CN101977655A - 吲唑衍生物 - Google Patents

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迈克尔·约瑟夫·海斯
沙德海尔·伽札纳·海格德
苏珊·兰蒂斯·霍克曼
达林·尤金·琼斯
史蒂文·韦德·科图姆
约瑟夫·格蕾丝·里科
鲁茨·伊丽莎白·坦普克尔
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Abstract

本发明涉及一种用于化合物、药物组合物和用于治疗包括人类的哺乳动物对象中通过CB1受体活性介导的病症的方法，所述方法包括向需要上述治疗的哺乳动物施予治疗有效量的式(I)化合物：
Figure 200980107076.1_AB_0
其中，R1、R2和R3如本说明书所定义。

Description

吲唑衍生物
技术领域
本发明提供了一种药学活性吲唑化合物和类似物。上述化合物具有大麻素(CB)1受体结合活性。本发明还涉及一种药物组合物、治疗方法和用途，这些包括用于治疗通过CB1受体结合活性介导的疾病的上述衍生物。
背景技术
大麻素受体、内源性大麻素和使内生大麻素合成并降解的酶构成内生大麻素体系。CB1和CB2是大麻素受体的两种子型。CB1和CB2都是G蛋白偶联的受体。CB1受体主要存在于中枢神经系统中，但也可以在一些外周组织中找到，所述外周组织包括垂体腺、免疫细胞、生殖组织、胃肠道组织、交感神经节、心、肺、尿道膀胱和肾上腺。CB2受体主要存在于免疫细胞中。据称大麻素激动剂可用于治疗疼痛和若干其它征兆。
需要提供一种新型的作为良好候选药物的CB1配体。它们应当由胃肠道充分吸收、代谢稳定并且具有有利的药物动力学性质。此外，理想的候选药物以稳定的、不吸湿的且容易配制的物理形式存在。
发明内容
本发明涉及一种药学活性吲唑化合物。上述化合物可用作CB1激动剂。
本发明部分涉及通常落在式I结构内的化合物：
Figure BPA00001212166500011
或其药学上可接受盐，其中
X是CH或N；
R1是
R4 1-5-芳基-(CH2)n-或
R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基、
NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-、三氟甲基或C1-C6烷氧基-C(O)-；
每个R5独立地是H或C1-C6烷基；
R2是
NR11R12-C(O)-R13CH-、
R14-C(O)-NR15-(CH2)n-R13CH-、
R16-C(O)-R13CH-、
C1-C6烷氧基-C(O)-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、
R20-SO2-NR21-(CH2)n-R13CH-、
R22R23CH-、
R24 1-5-杂芳基、
R24 1-5-杂芳基-R13CH-、
R24 1-5-杂芳基-NR15-C(O)-R13CH-、
R25 1-5-杂环基、
R25 1-5-杂环基-(CH2)n-、
R26 1-5-C3-C7环烷基、
NR27R28-(CH2)n-NR29-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-(CH2)n-NR34-C(O)-R13CH-、
R35 1-5-杂芳基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-C(O)-R13CH-、
R38 1-5-芳基-R39C-NR40-C(O)-R13CH-、
R38 1-5-芳基-(CH2)n-NR40-C(O)-R13CH-、
R41 1-5-芳基-(CH2)n-、
NR17R18-C(O)-CH(R42)-NR19-C(O)-R13CH-、或
R43-CH(OH)-CH2-NR19-C(O)-R13CH-；
其中
R11和R12独立地是H、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、(OH)3-C4-C6烷基、C1-C6烷氧基-(CH2)n-、C3-C7环烷基、苯并稠合C3-C7环烷基、氰基-C1-C6烷基、NH2-C(NH)-C1-C6烷基、(OH-C1-C6烷基)2-C1-C6亚烷基、OH-C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-(CH2)n-C3-C7环烷基-、OH-C3-C7环烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C3-C7环烷基-、(C1-C6烷氧基-芳基)-C3-C7环烷基-、NH2-C(O)-C3-C7环烷基-、OH-芳基、或R24 1-5-杂芳基-O-(CH2)n-；
R13是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-、或C3-C7环烷基；
R14是(C1-C6烷基)2N-、芳基、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基；
R15、R21、R29、R31、R34、和R40独立地是H或C1-C6烷基；
R16是OH或C1-C6烷氧基；
R17和R18独立地是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、或R24 1-5-杂芳基-；
每个R19独立地是H或C1-C6烷基；
R20是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或(C1-C6烷基)2N-；
R22和R23独立地是C1-C6烷基、C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-C1-C6烷基、芳基、或芳基-OH-C1-C6亚烷基；
每个R24独立地是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氧代、OH、NH2、C1-C6烷氧基-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-NH-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷基-NH-C(O)-、OH-C1-C6烷基-NH-C(O)-、或C3-C7环烷基-C(O)-NH-；
每个R25独立地是H或氧代；
每个R26独立地是H、OH、OH-C1-C6烷基、芳基-(CH2)n-O-、NH2-C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；
R27和R28独立地是H、NH2-C(O)-、C3-C7环烷基-C(O)-、或R24 1-5-杂芳基-；
R30是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、NH2、C1-C6烷基-NH-、C3-C7环烷基-(CH2)n-NH-、吗啉-4-基、或R38 1-5-苯基；
R32是OH或C1-C6烷氧基-；
每个R33独立地是H、C1-C6烷基、或OH-C1-C6烷基；
每个R35独立地是H、C1-C6烷基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、C3-C7环烷基、OH、苯基、或杂芳基、或两个相邻的R35基可以一起形成-(CH2)3-6-；
每个R36独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-、或NH2-C(O)-；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-、OH、卤素、氰基、氧代、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、NH2C(O)-(CH2)n-、NH2C(O)-(CH2)n-C(O)-、NH2C(O)-NH-(CH2)n-、C1-C6烷基-NH-C(O)-O-、(OH)-C1-C6烷基-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷基-NH-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、C3-C7环烷基-C(O)-NH-(CH2)n-、C1-C6烷基-SO2-、C3-C7环烷基-SO2-、或C3-C7环烷基-SO2-NH-(CH2)n-；
每个R38独立地是H、NH2SO2-、氰基、杂芳基、OH、卤素、C1-C6烷氧基、OH-C(O)-、或C1-C6烷氧基-C(O)-；
每个R39独立地是H、C1-C6烷基、或OH-C1-C6烷基；
每个R41独立地是H、C1-C6烷氧基或卤素；
R42是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-或NH2-C(O)-CH2；
R43是OH-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、NH2-C(O)-或R44R45NCH2-；和
R44和R45独立地是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基、或
R44和R45与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或吗啉环；
n是1至6的整数；和
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、芳基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基或杂芳基。
本发明还包括药学上可接受盐、溶剂化物和水合物。本发明还包括这些化合物的所有互变异构体和立体化学异构体。
本发明还部分涉及一种用于治疗哺乳动物中的CB1介导的失调症的方法。上述CB1介导的失调症包括疼痛、风湿性关节炎和骨关节炎。这种方法包括向所述哺乳动物施予对治疗上述病症治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受盐。
本领域普通技术人员通过阅读本说明书明显得知本发明的其它益处。
具体实施方式
由以下仅作为实例方式给出的说明内容更仔细地了解本发明。这发明涉及一类吲唑化合物。具体地，本发明涉及可用作CB1激动剂的吲唑化合物。但是本发明并非局限于此，通过如下讨论和以下给出的实例将认识到本发明的各个方面。
定义
如下列出了本文所用各种术语的定义：
符号表示连接点。
术语“烷烃”指饱和的非环烃，其可以是直链的或支链的。
术语“烷基”指从烷烃中去除一个氢得到的直链的或支链的一价基团。上述烷基基团的实例是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、己基、异己基等等。
术语“亚烷基”指从烷基的两个末端碳的每一个中去除H得到的直链或支链二价基团。实例包括亚甲基亚乙基
Figure BPA00001212166500063
亚丙基
Figure BPA00001212166500064
亚异丙基
Figure BPA00001212166500065
等等。
术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上所定义。上述取代基的实例包括甲氧基(CH3-O-)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“环烷基”指含有3至约20个碳原子的饱和碳环取代基。环烷基是单环或多个稠合环。上述环烷基例如包括：单环结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等；或多环结构，诸如金刚烷基等。
术语“芳基”指含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。术语芳基涵盖了单环和多环。芳基的实例包括苯基、萘基和茚基。
术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基，其中烷基和芳基如上所定义。
术语“羧”或“羧基”指OH-C(O)-，其还可以表示为：
术语“甲酰基”指HC(O)-，其还可以表示为：
符号“C(O)”指C＝O，其还可以表示为：
术语“氧代”指酮基，其可以表示为＝O。
术语“羟”或“羟基”指OH-。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中羟基和烷基如上所定义。
术语“卤”或“卤素”指溴、氯、氟或碘。
术语“氧”指醚取代基，其可以表示为-O-。
术语“磺酰基”指SO2-。
术语“硫代”指SH-。
术语“烷基硫”指被硫取代的烷基，其可以表示为：
其中硫代和烷基如上所定义。
术语“杂环基”指含有总共3至14个环原子的饱和或部分饱和环结构。环原子中的至少一个是杂原子(即氧、氮或硫)，其中剩余的环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫组成的组。
杂环基可以是单环，其通常包含3至7个环原子，更常见包含3至6个环原子，甚至更常见包含5至6个环原子。杂环基的实例包括哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基和二氮杂卓基(diazepanyl)。
术语“杂芳基”至含有5至14个环原子的芳族杂环基，杂环基可以是单环或者是2个或3个稠合环。杂芳基取代基的实例包括异噁唑基、吡啶基、呋喃基、噁二唑基、四唑基、二氢咪唑基、噻二唑、噁唑基、三唑基和二氢异噁唑基。
术语“取代基”和“基团”可交替使用。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则每个取代基以相对于其它取代基独立地方式选择。因此每个取代基可以与其它取代基相同或不同。
术语“药学上可接受的”在本文中以形容词形式使用，其指被修饰的名词适于用作药物制品或作为药物制品的一部分。
本发明的化合物
在第一实施方式中，本发明涉及一种如下式I化合物：
或其药学上可接受盐，其中
X是CH或N；
R1是
R4 1-5-芳基-(CH2)n-或
R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-、三氟甲基或C1-C6烷氧基-C(O)-；
每个R5独立地是H或C1-C6烷基；
R2是
NR11R12-C(O)-R13CH-、
R14-C(O)-NR15-(CH2)n-R13CH-、
R16-C(O)-R13CH-、
C1-C6烷氧基-C(O)-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、
R20-SO2-NR21-(CH2)n-R13CH-、
R22R23CH-、
R24 1-5-杂芳基、
R24 1-5-杂芳基-R13CH-、
R24 1-5-杂芳基-NR15-C(O)-R13CH-、
R25 1-5-杂环基、
R25 1-5-杂环基-(CH2)n-、
R26 1-5-C3-C7环烷基、
NR27R28-(CH2)n-NR29-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-(CH2)n-NR34-C(O)-R13CH-、
R35 1-5-杂芳基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-C(O)-R13CH-、
R38 1-5-芳基-R39C-NR40-C(O)-R13CH-、
R38 1-5-芳基-(CH2)n-NR40-C(O)-R13CH-、
R41 1-5-芳基-(CH2)n-、
NR17R18-C(O)-CH(R42)-NR19-C(O)-R13CH-、或
R43-CH(OH)-CH2-NR19-C(O)-R13CH-；
其中
R11和R12独立地是H、OH、C1-C6烷基、
C1-C6卤代烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、(OH)3-C4-C6烷基、C1-C6烷氧基-(CH2)n-、C3-C7环烷基、苯并稠合C3-C7环烷基、氰基-C1-C6烷基、NH2-C(NH)-C1-C6烷基、(OH-C1-C6烷基)2-C1-C6亚烷基、OH-C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-(CH2)n-C3-C7环烷基-、OH-C3-C7环烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C3-C7环烷基-、(C1-C6烷氧基-芳基)-C3-C7环烷基-、NH2-C(O)-C3-C7环烷基-、OH-芳基、或R24 1-5-杂芳基-O-(CH2)n-；
R13是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-、或C3-C7环烷基；
R14是(C1-C6烷基)2N-、芳基、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基；
R15、R21、R29、R31、R34、和R40独立地是H或C1-C6烷基；
R16是OH或C1-C6烷氧基；
R17和R18独立地是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基或R24 1-5-杂芳基-；
每个R19独立地是H或C1-C6烷基；
R20是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或(C1-C6烷基)2N-；
R22和R23独立地是C1-C6烷基、C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-C1-C6烷基、芳基、或芳基-OH-C1-C6亚烷基；
每个R24独立地是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氧代、OH、NH2、C1-C6烷氧基-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-NH-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷基-NH-C(O)-、OH-C1-C6烷基-NH-C(O)-、或C3-C7环烷基-C(O)-NH-；
每个R25独立地是H或氧代；
每个R26独立地是H、OH、OH-C1-C6烷基、芳基-(CH2)n-O-、NH2-C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；
R27和R28独立地是H、NH2-C(O)-、C3-C7环烷基-C(O)-、或R24 1-5-杂芳基-；
R30是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、NH2、C1-C6烷基-NH-、C3-C7环烷基-(CH2)n-NH-、吗啉-4-基、或R38 1-5-苯基；
R32是OH或C1-C6烷氧基-；
每个R33独立地是H、C1-C6烷基、或OH-C1-C6烷基；
每个R35独立地是H、C1-C6烷基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、C3-C7环烷基、OH、苯基、或杂芳基、或两个相邻的R35基可以一起形成-(CH2)3-6-；
每个R36独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-、或NH2-C(O)-；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-、OH、卤素、氰基、氧代、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、NH2C(O)-(CH2)n-、NH2C(O)-(CH2)n-C(O)-、NH2C(O)-NH-(CH2)n-、C1-C6烷基-NH-C(O)-O-、(OH)-C1-C6烷基-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷基-NH-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、C3-C7环烷基-C(O)-NH-(CH2)n-、C1-C6烷基-SO2-、C3-C7环烷基-SO2-、或C3-C7环烷基-SO2-NH-(CH2)n-；
每个R38独立地是H、NH2SO2-、氰基、杂芳基、OH、卤素、C1-C6烷氧基、OH-C(O)-、或C1-C6烷氧基-C(O)-；
每个R39独立地是H、C1-C6烷基、或OH-C1-C6烷基；
每个R41独立地是H、C1-C6烷氧基或卤素；
R42是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-或NH2-C(O)-CH2；
R43是OH-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、NH2-C(O)-或R44R45NCH2-；和
R44和R45独立地是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基、或
R44和R45与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或吗啉环；
n是1至6的整数；和
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、芳基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基或杂芳基。
在一些其它实施方式中，本发明包括具有如下式I结构的化合物或其药学上可接受盐：
Figure BPA00001212166500121
其中
X是CH或N；
R1是R4 1-5-芳基-(CH2)n-或R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基或NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H或C1-C6烷基；
R2是NR11R12C(O)-R13CH-、R14-C(O)-NR15-(CH2)n-R13CH-、R16-C(O)-R13CH-、C1-C6烷氧基-C(O)-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、R20-SO2-NR21-(CH2)n-R13CH-、R22R23CH-、R24 1-5-杂芳基、R24 1-5-杂芳基-R13CH-、R24 1-5-杂芳基-NR15-C(O)-R13CH-、R25 1-5-杂环基、R25 1-5-杂环基-(CH2)n-、R26 1-5-C3-C7环烷基、NR27R28-(CH2)n-NR29-C(O)-R13CH-、R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-(CH2)n-NR34-C(O)-R13CH-、R35 1-5-杂芳基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-杂环基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-杂环基-C(O)-R13CH-、R38 1-5-芳基-R39C-NR40-C(O)-R13CH-、R38 1-5-芳基-(CH2)n-NR40-C(O)-R13CH-或R41 1-5-芳基-(CH2)n-；其中
R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(CH2)n-、C3-C7环烷基、氰基-C 1-C6烷基、(OH-C1-C6烷基)2-C1-C6亚烷基、OH-C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-(CH2)n-C3-C7环烷基-、或OH-芳基；
R13是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-、或C3-C7环烷基；
R14是(C1-C6烷基)2N-、芳基、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基；
R15、R21、R29、R31、R33、R34、R36、R39和R40独立地是H或C1-C6烷基；
R16是OH或C1-C6烷氧基；
R17、R18和R19独立地是H或C1-C6烷基；
R20是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或(C1-C6烷基)2N-；
R22和R23独立地是C1-C6烷基、C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-C1-C6烷基、芳基、或芳基-OH-C1-C6亚烷基；
每个R24独立地是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氧代、NH2、C1-C6烷氧基-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-NH-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷基-NH-C(O)-、或OH-C1-C6烷基-NH-C(O)-；
每个R25独立地是H或氧代；
每个R26独立地是H、OH、OH-C1-C6烷基、芳基-(CH2)n-O-、NH2-C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；
R27和R28独立地是H、NH2-C(O)-、或C3-C7环烷基-C(O)-；
R30是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或NH2；
R32是OH；
R35独立地是H、C1-C6烷基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-或C3-C7环烷基；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-或OH；
每个R38独立地是H、NH2SO2-、氰基、杂芳基、OH、卤素、C1-C6烷氧基、OH-C(O)-、或C1-C6烷氧基-C(O)-；
每个R41独立地选自H、C1-C6烷氧基或卤素；
n是1至6的整数；和
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、芳基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基或杂芳基。
在另一实施方式中，X是CH或N；
R1是R4 1-5-苄基、R5 1-5-异噁唑基-CH2-或R5 1-5-吡啶基-CH2-；其中
