JPWO2020138421A1 - 脳移行性リガンド及び薬物担体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は以下を含むものである。
[1]ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体、及び薬物を含む医薬組成物であって、前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、前記薬物の血液脳関門透過性を増加させるために含有されることを特徴とする医薬組成物。
[2]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体が、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[1]に記載の医薬組成物。
[3]ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体、及び薬物を含む医薬組成物であって、前記薬物は、前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体によって脳内に送達されることを特徴とする医薬組成物。
[4]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体が、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[3]に記載の医薬組成物。
[5]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[1]又は[3]に記載の医薬組成物。
[6]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは、少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている上記[5]に記載の医薬組成物。
[7]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンにおけるデンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が、1〜10(好ましくは2〜8、より好ましくは2〜6)である、上記[5]又は[6]に記載の医薬組成物。
[8]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体におけるシクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトースの置換度が、1以上(好ましくは2〜8、より好ましくは3〜7)である、上記[1]〜[7]のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[10]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[9]に記載の薬物送達用担体。
[11]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[9]に記載の薬物送達用担体。
[12]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは、少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている上記[11]に記載の薬物送達用担体。
[13]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンにおけるデンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が1〜10(好ましくは2〜8、さらに好ましくは2〜6)である、上記[11]又は[12]に記載の薬物送達用担体。
[14]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体におけるシクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトースの置換度が、1以上(好ましくは2〜8、さらに好ましくは3〜7)である、上記[9]〜[13]のいずれか一つに記載の薬物送達用担体。
[15]前記担体が、薬物が血液脳関門を透過して脳内に送達するために用いられることを特徴とする上記[9]〜[14]のいずれか一つに記載の薬物送達用担体。
[17]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[16]に記載の複合体。
[18]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[16]に記載の複合体。
[19]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは、少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている上記[18]に記載の複合体。
[20]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンにおけるデンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が1〜10(好ましくは2〜8、より好ましくは2〜6)である、上記[18]又は[19]に記載の複合体。
