tR＝6.61分钟(方法2)。
步骤15-4.2-(4(1H-吲哚-3-基)硫代)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(化合物315)
Figure BDA0004230757310002351
向2-((1H-吲哚-3-基)硫代)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(INT 15-C)(78.7mg，1.0当量，0.3mmol)在15mL DMF中的搅拌溶液中添加氢化钠(15mg，60％重量，1.2当量，0.36mmol)，随后添加1-溴-4-(溴甲基)苯(90.7mg，1.2当量，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。滴加饱和氯化铵，将水层用EtOAc(3×3mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。56.6mg无色油状物。通过硅胶色谱法(0-70％10％MeOH的EtOAc和己烷溶液)纯化。杂质就在其之前离开，但具有高得多的Rf。杂质在LCMS上具有相似的保留时间。56.6mg无色油状物。添加约0.25mL EtOAc，随后添加约0.25mL Et2O。使产物结晶，得到57mg(44％收率)2-(4(1H-吲哚-3-基)硫代)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(化合物315)，为固体。C21H21BrN2OS的LCMS(m/z)计算值为429.8；实测值为431.1[M+H]+，tR＝10.43分钟(方法2)。
实施例16
化合物530的合成
Figure BDA0004230757310002352
方案16
Figure BDA0004230757310002361
试剂：(i)碱(NaH)、溶剂(DMF)；(ii)HATU、DIEA、DMF或SOCl2，(iii)70℃；碱(NEt3)、溶剂(DCM)，室温
步骤16-1.1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吲唑-3-甲酸的合成
Figure BDA0004230757310002362
在0℃下，向5-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(200mg，1Eq，1.14mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％的矿物油溶液，84mg，3.1Eq，3.5mmol)。在室温下搅拌15分钟后，添加1-氯-4-(氯甲基)苯(192mg，1.05eq，1.2mmol)在DMF(2mL)中的溶液。1小时后，将反应混合物用H2O(5mL)淬灭，并用EtOAc(3×10mL)洗涤。将水层的pH调节至pH 2(6N HCl)，然后用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗材料。通过SiO2色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗材料，得到200mg(59％收率)1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(INT-16AA)，为白色固体；C16H13ClN2O2的LCMS(m/z)计算值为300.07；实测值为301.0[M+H]+，tR＝6.36分钟(方法3)。
步骤16-2.N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-1-(4-氯苄基)-5-甲 基-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0004230757310002371
向1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，1Eq，0.33mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(139mg，1.1Eq，0.37mmol)。15分钟后，添加2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙-1-胺(59mg，1.1eq，0.37mmol)和DIEA(129mg，3eq，1mmol)。3小时后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到25mg(17％收率)N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物530)，为白色固体；C24H21ClN6O的LCMS(m/z)计算值为444.1；实测值为444.9[M+H]+，tR＝12.03分钟(方法3)。
表16中列出的化合物是使用方案16的程序制备的。
表16
Figure BDA0004230757310002372
/>
Figure BDA0004230757310002381
/>
Figure BDA0004230757310002391
/>
Figure BDA0004230757310002401
实施例17化合物532的合成
Figure BDA0004230757310002402
方案17
Figure BDA0004230757310002403
试剂：(i)碱(NaH)、溶剂(DMF)；(ii)碱(NEt3)、溶剂(DCM)，室温；(iii)碱(NaH)、溶剂(DMF)
步骤17-1.N-(2-([1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲 酰胺的合成
Figure BDA0004230757310002411
向装有5-氟-1H-吲唑-3-甲酸(50mg，1Eq，0.28mmol)的小瓶中添加亚硫酰氯(84mg，20Eq，5.5mmol)。在80℃下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩。将所得残余物用DCM稀释并再浓缩多次。将所得沉淀溶于DCM(1mL)中，并添加2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙-1-胺(45mg，1.0eq，0.28mmol)和TEA(84mg，3eq，0.83mmol)。0.5小时后，将反应混合物过滤以收集固体沉淀，将其用DCM、丙酮、水、丙酮和DCM洗涤，随后风干，得到48mg(53％收率)N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺(INT-17BA)，为浅灰色固体；C16H13FN6O的LCMS(m/z)计算值为324.1；实测值为325.0[M+H]+，tR＝4.75分钟(方法3)。
步骤17-2.N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-5-氟-1-(萘-2-基甲 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0004230757310002421