每个R4是H、氟、氰基、NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H或CH3；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R14-C(O)-NR15-CH2-R13CH-、R16-C(O)-R13CH-、(CH3)3C-O-C(O)-CH2-NR15-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-CH2-NR19-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-(CH2)2-NR19-C(O)-R13CH-、R20-SO2-NR21-CH2-R13CH-、R22R23CH-、R24 1-5-二氢咪唑基、R24 1-5-异噁唑基、R24 1- 5-噻二唑、R24 1-5-异噁唑基-R13CH-、R24 1-5-噁唑基-R13CH-、R24 1-5-呋喃基-R13CH-、R24 1-5-噁二唑基-R13CH-、R24 1-5-三唑基-R13CH-、R24 1-5-二氢异噁唑基-R13CH-、R24 1-5-四唑基-R13CH-、R24 1-5-异噁唑基-NR15-C(O)-R13CH-、R24 1-5-噻二唑-NR15-C(O)-R13CH-、R25 1-5-四氢呋喃基、R25 1-5-四氢呋喃基-CH2-、R26 1-5-环己基、R26 1-5-四氢萘基、R26 1-5-二氢茚基、NR27R28-(CH2)2-NR29-C(O)-R13CH-、R30-SO2-NR31-(CH2)2-NR15-C(O)-R13CH-、R30-SO2-(CH2)2-NR31-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-(CH2)2-NR34-C(O)-R13CH-、R35 1-5-噁二唑-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R35 1- 5-噁二唑-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R35 1-5-吡啶基-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R35 1-5-四唑基-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-四氢吡喃基-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌啶基-C(O)-R13CH-、R37 1-5-吡咯烷基-C(O)-R13CH-、R37 1- 5-吗啉基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌啶基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌嗪基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-四氢吡喃基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R38 1-5-苯基-R39C-NR40-C(O)-R13CH-、R38 1-5-苯基-(CH2)2-NR40-C(O)-R13CH-、R38 1-5-苯基-(CH2)3-NR40-C(O)-R13CH-或R41 1-5-苄基；其中
R11和R12独立地是H、CH3、(CH3)2CH-、环丁基、环丙基、CH3O(CH2)2-、OH-乙基、OH-丙基、(OH)2-丙基、氰基-CH2-、(OH-CH2)2-CH-、OH-环丙基-CH2-、OH-环戊基-CH2-、OH-甲基-环丙基或OH-苯基；
R13是H、(CH3)3C-、(CH3)2CHCH2-、(CH3)2CH-、OH-乙基、苄基、苯基、或环己基；
R14是(CH3CH2)2N-、苯基、(CH3)3C-、或环丙基；
R15、R21、R29、R31、R33、R34、R36、R39和R40独立地是H或CH3；
R16是OH或CH3O；
R17、R18和R19独立地是H或CH3；
R20是(CH3)2CH-、CH3、CF3、或(CH3)2N-；
R22和R23独立地是(CH3)3C-、(CH3)2CH-、环己基-CH2-、OHCH2、苯基、OH-异丙基、OH-乙基、或苯基-OHCH-；
每个R24独立地是H、CH3、CH3CH2-、(CH3)3C-、环丙基、CF3、氧代、NH2、CH3CH2-O-C(O)-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-NH-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-CH2-NH-C(O)-、(OH)2-丙基-NH-C(O)-或OH-乙基-NH-C(O)-；
每个R25独立地是H或氧代；
每个R26独立地是H、OH、OHCH2、苄基-O-、NH2-C(O)-或CH3CH2-O-C(O)-；
R27和R28独立地是H、NH2-C(O)-、或环丙基-C(O)-；
R30是CH3、环丙基或NH2；
R32是OH；
每个R35独立地是H、CH3、NH2-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-、或环丙基；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-或OH；
每个R38独立地是H、NH2SO2-、氰基、四唑基、OH、氯、CH3-O-、OH-C(O)-、或CH3-O-C(O)-；
每个R41独立地是H、CH3O或氟；以及
每个R3独立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(O)-、CH3O、吡啶基或噁唑基。
在另一实施方式中，X是CH或N；
R1是
Figure BPA00001212166500151
R2是
Figure BPA00001212166500161
Figure BPA00001212166500171
Figure BPA00001212166500181
每个R3独立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(O)-、CH3O-、3-吡啶基、4-吡啶基、或2-噁唑基。
在一个实施方式中，式I化合物或其药学上接收盐是如下，其中：
X是CH或N；
R1是R4 1-5-芳基-(CH2)n-或R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基或NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H或C1-C6烷基；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R16-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、R22R23CH-、R24 1-5-杂芳基-R13CH-、R26 1-5-C3-C7环烷基、NR27R28-(CH2)n-NR29-C(O)-R13CH-、R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、R35 1-5-杂芳基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-杂环基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-杂环基-C(O)-R13CH-或R41 1-5-芳基-(CH2)n-；其中
R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(CH2)n-、C3-C7环烷基、(OH-C1-C6烷基)2-C1-C6亚烷基、OH-C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-(CH2)n-C3-C7环烷基、OH-芳基、
R13是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-、或C3-C7环烷基；
R16是OH或C1-C6烷氧基；
R17、R18和R19独立地是H或C1-C6烷基；
R22和R23独立地是C1-C6烷基、C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-C1-C6烷基、或芳基；
每个R24独立地是H、C1-C6烷基、NH2、NH2-C(O)-NH-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷基-NH-C(O)-、或OH-C1-C6烷基-NH-C(O)-；
每个R26独立地是H、OH、OH-C1-C6烷基、芳基-(CH2)n-O-、NH2-C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；
R27和R28独立地是H或NH2-C(O)-；
R29R33、R34、R36和R38独立地是H或C1-C6烷基；
R30是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或NH2；
R31是H；
R32是OH；
每个R35独立地是H、C1-C6烷基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、或C3-C7环烷基；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-或OH；
每个R41独立地选自H、C1-C6烷氧基或卤素；
n是1至6的整数；和
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、芳基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基或杂芳基。
在另一实施方式中，X是CH或N；
R1是R4 1-5-苄基、R5 1-5-异噁唑基-CH2-或R5 1-5-吡啶基-CH2-；其中
每个R4是H、氟、氰基、NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H或CH3；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R16-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-CH2-NR19-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-(CH2)2-NR19-C(O)-R13CH-、R22R23CH-、R24 1-5-呋喃基-R13CH-、R24 1-5-噁二唑基-R13CH-、R24 1-5-四唑基-R13CH-、R26 1-5-环己基、R26 1-5-四氢萘基、R26 1-5-二氢茚基、NR27R28-(CH2)2-NR29-C(O)-R13CH-、R30-SO2-NR31-(CH2)2-NR19-C(O)-R13CH-、R30-SO2-(CH2)2-NR31-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、R35 1-5-噁二唑-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R35 1-5-噁二唑-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-吗啉基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌啶基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌嗪基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-四氢吡喃基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌啶基-C(O)-R13CH-、R37 1-5-吡咯烷基-C(O)-R13CH-或R41 1-5-苄基；其中
R11和R12独立地是H、CH3、(CH3)2CH-、环丁基、环丙基、CH3O(CH2)2-、OH-乙基、OH-丙基、(OH)2-丙基、(OH-CH2)2-CH-、OH-环丙基-CH2-、OH-环戊基-CH2-、OH-CH2-环丙基、或OH-苯基；
R13是H、(CH3)3C、(CH3)2CHCH2-、(CH3)2CH-、OH-乙基、苄基、苯基、或环己基；
R16是OH或CH3O；
R17、R18和R19独立地是H或CH3；
R22和R23独立地是(CH3)3C-、(CH3)2CH-、环己基-CH2-、OHCH2、苯基、OH-异丙基、或OH-乙基；
每个R24独立地是H、CH3、NH2、NH2-C(O)-NH-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-CH2-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-CH2-NH-C(O)-、(OH)2-丙基-NH-C(O)-、或OH-乙基-NH-C(O)-；
每个R26独立地是H、OH、OHCH2、苄基-O-、NH2-C(O)-或CH3CH2-O-C(O)-；
R27和R28独立地是H或NH2-C(O)-；
R29R33、R34、R36和R38独立地是H或CH3；
R30是CH3、环丙基或NH2；
R31是H；
R32是OH；
每个R35独立地是H、CH3、NH2-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-、或环丙基；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-或OH；
每个R41独立地是H、CH3O或氟；和
每个R3独立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(O)-、CH3O、吡啶基或噁唑基.
在另一实施方式中，X是CH或N；
R1是
Figure BPA00001212166500211
R2是
Figure BPA00001212166500221
以及
每个R3独立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(O)-、CH3O、3-吡啶基、4-吡啶基、或2-噁唑基。
在另一实施方式中，X是CH。
在另一实施方式中：
X是CH；
R1是R4 1-5-芳基-(CH2)n-或R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基、或NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H或C1-C6烷基；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、R22R23CH-、R24 1-5-杂芳基-R13CH、R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-或R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-；其中
R11和R12独立地是H、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、C3-C7环烷基或(OH-C1-C6烷基)2-(CH2)n-；
R13是C1-C6烷基；
R17、R18和R19独立地是H；
R22和R23独立地是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基；
每个R24独立地是H或NH2；
R30是C3-C7环烷基或NH2；
R31是H；
R32是OH；
R33是H；
R34是H；
n是1至6的整数；和
R3是H、卤素或C1-C6烷基。
在另一实施方式中，X是CH；
R1是
R2是
Figure BPA00001212166500251
R3是H、F、Cl或CH3。
在一个实施方式中，X是N；
R1是R4 1-5-芳基-(CH2)n-或R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基、或NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R22R23CH-或R16-C(O)-R13CH-；其中R11和R12独立地是H；
R13是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基；
R16是OH；
R22和R23独立地是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基；n是1至6的整数；和
R3是H。
在另一实施方式中，X是N；
R1是R4 1-5-苄基或R5 1-5-吡啶基-CH2-；其中每个R4是H或氟；
每个R5独立地是H；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R22R23CH-或R16-C(O)-R13CH-；其中R11和R12独立地是H；
R13是(CH3)3C、(CH3)2CHCH2、(CH3)2CH、OH-乙基；
R16是OH；
R22和R23独立地是(CH3)3C或OHCH2；和R3是H。
在另一个实施方式中，X是N；
R1是
Figure BPA00001212166500261
R2是
R3是H。
在另一实施方式中，化合物具有如下通式：
其中
R2A选自
NR11R12-C(O)-R13CH-、
C1-C6烷氧基-C(O)-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、
R24 1-5-杂芳基-NR15-C(O)-R13CH-、
NR27R28-(CH2)n-NR29-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-(CH2)n-NR34-C(O)-R13CH-、
R35 1-5-杂芳基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-C(O)-R13CH-、
R38 1-5-芳基-R39C-NR40-C(O)-R13CH-、或
R38 1-5-芳基-(CH2)n-NR40-C(O)-R13CH-
其中
R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(CH2)n-、C3-C7环烷基、氰基-C1-C6烷基、(OH-C1-C6烷基)2-C1-C6亚烷基、OH-C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-(CH2)n-C3-C7环烷基-、或OH-芳基；
R13是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-、或C3-C7环烷基；
R15、R29、R31、R33、R34、R36、R39和R40独立地是H或C1-C6烷基；
R17、R18和R19独立地是H或C1-C6烷基；
每个R24独立地是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氧代、NH2、C1-C6烷氧基-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-NH-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷基-NH-C(O)-、或OH-C1-C6烷基-NH-C(O)-；
每个R25独立地是H或氧代；
R27和R28独立地是H、NH2-C(O)-、或C3-C7环烷基-C(O)-；
R30是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或NH2；
R32是OH；
R35独立地是H、C1-C6烷基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-或C3-C7环烷基；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-或OH；
每个R38独立地是H、NH2SO2-、氰基、杂芳基、OH、卤素、C1-C6烷氧基、OH-C(O)-、或C1-C6烷氧基-C(O)-；
n是1至6的整数；
R3A和R3B独立地选自H和卤素；
R4A选自F和CN；和
R4B选自H和F。
优选地，R13是C1-C6烷基。更优选地，其是支化地C3-C6烷基。最优选地，其是叔丁基。
在另一实施方式中，化合物具有如下通式：
Figure BPA00001212166500281
其中R3A选自H、F和Cl，R4A选自F和CN，R4B选自H和F，R11A选自H、OH-C1-C6烷基和(OH)2-C1-C6烷基。
在另一实施方式中，化合物具有如下通式：
其中R3A选自H、F和Cl，R4A选自F和CN，R4B选自H和F，R11A选自H、2-羟乙基和2，3-二羟丙基。
在一个实施方式中，化合物或其药学上可接受盐选自由如下组成的组：
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基羰基)苄基]-N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-吡啶-3-基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[3-(氨基羰基)苄基]-N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-6-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[2-(氨基羰基)苄基]-N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-吡啶-4-基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-6-吡啶-4-基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸甲酯；
1-苄基-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(2-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(2，3-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-6-吡啶-3-基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N～3～-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-1H-吲唑-3，5-二甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-6-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸；
1-苄基-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(1S)-1-{5-[(环丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-{5-[(环丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-{(1S)-1-[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-苄基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-{5-[(环丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[2-(氨基磺酰基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[2-(氨基磺酰基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-7-氟-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-7-氟-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-7-氟-N-[(1S)-1-({[2-羟-1-(羟甲基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-{5-[(氨基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[4-(氨基羰基)-5-甲基-1，3-噁唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
2-[(1S)-1-({[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}氨基)-2，2-二甲基丙基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸；
N-{(1S)-1-[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-{[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[4-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-5-甲基-1，3-噁唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-(4-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-{[(N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯；
5-{[(N-{[1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
3-{[(N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰)氨基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯；