[21]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体におけるシクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトースの置換度が、1以上(好ましくは2〜8、より好ましくは3〜7)である、上記[16]〜[20]のいずれか一つに記載の複合体。
[22]前記薬物が血液脳関門を透過して脳内に送達されることを特徴とする上記[16]〜[21]のいずれか一つに記載の複合体。
[24]前記脳移行性リガンドは、ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体である上記[23]に記載の脳移行性リガンド。
[25]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである、上記[24]に記載の脳移行性リガンド。
[26]ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[24]に記載の脳移行性リガンド。
[27]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは、少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている上記[26]に記載の脳移行性リガンド。
[28]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンにおけるデンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が1〜10(好ましくは2〜8、より好ましくは2〜6)である、上記[26]又は「27]に記載の脳移行性リガンド。
[29]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体におけるシクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトースの置換度が、1以上(好ましくは2〜8、より好ましくは3〜7)である、上記[23]〜[28]のいずれか一つに記載の脳移行性リガンド。
[30]上記[23]〜[29]のいずれか一つに記載の脳移行性リガンドの使用。
[32]少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている上記[31]に記載のラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリン。
[33]デンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が1〜10(好ましくは2〜8、より好ましくは2〜6、さらに好ましくは2〜4)であり、シクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトース置換度が1以上(好ましくは2〜8、より好ましくは3〜7)である上記[31]又は[32]に記載のラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリン。
[35]前記脳神経系疾患又は障害が、アルツハイマー病、悪性脳腫瘍、パーキンソン病、ニーマン・ピック病C型、脳卒中、脳虚血、認知症、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、重症筋無力症、脊髄性筋萎縮症、ダウン症候群、ハンチントン病、統合失調症,うつ症,タウパチー病、ピック病、ページェット病、脳障害を伴うリソソーム病、癌、プリオン病、外傷性脳損傷、及びウィルス性又は細菌性の中枢神経系疾患からなる群から選択される、上記[34]に記載の医薬組成物。
[37]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[36]に記載の方法。
[38]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである上記[36]に記載の方法。
[39]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは、少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている上記[38]に記載の方法。
[40]前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンにおけるデンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が1〜10(好ましくは2〜8、より好ましくは2〜6)である、上記[38]又は[39]に記載の方法。
[41]前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体におけるシクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトースの置換度が、1以上(好ましくは2〜8、より好ましくは3〜7)である、上記[36]〜[40]のいずれか一つに記載の方法。
[42]前記薬物が血液脳関門を透過して脳内に送達されることを特徴とする上記[36]〜[41]のいずれか一つに記載の方法。
[43]前記患者が神経疾患又は障害に罹患している患者である上記[36]〜[42]のいずれか一つに記載の方法。