向装有N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺(48mg，1.0eq，0.15mmol)的小瓶中添加DMF(1mL)，随后添加NaH(60％的矿物油溶液，6.5mg，1.1eq，0.16mml)。停止鼓泡后，添加2-(溴甲基)萘(33mg，1.0eq，0.15mmol)。15分钟后，将反应用水淬灭，并用DCM(3×)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗材料。通过SiO2柱色谱法(0-100％91％MeOH的EtOAc/DCM溶液)纯化粗产物，得到24mg(35％收率)N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-5-氟-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物532)，为浅黄色固体；C27H21FN6O的LCMS(m/z)计算值为464.2；实测值为465[M+H]+，tR＝12.19分钟(方法3)。
表17中列出的化合物是使用方案17的程序制备的。
表17
Figure BDA0004230757310002422
实施例18
代表性化合物402的合成
Figure BDA0004230757310002431
方案18
Figure BDA0004230757310002432
试剂：(i)HATU、DIEA、DMF或SOCl2，70℃，然后是胺、碱(NEt3)、溶剂(DCM)；(ii)Ms2O、DMAP、溶剂(DCM)，室温；(iii)碱(t-BuOK)、溶剂(NMP)，80℃
Figure BDA0004230757310002433
步骤18-1.N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的 合成
在25℃下向1H-吲唑-3-甲酸(5.34g，1eq，32.91mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加EDCI(7.57g，1.2eq，39.5mmol)、HOBt(5.34g，1.2eq，39.49mmol)和TEA(9.99g，3eq，98.72mmol，13.74mL)，随后添加2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙胺(8.0g，1eq，32.91mmol，HBr盐)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤饼用MTBE(3×100mL)和H2O(100mL)洗涤。收集所得滤饼并真空干燥，得到4g(40％收率)N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(INT-18CA)，为白色固体；C16H14N6O的LCMS(m/z)计算值为306.1；实测值为307.1[M+H]+，tR＝0.28分钟(方法5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),8.62(t,J＝6.0Hz,1H),8.51-8.48(m,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(td,J＝1.0,9.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.26-7.22(m,1H),6.97(dt,J＝0.9,6.7Hz,1H),3.79(q,J＝6.9Hz,2H),3.40(t,J＝7.0Hz,2H)。
步骤18-2.甲磺酸2-环己基乙酯的合成
Figure BDA0004230757310002441
向2-环己基乙醇(100mg，1eq，0.78mmol，109μL)在DCM(5mL)中的溶液中添加DMAP(9.5mg，0.1eq，0.078mmol)和TEA(237mg，3eq，2.34mmol，326μL)。在0℃下添加甲磺酸甲磺酰酯(150mg，1.1eq，858μmol)，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，然后用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到160mg(99％收率)甲磺酸2-环己基乙酯，为无色油状物，其无需进一步纯化即可使用；TLC(EA，茚三酮染色)Rf＝0.40。
步骤18-3.N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-1-(2-0环己基乙基)- 1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0004230757310002451
向N-[2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(20mg，1eq，65.29μmol)和甲磺酸2-环己基乙酯(13.47mg，1eq，65.29μmol)在NMP(1mL)中的溶液中添加t-BuOK(18.32mg，2.5eq，163.23μmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。将反应混合物通过滤膜过滤。通过反相制备型HPLC(含甲酸的ACN/H2O)纯化滤液。将所得材料冻干，得到11.6mg(43％收率)N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物402)，为浅褐色固体；C24H28N6O的LCMS(m/z)计算值为416.2；实测值为417.2[M+H]+，tR＝0.46分钟(方法5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49(d,J＝7.1Hz,2H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(t,J＝8.3Hz,2H),7.47-7.42(m,1H),7.33(ddd,J＝0.9,6.5,9.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),4.51-4.45(m,2H),3.77(q,J＝6.9Hz,2H),3.39(br t,J＝7.1Hz,2H),1.79-1.71(m,4H),1.65(br d,J＝5.9Hz,2H),1.60(br d,J＝4.0Hz,1H),1.22(td,J＝3.6,10.8Hz,1H),1.18-1.10(m,3H),1.00-0.89(m,2H)。
表18中列出的化合物是使用方案18的程序制备的。
表18
Figure BDA0004230757310002452
/>
Figure BDA0004230757310002461
/>
Figure BDA0004230757310002471
实施例19
化合物445的合成
Figure BDA0004230757310002472
方案19
Figure BDA0004230757310002473
试剂：(i)SOCl2，室温；(ii)碱(Cs2CO3)、溶剂(NMP)，50℃
步骤19-1.甲磺酸2-环己基乙酯的合成
Figure BDA0004230757310002474