3-{[(N-{[1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰)氨基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[5-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[5-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[2-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(环己基甲基)-N-[(1S)-1-({[(1-羟环丙基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基丁基)-N-[(1S)-1-(([(1-羟环丙基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(环己基甲基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟苯基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基丁基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟苯基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(环己基甲基)-N-[(1S)-1-({[(1-羟环戊基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基丁基)-N-[(1S)-1-({[(1-羟环戊基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(环己基甲基)-N-[(1S)-1-({[1-(羟甲基)环丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-{[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1-(环己基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-{[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基丁基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基羰基)苄基]-N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基羰基)苄基]-5-氟-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-5-氟-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-氟-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
5-氟-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氟-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氟-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-{[7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰-D-丙氨酸；
N-{[7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰-D-丙氨酸；
7-氯-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-{[7-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰-D-丙氨酸；
N-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-{[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-{[1-(2，4-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；或
N-{[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸。
在一个实施方式中，化合物或其药学上可接受盐选自由如下组成的组：
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(氨基羰基)-2-羟丙基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-氟苄基)-N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(氨基羰基)-2-羟丙基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(氨基羰基)-2-羟丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；或
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺。
在一个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受盐、对映异构体或外消旋体。
在一个实施方式中，本发明涉及一种用于治疗需要上述治疗或预防的对象中的CB1介导的失调症的方法，其中所述方法包括：向所述对象施予一定量的式I化合物或其药学上可接受盐、对映异构体或外消旋体，其中，所述化合物的用量对于治疗或预防所述CB1介导的失调症有效。
在一个实施方式中，所述CB1介导的失调症是疼痛。
本发明的化合物的盐
本发明的化合物可以以由无机酸或有机酸得到的盐的形式使用。根据具体化合物，该化合物的盐由于其物理性质中的一个或多个(诸如药学稳定性在不同的温度和湿度下增强，或者在水或油中的溶解性适宜)的原因而优选。在一些情况下，化合物盐还可以协助化合物的分离、纯化和/或溶解(resolution)。
在意欲将盐施予患者的情况下(与例如体外使用相对)，盐优选是药学上可接受的。药学上可接受盐包括通常用于形成碱金属盐的盐和用于形成游离酸或游离碱加成盐的盐。一般而言，这些盐通常可以通过常规手段采用本发明的化合物通过如下制成：例如使适当的酸或碱与本发明的化合物进行反应。
本发明化合物的药学上可接受酸加成盐可由无机酸或有机酸制成。适当的无机酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸通常包括例如脂族类有机酸、脂环族类有机酸、芳族类有机酸、芳脂族类有机酸、杂环类有机酸、羧酸类有机酸和磺酸类有机酸。适当有机酸的具体实例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸(anthranilic acid)、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、恩波酸(embonate或pamoate)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、氨基苯磺酸(Sufanilate)、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic acid)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、硫酸氢盐、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环己烷丙酸、十二烷基硫酸、乙二醇庚酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸(palmoate)、果胶脂酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、甲磺酸、十一碳酸和萘-1，5-二磺酸。
本发明化合物的药学上可接受碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理学可接受金属盐。上述盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。优选的有机盐可由叔胺和季铵盐制成，诸如氨基丁三醇(tromethamine)、二乙基氨、N，N’-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇氨、亚乙基二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。碱性含氮基团可以被如下试剂季铵化，所述试剂诸如为低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物，甲基、乙基、丙基和丁基溴化物，和甲基、乙基、丙基和丁基碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯、二无机硫酸酯)、长链卤化物(例如癸烷基、十二烷基基、十四烷基和十八烷基氯化物，癸烷基、十二烷基基、十四烷基和十八烷基溴化物，和癸烷基、十二烷基基、十四烷基和十八烷基碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯基和苯乙基溴化物)及其它。
本发明的范围还包括所谓的式(I)的化合物的“前药”。因此，在向体内或体表给药时，式(I)的化合物的本身具有很小药理活性或没有药理活性的特定衍生物可通过例如水解转化为具有期望活性的式(I)的化合物。这样的衍生物被称为“前药”。关于前药的用途的其它信息可参见“Pro-drugsas Novel Delivery Systems”，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi和WStella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(ed.EB Roche，American Pharmaceutical Association)。
本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的特定部分取代式(I)的化合物中存在的相应官能团来制备，所述特定部分在例如HBundgaard的″Design ofProdrugs″(Elsevier，1985)被描述为“前体部分”。
本发明的前药的例子包括：
(i)如果式(I)的化合物包含醇官能团(-OH)，则例如用(C1-C6)烷酰基氧甲基取代氢所形成的醚；
(ii)如果式(I)的化合物包含羧酸官能团，则例如用(C1-C8)烷基取代氢所形成的酯；
(iii)如果式(I)的化合物包含伯氨或仲氨官能团(-NH2或-NHR且R≠H)，则例如用(C1-C10)烷酰基取代一个或两个氢所形成的酰胺。
以上例子和其它前药类型的例子的取代基的其它例子可参见上述文献。
最后，特定的式(I)的化合物本身可作为其它的式(I)的化合物的前药。
包含一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以以两种或多种立体异构体形式存在。当式(I)的化合物包含例如酮基或肟基或芳族部分，则可存在互变异构体(“互变异构”)。单一化合物可呈现超过一种的异构现象。
本发明的范围包括式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体(包括具有一种以上异构类型的化合物)以及其中的一种或多种的混合物。本发明的范围还包括反离子具有光学活性的酸加成盐或碱盐，例如D-乳酸盐、L-赖氨酸，或是例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸的外消旋体。
制备/分离单一对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体来手性合成，或采用例如手性高压气相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或者在式(I)的化合物包含酸性或碱性部分的情况下与酸或碱(例如酒石酸或1-苯基乙胺)反应。得到的非对映混合物可通过色谱和/或分级结晶分离，并且通过本领域技术人员公知的方法将非对映异构体中的一种或两种转化为相应的纯对映体。
使用色谱(通常为HPLC)在非对称树脂上可得到对映体富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)，其中色谱的流动相由烃(通常为庚烷或己烷)组成，包含0-50％的异丙醇(通常为2-20％)和0-5％的烷基胺(通常为0.1％的二乙胺)。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离立体异构聚集体，例如参见E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)的化合物，即其中一个或多个原子被与自然中常见的原子相比具有相同原子序数但原子质量或质量数不同的原子取代。
适于包含在本发明化合物中的合适同位素的例子包括氢同位素，例如2H和3H；碳同位素，例如11C，13C和14C；氯同位素，例如36Cl；氟同位素，例如18F；碘同位素，例如123I和125I；氮同位素，例如13N和15N；氧同位素，例如15O，17O和18O；磷同位素，例如32p；硫同位素，例如35S。
特定的同位素标记的式(I)的化合物(例如掺入了放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于加入且检测手段方便，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于此目的。
用例如氘(即2H)的较重的同位素取代可提供由更大的代谢稳定性得到的特定治疗优势，例如增长的体内半衰期或减小的所需剂量，因此在某些情形下，这种取代是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C，18F，15O和13N)的取代可用于检验底物受体占有率的正电子发射断层扫描(PET)研究。
一般地，通过本领域技术人员已知的常规方法，或通过与所附实施例和制备例描述的工艺类似的工艺，用适当的同位素标记试剂代替先前使用的未标记试剂，可以制备同位素标记的式(I)的化合物。
所有式(I)化合物都可以通过以下呈现的一般方法中描述的过程或者通过实施例部分和制备例部分中描述的具体方法或其常规修正方法来制备。本发明除了本文中使用的任意新型中间体以外还涵盖了这些用于制备式(I)化合物的方法中的一种或多种。
采用本发明的化合物治疗病症
本发明的方法可用于治疗在研究对象中通过CB1介导的失调症，但并不局限于此。例如，本文所述化合物可用于治疗如下所述与CB1介导的失调症相关的任何症状。
本文所用术语“治疗”以动词、名词、分词或不定式的形式交替使用。“治疗”包括缓解性治疗、预防性治疗和治疗性治疗。缓解性治疗包括减少、消除与CBI介导的失调症相关的疼痛和/或炎症的病灶。预防性治疗指预防或减缓与CB1介导的失调症相关的病症的出现。对于预防方法，研究对象是任何研究对象，优选为需要预防CB1介导的失调症的研究对象。
用于治疗目的的术语“对象”包括需要预防或患有TNFα介导的炎性疾病或病症的任何人类或的动物对象。对象一般是人。
在一些实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗包括疼痛和神经组织退化性失调症的病症。(参见Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(2006)46：101-22；Clinical Neuroscience Research(2005)5185-199；Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids(2002)66(2&3)，101-121)。
在一些实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗疼痛，所述疼痛包括但不限于慢性疼痛、急性疼痛、关节疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏、烧伤疼痛、痛经、肾结石、头痛、偏头痛、窦性头痛、压力头痛、牙痛、重症肌无力、风湿性关节痛、骨关节痛、背痛、癌痛、多发性硬化症、结节病、Behcet氏综合征、肌炎、多肌炎、齿龈炎、过敏、受伤后的肿胀、闭合性颅脑受损、子宫内膜异位、中风等。
在其它实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗结缔组织和关节失调症，所述失调症选自由如下疾病组成的组：骨关节炎、风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、纤维肌痛、椎体关节痛(spondyloarthopathies)、痛风性关节炎、腰椎关节面退化、腕管综合征、牛皮癣关节炎、硬皮病、犬髋关节发育异常、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、骨关节炎、腱炎和黏液囊炎。
在其它实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗神经失调症，所述神经失调症包括选自如下疾病组成的组的神经炎症和神经退化失调症：神经炎、Alzheimer氏病、多发性硬化症(MS)、Parkinson氏病、Touette氏综合征、强直和癫痫症。
在其它实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗神经病，所述神经病包括与HIV相关的神经病、神经受损、脊髓受损、坐骨神经痛、神经痛、糖尿病神经病、神经疼痛和一些外周神经病和神经退化失调症。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗呼吸失调症，所述呼吸失调症选自由如下疾病组成的组：咳嗽、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管痉挛、囊肿性纤维化、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺结节病(pulmonary sarcoisosis)、硅肺病、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症、季节性过敏鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸疾病综合征、隐匿性致纤维化性肺泡炎和肺气肿。
在其它实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗皮肤病失调症，所述皮肤病失调症选自由如下疾病组成的组：痤疮、牛皮癣、湿疹、烧伤、毒葛皮炎、毒橡树皮炎和皮炎。
在其它实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗手术失调症，所述手术失调症选自由如下疾病组成的组：术后疼痛肿胀、术后感染和术后发炎。
在其它实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗胃肠道失调症，所述胃肠道失调症选自由如下疾病组成的组：大肠炎、炎症性肠病、肠易激综合征、Crohn症、胃炎、肠易激综合症、腹泻、便秘、痢疾、溃疡性结肠炎、胃食道反流、胃溃疡、胃血管曲张、溃疡、功能性胃肠道失调症和心痛。
在其它实施方式中，本发明的方法和组合物涵盖了治疗眼失调症，所述眼失调症选自由如下疾病组成的组：视网膜病、葡萄膜眼、畏光、对眼组织的急性损伤、结膜炎、与年龄相关的黄斑性视力退化糖尿病视网膜病、视网膜脱离、青光眼、2型卵黄状黄斑营养失调、脉络膜和视网膜漩涡状萎缩、结膜炎、角膜感染、Fuch营养失调、虹膜角膜内皮综合征、视网膜炎、圆锥形角膜、格子状变性、角膜上皮基底膜营养不良、眼睛疱疹、翼状胬肉、近视、远视和白内障。
我们相信大麻素激动剂可用于治疗包括其它疾病，所述其它疾病包括急性脑缺血、神经保护、焦虑、脑血管缺血、恶病质、晕船、呕吐、化疗引起的呕吐、皮肤T细胞淋巴瘤、糖尿病、骨质疏松症、血管球性肾炎、肾损伤、肾炎、肝炎、脑中风、血管舒张、高血压、脉管炎、心肌梗塞和脑缺血。
包含本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及包含上述化合物(包括上述化合物的互变异构体和上述化合物和互变异构体的药学上可接受盐)的药物组合物(或“药物”)，并且涉及用于制造药物组合物的方法，所述方法包括：使这些化合物与一种或多种非毒性的药学上可接受载剂、稀释剂、润湿或分散剂、载体和/或佐剂(所述载剂、稀释剂、润湿或分散剂、载体和/或佐剂在本说明书中有时被总称为“载体材料”)；和/或其它活性成分组合。优选的组合物取决于给药方法。药品的配制方法在例如Hoover，John E.，Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA：1975)(通过引用插入本说明书中)中进行了一般性讨论。还参见Liberman，H.A.，Lachman，L.，编辑，Pharmaceutical Dosage Forms(Marcel Decker，New York，N.Y.，1980)(通过引用插入本说明书中)。
在一些实施方式中，药物组合物被制成剂量单位包含特定量活性成分的形式。通常，所述药物组合物包含约0.1至1000mg(更常见为7.0至350mg)的化合物。
本发明的化合物还可鼻内给药或通过吸入给药，通常以来自干燥粉末吸入器的干燥粉末形式(单独地、作为混合物(例如在与乳糖的干燥混合物中)或者作为混合的组分颗粒(例如，与例如卵磷脂的磷脂混合))，或者作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选利用电流体力学以生成细雾的雾化器)或喷洒器的喷雾剂，可以使用或不使用合适的推进剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-六氟丙烷)。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘结剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器内含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如乙醇、含水乙醇或用于分散、溶解或延长活性物质释放的可选试剂、作为溶剂的推进剂以及可选的表面活性剂(例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸)。
在干燥粉末或悬浮液制剂中使用之前，将药物产品微粒化，使其尺寸适于通过吸入给药(通常小于5微米)。这可通过任何合适的粉碎方法实现，所述粉碎方法例如螺旋喷流研磨、流化床喷流研磨、可形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压均化或喷雾干燥。
可以配制在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡囊(blister)和药盒，使其包含本发明的化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和改性剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水形式或者一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括右旋葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
在利用电流体力学生成细雾的雾化器中使用的合适的溶液制剂可包含1μg-20mg的本发明的化合物(每次动作)，每次动作喷出的体积可为1μl-100μl。典型的制剂可包含本发明的化合物、丙二醇、消毒水、乙醇和氯化钠。可替代丙二醇的溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以向用于吸入/鼻内给药的本发明的制剂中添加合适的调味剂(例如薄荷醇和左旋薄荷醇)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)。
用于吸入/鼻内给药的制剂可被配制成立即释放和/或改进的受控释放，例如用聚DL-乳酸-羟基乙酸(PGLA)配制。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
在干燥粉末吸入器和气雾剂的情况下，通过可计量给药的阀来确定剂量单元。本发明所用的剂量单元通常被安排成施予包含1μg-10mg的本发明化合物的计量或“一扑”。总日剂量通常在0.001mg-40mg的范围内，可在一天中作为一次剂量给药或更普遍地分多次剂量给药。
用于口腔给药的固体剂型包括例如硬质或软质胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在上述固体剂型中，化合物常与一种或多种佐剂组合。如果通过嘴服用，化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后被压片或胶囊化以便服用。上述胶囊和片剂可以包含可控释放制剂，它们可以以本发明的化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式提供。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲试剂，诸如柠檬酸钠、或碳酸镁或钙、或碳酸氢镁或钙。片剂和烷基可以附加地准备肠衣。用于口腔给药的液体极性包括药学上可接受乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，它们本有本领域常用的惰性稀释剂(例如水)。上述组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)和/或香味剂。
“肠胃外给药”包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、胸骨内注射和灌注。可注射制剂(例如无菌的可注射水性或油性悬浮液)可以根据已知技术采用适当的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂配制。可接受的载体材料包括例如水、1，3-丁二醇、Ringer溶液、等压氯化钠溶液、温和的非挥发性油(例如合成甘油单酯或单酯二酯)、右旋葡萄样、甘露醇、脂肪酸(例如油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如离子性和非离子性洗涤剂)、和/或聚乙二醇(例如PEG400)。
用于胃肠外给药的制剂可以例如由无菌粉末或颗粒制成，该无菌粉末或颗粒具有在口腔给药的制剂中使用的上述载体材料中的一种或多种。化合物可以溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。可以根据需要采用适当的酸、碱或缓冲液调节pH。
通用合成方法
可以采用如下示意图A和B中描述的方法制备此后实施例中说明的式(I)化合物以及用于制备该式(I)化合物所必需的中间体。本领域技术人员将认识到：本发明的化合物可以通过不同于本文具体说明的那些方法制备，例如根据已知技术对本文所述方法进行适应性调节。在如下方法中，除非另有声明，否则基团X、R1、R2、和R3 1-4与上述对式(I)化合物所述一样。
示意图A
Figure BPA00001212166500501
可以采用碱和烷基化试剂对起始化合物1进行处理，起始化合物1中，X是碳或氮，R*是羧基保护基团，诸如烷基或芳烷基。示例性的碱包括氢化钠、叔丁氧化钾、六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazide)钠和碳酸钾，示例性的烷基化试剂包括R1-L，其中L是离去基团，诸如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，R1如在通式(I)的说明中的描述一样。该反应通常生成区域异构体的混合物，其中，烷基化通常根据碱和烷基化试剂在吲唑环的N1位上或在N2位上发生。通过色谱分离法或对粗产物混合物进行重结晶分离所需N1-烷基化的区域异构体的纯净形式。采用水性碱(诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)对烷基化产物进行皂化，从而得到化合物2。