[44]前記神経疾患又は障害が、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、認知症、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、重症筋無力症、脊髄性筋萎縮症、ダウン症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症,うつ症,タウパチー病、ピック病、ページェット病、脳障害を伴うリソソーム病、癌、プリオン病、外傷性脳損傷、及びウィルス性又は細菌性の中枢神経系疾患からなる群から選択される、上記[43]に記載の方法。
本明細書中で、「X〜Y」という表現を用いた場合は、下限としてXを上限としてYを含む意味で、或いは上限としてXを下限としてYを含む意味で用いる。本明細書において「約」とは、±10%を許容する意味で用いる。
シクロデキストリンとは、ブドウ糖が環状に6、7又は8個連なったオリゴ糖で、それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンと呼ばれる。
本発明で用いることができるラクトースで修飾されたシクロデキストリンとは、シクロデキストリン(α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、又はγ−シクロデキストリン)の水酸基が、ランダムにラクトースで置換された化合物であり、例えば、ラクトース修飾β−シクロデキストリンとは、β−シクロデキストリンの7個のグルコースの6位の水酸基がランダムにラクトースに置換された化合物である。ラクトース修飾シクロデキストリンは、好ましくはラクトース修飾β−シクロデキストリンである。ラクトースで修飾されるシクロデキストリンとは、化学修飾型又は非修飾型のα、β、又はγシクロデキストリンのいずれも含む。シクロデキストリンを化学修飾する一般的な方法としては、例えば、メチル化、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルなどのヒドロキシアルキル化、グルコシル化、マルトシル化、アルキル化、アシル化、アセチル化、硫酸化、スルホブチル化、カルボキシメチル化、カルボキシエチル化、アミノ化、カルボキシル化、トシル化、又はジメチルアセチル化などをあげることができる。よって、本明細書で、ラクトースで修飾されたシクロデキストリンという場合は、ラクトースで修飾された、化学修飾型又は非修飾型のα、β、又はγシクロデキストリンを含む意味で用いられる。
これに限定されないが、例えば、β−シクロデキストリンを例にラクトース修飾を行う場合は、図2に示すように、シクロデキストリンのグルコースの6位の水酸基をアミノ基に置換し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)を用いて、ラクトースの1位の水酸基との間で還元的アミノ化反応を行うことにより、シクロデキストリンをラクトースで修飾することができる。
また、他の合成方法、例えば、N-Propargyl-β-lactosylamideを用いてシクロデキストリンをラクトース修飾することができ、そこでは、トリアゾリルを結合子としてシクロデキストリンとラクトースが結合している(Chwalekら、Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 1680-1688)。さらには、任意のリンカーを用いて、シクロデキストリンにラクトースを結合することもできる。
本発明で用いるラクトースで修飾されたデンドリマー/シクロデキストリン結合体とは、シクロデキストリン(CyD)とポリアミドアミンデンドリマーとの結合体(CDE)がラクトースで修飾された化合物である。
シクロデキストリン・ポリアミドアミンデンドリマー結合体を構成するシクロデキストリンは、α、β、又はγシクロデキストリンのいずれでもよく、またこれらのα、β、又はγシクロデキストリンは、化学修飾型又は非修飾型のシクロデキストリンのいずれも含む。シクロデキストリンを化学修飾する一般的な方法としては、例えば、メチル化、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルなどのヒドロキシアルキル化、グルコシル化、マルトシル化、アルキル化、アシル化、アセチル化、硫酸化、スルホブチル化、カルボキシメチル化、カルボキシエチル化、アミノ化、カルボキシル化、トシル化、又はジメチルアセチル化などをあげることができる。化学修飾型シクロデキストリンは、生体に投与された際に毒性等の問題が無い限り、任意の化学修飾がなされたシクロデキストリンであり得、例えば、上記した化学修飾型のα、β、又はγ−シクロデキストリンをあげることができるが、好ましくはβ−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、又はグルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリン(GUG−β−CyD)であり、さらに好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はGUG−β−CyDである。
グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリン(GUG−β−CyD)とアルキレンジアミンをコアとするポリアミドアミンデンドリマーとの結合体(GUG−β−CDE)は、任意のGUG−β−CyDと任意のデンドリマーを常法に従い結合させて得ることができる。GUG−β−CyDは、これに限定されないが、6−O−α−(4−O−α−D−グルクロニル)−D−グリコシル−β−シクロデキストリンを例示することができる。また、デンドリマーとしては、これに限定されないが、例えば、第2〜第10世代の、好ましくは第2〜第6世代の、より好ましくは第2又は第3世代の、さらに好ましくは第3世代のデンドリマーをあげることができる。GUG−β−CDEにおける、シクロデキストリンの置換度(DS)は、1〜10、好ましくは2〜8、より好ましくは2〜6、さらに好ましくは3である。
本発明において好ましく用いられるGUG−β−CyDとデンドリマーの結合体は、6−O−α−(4−O−α−D−グルクロニル)−D−グリコシル−β−シクロデキストリンと第3世代のデンドリマーの結合体である。また、これに限定されないが、具体的には、GUG−β−CDE(G3, DS 3)、GUG−β−CDE(G3, DS4)、GUG−β−CDE(G2, DS3)、又はGUG−β−CDE(G4, DS3)をあげることができる。
本発明で用いることができる薬物とは、これに限定されないが、例えば、その分子そのものが脳内において生理活性を有する物質(以下、単に生理活性物質という場合がある)又は脳内において機能を発揮する物質(以下、単に脳内機能物質という場合がある)である分子をあげることができる(以下、これらをあわせて脳内活性物質という場合がある)。
上記生理活性物質としては、これに限定されないが、例えば、低分子化合物、ポリペプチド、オリゴペプチド、タンパク質や核酸、をあげることができる。
公知の方法を用いて、これらの低分子化合物と、上記のラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/シクロデキストリン結合体(以下、これらをあわせてラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体という)との複合体を形成させることができる。好ましくは、低分子化合物は、ラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体のシクロデキストリンに包接される。このような複合体も本発明の一部である。
公知の方法を用いて、これらのペプチドと本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体からなる複合体を形成させることができる。例えば、これに限定されないが、以下の方法をあげることができる。目的分子であるペプチド及び本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体を混合することにより、ペプチドがシクロデキストリンに包接され複合体を形成できる。また、ペプチド及び/又は本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体を化学的に修飾し、場合によりスペーサーを介して、両者を結合させればよい。このような複合体も本発明の一部である。
公知の方法を用いて、これらの核酸と本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体からなる複合体を形成させることができる。例えば、これに限定されないが、以下の方法をあげることができる。目的分子である核酸及び本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体を混合することにより、核酸がシクロデキストリンに包接され複合体を形成できる。このような複合体も本発明の一部である。
公知の方法を用いて、これらのタンパク質と本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体からなる複合体を形成させることができる。例えば、これに限定されないが、タンパク質及び/又は本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体を化学的に修飾し、場合によりスペーサーを介して、両者を結合させればよい。或いは、非共有結合的に、例えば、静電的にタンパク質と本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体を結合させてもよい。このような複合体も本発明の一部である。
公知の方法を用いて、これらの物質と本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体からなる複合体を形成させることができ、それを含む医薬組成物が提供できる。
本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体は、薬物と複合体を形成し、血液脳関門を透過し、薬物を脳内へと運ぶことができるので、脳への薬物送達用担体(キャリア)でもある。本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体を脳への薬物輸送用担体として用いる場合は、脳内への送達を目的とする薬剤に応じて、また、送達目的、例えば、送達速度や送達量等の各種条件に応じて、シクロデキストリンの種類、デンドリマーの種類、ラクトースの置換度等を適宜選択して用いることができる。
脳内へ分子を送達するために種々のキャリアが報告されている。これに限定されないが、例えば、リポソーム、ナノキャリア、エクソソーム、ミセル又はマイクロカプセルをあげることができる。これらのキャリアに関する報告も本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体を脳への薬物輸送用担体として用いる条件の決定において参考にできる。