将(4-乙炔基苯基)甲醇(50mg，1eq，0.38mmol)在SOCl2(1mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到50mg(88％收率)1-(氯甲基)-4-乙炔基-苯，为黄色固体，其无需进一步纯化即可使用；TLC(5:1石油醚/EA)Rf＝0.70。
步骤19-2.N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-1-(4-乙炔基苄基)- 1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0004230757310002481
向1-(氯甲基)-4-乙炔基-苯(15mg，1eq，98μmol)和N-[2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(30mg，1eq，98μmol)在NMP(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(96mg，3eq，294μmol)。在50℃下搅拌2小时后，使用反相制备型HPLC(H2O(甲酸)/ACN)直接纯化反应混合物，得到24mg(58％收率)N-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-1-(4-乙炔基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物445)，为灰白色固体；C25H20N6O的LCMS(m/z)计算值为420.2；实测值为421.2[M+H]+，tR＝0.41分钟(方法5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(t,J＝6.0Hz,1H),8.49(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9,19.8Hz,2H),7.48-7.42(m,3H),7.35-7.26(m,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(t,J＝6.8Hz,1H),5.78(s,2H),4.18(s,1H),3.78(br d,J＝6.4Hz,2H),3.40(t,J＝7.1Hz,2H)。
表19中列出的化合物是使用方案19的程序制备的。
表19
Figure BDA0004230757310002491
/>
Figure BDA0004230757310002501
/>
Figure BDA0004230757310002511
/>
Figure BDA0004230757310002521
/>
Figure BDA0004230757310002531
/>
Figure BDA0004230757310002541
实施例20
MRGPR X4活性
将稳定转染以表达人MRGPR X4的HEK细胞维持在37℃的具有5％CO2的温育箱中，并且使其在含10％胎牛血清(FBS)和各1％丙酮酸钠、谷氨酰胺、青霉素/链霉素和遗传霉素的DMEM培养基中生长。将稳定转染以表达小鼠MRGPR A1的HEK细胞维持在同一温育箱中，并在含10％FBS、各1％丙酮酸钠、谷氨酰胺、青霉素/链霉素、遗传霉素和2.2mg/mL潮霉素的DMEM培养基中生长。
将细胞以每孔20,000个细胞接种在12μL Opti-MEM中的384孔测定板中，并在温育箱中过夜。在测定当天，使用Tecan D300E数字分配器将以10mM溶解于DMSO的化合物添加为10点曲线(10uM最终最高浓度，以1:3连续稀释)。激动剂在测定缓冲液中稀释(最终浓度为5.7mM Tris-HCl、43mM NaCl、50mM LiCl，pH＝8)，并在每个孔中添加2μL合适的激动剂。激动剂的最终浓度为10μM胆红素、20μM脱氧胆酸或100μM共轭胆红素(从Lee Biosolutions公司获得，目录编号910-12)。整个板中DMSO的最终浓度保持一致。将板在37℃下在黑暗中温育1小时，并且然后在室温下温育30分钟。根据从Cisbio(部件编号62IPAPEJ)购买的IP-One-Gq试剂盒添加IP-1标准品和HTRF检测试剂，并在室温下在黑暗中温育1小时。在分子装置公司SpectraMax iD5读板仪上读取板。HTRF比率是根据原始数据计算的，并使用GraphPad Prism绘图以计算每种化合物的IC50值。
所选MRGPR X4拮抗剂的活性数据(相对于20μM脱氧胆酸激动剂)显示在表B中。活性范围如下表示：“+++++”表示拮抗剂活性<100nM；“++++”表示拮抗剂活性介于100nM与500nM之间；“+++”表示活性介于501nM与1000nM之间；“++”表示活性介于1001nM与2500nM之间；并且“+”表示活性>2500nM
表B
Figure BDA0004230757310002561
/>
Figure BDA0004230757310002571
/>
Figure BDA0004230757310002581
/>
Figure BDA0004230757310002591
/>
Figure BDA0004230757310002601
/>
Figure BDA0004230757310002611
/>
Figure BDA0004230757310002621
可以组合上述各种实施方案来提供另外的实施方案。本说明书中提到的和/或专利申请数据表中所列的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公布均全文以引用方式并入本文。如果需要，可以修改实施方案的各个方面以采用各专利、申请和出版物的概念来提供进一步的实施方案。
鉴于上文的详细说明，可以对这些实施方案作出这些和其他改变。一般来说，在随后的权利要求中，使用的术语不应解释成将权利要求书限制在本说明书和权利要求书中披露的具体实施方案中，而应解释成包括所有可能的实施方案以及这类权利要求书赋予的等效物的全部范围。因此，权利要求并不受本公开内容所限定。
本申请要求2020年9月17日提交的美国临时申请号63/079,870的优先权权益，该申请据此全文以引用方式并入。

Claims (35)

1.一种通过使Mas相关G蛋白受体(MRGPR)X4与有效量的以下项接触来调节所述MRGPRX4的方法：具有结构(I)的化合物：
Figure FDA0004230757300000011
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure FDA0004230757300000012
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p-；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p-；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-或-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、-N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者
Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