可以通过本领域普通技术人员已知的用于多肽键合成的反应条件[参见例如Bodanszky and Bodanszky，The Practice of Peptide Chemistry，Springer-Verlag(1984)；Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag(1984)；Han，S-Y and Kim，Y-A，Tetrahedron，vol.60，pp 2447-2467(2004)]使化合物2与胺3偶联，从而得到式(I)化合物。使化合物2的羧基活化从而与胺发生反应的示例性试剂包括碳二酰亚胺试剂，诸如N，N’-二环己基碳二酰亚胺(DCC)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亚胺，其单独使用或与1-羟基苯并三唑(HOBt)组合使用；和脲鎓(uronium)试剂，诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)和O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)。
示意图B
Figure BPA00001212166500511
可以根据Johnson，B.L.；Rodgers，J.D.Syn.Comm.2005，35，2681-2684的中的过程如示意图B中所示由化合物4制备起始化合物1，其中，X是碳，R*是羰基保护基团，诸如烷基或芳烷基。由此，化合物4通过碱催化的开环反应接着进行重氮化作用而转换成化合物5。对化合物5进行还原从而生成化合物6，接着进行闭环，从而得到化合物7。采用适当的式R*-OH醇和酸催化剂对化合物7进行酯化，从而得到化合物1。
可以根据如下文献[参见例如Lynch，B.M.等人的Canadian Journal of Chemistry，vol.66，pp 420-428(1988)；Huang，S.等人的Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，vol.17，pp1243-1245(2007)；Lin，R.等人的Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，vol.17，pp 4297-4302(2007)]中的已知方法制备起始化合物1，其中，X是氮，R*是羰基保护基团，诸如烷基或芳烷基。
胺化合物3(R2-NH2)是可商购的，或者容易通过本领域已知的方法如本文代表性制备例的方案中所述进行制备。
本发明的化合物可通过本文的方法、实例和制备例部分中所述的方法制备，或者可通过利用本领域已知的方法对其进行适当变形得到的方法制备。应当理解到，为了有效组装所需化合物，本文涉及的合成转换可以以各种不同的次序实施。化学领域技术人员根据经验判断用于合成特定目标化合物最有效的反应次序。
可以通过常规方法对本发明的化合物、盐和溶剂化合物(包括水合物)进行分离和纯化。
可以通过常规技术实现非对映异构体的分离，例如对式(I)化合物或其适当的盐或衍生物的立体异构混合物进行色谱分离或HPLC分离。式(I)化合物的各种对映异构体也可以由相应的光学纯中间体制备，或者可以通过拆分制备，所述拆分诸如为利用适当的手性载体对相应的外消旋体进行色谱分离，或者对通过相应的外消旋体与适当的光学活性酸或碱的反应而形成非对映异构盐进行分级结晶。
生物评价
用于评价生物活性的方法：
通过如下过程确定本发明的化合物对人CB1受体的结合亲合性和其它生物活性。
薄膜制备方法：使表达人CB1受体的人类胚胎肾脏(HEK)细胞在四环素诱导促进剂的转录调节下在不含丙酮酸钠的Dulbecco’s Modified基本培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中生长，所述培养基包含10％的不含四环素的胎牛血清(Clonetech，Mountain View，CA)、100μg/ml潮霉素(Calbiochem，San Diego，CA)和5ug/ml杀稻瘟菌素(Invitrogen)。通过如下诱导CB1受体表达：添加1μg/ml强力霉素(Calbiochem)，然后孵育额外24小时。使用细胞分裂缓冲液(Invitrogen)使细胞从烧瓶中释放出来。细胞在500XG下离心5分钟从而形成小球。通过将细胞再次悬浮在冰冷的TEE缓冲液(25mM Tris pH 7.4、5mM EDTA、5mM EGTA、全蛋白酶抑制剂(Roche，Basel，Switzerland))中来制备薄膜。采用杜恩斯均化仪(douncehomogenizer)冲击12次使细胞溶解。未溶解的细胞通过在500XG下离心5分钟从而形成小球。薄膜通过在25000XG下离心30分钟从而形成小球。将薄膜再次悬浮于TEE中，杜恩斯冲击12次，然后在25000XG下30分钟再次形成小球。将薄膜球再次悬浮于50mM Tris pH 7.4、100mMNaCl、3mM MgCl2、0.2mM EGTA、全蛋白酶抑制剂(Roche)中。利用Micro-BCA蛋白质试剂盒(Pierce，Rockford，IL)采用BSA作为标准测定蛋白质浓度。快速冷冻薄膜，然后储存在-80摄氏度下备用。
结合实验：50μl的测试化合物与50μl的[3H]CP-55，940(PerkinElmer，Boston，MA)(最终浓度＝500pM)和150μl的薄膜匀浆(1μg/孔)一起在聚丙烯96孔板(Corning，Acton，MA)上进行孵育。最终的反应条件是50mM Tris pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2、0.2mM EGTA、0.04％BSA。通过采用50μM WIN-55，212-2(Tocris，Ellisville，MO)孵育来确定非特异性结合。在室温下孵育60分钟后，利用FilterMate Plate Harvester(Perkin Elmer)通过真空过滤通过Unifilter GF/B-96过滤器(Perkin Elmer)来收获反应，所述过滤器已经预先浸泡在含有0.5％BSA的试验缓冲液(Sigma，St.Louis，MO)中。过滤器采用50mM Tris pH 7.4，0.025％Tween-20冲洗四次，并在50摄氏度下干燥至少30分钟。每个孔中添加40μl的Microscint-20(Perkin Elmer)，然后采用Top-Count Microplate Scintillation计数仪(Perkin Elmer)计数。分析结合数据，并且利用Graph Pad Prism 4.0软件计算EC50和Ki数值。
GTPγS结合
薄膜制备方法：使表达人CB1受体的CHO细胞在包含10％胎牛血清(Invitrogen)、1％双抗(pen/strep)(Invitogen)、1％非基本氨基酸(Invitrogen)和500μg/ml G418(Invitrogen)的Ham’s F-12营养培养基(Invitrogen)中生长至80％汇合。使用细胞分裂缓冲液(Invitrogen)使细胞从烧瓶中释放出来。细胞在500XG下离心5分钟从而形成小球。通过将细胞再次悬浮在冰冷的试验缓冲液(25mM Tris pH 7.4、5mM EDTA、5mMEGTA、全蛋白酶抑制剂(Roche))中来准备薄膜。采用杜恩斯均化仪(dounce homogenizer)冲击12次使细胞溶解。未溶解的细胞通过在500XG下离心5分钟从而形成小球。薄膜通过在25000XG下离心30分钟从而形成小球。将薄膜再次悬浮于TEE中，杜恩斯冲击12次，然后在25000XG下30分钟再次形成小球。将薄膜球再次悬浮于50mM Tris pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2、0.2mM EGTA、全蛋白酶抑制剂(Roche)中。利用Micro-BCA蛋白质试剂盒(Pierce，Rockford，IL)采用BSA作为标准测定蛋白质浓度。快速冷冻薄膜，然后储存在-80摄氏度下备用。
GTPγS结合：40μl的测试化合物与20μl的[35S]GTPγS (Perkin Elmer)(1250Ci/毫摩)和140μl的薄膜匀浆(5μg/孔)一起在聚丙烯96孔板(Corning)上进行孵育。最终的反应条件是50mM Tris pH 7.4、100mM NaCl、3mMMgCl2、0.2mM EGTA、0.04％BSA。在37摄氏度下孵育45分钟后，利用FilterMate Plate Harvester(Perkin Elmer)通过真空过滤通过UnifilterGF/B-96过滤器(Perkin Elmer)来收获反应。过滤器采用冰冷的50mM TrispH 7.4，3mM MgCl2、0.2mM EGTA冲洗四次，并在50摄氏度下干燥至少30分钟。每个孔中添加40μl的Microscint-20(Perkin Elmer)，然后采用Top-Count Microplate Scintillation计数仪(Perkin Elmer)计数。分析结合数据，并且利用Graph Pad Prism 4.0软件计算EC50数值。
上述试验方案用于测定生物活性。我们测量得到的本发明的某种化合物对人CB1受体的ki为0.01-1000nM。本发明测量得到的本发明的某些化合物在GTPγS试验中对人CB1受体的EC50为0.1-5000nM。表1表示一些示例性化合物的某些生物活性。
表1：CB1结合亲合性和激动作用
 实例号  CB1Ki(nM)  GTPγS EC50(nM)
  1  0.36  0.98
  2  0.9  23.2
  3  49.9  298
  4  708  ND*
  5  954  ND*
  6  12.6  160
  7  2.04  12.9
  8  118  209
  9  84.2  ND*
  10  1.91  37.5
  11  0.29  0.55
  12  11.5  302
  13  0.73  11.9
  17  4.69  149
  19  2.57  20.5
  20  51.1  216
  27  0.33  14.7
  28   2.05   121
  30   9.22   78.9
  33   0.24   0.92
  34   154   ND*
  35   35.3   271
  38   0.14   2.42
  43   27.1   101
  45   8.79   21.4
  65   3.85   90
  67   46.5   827
  68   4.61   90.1
  69   18.8   183
  71   8.85   314
  73   22.9   217
  77   5.39   48.1
  78   0.59   2.88
  79   2.02   27.1
  80   0.21   1.82
  81   0.32   0.98
  82   1.12   22.1
  83   15.3   720
  85   1.72   16.1
  86   2.75   34.2
  87   2.26   46.1
  88   15.4   132
  89   63.4   539
  90   27.4   385
  91   1.87   53.8
  92   14.1   265
  93   14.3   41.8
  94   27.5   77
  95   2.22   13.7
  96   1.18   16.9
  97   1.04   16.7
  98   0.98   8.63
  99   0.18   0.5
  103   2.68   9.08
  108   3.78   27
  109   8.14   110
  110   28.9   237
  111   0.72   9.73
  112   0.51   31.8
  113   7.79   188
  115   1.09   8.72
  116   13.5   49.6
  117   9.54   168
  118   0.7   23.8
  120   3.05   40
  122   0.73   13.1
  126   0.97   2.55
  127   32.8   136
  128   0.97   3.58
  129   12.6   106
  130   14.7   72.7
  131   0.6   13.2
  133   0.55   6.35
  134   32.7   326
  135   3.47   14.3
  136   10.7   115
  137   0.69   1.69
  139   0.82   6.36
  140   39.3   645
  141   9.42   41.1
  148   1.8   32.2
  151   1.63   6.3
  154   0.53   4.81
  160   1.45   32.3
  163   4.45   180
  166   5.14   132
  170   0.27   0.7
  171   0.42   0.44
  172   0.42   0.42
  173   2.37   5.12
  174   1.1   1.81
  175   0.19   0.64
  176   0.22   0.51
  177   0.28   0.31
  178   0.56   1.61
  179   0.87   5.41
  180   0.37   3.81
  181   0.1   0.33
  182   0.34   2.23
  183   0.26   0.83
  184   0.37   3.94
  185   0.51   10.2
  186   0.19   1.03
  187   0.09   1.09
  198   1.19   7.07
  199   1.32   8.94
  200   4.8   35
  201   14.2   70.1
  202   0.8   3.07
  203   10.2   63.2
  211   3.08   18.3
  212   52.1
  213   15.7   57.7
  214   3.87   23.4
  215   7.69   41.3
  216   225
  217   ＞400
  218   7.92   360
  219   ＞400
  220   1.26   3.78
  221   87.5
  222   21.4
  223   1.12   4.76
  224   6.77   19.3
  225   6.3   26.9
  226   0.18   0.73
  227   ＞400
  228   4.26   15.1
  229   31.3
  230   6.5   31.4
  231   2.25   5.12
  232   54.2
  233   2.45   11.5
  234   13.4   36.1
  235   222
  236   0.94   3.91
  237   ＞400
  238   6.46   25.7
  239   46.8
  240   152
  241   1.65   5.72
  242   0.36   3.37
  243   11.3   91.3
  244   2.42   16.2
  245   2.61   12.4
  246   6.58   69
  247   0.65   0.95
  248   108
  249   2.51   16.3
  250   3.72   18.1
  251   0.51   2.33
  252   205
  253   4.5   26
  254   12.3   153
  255   13.1   130
  256   98.6
  257   224
  258   ＞400
  259   132
  260   ＞400
  261   76.7
  262   8.25   38.9
  263   8.36   100
  264   6.75   103
  265   13.1   82
  266   0.94   4.34
  267   78
  268   ＞400
  269   23.8
  270   0.76   2.62
  271   2.91   24.9
  272   ＞400
  273   ＞400
  274   ＞400
  275   ＞400
  276   ＞400
  277   31.7
  278   68.8
  279   54.1
  280   176
  281   4.83   37.4
  282   0.17   0.78
  283   ＞400
  284   1.03   12.3
  285   27.9
  286   5.74   36.1
  287   ＞400
  288   1.18   9.53
  289   5.13   35.8
  290   92
  291   1.2
  292   5.25   19
  293   ＞400
  294   ＞400
  295   9.17   64.3
  296   64.1
  297   124
  298   182
  299   8.56   23.8
  300   5.85   121
  301   70.3
  302   5.41   33.1
  303   2.27   11
  304   152
  305   18   86.4
  306   0.78   1.39
  307   1.27   1.56
  308   2.63   5.55
  309   1.59   2.59
  310   1.48   2.1
  311   147
  312   178
  313   273
  314   130
  315   2.91   8.67
  316   243
  317   31.1
  318   68.7
  319   45.8
  320   12   63.2
  321   1.58   16.6
  322   8.89   109
  323   2.99   22.5
  324   0.15   2.6
  325   1.97   5.33
  326   15.8   53.2
  327   4.19   18.1
  328   0.71   1.7
  329   2.93   8
  330   0.2   0.41
  331   2.2   9.9
  332   15   27.3
  333   1.49   3.75
  334   1.72   9.41
  335   3.21   14.9
  336   0.11   0.52
  337   3.48   21.1
  338   3.43   24.9
  339   5.36   21.6
  340   2.59   7.22
  341   3.74   13.9
  342   20.5
  343   216
  344   10.1   60.2
  345   0.61   1.69
  346   5.14   12.1
  347   24.4
  348   7.83   19.7
  349   101
  350   229
  351   24.3
  352   4.14   49.5
  353   72.8
  354   11.7   ＞500
  355   52.9
  356   32.6
  357   2.93   48.6
  358   4.89   7.46
  359   47.2
  360   73.5
  361   41.6
  362   125
  363   57.8
  364   20.9
  365   11.9   34.8
  366   241
  367   41.4
  368   2   4.55
  369   28.1
  370   132
  371   54.8
  372   22.6
  373   14.6   11.6
  374   7.33   12.5
  375   7.92   31.4
  376   1.52   4.4
  377   22.5
  378   158
  379   ＞400
  380   ＞400
  381   15.3   26.9
  382   238
  383   ＞400
  384   286
  385   166
  386   209
  387   ＞400
  388   ＞400
  389   ＞400
  390   ＞400
  391   ＞400
  392   ＞400
  393   ＞400
  394   ＞400
  395   41.2   30.8
  396   239
  397   243
  398   5.8   26.6
  399   ＞400
  400   12.3   28.1
  401   ＞400
  402   277
  403   ＞400
  404   13.1   38.2
  405   48.1
  406   89.7
  407   36.2
  408   ＞400
  409   73
  410   104
  411   3.73   21.3
  412   ＞400
  413   14   52
  414   7.61   38.6
  415   8.69   10.8
  416   9.26   47.1
  417   7.84   25.7
  418   0.78   4.07
  419   110
  420   11.2   43.7
  421   2.88   17.2
  422   4.67   19.6
  423   5.19   30.8
  424   1.28   10.2
  425   0.92   3.36
  426   90
  427   15   50.5
  428   0.89
  429   0.44
  430   18.2
  431   13.6
  432   15.7   101
  433   35.5
  434   55.1
  435   6.5
  436   1.13
  437   2.79
  438   10.9   20
  439   3.26
  440   104
  441   ＞400
  442   ＞400
  443   ＞400
  444   ＞400
  445   ＞400
  446   168
  447   170
  448   ＞400
  449   ＞400
  450   241
  451   ＞400
  452   ＞400
  453   ＞400
  454   ＞400
  455   33.6
  456   43.8
  457   1.77   108
  458   120
  459   2.78   17.7
  460   24.6
  461   ＞400
  462   2.29   13
  463   274
  464   58
  465   ＞400
  466   ＞400
  467   53.8
  468   23.5
  469   80.7
  470   11.2   33.7
  471   ＞400
  472   19.6   52.7
  473   17   41.8
  474   41.2
  475   141
  476   6.48   31.4
  477   28.3
  478   21.3   23.7
  479   13.4   131
  480   15.3   42.6
  481   52.6
  482   12.1   22.2
  483   84
  484   ＞400
  485   152
  486   43.9
  487   109
  488   5.61   21.4
  489   127
  490   12.4   63.1
  491   88.5
  492   1.32   9.71
  493   0.95   9.94
  494   0.34   1.17
  495   130
  496   16.5   30.2
  497   16.7   59.5
  498   16.4   38.3
  499   18.3   204
  500   10.1   47.4
  501   24.2   16.8
  502   17.3   36.9
  503   321
  504   21.3   132
  505   301
  506   1.3   8.97
  507   212
  508   2.71   16.2
  509   0.45   7.55
  510   6.87   24.8
  511   0.68   6.7
  512   8.4   31.4
  513   2.3   13.7
  514   3.03   33.3
  515   37.5
  516   4.28   44.6
  517   15.9   111
  518   1.8   13.6
  519   0.95   5.77
  520   1.88   10.1
  521   ＞400
  522   ＞400
  523   5.22   2.8
*ND＝未测试
实施例和制备例
以如下非限制性实施例和制备例阐述本发明，其中，除非另有声明，所有操作都在室温或环境温度下实施，即在18至25摄氏度的范围内；溶剂的蒸发利用旋转蒸发器在减压下、至多60摄氏度的浴温下实施；反应通过薄层色谱(TLC)监测，反应时间仅为了说明；所列出的熔点(mp)未经校正(多晶型可以导致不同的熔点)；所有分离出的化合物的结构和纯度通过至少一种如下技术确定：TLC(经Merck硅胶60F254预涂布的TLC板或将Merck NH2凝胶(经胺涂布的硅胶)F254s预涂布的TLC板)、质谱、核磁共振(NMR)、红外吸收光谱(IR)或微量分离。所给出的产率仅为了说明。利用SCX弹药筒(Varian BondElute)实施阳离子交换柱处理，这采用甲醇进行预调节。快速柱色谱利用Merck硅胶60(63-200□m)、Wako硅胶300HG(40-60□m)、Fuji Silysia NH凝胶(胺涂布的硅胶)(30-50□m)、Biotage KP-SIL(32-63□m)或Biotage氨基SILICA(胺涂布的硅胶)(40-75□m)实施。制备TLC利用经Merck硅胶60F254预涂布的TLC板(0.5或1.0mm厚)。低分辩的质谱数据(EI)在Integrity(Waters)质谱仪上得到。低分辩的质谱数据(ESI)在ZMDTM或ZQTM(Waters)和质谱仪上得到。NMR数据在270MHz(JEOL JNM-LA 270色谱仪)、300MHz(JEOLJNM-LA300色谱仪)或600MHz(Bruker AVANCE 600色谱仪)上得到，除非另有声明，其使用氘代氯仿(99.8％D)和二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以每百万份计(ppm)；所用的常规缩写是：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰等。IR光谱通过傅立叶转换红外光谱仪(ShimazuFTIR-8300)测定。化学符号具有它们通常的含义：bp(沸点)，mp(熔点)，rt(室温)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩)，eq.(当量)，quant.(定量产率)。如下缩写可用在实例中：CDI(N，N’-羰基二咪唑)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，EDC.HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐)，HATU[2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲]，TBTU[2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲]，EtOH(乙醇)，HOBt(1-羟-1H-苯并三唑)，MeOH(甲醇)，THF(四氢呋喃)和TFA(三氟乙酸)。Rf指通过LC/MS(Waters 2790)在如下条件下测定的保留时间：