これらの理論に拘束される訳ではないが、以下のように考えることができる。本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体は、脳血管内皮細胞に存在する、ラクトースを認識する受容体又はトランスポーターを介して細胞内に取り込まれていると考えられる。また、本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体の脳血管内皮細胞内への取り込みは、エンドサイトーシスを介していると考えられる。従って、本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体は、脳移行性リガンドでもある。
本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体は、上記のように、脳内において生理活性を有する物質又は脳内において機能を発揮する物質を脳内に送達することができるが、それ自身が脳内への移行性をもつので、本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体自身を脳内へと移行する分子として、例えば、標識化(例えば、PET用放射性核種、蛍光色素など)することにより利用することもできる、
本発明のラクトース修飾シクロデキストリン又はその誘導体と薬物を含む複合体は医薬組成物として利用が可能である。本発明の複合体を含む医薬組成物は、公知の方法に従って製剤化し、投与することができる。例えば、そのまま液剤としてまたは適当な剤型の医薬組成物として、ヒトを含む哺乳動物に対して非経口的または経口的に投与することができる。非経口的投与方法としては、例えば、注射剤又は貼付剤(経皮投与)が例示できる。本発明の複合体を含む医薬組成物は、好ましくは非経口的に投与される。
(実施例1)ラクトース修飾シクロデキストリンの製造
シクロデキストリンとしてβ−シクロデキストリンを用い、以下のようにしてラクトース修飾シクロデキストリン(Lac−β−CyD)を製造した。
非特許文献4(Motoyamaら、Beilstein J Org. Chem. 13, 10-18, 2017)の記載に従い、図2に示される工程により製造した。Lac−β−CyDの収率は25%であった。Lac−β−CyDのMALDI−TOF MSスペクトルを測定した結果、図3に示すように、トリ−,テトラ−,ペンタ−,ヘキサ−,及びヘプタ−ラクトース置換β−CyDの存在が確認された。また、Lac−β−CyDの1H−NMRスペクトルを測定した結果を図4に示す。Lac−β−CyDのラクトース置換度(DSL)は、5.6であった。
デンドリマー/グルクロニルシクロデキストリンとしてデンドリマー/グルクロニル−β−シクロデキストリン(GUG−β−CDE:G3,DS3)を用い、以下のようにしてラクトース修飾を行った。概略を図5に示す。
(2−1)GUG−β−CDE(G3)の調製
試験管にデンドリマー(G3) 1.5mLを添加し、エバポレーションした。GUG−β−CyD 95.9mgとDMT−MM 22.0mgをDMSO 0.5mLに溶解し、試験管に添加した。その後、室温にて12時間反応後、7日間透析(透析膜:MWCO=3,500)後、TCL(展開溶媒:1−ブタノール/エタノール/水=5:4:3(v/v/v)、呈色試薬:アニスアルデヒド)にて調製を確認し、エバポレーションした。氷冷下で、過剰のエタノールで洗浄した後、沈殿物を蒸留水で溶解した。凍結乾燥後、本品を得た。
GUG−β−CDE 78.7mg及びLactose−水和物 20.3mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 7.0mgを試験管に添加し、0.2 M borate buffer 2.0mLで溶解した(pH 7.5)。その後、室温にて3時間反応後、2日間透析(透析膜:MWCO=3,500)後、TCL(展開溶媒:1−ブタノール/エタノール/水 =5:4:3(v/v/v)、呈色試薬:アニスアルデヒド)にて調製を確認し(図6)、エバポレーションした。氷冷下で、過剰のエタノールで洗浄した後、沈殿物を蒸留水で溶解した。凍結乾燥後、本品を得た。
実施例1で製造したラクトース修飾β−シクロデキストリンに対し、以下のようにしてCy5標識を行った。Lac−β−CyD 20mg及びCy5 mono NHS ester 1mgをミリQ 1mL に溶解し、室温、遮光下にて18時間反応させた。その後、水中で48時間透析(透析膜(スぺクトラ/ポア)MWCO:1,000)後、TCL(展開溶媒:1−ブタノール/エタノール/水 =5:4:3(v/v/v)、呈色試薬:アニスアルデヒド)にて調製を確認し、凍結乾燥後、Cy5ラベル化Lac−β−CyDを得た。
生理食塩水に溶解した標識したCy5−Lac−β−CyD(DSL5.6)を、20mg/kgとなるように、各BALB/cマウス(8週齢、雄、20g)に皮下注射した。コントロールは、生理食塩水を注射した。投与 0分、5分、10分、30分、60分、及び180分後に、マウスを安楽死させ、PBSで灌流し、脳を摘出した。摘出した脳を、In vitro image spectrum(IVIS)にて観察した(Ex:535nm,Em:DsRed)。結果を図8に示す。投与10分後の採取した脳が、最も強い蛍光を示していた。