2.一种通过向有需要的受试者施用有效量的以下项来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法：具有结构(I)的化合物：
Figure FDA0004230757300000021
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure FDA0004230757300000031
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt’)p-；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p-；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-或-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、-N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述MRGPR X4依赖性病状是瘙痒相关病状、疼痛相关病状或自身免疫性病症。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述瘙痒相关病状是慢性瘙痒、胆汁淤积性瘙痒症、接触性皮炎、过敏性睑缘炎、贫血、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、念珠菌病、水痘、胆汁淤积症、终末期肾功能衰竭、血液透析、接触性皮炎、疱疹样皮炎、糖尿病、药物过敏、皮肤干燥、出汗不良性皮炎、异位湿疹、湿疹、红癣、毛囊炎、真菌性皮肤感染、痔疮、疱疹、HIV感染、霍奇金氏病、甲状腺机能亢进、缺铁性贫血、肾病、白血病、肝病、淋巴瘤、恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、神经性皮炎、盘尾丝虫病、佩吉特氏病、虱病、真性红细胞增多症、肛门瘙痒症、伪狂犬病、银屑病、直肠脱垂、疥疮、血吸虫病、硬皮病、严重应激、瘀滞性皮炎、泳痒、甲状腺疾病、股癣、尿毒症性瘙痒症或荨麻疹。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述瘙痒相关病状是胆汁淤积性瘙痒症、尿毒症性瘙痒症、特应性皮炎、皮肤干燥、银屑病、接触性皮炎或湿疹。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述瘙痒相关病状是肝病，其中所述肝病是原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、阿拉吉欧综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、妊娠期肝内胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、胆道闭锁、慢性乙型肝炎、药物慢性病毒性肝炎、诱导性肝损伤(DILI)、肝纤维化、胆汁淤积性肝病或酒精性肝病。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述疼痛相关病状是急性疼痛、晚期前列腺癌、AIDS相关疼痛、强直性脊柱炎、蛛网膜炎、关节炎、关节纤维化、共济失调性脑瘫、自身免疫性萎缩性胃炎、缺血性坏死、背痛、白塞氏病(综合征)、灼口综合征、滑囊炎、癌痛、腕管、马尾神经综合征、中枢性疼痛综合征、脑瘫、颈椎管狭窄、腓骨肌萎缩(CMT)病、慢性疲劳综合征(CFS)、慢性功能性腹痛(CFAP)、慢性疼痛、慢性胰腺炎、肺塌陷(气胸)、复杂的局部疼痛综合征(RSD)、角膜神经性疼痛、克罗恩氏病、退行性椎间盘疾病、德尔肯氏病、皮肌炎、糖尿病外周神经病变(DPN)、肌张力障碍、埃勒斯-当洛斯综合征(EDS)、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞增多症-肌痛综合征(EMS)、红斑性肢痛症、纤维肌痛、痛风、头痛、椎间盘突出、脑积水、肋间神经痛、间质性膀胱炎、肠易激综合征(IBS)、青少年皮炎、膝关节损伤、腿痛、腰痛血尿综合征、狼疮、莱姆病、髓质海绵肾(MSK)、感觉异常性股痛、间皮瘤、偏头痛、肌肉骨骼疼痛、肌筋膜疼痛、肌炎、颈部疼痛、神经性疼痛、枕神经痛、骨关节炎、佩吉特病、帕森那-特纳综合征、盆腔痛、外周神经病变、幻肢疼痛、神经受压、多囊肾病、风湿性多肌痛、多肌炎、卟啉症、疝修补术后疼痛综合征、乳房切除术后疼痛综合征、中风后疼痛、胸廓切开术后疼痛综合征、带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹)、脊髓灰质炎后综合征、原发性侧索硬化症、银屑病关节炎、阴部神经痛、神经根病、雷诺氏病、类风湿性关节炎(RA)、骶髂关节功能障碍、结节病、舒尔曼氏后凸病、坐骨神经痛、脊柱侧弯、带状疱疹、干燥综合征、痉挛性斜颈、扩约肌功能不全、脊髓小脑共济失调(SCA共济失调)、脊髓损伤、椎管狭窄、脊髓空洞症、塔洛夫囊肿、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、神经性疼痛、溃疡性结肠炎、血管疼痛或外阴痛。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述自身免疫性病症是慢性炎症、多发性硬化症、史蒂文约翰逊综合征、阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、反射性交感神经营养不良/复杂的局部疼痛综合征(rsd/crps)、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、寻常痤疮、反应性气道病症、哮喘、气道感染、自身炎性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、过敏症、肠道病症、上皮性肠道病症、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、间质性膀胱炎、耳炎、盆腔炎、子宫内膜疼痛、再灌注损伤、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥或血管炎。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中结构(I)的所述化合物具有式(IA)：
Figure FDA0004230757300000061
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra取代；
B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元单环或二环杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra'取代；
La是-C(O)NH-或-N(H)C(O)-；
La'是键、-CH2C(O)-或-(C(R2a)(R2a'))2-；
La”是-(C(R3a)(R3a'))n-；
n是1或2；