柱子：Xterra、C18、5μm，4.6x 50mm(40摄氏度)
流速：2.0mL/min
梯度：水/MeOH/1％HCO2H aq.＝90/5/5to 0/95/5
总运行时间：2.5分钟
实施例1：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500691
步骤1：1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
Figure BPA00001212166500701
向在冰浴中冷却的吲唑-3-羧酸甲酯(1.0g，5.67mmol)在无水THF(30ml)中的溶液中缓缓添加固体叔丁氧化钾(694mg，6.18mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下添加4-氟苄基溴化物(1.1ml，8.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后通过添加水淬灭，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶(100-200目)上纯化残余物，其中利用15％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到纯产物1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(1.5g，产率92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.04(s，3H)、5.66(s，2H)、6.95-7.00(m，2H)、7.18-7.22(m，2H)、7.28-7.39(m，3H)、8.22-8.24(m，1H)。FIA-MS：285.2[M+H]+、307.2[M+H+Na]+。
步骤2：1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸
Figure BPA00001212166500702
向溶解在甲醇中的1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(300mg，1.05mmol)的溶液中添加1M NaOH(2mL)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。反应完成后，将混合物蒸发至干燥。将残余物溶解在水中，并用1NHCl中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，并浓缩，从而得到白色固体状所需产物1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(280mg，产率98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.76(s，2H)、7.14-7.18(m，2H)、7.29-7.35(m，3H)、7.45-7.49(m，1H)、7.85(d，J＝8.4Hz，1H)、8.09(d，J＝8.0Hz，1H)、13.1(br s，1H)。FIA-MS：271.3[M+H]+、293.3[M+H+Na]+。
步骤3：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500711
将1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(100mg，0.37mmol)、L-叔-亮氨酰胺(制备例1，73.5mg，0.56mmol)、EDC.HCl(108mg，0.56mmol)、HOBt(76mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.33mL，1.88mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后，在反应完成后，将水加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并将有机层在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，从而得到粗制产物，该粗产物通过柱色谱在硅胶(100-200目)上纯化，其中使用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到白色固体状纯产物N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(70mg，产率49％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.10(s，9H)、4.53(s，1H)、5.71(s，2H)、7.02-7.06(m，2H)、7.26-7.32(m，3H)、7.40-7.44(m，1H)、7.59(d，J＝8.8Hz，1H)、8.21(d，J＝8.0Hz，1H)。FIA-MS：383.2[M+H]+、405.1[M+H+Na]+。
实施例2：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(实施例1，步骤2，100mg，0.37mmol)、L-叔-亮氨酰胺(65.5mg，0.56mmol)、EDC.HCl(108mg，0.56mmol)、HOBt(76mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.33mL，1.88mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后，在反应完成后，将水加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并将有机层在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，从而得到粗制产物，该粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化，其中使用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到白色固体状纯产物N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(88mg，产率64％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.03(d，J＝6.8Hz，3H)、1.05(d，J＝6.8Hz，3H)、2.14-2.24(m，1H)、4.50(d，J＝6.4Hz，1H)、5.71(s，2H)、7.02-7.06(m，2H)、7.26-7.32(m，3H)、7.40-7.44(m，1H)、7.59(d，J＝8.8Hz，1H)、8.21(d，J＝8.0Hz，1H)。FIA-MS：369.2[M+H]+、391.3[M+H+Na]+。
实施例3：N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500721
将1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(实施例1，步骤2，100mg，0.37mmol)、(S)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(84.7mg，0.56mmol)、EDC.HCl(108mg，0.56mmol)、HOBt(76mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.33mL，1.88mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后，在反应完成后，将水加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并将有机层在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，从而得到粗制产物，该粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化，其中使用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到白色固体状纯产物N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(90mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：5.68(s，1H)、5.70(s，2H)、7.01-7.05(m，2H)、7.24-7.43(m，7H)、7.53-7.59(m，3H)、8.18(d，J＝8.4Hz，1H)。FIA-MS：403.3[M+H]+、425.1[M+H+Na]+。
实施例4：N-α-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-L-苯基丙氨酰胺
Figure BPA00001212166500731
将1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(实施例1，步骤2，100mg，0.37mmol)、L-苯基丙氨酰胺(92mg，0.56mmol)、EDC.HCl(108mg，0.56mmol)、HOBt(76mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.33mL，1.88mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后，在反应完成后，将水加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并将有机层在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，从而得到粗制产物，该粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化，其中使用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到白色固体状N-α-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-L-苯基丙氨酰胺(55mg，产率32％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：3.08-3.26(m，3H)、5.67(s，2H)、7.02-7.06(m，2H)、7.17-7.30(m，8H)、7.38-7.42(m，1H)、7.58(d，J＝8.8Hz，1H)、8.14(d，J＝8.4Hz，1H)。FIA-MS：417.2[M+H]+。
实施例5：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤1：1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
Figure BPA00001212166500741
向在冰浴中冷却的吲唑-3-羧酸甲酯(200mg，1.14mmol)在无水THF(6ml)中的溶液中缓缓添加固体叔丁氧化钾(138.8mg，1.23mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下添加3-氯甲基-5-甲基异噁唑(235mg，1.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。该反应通过添加水淬灭，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残余物，其中利用15％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(150mg，产率42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.32(s，3H)、4.05(s，3H)、5.70(s，2H)、5.84(s，1H)、7.30-7.34(m，1H)、7.41-7.45(m，1H)、7.53(d，J＝8.4Hz，1H)、8.20-8.22(m，1H)。FIA-MS：272.3[M+H]+、294.1[M+H+Na]+。
步骤2：1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸
Figure BPA00001212166500742
向1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(500mg，1.84mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加1M NaOH(3mL)。将混合物在环境温度下搅拌4小时。反应完成后，将混合物蒸发至干燥。将残余物溶解在水中，并用1N HCl酸化至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，并浓缩，从而得到白色固体状1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸(450mg，产率95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.32(s，3H)、5.83(s，2H)、6.05(s，1H)、7.34(t，J＝7.6Hz，1H)、7.48-7.83(m，1H)、7.82(d，J＝8.4Hz，1H)、8.09(d，J＝8.0Hz，1H)、13.1(br s，1H)。FIA-MS：258.3[M+H]+、280.2[M+H+Na]+。
步骤3：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500751
将1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸(100mg，0.39mmol)、L-叔-亮氨酰胺(制备例1，77.48mg，0.59mmol)、EDC.HCl(114.25mg，0.59mmol)、HOBt(80.5mg，0.59mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.35mL，2.01mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后，在反应完成后，将水加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并将有机层在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，从而得到粗制产物，该粗产物通过柱色谱在硅胶(100-200目)上纯化，其中使用70％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到白色固体状N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(45mg，产率30％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.09(s，9H)、2.34(s，3H)、4.52-4.54(m，1H)、5.75(s，2H)、6.01(s，1H)、7.28-7.32(m，1H)、7.45-7.48(m，1H)、7.65(d，J＝8.8Hz，1H)、8.22(d，J＝8.0Hz，1H)。FIA-MS：370.4[M+H]+、392.3[M+H+Na]+。
实施例6：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500761
步骤1：1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
Figure BPA00001212166500762
向在冰浴中冷却的吲唑-3-羧酸甲酯(200mg，1.14mmol)在无水THF(6ml)中的溶液中缓缓添加固体氢化钾(840mg，7.5mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下添加2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(294mg，1.79mmol)在DMF(1mL和1mL三乙胺中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在60℃下搅拌12小时。该反应通过添加水淬灭，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶(100-200目)上纯化残余物，其中利用15％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(100mg，产率33％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.91(s，3H)、5.89(s，2H)、7.17(d，J＝8.0Hz，1H)、7.29-7.38(m，2H)、7.49(t，J＝7.2Hz，1H)、7.74-7.83(m，2H)、8.10(d，J＝8.0Hz，1H)、8.47(br s，1H)。MS 268.1[M+H]+。
步骤2：1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-羧酸
Figure BPA00001212166500763
向1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(350mg，1.31mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加1M NaOH(3mL)。将混合物在环境温度下搅拌6小时。反应完成后，将混合物蒸发至干燥。将残余物溶解在水中，并用1NHCl酸化至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，并浓缩，从而得到微黄色的固体状所需产物1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-3-羧酸(150mg，产率45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.87(s，2H)、7.15(d，J＝8.0Hz，1H)、7.29-7.34(m，2H)、7.46(t，J＝7.6Hz，1H)、7.74-7.79(m，2H)、8.10(d，J＝8.4Hz，1H)、8.48(d，J＝4.4Hz，1H)、13.1(br s，1H)。FIA-MS：254.3[M+H]+、276.2[M+H+Na]+。
步骤3：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500771
将1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-羧酸(100mg，0.39mmol)、L-叔-亮氨酰胺(制备例1，78.4mg，0.60mmol)、EDC.HCl(115.6mg，0.60mmol)、HOBt(81.4mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.35mL，2.01mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后，在反应完成后，将水加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并将有机层在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，从而得到粗制产物，该粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化，其中使用70％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到白色固体状N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(105mg，产率73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.97(s，9H)、4.45(d，J＝9.6Hz，1H)、5.89(br s，2H)、7.16(d，J＝7.6Hz，1H)、7.27-7.31(m，3H)、7.43-7.45(m，1H)、7.57(d，J＝9.6Hz，1H)、7.71-7.76(m，3H)、8.18(d，J＝8.0Hz，1H)、8.48(d，J＝4.8Hz，1H)。FIA-MS：366.4[M+H]+、388.3[M+H+Na]+。
实施例7：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500781
步骤1：1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
向60％氢化钠(0.157g，3.92mmol)在无水THF(15mL)中的浆液中添加6-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(1.0g，3.92mmol)。添加期间，产生气体。在室温、氮气氛下搅拌30分钟后，添加苄基溴化物(0.68g，3.98mmol)，然后将混合物在室温下搅拌整夜。使混合物在盐水和乙酸乙酯间分配。分离各层，然后将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶(70g)上纯化，其中使用30％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到0.996g(73.6％)标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.08(s，3H)5.68(s，2H)7.24(dd，J＝7.51、1.71Hz，2H)7.31-7.38(m，3H)7.43(dd，J＝8.53、1.37Hz，1H)7.54-7.58(m，1H)8.13(d，J＝8.53Hz，1H)。
步骤2：1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-羧酸
Figure BPA00001212166500783
向1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(0.907g，2.63mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中添加1N NaOH(5.0mL，5.0mmol)。将混合物加热至50℃并保持2小时，然后冷却至室温。将混合物用1N HCl酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并乙酸乙酯萃取物，将其在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩，从而得到0.7969g(91.6％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.59(d，J＝3.07Hz，2H)7.10-7.17(m，3H)7.18-7.26(m，4H)7.31-7.37(m，1H)8.33-8.40(m，1H)。
步骤3：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500791
向1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(0.7969g，2.406mmol)在THF中的混合物中添加L-叔-亮氨酰胺盐酸盐(制备例1，0.401g，2.41mmol)、二异丙基乙基胺(1.5mL、2.41mmol)和HATU(0.915g，2.41mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在盐水和乙酸乙酯间分配。分离各层，然后将有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。该混合物包含一些来自HATU的四甲基脲。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用盐水洗涤6次，在无水硫酸镁上干燥，在减压下浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶(70g)上纯化，其中，使用50∶40∶10乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷作为洗脱液，从而得到0.7598g(71％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17(s，9H)4.57(d，J＝9.22Hz，1H)5.57(br.s.，1H)5.63(s，2H)6.02(br.s.，1H)7.16-7.25(m，3H)7.30-7.38(m，3H)7.44(dd，J＝8.88，1.71Hz，1H)7.70(d，J＝9.56Hz，1H)8.54(d，J＝1.71Hz，1H)。
实施例8：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-吡啶-3-基-1H-吲唑-3-甲酰胺
向N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例25，0.1011g，0.228mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5.0mL)和水(2.0mL)中的混合物中添加磷酸氢钾(0.12g，0.684mmol)和3-吡啶硼酸(0.0841g，0.684mmol)。使氮气鼓泡通过混合物5分钟，此时添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.018g，0.025mmol)，然后将混合物在氮气下加热至80℃，保持整夜。停止对混合物加热，并使其冷却至室温。将混合物在盐水和乙酸乙酯间分配，然后分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤四次，然后在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶(20g)上纯化，其中使用乙酸乙酯作为洗脱液，从而得到0.0633g(63％)标题化合物：C26H27N5O2的MS(ESI+)m/z 442.2243(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(s，9H)4.44(d，J＝10.25Hz，1H)5.79(s，2H)7.17(br.s.，1H)7.21-7.27(m，3H)7.27-7.34(m，2H)7.45(dd，J＝8.05，5.12Hz，1H)7.61(d，J＝9.52Hz，1H)7.66(br.s.，1H)7.76(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.82-7.90(m，1H)8.00-8.08(m，1H)8.37(s，1H)8.49-8.59(m，1H)8.85(d，J＝1.46Hz，1H)。