インビトロの血液脳関門モデルを用いて、Lac−GUG−β−CDEの時間依存的な透過量を以下のようにして確認した。
まず、Lac−GUG−β−CDE及びコントロールであるGUG−β−CDEを以下のようにしてTRITC標識を行った。GUG−β−CDE(G3,DS3) 10mg及びTRITC 1mgをDMSO 1mLに溶解し、室温、遮光下にて24時間反応させた。その後、水中で48時間透析(透析膜(スぺクトラ/ポア)MWCO:3,500)後、TCL(展開溶媒:1−ブタノール/エタノール/水=5:4:3(v/v/v)、呈色試薬:アニスアルデヒド)にて調製を確認し、凍結乾燥後、TRITCラベル化GUG−β−CDE(G3,DS3)を得た。
トランスウエルにhCMEC/D3細胞を1.0×105 cells/wellずつ播種し、37℃にてCO2インキュベーター内で4〜6日間培養した。実験の開始前に、EBM−2培地でhCMEC/D3細胞単層の平衡化を行った(37℃、apical側に1.5mL、basal側に2.6mL)。TRITC−GUG−β−CDE(G3,DS3)又はTRITC−Lac−GUG−β−CDE(G3,DS3,DSL7)を、それぞれ、EBM−2培地に10μMの濃度となるように溶解し、apical側の培地と交換した。5,15,30,60分後に、basal側のEMB−2培地中のTRITC−GUG−β−CDE又はTRITC−Lac−GUG−β−CDEを測定した。結果を図9に示す。また、それぞれの透過係数は以下の通りであった。
TRITC−GUG−β−CDE(G3,DS3)及びTRITC−Lac−GUG−β−CDE(G3,DS3,DSL7)の血液脳関門の密着結合に与える影響を以下のようにして検討した。
トランスウエルにhCMEC/D3細胞を1.0×105 cells/wellずつ播種し、37℃にてCO2インキュベーター内で4〜6日間培養した。実験の開始前に、EBM−2培地でhCMEC/D3細胞単層の平衡化を行った(37℃、apical側に2.0mL、basal側に2.0mL)。TRITC−GUG−β−CDE(G3,DS3)又はTRITC−Lac−GUG−β−CDE(G3,DS3,DSL7)を、それぞれ、EBM−2培地に10μMの濃度となるように溶解し、あらかじめ37℃に温めた後、apical側の培地と交換した。5,15,30,60分後に、単層の経皮内電気抵抗(TEER)を測定することで密着結合への影響を評価した。図10に示すように、TRITC−GUG−β−CDE及びTRITC−Lac−GUG−β−CDEのいずれも、細胞の密着結合を低下させなかった。よって、血液脳関門において細胞障害を起こさないと示唆された。
TRITC−Lac−GUG−β−CDE(G3,DS3,DSL7)の細胞内取り込みが、エンドサイトーシスにより起こるのかを以下のようにして確認した。
hCMEC/D3細胞(1.0×104 cells/well)をTRITC−Lac−GUG−β−CDE(G3,DS3,DSL7)で、30分及び60分処理した。培養温度は、4℃又は37℃を用いた。PBSで細胞を洗浄後、細胞を蛍光顕微鏡により観察した。結果を図11に示す。観察はそれぞれ3つの独立した地点で行い、図は、代表的なイメージを示している。蛍光強度をBZ−IIアナライザーで測定した結果を、図12に示す。4℃では、TRITC−Lac−GUG−β−CDEの取り込みが起こらないことより、TRITC−Lac−GUG−β−CDEはエンドサイトーシスの経路を通って細胞内に取り込まれていることが判った。
TRITC−Lac−GUG−β−CDE(G3,DS3,DSL7)の細胞内取り込みが、ラクトースにより競合阻害されるか否かを以下のようにして確認した。
37℃の温度にて、ラクトース(4 mM)の存在下で、hCMEC/D3細胞(1.0×104 cells/well)をTRITC−Lac−GUG−β−CDE(G3,DS3,DSL7)で、30分及び60分処理した。PBSで細胞を洗浄後、細胞を蛍光顕微鏡により観察した。結果を図13に示す。観察はそれぞれ3つの独立した地点で行い、図は、代表的なイメージを示している。蛍光強度をBZ−IIアナライザーで測定した結果を図14に示す。TRITC−Lac−GUG−β−CDEの取り込みがラクトースにより競合阻害されることが確認された。この結果は、TRITC−Lac−GUG−β−CDEの取り込みは、ラクトースを認識するレセプターを介していることを示唆している。
TRITC−Lac−GUG−β−CDE(G3,DS3,DSL7)が神経芽細胞内に取り込まれるか否かを以下のようにして確認した。
ヒト神経芽細胞であるSH−SY5Y細胞(1.0×104cells/well)をTRITC−GUG−β−CDE(G3,DS3)及びTRITC−Lac−GUG−β−CDE(G3,DS3,DSL7)で、60分処理した。培養温度は37℃を用いた。PBSで細胞を洗浄後、細胞の蛍光強度をBZ−IIアナライザーで測定した。結果を図15に示す。TRITC−Lac−GUG−β−CDEは神経細胞にも取り込まれていることが判った。
シクロデキストリンとしてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用い、以下のようにしてラクトース修飾ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(Lac−HP−β−CyD)を合成した。