Ra在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R3a在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R3a'在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R2a在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
R2a'在每次出现时是H；
Ra'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；并且
R1A、R2A、R3A和R4A在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中结构(I)的所述化合物具有式(IB)：
Figure FDA0004230757300000071
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rb取代；
B是任选地被一个或多个Rb'取代的苯基或杂环基；
Lb是-C(O)NH-；
Lb'是-(C(R2b)(R2b'))-、-(C(R2b)(R2b'))2-或-(C(R2b)(R2b'))3-
Lb”是-(CH2)n-；
n是1或2；
Rb在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2b在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
R2b'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者
R2b和R2b'与它们所键合的原子一起形成环；
Rb'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
R1B、R2B、R3B和R4B在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中结构(I)的所述化合物具有式(IC)：
Figure FDA0004230757300000081
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基、吡啶基或C1-C4烷基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rc取代；
B是任选地被一个或多个Rc'取代的苯基或吡咯烷；
Rc在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；
Rc'在每次出现时独立地是H或氯；
R1C、R2C、R3C和R4C在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
n是1或2。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中结构(I)的所述化合物具有式(ID)：
Figure FDA0004230757300000091
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基或5-6元杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rd取代；
B是任选地被一个或多个Rd'取代的苯基；
D是N或C；
Ld是-C(O)NHS(O)2-；
Ld'是-(C(R2d)(R2d'))n-；
Ld”是-(CH2)-；
Rd在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2d在每次出现时是H；
R2d'在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
Rd'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1D、R2D、R3D和R4D在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
n是0或1。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中结构(I)的所述化合物具有式(IE)：
Figure FDA0004230757300000111
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是任选地被一个或多个Re取代的苯基；
Re在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；并且
R1E、R2E、R3E和R4E在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中结构(I)的所述化合物具有式(IF)：
Figure FDA0004230757300000121
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是通过其氮原子与碳链键合并且任选地被一个或多个Rf取代的分离的吡咯烷；
Rf是H、-OH、卤基、烷氧基或C1-C6烷基；
Rf'是氯或溴；
R1F、R2F、R3F和R4F在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
n是0或1。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中结构(I)的所述化合物具有式(IG)：
Figure FDA0004230757300000131
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
R1G是H或氟；
R2G是H、氯或氟；
R3G是H或氟；
R4G是H；
R5G是H或氯；
R6G是H、甲氧基或三氟甲氧基；并且
R7G是H、氯、甲基、异丙基、三氟甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基。
16.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中结构(I)的所述化合物具有式(IH)：
Figure FDA0004230757300000132
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure FDA0004230757300000141
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和具有结构(I)的化合物：
Figure FDA0004230757300000151
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure FDA0004230757300000152
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者
Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中结构(I)的所述化合物具有式(IA)：
Figure FDA0004230757300000161
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra取代；