实施例9：N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸
Figure BPA00001212166500802
步骤1：((S)-2-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基丁酰-氨基)乙酸苄酯
Figure BPA00001212166500811
向1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(实施例1，步骤2，114mg，0.42mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙基胺(0.5mL、2.96mmol)、EDC.HCl(121mg，0.63mmol)、HOBT(86mg，0.63mmol)，然后将其在室温下、氮气氛下搅拌1小时。然后，添加(2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)乙酸苄酯盐酸盐(制备例3，200mg，0.63mmol)，并继续在室温下搅拌18小时。反应完成时(通过TLC监测，Rf＝0.5；溶剂体系：在己烷中30％乙酸乙酯，采用UV或碘可见到斑点)，将溶液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水(25mL)洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩，从而得到粗产物(200mg)。使该粗产物进行柱色谱分离，其中使用100-200目的硅胶，采用15-20％乙酸乙酯-己烷洗脱，从而得到粘稠的半固体状((S)-2-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基丁酰氨基)乙酸苄酯(193mg，产率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.99(s，9H)、3.87-3.93(dd，J＝8.4，17.2Hz，1H)、3.99-4.05(dd，J＝6，17.6Hz，1H)、4.57(d，J＝10Hz，1H)、5.12(s，2H)、5.78(s，2H)、7.15(t，J＝8.8Hz，2H)、7.28-7.35(m，8H)、7.46(t，J＝8Hz，1H)、7.61(d，J＝9.6Hz，1H)、7.79(d，J＝8.8Hz，1H)、8、17(d，J＝8Hz，1H)、8.80(t，J＝6Hz，1H)。FIA-MS：531.0[M+H]+、553.3[M+H+Na]+。
步骤2：N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸
Figure BPA00001212166500821
向已被氮气冲洗过的((S)-2-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羰基]-氨基)-3，3-二甲基丁酰氨基)乙酸苄酯(96mg，0.181mmol)在纯乙醇(5mL)中的溶液中添加10％碳上钯(10mg)，然后将所得混合物在氢气(1atm)下、室温下搅拌5小时。反应完成时(通过TLC监测，Rf＝0.1；溶剂体系：乙酸乙酯，采用UV或碘可见到斑点)，使混合物过滤通过硅藻土床，然后蒸发滤液，从而得到白色固体状N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸(40mg，产率50.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.00(s，9H)、3.75(dd，J＝6，18Hz，1H)、3.85(dd，J＝6，17Hz，1H)、4.56(d，J＝10Hz，1H)、5.78(s，2H)、7.16(m，2H)、7.27-7.33(m，3H)、7.46(t，J＝8Hz，1H)、7.62(d，J＝10Hz，1H)、7.80(d，J＝9Hz，1H)、8.17(d，J＝8Hz，1H)、8.67(t，J＝6Hz，1H)。FIA-MS：441.2[M+H]+、463.2[M+H+Na]+。
实施例10：1-(4-氰基苄基)-7-氟-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500822
步骤1：7-氟-1H-吲唑-3-羧酸
Figure BPA00001212166500823
这个化合物根据Johnson，B.L.；Rodgers，J.D.Syn.Comm.2005，35，2681-2684的过程制备。在搅拌的同时，将5.28g 7-氟靛红在30ml水中的悬浮液添加到1.30g NaOH在10mL中的溶液中。搅拌所得深红色溶液，直到所有固体都溶解了，然后在冰水浴中对其进行冷却。然后，将该溶液缓缓添加到2.21g NaNO2在10mL水中的冰冷(冰浴)溶液中。然后，将这些合并的溶液缓缓添加到冰冷(冰浴)的硫酸水溶液(3.4mL H2SO4在60mL水中)中。加冰以保持约0℃的温度。在搅拌约10分钟后，将深红色二偶氮鎓溶液缓缓添加到18g SnCl22H2O在30mL浓盐酸的冷冻(0℃，冰浴)溶液中。再次加冰，以保持约0℃的温度。搅拌约1小时后，过滤反应混合物，然后将所得残余物溶解在1N NaOH(60mL)中，并用醚(2x 50mL)洗涤。将所得棕黄色溶液在冰浴中冷却，并采用浓HCl酸化至pH～3(石蕊试纸)，这导致形成了深黄色沉淀物。通过过滤收集沉淀物，并将其用水洗涤，然后在烘箱中干燥整夜，从而得到3.69g(47％)桔色固体状7-氟-1H-吲唑-3-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.35(br s，1H)、13.22(br s，1H)、7.89-7.87(m，1H)、7.26-7.21(m，2H)。MS(ESI)m/z 181(M+H)+。
步骤2：7-氟-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
将30g 7-氟-1H-吲唑-3-羧酸在1200mL无水甲醇中的溶液添加到8mL浓硫酸中。将所得混合物加热至回流，并回流整夜。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(1000mL)稀释。将有机溶液用饱和NaHCO3(2x 250mL)、盐水(2x 250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至棕色固体。通过MPLC(5％-30％乙醚/庚烷)纯化粗制反应物，从而得到20.74g(64％)嫩黄色固体状7-氟-1H-吲唑-3-羧酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.49(br s，1H)、7.85-7.83(m，1H)、7.28-7.21(m，2H)、3.92(s，3H)。MS(ESI)m/z 195(M+H)+。
步骤3：1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
在室温下，通过注射器将1.67g的60％氢化钠在134.0mL无水DMF中的悬浮液滴加到7g 7-氟-1H-吲唑-3-羧酸甲酯在10mL无水DMF中的溶液中。将混合物在室温下搅拌约1小时，然后通过注射器滴加8.02g的4-氰基苄基溴化物在56mL DMF中的溶液。然后将所得混合物加热至60℃，并搅拌整夜。将反应混合物冷却至室温，并通过小心添加水(500mL)来淬灭。水性溶液采用乙酸乙酯萃取(4x 150mL)。将有机溶液用盐水洗涤(2x 200mL)、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至油。通过MPLC(25％-50％乙基醚/庚烷)纯化粗制产物，从而得到7.68g(68.8％)的浅黄色固体状1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-羧酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.0Hz，1H)、7.60(d，J＝7.8Hz，2H)、7.36(d，J＝8.0Hz，2H，7.20-7.28(m，1H)、7.06-7.14(m，1H)、5.85(s，2H)、4.06(s，3H)。MS(ESI)m/z310(M+H)+。
步骤4：1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-羧酸
Figure BPA00001212166500842
在室温下，将6.07g的1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-羧酸甲酯在100mL THF中的溶液添加到20mL的2.5M氢氧化钠中。将所得混合物搅拌整夜。将反应混合物用150mL水稀释，然后将水性溶液用乙醚(3x50mL)洗涤。将水性溶液在冰浴中冷却，并用浓HCl酸化至pH～3，从而得到白色沉淀。通过过滤筹集沉淀物，然后将其用水洗涤，并在减压下干燥，从而得到5.42g(94％)的白色固体状1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(br s，1H)、7.93-7.92(m，1H)、7.79(d，J＝8.2Hz，2H)、7.33-7.26(m，4H)、5.90(s，2H)。MS(ESI)m/z195(M+H)+。
步骤4：1-(4-氰基苄基)-7-氟-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500851
搅拌的同时，将1.05g 1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-羧酸和3.1mL的N，N-二异丙基乙基胺在18mL的DMF中的溶液添加到1.66g HATU中。将所得混合物搅拌10分钟，然后添加908mg的(S)-2-氨基-N-(2-羟乙基)-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐(制备例4)。将所得棕黄色溶液在室温下搅拌整夜。将深棕色反应混合物用水(100mL)稀释。将水性溶液用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(2x 25mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩，从而得到深棕色油。通过MPLC(25-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化粗制反应产物，从而得到1.27g(80％)的灰白色固体状1-(4-氰基苄基)-7-氟-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32(t，J＝5.5Hz，1H，)、7.99-8.06(m，1H)、7.81(d，J＝8.2Hz，1H)、7.66(d，J＝9.7Hz，1H)、7.22-7.37(m，3H)、5.94(s，2H)、4.69(t，J＝5.1Hz，1H)、4.51(d，J＝9.7Hz，1H)、3.41(q，J＝5.7Hz，2H)、3.07-3.27(m，2H)、0.97(s，9H)。MS(ESI)m/z 195(M+H)+。MS(ESI)m/z 452(M+H)+。
实施例11：N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500852
向1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(实施例1，步骤，200mg，0.74mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加TBTU(356mg，1.11mmol)和三乙基胺(0.52mL，3.70mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，添加(S)-5-((2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐(制备例27，328mg，0.89mmol)，并继续搅拌1小时。将反应混合物用水萃取，然后通过相分离管过滤两相溶液。将所得有机溶液浓缩至得到油状粗制产物。利用色谱在硅胶(庚烷/乙酸乙酯)上纯化粗制原料，从而得到无色油状N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(95mg，25％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(s，9H)4.47-4.73(m，3H)5.77(s，2H)7.15(t，J＝8.79Hz，2H)7.23-7.38(m，3H)7.45(t，J＝7.69Hz，1H)7.62(d，J＝10.25Hz，1H)7.79(d，J＝8.79Hz，1H)8.16(d，J＝8.79Hz，1H)8.19(br.s.，1H)8.59(s，1H)9.16(t，J＝5.49Hz，1H)；LC-MS：508[M+H]+
实施例12：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500861
步骤1：1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001212166500862
将1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸(根据文献Lynch，B.M.等人的Can.J.Chem.1988，66，420-428制备；2g，9mmol)悬浮在乙醇(60mL)中，并用HCl气体冲洗5分钟。将所得混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物浓缩，用水稀释，用2M Na2CO3溶液中和，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机成浓缩，并通过色谱利用40-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化残余物，从而得到浅棕色固体状1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯(904mg，40％)。LC-MS；228，[M+H]+。
步骤2：1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001212166500871
将1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯(1.19g，5.23mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加到NaH(230mg，5.75mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至50℃，保持45分钟，然后滴加苄基溴化物(1.79g，10.5mmol)在10mL的DMF中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌整夜。反应混合物通过添加水同时在冰浴中冷却来淬灭，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并浓缩。通过色谱在硅胶上利用40-60％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液纯化残余物，从而得到白色固体状1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯(620mg，42.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(t，J＝7.12Hz，3H)4.37(q，J＝7.25Hz，2H)5.78(s，2H)7.21-7.33(m，5H)7.45(dd，J＝8.06、4.57Hz，1H)8.47(dd，J＝8.06、1.61Hz，1H)8.68(dd，J＝4.56、1.61Hz，1H)。LC-MS；282[M+H]+、304[M+Na]+。
步骤3：1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸
Figure BPA00001212166500872
在室温下，将1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯(620mg，2.2mmol)、1N NaOH(5mL)、THF(5mL)、和乙醇(5mL)搅拌4小时。将反应混合物浓缩、用水稀释，用1N HCl溶液中和。通过过滤收集所得沉淀物，空气干燥，从而得到白色固体状1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸(525mg，94％)。
LC-MS；254[M+H]+、276[M+Na]+。
步骤4：N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001212166500881
将1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸(50mg，0.20mmol)、L-叔-亮氨酰胺(制备例1，49.4mg，0.30mmol)、EDC.HCl(57mg，0.30mmol)、HOBt(40mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.17mL，0.98mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在50℃下搅拌整夜。通过反相HPLC对粗制反应混合物进行纯化，从而得到粘性固体状N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺(7.4mg，10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(s，8H)4.46(d，J＝9.52Hz，1H)5.80(d，J＝2.93Hz，2H)7.22(br.s.，1H)7.25-7.34(m，3H)7.41(dd，J＝8.05，4.39Hz，1H)7.63(d，J＝9.52Hz，1H)7.68(br.s.，1H)8.56(d，J＝9.15Hz，1H)8.68(d，J＝4.39Hz，1H)；LC-MS：365[M+H]+。
制备例：
制备例1：L-叔-亮氨酰胺
Figure BPA00001212166500882
步骤1：[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苄酯
在室温下，向N-[(苄基氧)羰基]-叔-亮氨酸(根据如下文献制备：Emily，M.S.等人的Tetrahedron 2001，57，5303-5320.；3.7g，14mmol)在DMF(80mL)中的溶液中添加氯化铵(900mg，17mmol)、三乙基胺(5.9mL，42mmol)、HOBt(2.8g，18mmol)、和EDC(3.1g，18mmol)。17小时后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应混合物进行，然后将其用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(100mL x 3)、盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱在硅胶(采用己烷/乙酸乙酯(2/1-1/1)洗脱)上纯化残余物，从而得到3.0g(82％)的标题化合物。MS(ESI)m/z 265(M+H)+。
步骤2：L-叔-亮氨酰胺
Figure BPA00001212166500891
向[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苄酯(3.7g，14mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(710mg)。抽空烧瓶，并用H2气体洗涤，该过程重复三次。用H2气(4atm)充满烧瓶，并在室温下搅拌3小时。然后，使反应混合物滤过硅藻土垫，并真空浓缩，从而得到白色固体状标题化合物(粗产物；1.8g)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.59(bs，1H)、5.92(bs，1H)、3.12(s，1H)、1.02(s，1H)。MS(ESI)m/z 131(M+H)+。
制备例2：(S)-2-氨基-N-氨基甲酰基甲基-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐
Figure BPA00001212166500892
步骤1：[(S)-1-(氨基甲酰基甲基氨基甲酰基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001212166500893
向N-Boc-L-t叔-亮氨酸(1.0g，4.327mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙基胺(5.1ml、30.3mmol)、EDC.HCl(1.23g，6.5mmol)、HOBT(880mg，6.5mmol)，并在室温下氮气氛下搅拌30分钟。然后，向其中添加甘氨酰胺盐酸盐(720mg，6.5mmol)，并在室温下继续搅拌18小时。在反应完成(通过TLC监测，Rf＝0.3；溶剂体系40％乙酸乙酯在己烷中，通过KMnO4或碘可见到斑点)后，用蒸馏水(100ml)稀释溶液，然后将其用乙酸乙酯(100ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩，从而得到粗制产物(1.6g)。对粗制混合物进行柱色谱分离，其中使用100-200目硅胶，用30-50％乙酸乙酯-己烷洗脱，从而得到粘性块状所需产物[(S)-1-(氨基甲酰基甲基氨基甲酰基)-2，2-二甲基丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.09g，产率87.9％)。
步骤2：(S)-2-氨基-N-氨基甲酰基甲基-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐：
将[(S)-1-(氨基甲酰基甲基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.09g，3.79mmol)溶解在40ml的4N 1，4-二氧杂环己烷-HCl溶液中，并在室温下、氮气氛下搅拌4小时。在反应完成(通过TLC监测，Rf＝0.1；溶剂体系50％乙酸乙酯在己烷中，通过UV可见到斑点)后，在减压下去除二氧杂环己烷，从而得到粘性半固态所需产物(S)-2-氨基-N-氨基甲酰基甲基-3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐(750mg，产率88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.99(s，9H)、3.56-3.59(m，1H)、3.69-3.72(m，2H)、7.10(br s，1H)、7.47(br s，1H)、8.25(br s，3H)、8.73(br s，1H)。FIA-MS：188.2[M+H]+。
制备例3：((S-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰氨基)乙酸苄酯盐酸盐
步骤1：((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)乙酸苄酯
Figure BPA00001212166500903
在氮气氛下，向N-Boc-L-叔-亮氨酸(1.5g，6.48mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙基胺(8.0mL、45.34mmol)、EDC.HCl(1.89g，9.89mmol)和HOBt(1.34g，9.89mmol)，然后在室温下搅拌1小时。然后，向反应混合物中添加甘氨酸苄基酯(以对甲苯磺酸盐形式)(3.33g，9.89mmol)，并在室温下搅拌另外18小时。在反应完成后(通过TLC监测，30％乙酸乙酯在己烷中，产物的Rf为0.5，采用UV和碘可见到斑点)，将水(400ml)添加到反应混合物中，并用乙酸乙酯(400ml)萃取。将有机层分离出来，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩，从而得到粗制原料(2.7g)，该粗制原料在柱色谱、硅胶柱(100-200目)上纯化，其中使用20％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，从而得到白色固体状((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)乙酸苄酯(2.0g，产率82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.99(s，9H)、1.41(s，9H)、3.87(d，J＝8.8Hz，1H)、3.93-3.97(m，1H)、4.17-4.21(m，1H)、5.14-5.23(m，3H)、6.19(s，1H)、7.31-7.38(m，5H)。FIA-MS：379.0[M+H]+、396.1[M+H+NH3]+、401.2[M+H+NH3]+。
步骤2：((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)乙酸苄酯盐酸盐
Figure BPA00001212166500911
将((S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)乙酸苄酯(2.0g，5.29mmol)溶解在16ml的4N HCL-1，4-二氧杂环己烷溶液中，并在室温下、氮气氛下搅拌4小时。在反应完成(通过TLC监测，Rf＝0.1；溶剂体系30％乙酸乙酯在己烷中，通过UV可见到斑点)后，在减压下去除二氧杂环己烷，从而得到灰白色固体状((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)乙酸苄酯盐酸盐(1.6g，产率96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(s，9H)、3.69(m，3H)、5.10(s，2H)、7.30-7.36(m，5H)、8.01(brs，3H)、8.60(br s，1H).