B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元单环或二环杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra'取代；
La是-C(O)NH-或-N(H)C(O)-；
La'是键、-CH2C(O)-或-(C(R2a)(R2a'))2-；
La”是-(C(R3a)(R3a'))n-；
Ra在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R3a在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R3a'在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R2a在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
R2a'在每次出现时是H；
Ra'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
R1A、R2A、R3A和R4A在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
n是1或2；
当n是1时，则B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基；或者当n是2时，则B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基或者5-10元单环或二环杂芳基；
条件是当La'是键时，则La”是CH2，A是吡啶或嘧啶；并且Ra'在每次出现时不能都是氯；并且
条件是当La'是-CH2C(O)-时，则La”是CH2，并且A是吡啶或嘧啶。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中结构(I)的所述化合物具有式(IB)：
Figure FDA0004230757300000181
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rb取代；
B是任选地被一个或多个Rb'取代的苯基或杂环基；
Lb是-C(O)NH-；
Lb'是-(C(R2b)(R2b'))-、-(C(R2b)(R2b'))2-或-(C(R2b)(R2b'))3-
Lb”是-(CH2)n-；
Rb在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2b在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
R2b'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者
R2b和R2b'与它们所键合的原子一起形成环；
Rb'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1B、R2B、R3B和R4B在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
当B是苯基时，n是1，或者当B是杂环基时，n是2；
当n是1并且R2b'是OH时，则Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2-；
当n是1，A是噁唑，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2-，R2b和R2b'是H时，则Rb不是芳基；
当n是1，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))3-时，则A是苯基；
当n是1，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2，R2b和R2b是H时，则A和B不能都是未取代的苯基；并且
当n是2时，B不能是含氧单环杂环基或含氮二环杂环基。
20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中结构(I)的所述化合物具有式(IC)：
Figure FDA0004230757300000201
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基、吡啶基或C1-C4烷基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rc取代；
B是任选地被一个或多个Rc'取代的苯基或吡咯烷；
Rc在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；
Rc'在每次出现时独立地是H或氯；
R1C、R2C、R3C和R4C在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是1或2；
当A和B都是苯基时，则n是1，Rc'是氯，并且Rc选自由以下项组成的组：邻位或间位的氟，邻位、间位或对位的氯，邻位或间位的甲氧基，对位的甲基，间位和对位的二氯，或者邻位和对位的二氯；
当A是吡啶基时，则n是1，并且B是具有对位取代的氯基团的苯基；
当A是C1-C4烷基时，则n是1，并且B是具有对位取代的氯基团的苯基；并且
当B是吡咯烷时，则n是2，并且A是苯基。
21.根据权利要求17所述的药物组合物，其中结构(I)的所述化合物具有式(ID)：
Figure FDA0004230757300000211
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基或5-6元杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rd取代；
B是任选地被一个或多个Rd'取代的苯基；
D是N或C；
Ld是-C(O)NHS(O)2-；
Ld'是-(C(R2d)(R2d'))n-；
Ld”是-(CH2)-；
Rd在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2d在每次出现时是H；
R2d'在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
Rd'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1D、R2D、R3D和R4D在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是0或1；并且
当A和B都是苯环时；则两个苯基都必须被取代。
22.根据权利要求17所述的药物组合物，其中结构(I)的所述化合物具有式(IE)：
Figure FDA0004230757300000221
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是任选地被一个或多个Re取代的苯基；
Re在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；并且
R1E、R2E、R3E和R4E在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基。
23.根据权利要求17所述的药物组合物，其中结构(I)的所述化合物具有式(IF)：