如下中间体以类似方式制备：
Figure BPA00001212166500921
Figure BPA00001212166500931
制备例21：(S)-5-((2-氨基-3，3-二甲基丁酰胺)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐
Figure BPA00001212166500942
步骤1：(S)-5-((2-(叔-丁氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰胺)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001212166500943
向N-Boc-L-叔-亮氨酸(4.91g，21.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加TBTU(10.2g，31.9mmol)和三乙胺(8.88mL，63.7mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，添加5-(氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯(根据如下文献制备：Kolb，H.C.等人，美国专利6951946.；4.0g，23.0mmol)，并继续搅拌18小时。将有机层用水(100mL)和饱和氯化钠(100mL)洗涤，并在硫酸镁上干燥。过滤并浓缩，从而得到棕色油状粗产物。利用正相色谱(庚烷/乙酸乙酯)对产物进行纯化，从而得到无色油状标题化合物(5.72g，64％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(s，9H)1.32(t，3H)1.38(s，9H)3.89(d，J＝9.38Hz，2H)4.41(q，J＝7.04Hz，2H)4.50-4.70(m，1H)6.54(d，J＝8.99Hz，1H)8.77(t，J＝5.08Hz，1H)
步骤2：(S)-5-((2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐
Figure BPA00001212166500951
向(S)-3-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰氨基)甲基)-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(900mg，2.34mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3mL)。将溶液搅拌1小时，并真空浓缩，从而得到棕色油状标题化合物(900mg，定量产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(s，9H)1.34(t，J＝7.23Hz，3H)3.53(d，J＝5.47Hz，2H)4.43(q，J＝7.03Hz，2H)4.48-4.77(m，1H)8.09(br.s.，2H)9.07-9.22(m，1H).MS：285(M+H)
以下中间体以类似方式制备：
Figure BPA00001212166500952
Figure BPA00001212166500961
制备例27：(S)-5-((2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺.三氟乙酸盐
Figure BPA00001212166500962
步骤2：(S)-1-((5-氨基甲酰基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔-丁基酯
(S)-5-((2-(叔-丁氧羰基)-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯(5.72g，14.9mmol)溶解在甲醇(20mL)中，然后添加2N氨在甲醇(15mL)中的溶液。将溶液在环境温度下搅拌1小时。将溶液真空浓缩，从而得到白色泡沫状所需材料(定量产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(s，9H)1.38(s，9H)3.89(d，J＝9.77Hz，2H)4.46-4.66(m，1H)6.52(d，J＝8.99Hz，1H)8.18(s，1H)8.56(s，1H)8.73(t，J＝4.89Hz，1H)
步骤3：(S)-5-((2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺.三氟乙酸盐
Figure BPA00001212166500971
将(S)-1-((5-氨基甲酰基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(5.7g，14.9mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后添加三乙酸(10mL)。将溶液在环境温度下搅拌1小时。先后在真空下浓缩，并用二乙基醚滴定，从而得到白色固体状所需产物(5.21g，95％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(s，9H)3.54(d，J＝5.47Hz，2H)4.62-4.78(m，1H)8.11(br.s.，2H)8.23(s，1H)8.61(s，1H)9.21(t，1H)
制备例28：5-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺二盐酸盐
Figure BPA00001212166500972
步骤1：((S)-1-肼基羰基-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-Boc-L-叔-亮氨酸(2.0g，8.647mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加N，N-羰基二咪唑(CDI)(1.54g，9.511mmol)，并在室温下、氮气氛下搅拌1.5小时。然后，向其中添加肼水合物(1.3ml，26.6mmol)，并继续在室温下搅拌18小时。在反应完成时(通过TLC监测，Rf＝0.3；溶剂体系40％乙酸乙酯，在己烷中)，蒸发THF直到干燥，并将残余物溶解在1，4-二氧杂环己烷(50mL)中并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余块(白色粘性物料形式)再次溶解在DCM中。将溶液用蒸馏水、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩，从而得到含咪唑的粘性块体状所需产物((S)-1-肼基羰基-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.87(s，9H)、1.37(s，9H)、3.80(d，J＝9.6Hz，1H)、6.35(d，J-9.6Hz，1H)、9.10(s，1H)+咪唑：7.01(s，2H)、7.63(s，1H).1H NMR(400MHz，DMSO-d6-D2O交换)δ：0.88(s，9H)、1.35(s，9H)、3.77(s，(1H)+咪唑：7.01(2H，7.65(s，1H).FIA-MS：246.3[M+H]+、268.3[M+H+Na]+
步骤2：[1-(5氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(S)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001212166500981
向((S)-1-肼基羰基-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，6.117mmol)在1，4-二氧杂环己烷(50mL)中的透明溶液中添加NaHCO3(0.515g，6.117mmol)在蒸馏水(15mL)中的溶液，从而形成白色悬浮液。向反应混合物中分批添加溴化氰(0.65g，6.117mmol)，并在室温下搅拌18小时。反应完成时(通过TLC监测，Rf＝0.5；溶剂体系50％乙酸乙酯，在己烷中)，在减压下蒸发二氧杂环己烷，并添加乙酸乙酯(100mL)。然后，将这个溶液用蒸馏水(2x 100mL)、盐水洗涤两遍，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。将所得残余块用己烷洗涤，从而得到灰白色固体状所需产物[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(S)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.7g，产率42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.01(s，9H)、1.27(s，9H)、4.65(d，J＝9.6Hz，1H)、5.44(d，J＝8.4Hz，1H)、8.92(br s，2H).MS，271.4[M+H]+
步骤3：5-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺二盐酸盐
Figure BPA00001212166500982
将[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(S)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g，14.81mmol)加入75mL的4N HCl二氧杂环己烷溶液中，然后将溶液在室温下搅拌4小时。在减压下蒸发反应混合物，从而得到白色固体状5-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺二盐酸盐(3.5g，产率98.59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.95(s，9H)、4.31(d，J＝5.6Hz，1H)、6.34(br s，3H)、7.60(br s，1H)、8.86(d，J＝4.0Hz，3H)。LC-MS，171.1[M+H]+
制备例29：N-{5-[(1S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}环丙烷-甲酰胺盐酸盐
步骤1：[(1S)-1-{5-[(环丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001212166500992
向[(1S)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(制备例28，步骤2，500mg，1.85mmol)在吡啶(20ml)中的混合物中滴加环丙烷酰氯(202μl，2.22mmol)。使所得混合物在环境温下搅拌。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩至残余物。通过SiO2色谱纯化，其中采用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，从而得到503mg(80％)的所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-0.88(m，4H)0.92(s，9H)1.19-1.29(m，1H)1.35(s，9H)1.79-1.89(m，1H)4.55(d，J＝8.86Hz，1H)7.50(d，J＝8.59Hz，1H)11.77(s，1H)；FIA-MS：339.2[M+H]+。
步骤2：N-{5-[(1S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}环丙烷-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001212166500993
在环境温度下，向[(1S)-1-{5-[(环丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(502mg，1.48mmol)在二氧杂环己烷(5ml)中的溶液中添加HCl(4.0M，在二氧杂环己烷中，3ml)。使所得混合物在环境温度下搅拌。将反应混合物浓缩至固体。将固体悬浮在乙基醚中，然后通过过滤收集。将吸湿固体放置在真空烘箱中整夜至干燥。产率＝408mg(94％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.93(m，4H)0.96-1.02(m，9H)1.92(t，J＝4.57Hz，1H)3.36(t，J＝6.98Hz，1H)4.51(s，1H)5.73(s，1H)8.83(br.s.，2H)12.14(s，1H).FIA-MS：237.3[M+H]+.
制备例30：1-{5-[(1S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}脲盐酸盐
Figure BPA00001212166501001
步骤1：[(1S)-1-{5-[(氨基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001212166501002
在0℃下，向搅动着的[(1S)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(制备例28，步骤2，250mg，0.9mmol)在无水THF(5ml)中的溶液中缓缓滴加三氯乙酰基异氰酸酯(240ul、2mmol)。在添加完成后除去冷却浴，然后使反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残余物溶解在甲醇(3ml)，并用氨气冲洗3分钟。将所得混合物在环境温度下搅拌整夜。通过旋转蒸发器浓缩反应混合物。所得固体用二乙基醚粉化，并通过过滤收集，从而得到115.5mg(40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(s，9H)1.38(s，9H)4.54(d，J＝8.99Hz，1H)7.10(br.s.，2H)7.51(d，J＝8.79Hz，1H)10.59(s，1H)。FIA-MS：314.1[M+H]+。
步骤2：1-{5-[(1S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}脲盐酸盐
Figure BPA00001212166501011
向[(1S)-1-{5-[(氨基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.37mmol)在二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中添加HCl(4N，在二氧杂环己烷中，1.5ml)。使所得混合物在环境温度下搅拌整夜。将混合物在氮气流下浓缩，并放置在高真空中，从而得到125.4mg的所需原料。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，9H)4.48(d，J＝5.47Hz，1H)7.08(br.s.，2H)8.90(d，J＝4.30Hz，3H)。FIA-MS：214.2[M+H]+。
制备例31：5-[(1S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺盐酸盐
步骤1：[N’-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-肼基]-氧代-乙酸乙酯
Figure BPA00001212166501013
在0℃下，10分钟内，向((S)-肼基羰基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(制备例28，步骤1，500mg，2.0mmol)和碳酸氢钠(197mg，2.3mmol)在THF(10ml)中的溶液中滴加乙基草酰氯(239μl，2.1mmol)。使反应混合物温热至环境温度整夜。使反应混合物过滤通过海藻土饼，其用THF洗脱。将浑浊的滤液浓缩至油状残余物。添加甲苯(～2ml)，并用乙醚粉化。将乙醚溶液浓缩至残余物，并通过SiO2色谱纯化，其中采用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，从而得到653.7mg(93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(s，9H)1.25(t，J＝7.12Hz，3H)1.35(s，9H)3.91(d，J＝9.67Hz，1H)4.22(q，2H)6.56(d，J＝9.67Hz，1H)10.08(s，1H)10.74(s，1H)。FIA-MS：368.2[M+Na]+。
步骤2：5-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-2，2-二甲基丙基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001212166501021
在环境温度下，将三乙胺(600μl，4.2mmol)和[N’-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-肼基]-氧代-乙酸乙酯(350mg，1.0mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液顺序添加到搅动着的三苯基膦(548mg，2.0mmol)和碘(851mg，2.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。该反应在2小时内完成。将反应混合物用饱和的硫代硫酸钠萃取(2X 30ml)。浓缩有机层，并通过SiO2色谱纯化所得残余物，其中用0-75％乙酸乙酯/庚烷洗脱。将油状残余物放置在高真空下，从而得到151.3mg(46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(s，9H)1.36(q，3H)1.34(s，9H)4.42(q，J＝7.04Hz，2H)4.73(d，J＝8.60Hz，1H)7.73(d，J＝8.60Hz，1H)。FIA-MS：350.1[M+Na]+。
步骤3：{(1S)-1-[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001212166501022
向5-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-2，2-二甲基丙基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯(150mg，0.46mmol)在乙醇(3ml)中的溶液鼓泡氨气2分钟。将试管密封，并在50℃下加热整夜。将混合物浓缩层残余物，并溶解在二氯甲烷中。将原料通过SiO2色谱纯化，其中采用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脱。分离各级分，并浓缩层残余物，从而得到123.9mg(91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(s，9H)1.38(s，9H)4.71(d，J＝8.60Hz，1H)7.67(d，J＝8.60Hz，1H)8.21(s，1H)8.57(br.s.，1H)。FIA-MS：321.1[M+Na]+。
步骤4：5-[(1S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001212166501031
向{(1S)-1-[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.40mmol)在二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中添加4N HCl二氧杂环己烷溶液(1ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌整夜。将反应混合物浓缩至残余物。将残余物用乙基醚粉化，并通过过滤收集，从而得到72.0mg(76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，9H)3.42(br.s.，1H)8.33(s，1H)8.71(s，1H)8.92(br.s.，3H)。FIA-MS：199.1[M+H]+。
制备例32：(1S)-2，2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙-1-胺盐酸盐
Figure BPA00001212166501032
步骤1：[(1S)-1-氰基-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苄酯
Figure BPA00001212166501033
在-10℃下，向[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苄酯(制备例1，步骤1，2.8g，10.9mmol)在吡啶(25ml)中的溶液中滴加氧氯化磷(1.2ml，2.0g，13.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物倒在冰水(～100ml)上。分离各层，然后将有机层用1 X 30ml1.0M CuSO4溶液、2x 50ml水1X 50ml盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将油状残余物通过SiO2色谱(70g)纯化，其中采用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。该油用在随后的反应中，无需额外纯化和/或表征。2.18g.LC/MS 247.1(M+H)。
步骤2：[(1S)-2，2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]氨基甲酸苄酯
Figure BPA00001212166501041
将叠氮化钠(633mg，9.7mmol)和氯化氨(544mg，10.2mmol)同时加入[(1S)-1-氰基-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苄酯(2.2g，8.8mmol)在DMF(35ml)中的溶液中。将所得反应混合物加热至95℃，保持3小时。添加额外的叠氮化钠(633mg，9.7mmol)和NH4Cl(544mg，10.2mmol)，并将反应混合物加热至95℃。将未完全的反应混合物冷却至环境温度，并通过倒在冰水(～100ml)上淬灭。采用4N HCl将溶液的pH调节至2。将酸性溶液用3X30ml CH2Cl2萃取。将有机层用盐水(1X 30ml)洗涤，并在MgSO4上干燥。通过SiO2色谱(Flashmaster 70g)进行纯化，其中，采用10-60％乙酸乙酯/己烷洗脱。646.7mg，25％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(s，10H)4.77(d，J＝8.59Hz，1H)4.99(d，J＝7.25Hz，2H)7.22-7.35(m，5H)7.90(d，J＝8.59Hz，1H)。LC/MS 290.1(M+H)。
步骤3：(1S)-2，2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙-1-胺盐酸盐
Figure BPA00001212166501042
将5％钯/碳催化剂(20mg)添加到在圆顶烧瓶中的无水[(1S)-2，2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]氨基甲酸苄酯(600mg，2.1mmol)中。在氮气氛下，向烧瓶中添加甲醇(10ml)。抽空气氛，并用氢气冲洗两次，然后将氢气球固定到烧瓶上。将反应保持在环境压力下、环境温度下整夜。将反应混合物用氮气冲洗，然后过滤通过硅藻土饼。用甲醇洗涤该硅藻土，然后将滤液浓缩至浅棕褐色固体。320.1mg，99％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(s，10H)4.13(s，1H)7.99(br.s.，2H)。LC/MS 156.1(M+H)。
如下实施例根据以上所述的代表实施例和代表制备例中使用的一般过程合成。
Figure BPA00001212166501061
Figure BPA00001212166501071
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Figure BPA00001212166502261
Figure BPA00001212166502281
Figure BPA00001212166502301
Figure BPA00001212166502311
Figure BPA00001212166502331
Figure BPA00001212166502341
Figure BPA00001212166502351
Figure BPA00001212166502361
Figure BPA00001212166502371
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Figure BPA00001212166502391
Figure BPA00001212166502401
Figure BPA00001212166502411
Figure BPA00001212166502431
Figure BPA00001212166502441
Figure BPA00001212166502451
Figure BPA00001212166502461
Figure BPA00001212166502471
Figure BPA00001212166502481
Figure BPA00001212166502501
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Figure BPA00001212166502541
Figure BPA00001212166502551
Figure BPA00001212166502561
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Figure BPA00001212166502581
Figure BPA00001212166502591
Figure BPA00001212166502601

Claims (30)

1.一种具有式I的化合物
Figure FPA00001212166400011
或其药学上可接受盐，其中：
X是CH或N；
R1是
R4 1-5-芳基-(CH2)n-或
R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-、三氟甲基或C1-C6烷氧基-C(O)-；
每个R5独立地是H或C1-C6烷基；
R2是
NR11R12-C(O)-R13CH-、
R14-C(O)-NR15-(CH2)n-R13CH-、
R16-C(O)-R13CH-、
C1-C6烷氧基-C(O)-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、
R20-SO2-NR21-(CH2)n-R13CH-、
R22R23CH-、
R24 1-5-杂芳基、
R24 1-5-杂芳基-R13CH-、
R24 1-5-杂芳基-NR15-C(O)-R13CH-、
R25 1-5-杂环基、
R25 1-5-杂环基-(CH2)n-、
R26 1-5-C3-C7环烷基，
NR27R28-(CH2)n-NR29-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-(CH2)n-NR34-C(O)-R13CH-、
R35 1-5-杂芳基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-C(O)-R13CH-、
R38 1-5-芳基-R39C-NR40-C(O)-R13CH-、
R38 1-5-芳基-(CH2)n-NR40-C(O)-R13CH-、
R41 1-5-芳基-(CH2)n-、
NR17R18-C(O)-CH(R42)-NR19-C(O)-R13CH-或R43-CH(OH)-CH2-NR19-C(O)-R13CH-；
其中
R11和R12独立地是H、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、(OH)3-C4-C6烷基、C1-C6烷氧基-(CH2)n-、C3-C7环烷基、苯并稠合C3-C7环烷基、氰基-C1-C6烷基、NH2-C(NH)-C1-C6烷基、(OH-C1-C6烷基)2-C1-C6亚烷基、OH-C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-(CH2)n-C3-C7环烷基-、OH-C3-C7环烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C3-C7环烷基-、(C1-C6烷氧基-芳基)-C3-C7环烷基-、NH2-C(O)-C3-C7环烷基-、OH-芳基或R24 1-5-杂芳基-O-(CH2)n-；
R13是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-或C3-C7环烷基；
R14是(C1-C6烷基)2N-、芳基、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R15、R21、R29、R31、R34和R40独立地是H或C1-C6烷基；
R16是OH或C1-C6烷氧基；
R17和R18独立地是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基或R24 1-5-杂芳基-；
每个R19独立地是H或C1-C6烷基；
R20是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或(C1-C6烷基)2N-；
R22和R23独立地是C1-C6烷基、C3-C7环烷基-(CH2)n-、
OH-C1-C6烷基、芳基或芳基-OH-C1-C6亚烷基；
每个R24独立地是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氧代、OH、NH2、C1-C6烷氧
基-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-、NH2-C(O)-、
NH2-C(O)-NH-、OH-C(O)-、
NH2-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷
基-NH-C(O)-、OH-C1-C6烷基-NH-C(O)-或C3-C7环烷基-C(O)-NH-；
每个R25独立地是H或氧代；
每个R26独立地是H、OH、OH-C1-C6烷基、芳
基-(CH2)n-O-、NH2-C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；R27和R28独立地是H、NH2-C(O)-、C3-C7环烷
基-C(O)-、或R24 1-5-杂芳基-；
R30是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、NH2、C1-C6烷基-NH-、C3-C7环烷基-(CH2)n-NH-、吗啉-4-基或R38 1-5-苯基；
R32是OH或C1-C6烷氧基-；
每个R33独立地是H、C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基；
每个R35独立地是H、C1-C6烷基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、C3-C7环烷基、OH、苯基或杂芳基，
或两个相邻地R35基团可以一起形成-(CH2)3-6-；
每个R36独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-或NH2-C(O)-；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-、OH、卤素、氰基、氧代、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、
NH2C(O)-(CH2)n-、NH2C(O)-(CH2)n-C(O)-、
NH2C(O)-NH-(CH2)n-、C1-C6烷基-NH-C(O)-O-、
(OH)-C1-C6烷基-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷
基-NH-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷氧
基-C(O)-、C3-C7环烷基-C(O)-NH-(CH2)n-、C1-C6
烷基-SO2-、C3-C7环烷基-SO2-或C3-C7环烷
基-SO2--NH-(CH2)n-；
每个R38独立地是H、NH2SO2-、氰基、杂芳基、OH、卤素、C1-C6烷氧基、OH-C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；
每个R39独立地是H、C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基；
每个R41独立地是H、C1-C6烷氧基或卤素；
R42是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-或NH2-C(O)-CH2；
R43是OH-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、NH2-C(O)-或R44R45NCH2-；和
R44和R45独立地是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基，或
R44和R45与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或吗啉环；
n是1至6的整数；并且
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、芳基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
X是CH或N；
R1是R4 1-5-苄基、R5 1-5-异噁唑基-CH2-或R5 1-5-吡啶基-CH2-；其中
每个R4是H、氟、氰基、NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H或CH3；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R14-C(O)-NR15-CH2-R13CH-、R16-C(O)-R13CH-、(CH3)3C-O-C(O)-CH2-NR15-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-CH2-NR19-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-(CH2)2-NR19-C(O)-R13CH-、R20-SO2-NR21-CH2-R13CH-、R22R23CH-、R24 1-5-二氢咪唑基、R24 1-5-异噁唑基、R24 1-5-噻二唑、R24 1-5-异噁唑基-R13CH-、R24 1-5-噁唑基-R13CH-、R24 1-5-呋喃基-R13CH-、R24 1-5-噁二唑基-R13CH-、R24 1-5-三唑基-R13CH-、R24 1-5-二氢异噁唑基-R13CH-、R24 1-5-四唑基-R13CH-、R24 1-5-异噁唑基-NR15-C(O)-R13CH-、R24 1-5-噻二唑-NR15-C(O)-R13CH-、R25 1-5-四氢呋喃基、R25 1-5-四氢呋喃基-CH2-、R26 1-5-环己基、R26 1-5-四氢萘基、R26 1-5-二氢茚基、NR27R28-(CH2)2-NR29-C(O)-R13CH-、R30-SO2-NR31-(CH2)2-NR15-C(O)-R13CH-、R30-SO2-(CH2)2-NR31-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-(CH2)2-NR34-C(O)-R13CH-、R35 1-5-二噁唑-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R35 1-5-噁二唑-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R35 1-5-吡啶基-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R35 1-5-四唑基-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-四氢吡喃基-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌啶基-C(O)-R13CH-、R37 1-5-吡咯烷基-C(O)-R13CH-、R37 1-5-吗啉基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌啶基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌嗪基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-四氢吡喃基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R38 1-5-苯基-R39C-NR40-C(O)-R13CH-、R38 1-5-苯基-(CH2)2-NR40-C(O)-R13CH-、R38 1-5-苯基-(CH2)3-NR40-C(O)-R13CH-或R41 1-5-苄基；其中
R11和R12独立地是H、CH3、(CH3)2CH-、环丁基、环丙基、CH3O(CH2)2-、OH-乙基、OH-丙基、(OH)2-丙基、氰基-CH2-、(OH-CH2)2-CH-、OH-环丙基-CH2-、OH-环戊基-CH2-、OH-甲基-环丙基或OH-苯基；
R13是H、(CH3)3C-、(CH3)2CHCH2-、(CH3)2CH-、OH-乙基、苄基、苯基、或环己基；
R14是(CH3CH2)2N-、苯基、(CH3)3C-、或环丙基；
R15、R21、R29、R31、R33、R34、R36、R39和R40独立地是H或CH3；
R16是OH或CH3O；
R17、R18和R19独立地是H或CH3；
R20是(CH3)2CH-、CH3、CF3、或(CH3)2N-；
R22和R23独立地是(CH3)3C-、(CH3)2CH-、环己基-CH2-、OHCH2、苯基、OH-异丙基、OH-乙基、或苯基-OHCH-；
每个R24独立地是H、CH3、CH3CH2-、(CH3)3C-、环丙基、CF3、氧代、NH2、CH3CH2-O-C(O)-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-NH-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-CH2-NH-C(O)-、(OH)2-丙基-NH-C(O)-或OH-乙基-NH-C(O)-；
每个R25独立地是H或氧代；
每个R26独立地是H、OH、OHCH2、苄基-O-、NH2-C(O)-或CH3CH2-O-C(O)-；
R27和R28独立地是H、NH2-C(O)-、或环丙基-C(O)-；
R30是CH3、环丙基或NH2；
R32是OH；
每个R35独立地是H、CH3、NH2-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-、或环丙基；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-或OH；
每个R38独立地是H、NH2SO2-、氰基、四唑基、OH、氯、CH3-O-、OH-C(O)-、或CH3-O-C(O)-；
每个R41独立地是H、CH3O或氟；和
每个R3独立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(O)-、CH3O、吡啶基或噁唑基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中
X是CH或N；
R1是
Figure FPA00001212166400061
R2是
Figure FPA00001212166400071
Figure FPA00001212166400081
Figure FPA00001212166400091
每个R3独立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(O)-、CH3O-、3-吡啶基、4-吡啶基、或2-噁唑基。
4.式I化合物：
Figure FPA00001212166400101
或其药学上可接受盐，其中
X是CH或N；
R1是R4 1-5-芳基-(CH2)n-或R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基或NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H或C1-C6烷基；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R16-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、R22R23CH-、R24 1-5-杂芳基-R13CH-、R26 1-5-C3-C7环烷基、NR27R28-(CH2)n-NR29-C(O)-R13CH-、R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、R35 1-5-杂芳基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-杂环基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-杂环基-C(O)-R13CH-或R41 1-5-芳基-(CH2)n-；其中
R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(CH2)n-、C3-C7环烷基、(OH-C1-C6烷基)2-C1-C6亚烷基、OH-C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-(CH2)n-C3-C7环烷基、OH-芳基；
R13是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-、或C3-C7环烷基；
R16是OH或C1-C6烷氧基；
R17、R18和R19独立地是H或C1-C6烷基；
R22和R23独立地是C1-C6烷基、C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-C1-C6烷基、或芳基；
每个R24独立地是H、C1-C6烷基、NH2、NH2-C(O)-NH-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷基-NH-C(O)-、或OH-C1-C6烷基-NH-C(O)-；
每个R26独立地是H、OH、OH-C1-C6烷基、芳基-(CH2)n-O-、NH2-C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；
R27和R28独立地是H或NH2-C(O)-；
R29、R33、R34、R36和R38独立地是H或C1-C6烷基；
R30是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或NH2；
R31是H，
R32是OH；
每个R35独立地是H、C1-C6烷基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-、或C3-C7环烷基；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-或OH；
每个R41独立地是H、C1-C6烷氧基或卤素；
n是1至6的整数；以及
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、芳基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基或杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中
X是CH或N；
R1是R4 1-5-苄基、R5 1-5-异噁唑基-CH2-或R5 1-5-吡啶基-CH2-；其中
每个R4是H、氟、氰基、NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H或CH3；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R16-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-CH2-NR19-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-(CH2)2-NR19-C(O)-R13CH-、R22R23CH-、R24 1-5-呋喃基-R13CH-、R24 1-5-噁二唑基-R13CH-、R24 1-5-四唑基-R13CH-、R26 1-5-环己基、R26 1-5-四氢萘基、R26 1-5-二氢茚基、NR27R28-(CH2)2-NR29-C(O)-R13CH-、R30-SO2-NR31-(CH2)2-NR19-C(O)-R13CH-、R30-SO2-(CH2)2-NR31-C(O)-R13CH-、R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、R35 1-5-噁二唑-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R35 1-5-噁二唑-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-吗啉基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌啶基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌嗪基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-四氢吡喃基-(CH2)2-NR36-C(O)-R13CH-、R37 1-5-哌啶基-C(O)-R13CH-、R37 1-5-吡咯烷基-C(O)-R13CH-或R41 1-5-苄基；其中
R11和R12独立地是H、CH3、(CH3)2CH-、环丁基、环丙基、CH3O(CH2)2-、OH-乙基、OH-丙基、(OH)2-丙基、(OH-CH2)2-CH-、
OH-环丙基-CH2-、OH-环戊基-CH2-、OH-CH2-环丙基、或OH-苯基；
R13是H、(CH3)3C、(CH3)2CHCH2-、(CH3)2CH-、OH-乙基、苄基、苯基、或环己基；
R16是OH或CH3O；
R17、R18和R19独立地是H或CH3；
R22和R23独立地是(CH3)3C-、(CH3)2CH-、环己基-CH2-、OHCH2、苯基、OH-异丙基、或OH-乙基；
每个R24独立地是H、CH3、NH2、NH2-C(O)-NH-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-CH2-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-CH2-NH-C(O)-、(OH)2-丙基-NH-C(O)-、或OH-乙基-NH-C(O)-；
每个R26独立地是H、OH、OHCH2、苄基-O-、NH2-C(O)-或CH3CH2-O-C(O)-；
R27和R28独立地是H或NH2-C(O)-；
R29、R33、R34、R36和R38独立地是H或CH3；
R30是CH3、环丙基或NH2；
R31是H；
R32是OH；
每个R35独立地是H、CH3、NH2-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-、或环丙基；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-或OH；
每个R41独立地是H、CH3O或氟；和
每个R3独立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(O)-、CH3O、吡啶基或噁唑基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中
X是CH或N；
R1是
R2是
Figure FPA00001212166400132
Figure FPA00001212166400141
每个R3独立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(O)-、CH3O、3-吡啶基、4-吡啶基、或2-噁唑基。
7.如权利要求4所述的化合物，其中X是CH。
8.如权利要求7所述的化合物，其中
X是CH；
R1是R4 1-5-芳基-(CH2)n-或R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基、或NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H或C1-C6烷基；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、R22R23CH-、R24 1-5-杂芳基-R13CH、R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-或R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-；其中
R11和R12独立地是H、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、C3-C7环烷基或(OH-C1-C6烷基)2-(CH2)n-；
R13是C1-C6烷基；
R17、R18和R19独立地是H；
R22和R23独立地是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基；
每个R24独立地是H或NH2；
R30是C3-C7环烷基或NH2；
R31是H；
R32是OH；
R33是H；
R34是H；
n是1至6的整数；和
R3是H、卤素或C1-C6烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中
X是CH；
R1是
Figure FPA00001212166400151
R2是
Figure FPA00001212166400161
R3是H、F、Cl或CH3。
10.如权利要求4所述的化合物，其中X是N；
R1是R4 1-5-芳基-(CH2)n-或R5 1-5-杂芳基-(CH2)n-；其中
每个R4独立地是H、卤素、氰基、或NH2-C(O)-；
每个R5独立地是H；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R22R23CH-或R16-C(O)-R13CH-；其中
R11和R12独立地是H；
R13是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基；
R16是OH；
R22和R23独立地是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基；n是1至6的整数；和
R3是H。
11.如权利要求10所述的化合物，其中X是N；
R1是R4 1-5-苄基或R5 1-5-吡啶基-CH2-；其中
每个R4是H或氟；
每个R5独立地是H；
R2是NR11R12-C(O)-R13CH-、R22R23CH-或R16-C(O)-R13CH-；其中
R11和R12独立地是H；
R13是(CH3)3C、(CH3)2CHCH2、(CH3)2CH、OH-乙基；
R16是OH；
R22和R23独立地是(CH3)3C或OHCH2；和R3是H。
12.如权利要求11所述的化合物，其中X是N；
R1是
Figure FPA00001212166400171
R2是
R3是H。
13.一种化合物或其药学上可接受盐，其选自由如下组成的组：
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基羰基)苄基]-N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-吡啶-3-基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[3-(氨基羰基)苄基]-N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-6-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[2-(氨基羰基)苄基]-N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-吡啶-4-基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二-甲基丙基]-1-苄基-6-吡啶-4-基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸甲酯；
1-苄基-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(2-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(2，3-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-6-吡啶-3-基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N～3～-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-1H-吲唑-3，5-二甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-6-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-5-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基甘氨酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸；
1-苄基-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(1S)-1-{5-[(环丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-{5-[(环丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-{(1S)-1-[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-苄基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-{5-[(环丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[2-(氨基磺酰基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[2-(氨基磺酰基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-7-氟-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-7-氟-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-7-氟-N-[(1S)-1-({[2-羟-1-(羟甲基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-{5-[(氨基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[4-(氨基羰基)-5-甲基-1，3-噁唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
2-[(1S)-1-({[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}氨基)-2，2-二甲基丙基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-羧酸；
N-{(1S)-1-[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-{[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[4-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-5-甲基-1，3-噁唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-(4-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-{[(N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯；
5-{[(N-{[1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
3-{[(N-{[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯；
3-{[(N-{[1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[5-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[5-(氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-2，2-二甲基-1-({[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]氨基}羰基)丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[2-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(环己基甲基)-N-[(1S)-1-({[(1-羟环丙基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基丁基)-N-[(1S)-1-({[(1-羟环丙基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(环己基甲基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟苯基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基丁基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟苯基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(环己基甲基)-N-[(1S)-1-({[(1-羟环戊基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基丁基)-N-[(1S)-1-({[(1-羟环戊基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(环己基甲基)-N-[(1S)-1-({[1-(羟甲基)环丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-({[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-{[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1-(环己基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-{[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基丁基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基羰基)苄基]-N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基羰基)苄基]-5-氟-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-5-氟-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-{[1-(4-氰基苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-氟-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
5-氟-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氟-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氟-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氟苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
N-{[7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰-D-丙氨酸；
N-{[7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰-D-丙氨酸；
7-氯-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[(环丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-{[(3-羟丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-{(1S)-1-[({2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(2S)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
7-氯-1-(4-氰基苄基)-N-[(1S)-1-({[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}羰基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-{[7-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-{[7-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基-D-丙氨酸；
N-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-{[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；
N-{[1-(2，4-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸；和
N-{[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰甘氨酸。
14.一种化合物或其药学上可接受盐，其选自由如下组成的组：
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(氨基羰基)-2-羟丙基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-氟苄基)-N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2，2-二甲基丙基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺：
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(氨基羰基)-2-羟丙基]-1-苄基-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(氨基羰基)-2-羟丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；和
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺。
15.一种根据权利要求1具有如下通式的化合物：
或其药学上可接受盐，其中
R2A选自：
NR11R12-C(O)-R13CH-、
C1-C6烷氧基-C(O)-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
NR17R18-C(O)-(CH2)n-NR19-C(O)-R13CH-、
R24 1-5-杂芳基-NR15-C(O)-R13CH-、
NR27R28-(CH2)n-NR29-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-NR31-(CH2)n-NR15-C(O)-R13CH-、
R30-SO2-(CH2)n-NR31-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-R33CH-NR34-C(O)-R13CH-、
R32-C(O)-(CH2)n-NR34-C(O)-R13CH-、
R35 1-5-杂芳基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-(CH2)n-NR36-C(O)-R13CH-、
R37 1-5-杂环基-C(O)-R13CH-、
R38 1-5-芳基-R39C-NR40-C(O)-R13CH-、或
R38 1-5-芳基-(CH2)n-NR40-C(O)-R13CH-
其中
R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、(OH)2-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(CH2)n-、C3-C7环烷基、氰基-C1-C6烷基、(OH-C1-C6烷基)2-C1-C6亚烷基、OH-C3-C7环烷基-(CH2)n-、OH-(CH2)n-C3-C7环烷基-、或OH-芳基；
R13是H、C1-C6烷基、OH-C1-C6烷基、芳基、芳基-(CH2)n-、或C3-C7环烷基；
R15、R29、R31、R33、R34、R36、R39和R40独立地是H或C1-C6烷基；
R17、R18和R19独立地是H或C1-C6烷基；
每个R24独立地是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氧代、NH2、C1-C6烷氧基-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-、NH2-C(O)-、NH2-C(O)-NH-、OH-C(O)-、NH2-C(O)-(CH2)n-NH-C(O)-、(OH)2-C1-C6烷基-NH-C(O)-、或OH-C1-C6烷基-NH-C(O)-；
每个R25独立地是H或氧代；
R27和R28独立地是H、NH2-C(O)-、或C3-C7环烷基-C(O)-；
R30是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或NH2；
R32是OH；
R35独立地是H、C1-C6烷基、NH2-C(O)-、C1-C6烷氧基-C(O)-或C3-C7环烷基；
每个R37独立地是H、NH2C(O)-或OH；
每个R38独立地是H、NH2SO2-、氰基、杂芳基、OH、卤素、C1-C6烷氧基、OH-C(O)-、或C1-C6烷氧基-C(O)-；
n是1至6的整数；
R3A和R3B独立地选自H和卤素；
R4A选自F和CN；和
R4B选自H和F。
16.一种根据权利要求15的化合物，其中R13是C1-C6烷基。
17.一种根据权利要求16的化合物，其中R13是支化的C3-C6烷基。
18.一种根据权利要求17的化合物，其中R13是叔丁基。
19.一种根据权利要求1具有如下通式的化合物：
Figure FPA00001212166400311
或其药学上可接受盐，其中
R3A选自H、F和Cl；
R4A选自F和CN；
R4B选自H和F；和
R11A选自H、OH-C1-C6烷基和(OH)2-C1-C6烷基。
20.一种根据权利要求1具有如下通式的化合物：
或其药学上可接收盐，其中
R3A选自H、F和Cl；
R4A选自F和CN；
R4B选自H和F；和
R11A选自H、2-羟乙基和2，3-二羟丙基。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1至20中任意一项所述的式I化合物或其药学上可接受盐，对映异构体或外消旋体。
22.一种用作药物的权利要求1至20中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐、对映异构体或外消旋体。
23.一种用于治疗CB1介导的失调症的权利要求22的化合物。
24.一种用于治疗疼痛的权利要求23的化合物。
25.权利要求1至20中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐，对映异构体或外消旋体在制造用于治疗CB1介导的失调症的药物中的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中，所述CB1介导的失调症是疼痛。
27.权利要求1至20中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐，对映异构体或外消旋体用于治疗CB1介导的失调症的用途。
28.如权利要求27所述的用途，其中，所述CB1介导的失调症是疼痛。
29.一种用于治疗需要上述治疗或预防的对象中的CB1介导的失调症的方法，其中，所述方法包括向所述对象施予一定量的权利要求1至20中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐，对映异构体或外消旋体，其中，所述化合物的所述用量有效治疗或预防所述CB1介导的失调症。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述CB1介导的失调症是疼痛。
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