Figure FDA0004230757300000231
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是通过其氮原子与碳链键合并且任选地被一个或多个Rf取代的分离的吡咯烷；
Rf是H、-OH、卤基、烷氧基或C1-C6烷基；
Rf'是氯或溴；
R1F、R2F、R3F和R4F在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是0或1；并且
当n是0时，则Rf'不能是氯。
24.根据权利要求17所述的药物组合物，其中结构(I)的所述化合物具有式(IG)：
Figure FDA0004230757300000241
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
R1G是H或氟；
R2G是H、氯或氟；
R3G是H或氟；
R4G是H；
R5G是H或氯；
R6G是H、甲氧基或三氟甲氧基；
R7G是H、氯、甲基、异丙基、三氟甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基；
条件是当R5G是H并且R6G是H时，则R7G是异丙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
当R5G是氯时，则R6G是H，并且R7G是三氟甲基；
当R6G是甲氧基时，则R7G是氯；或者当R6G是三氟甲氧基时，则R5G和R7G都是H；
当R7G是三氟甲基时，则R5G是氯；
当R7G是氯时，则R5G不是氯，并且R1G或R2G或R3G中的一者是氟；
当R7G是甲基时，则R2G是氯；并且
当R7G是二氟甲氧基时，则R2G不是氟。
25.根据权利要求17所述的药物组合物，其中结构(I)的所述化合物具有式(IH)：
Figure FDA0004230757300000251
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure FDA0004230757300000252
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者
Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和表A的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。
27.一种具有式(IA)的化合物：
Figure FDA0004230757300000261
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra取代；
B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元单环或二环杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Ra'取代；
La是-C(O)NH-或-N(H)C(O)-；
La'是键、-CH2C(O)-或-(C(R2a)(R2a'))2-；
La”是-(C(R3a)(R3a'))n-；
Ra在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R3a在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R3a'在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
R2a在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
R2a'在每次出现时是H；
Ra'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
R1A、R2A、R3A和R4A在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；并且
n是1或2；
当n是1时，则B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基或者5-10元单环或二环杂芳基；或者当n是2时，则B是C6-C10芳基、C3-C10环烷基或者5-10元单环或二环杂芳基；
条件是当La'是键时，则La”是CH2，A是吡啶或嘧啶；并且Ra'在每次出现时不能都是氯；并且
条件是当La'是-CH2C(O)-时，则La”是CH2，并且A是吡啶或嘧啶。
28.一种具有式(IB)的化合物：
Figure FDA0004230757300000281
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是C6-C10芳基、C3-C10环烷基、7-10元单环或二环杂环基、5-10元单环或二环杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rb取代；
B是任选地被一个或多个Rb'取代的苯基或杂环基；
Lb是-C(O)NH-；
Lb'是-(C(R2b)(R2b'))-、-(C(R2b)(R2b'))2-或-(C(R2b)(R2b'))3-
Lb”是-(CH2)n-；
Rb在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2b在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
R2b'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者
R2b和R2b'与它们所键合的原子一起形成环；
Rb'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1B、R2B、R3B和R4B在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
当B是苯基时，n是1，或者当B是杂环基时，n是2；
当n是1并且R2b'是OH时，则Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2-；
当n是1，A是噁唑，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2-，R2b和R2b'是H时，则Rb不是芳基；
当n是1，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))3-时，则A是苯基；
当n是1，Lb'是-(C(R2b)(R2b'))2，R2b和R2b是H时，则A和B不能都是未取代的苯基；
当n是1，Lb'是CH2时，则A是未取代的吡啶基，其中Rb'是甲基；
当n是2时，B不能是含氧单环杂环基或含氮二环杂环基。
29.一种具有式(IC)的化合物：
Figure FDA0004230757300000301
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基、吡啶基或C1-C4烷基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rc取代；
B是任选地被一个或多个Rc'取代的苯基或吡咯烷；
Rc在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；
Rc'在每次出现时独立地是H或氯；
R1C、R2C、R3C和R4C在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是1或2；
当A和B都是苯基时，则n是1，Rc'是氯，并且Rc选自由以下项组成的组：邻位或间位的氟，邻位、间位或对位的氯，邻位或间位的甲氧基，对位的甲基，间位和对位的二氯，或者邻位和对位的二氯，
当A是吡啶基时，则n是1，并且B是具有对位取代的氯基团的苯基；
当A是C1-C4烷基时，则n是1，并且B是具有对位取代的氯基团的苯基；并且
当B是吡咯烷时，则n是2，并且A是苯基。
30.一种具有式(ID)的化合物：
Figure FDA0004230757300000311
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是苯基或5-6元杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rd取代；
B是任选地被一个或多个Rd'取代的苯基；
D是N或C；
Ld是-C(O)NHS(O)2-；
Ld'是-(C(R2d)(R2d'))n-；
Ld”是-(CH2)-；
Rd在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或5-10元杂芳基；
R2d在每次出现时是H；
R2d'在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
Rd'在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、-C(O)Me-烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
R1D、R2D、R3D和R4D在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；
n是0或1；
当A和B都是苯环时；则两个苯基都必须被取代；并且
当A是5元杂芳基时，则所述杂芳基必须含有2个杂原子。
31.一种具有式(IE)的化合物：
Figure FDA0004230757300000321
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是任选地被一个或多个Re取代的苯基；
Re在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-CO2H、烷氧基、氰基或C1-C6烷基；并且
R1E、R2E、R3E和R4E在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基。
32.一种具有式(IF)的化合物：
Figure FDA0004230757300000331
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
A是通过其氮原子与碳链键合并且任选地被一个或多个Rf取代的分离的吡咯烷；
Rf是H、-OH、卤基、烷氧基或C1-C6烷基；
Rf'是氯或溴；
R1F、R2F、R3F和R4F在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、氯、氟、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、芳基、环烷基、杂环基或6-10元杂芳基；并且
n是1。
33.一种具有式(IG)的化合物：
Figure FDA0004230757300000341
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
R1G是H或氟；
R2G是H、氯或氟；
R3G是H或氟；
R4G是H；
R5G是H或氯；
R6G是H、甲氧基或三氟甲氧基；并且
R7G是H、氯、甲基、异丙基、三氟甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基；
条件是当R5G是H并且R6G是H时，则R7G是异丙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
当R5G是氯时，则R6G是H，并且R7G是三氟甲基；
当R6G是甲氧基时，则R7G是氯；或者当R6G是三氟甲氧基时，则R5G和R7G都是H；
当R7G是三氟甲基时，则R5G是氯；
当R7G是氯时，则R5G不是氯，并且R1G或R2G或R3G中的一者是氟；
当R7G是甲基时，则R2G是氯；并且
当R7G是二氟甲氧基时，则R2G不是氟。
34.一种具有式(IH)的化合物：
Figure FDA0004230757300000351
或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
W是
Figure FDA0004230757300000352
P是C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rp取代；
Q是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中的每一者任选地被一个或多个Rq取代；
T1是-C(O)NH-、-N(H)C(O)-、-S(O)2CH2C(O)N(H)-、-C(O)N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-或-SCH2C(O)-；
T2是-(C(Rt)(Rt'))-；
E是-(C(H)Re)n-或-(C(H)Re)n-X2-(C(Rt)(Rt')p；
Z是C或N；
X是-X1-(C(Rt)(Rt')p；
X1是-O-、-NH-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-或-S(＝O)2-；
X2是-O-、-C(＝O)-、-N(H)C(O)-、-C(O)NH-；
Rp和Rq在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、N(Me)2、-NHC(＝NH)NH2、-S(＝O)2Me、-NHS(＝O)2Me、卤基、氧代基、-CO2H、-C(O)Me、-C(O)NHMe、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Re在每次出现时独立地是H、OH或C1-C4烷基；
Rt在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基或环烷基；
Rt'在每次出现时独立地是H、OH、C1-C4烷基、环烷基，或者
Rt和Rt'与它们所键合的原子一起形成环；
R1、R2、R3和R4在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、卤基、-C(O)Me、-CO2H、烷氧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0或1。
35.一种化合物，所述化合物选自表A中列出的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物或同位素。
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