合成の概略を図16に示す。HP−β−CyD 1.0gにエチレンジアミン10.5mLを添加し、CDIを用いて反応させた。得られたNH2−HP−β−CyD(エチレンジアミン)1.0gをDMSOに熔解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.3g)を添加した。さらにラクトース一水和物(18.3g)を添加し、75℃で48時間撹拌した。NH2−HP−β−CyDに対するラクトースモル比は1:100である。透析(透析膜:MWCO=1,000で6時間、MWCO=500〜1,000で48時間)後、TCL(展開溶媒:エタノール/水 =9:1(v/v)、呈色試薬:ニンヒドリン又はアニスアルデヒド)にて調製を確認し(図17)、凍結乾燥後、本品を得た。得られたサンプルのMALDI−TOF MSスペクトル及び1H−NMRスペクトルを測定した。結果を図18及び19に示す。ラクトース置換度は、3.0であった
ヒト神経芽細胞であるSH−SY5Y細胞(1.0×105cell)を24ウェルプレートに播種し、37℃で24時間インキュベートした後、PBSで洗浄し、U18666A(7.5μM )を添加した培地を添加し、さらに24時間インキュベートした。その後、PBSで洗浄し、HP−β−CyD(DS4.4)(1.0,10.0及び20.0mM)又はLac−HP−β−CyD(DSL3.0)(1.0,10.0及び20.0mM)を含む培地(HBSS、FBS(−))150μLを添加した。37℃で2時間インキュベートした後、上清を回収し遠心分離(10,000)した。得られた上清中のコレステロール濃度及びリン脂質濃度を、コレステロールE−テストワコー及びホスホリピドC−テストワコーにて測定した。結果を図20に示す。Lac−HP−β−CyDは、HP−β−CyDに比べ、コレステロール漏出が少なかった。
Lac−HP−β−CyD(DSL3.0)及びコントロールであるHP−β−CyD(DS4.0)を、製造者のマニュアルに従ってHiLyte蛍光色素で標識した。これらを用いて以下の実験を行った。
ヒト脳毛細血管内皮細胞であるhCMEC/D3細胞を用い、Lac−HP−β−CyDの細胞への取り込みを確認した。hCMEC/D3細胞を1.0×104 cells/ガラス皿にて播種し、37℃にて24時間インキュベートした。その後、PBSで洗浄し、HiLyte−HP−β−CyD(DS4.4,1mM)又はHiLyte−Lac−HP−β−CyD(DSL3.0,1mM)を含む培地 150μLを添加し、37℃で1時間インキュベートした。PBSで洗浄後、4%パラホルムアルデヒドで固定した。Hoechst溶液を添加し、37℃で30分インキュベートした後、蛍光を、共焦点顕微鏡で観察した。結果を図21に示す。Lac−HP−β−CyDは、HP−β−CyDと比較して、細胞内に有意に取り込まれることが確認された。
hCMEC/ D3細胞及びSH−SY5Y細胞を用い、HiLyte−Lac−HP−β−CyDの膜透過性に対する影響を測定した。
トランスウエルのアッパーコンポ−メントにhCMEC/D3細胞を2.0×105 cells/wellにて播種し、37℃で5日間インキュベートした後、経皮内電気抵抗(TEER)を測定した。ロアーコンポーネントである6ウェルプレートにSH−SY5Y細胞を1.0×105 cells/wellにて播種し、37℃で1日間インキュベートした。その後、アッパー側とロアー側の培地を吸引し、HiLyte−HP−β−CyD(DS4.4,1mM)又はHiLyte−Lac−HP−β−CyD(DSL3.0,1mM)を含むEBM−2培地をアッパー側に1.5mL添加し、ロアー側にそれらを含まない培地を2.6mL添加した。経時的(アッパー側0,60分;ロアー側0,5,15,30,及び60分)に、培地をサンプリングし、I−control(M1000)(TECAN)を用いて蛍光強度を測定し、透過量を確認した。ロアー側への透過の測定結果を図22に示す。実施例4と同様に、透過係数Papp(cm/sec)を以下のようにして算出した。
Papp=(dQ/dt)/(A*Co)
Q:透過量(mol)、A:細胞表面積(cm2)、Co:初濃度(mol/mL)
SH−SY5Y細胞を用いて、細胞内に蓄積するアミロイドβを測定した。SH−SY5Y細胞を1.0×104 cells/ガラス皿にて播種し、37℃にて24時間インキュベートした。その後、PBSで洗浄し、U18666A(7.5μM)及びHiLyte488−Aβ(AnaSpecより購入)(250nM)を含む培地 150μLを添加し、37℃で24時間インキュベートした。PBSで洗浄後、HP−β−CyD(DS4.4,1mM)又はLac−HP−β−CyD(DSL3.0,1mM)を含む培地 200μLを添加し、37℃で24時間インキュベートした。PBSで洗浄後、Lysostacker(登録商標)(最終濃度:100nM)を添加した培地200μL添加した。30分インキュベートした後、4%パラホルムアルデヒドで固定し、FIlipin溶液を添加した。37℃で1時間インキュベートし、蛍光を、共焦点顕微鏡で観察した。結果を図24に示す。Lac−HP−β−CyDは、細胞内のコレステロール量を減少させることで、Aβのクリアランスを正常にすることが観察された。
BALB/cマウス(8週齢、雄、20g)に、HiLyte−HP−β−CyD(DS4.4)又はHiLyte−Lac−HP−β−CyD(DSL3.0)を、10mg/kgの投与量にて静注した。10分後に、マウスを安楽死させ、PBSで灌流し、各臓器を回収した。IVISにて各臓器を観察した。各臓器の蛍光強度の結果を図25に示す。図26に、取り込みが少ない臓器である脳、心臓、肺、脾臓の蛍光強度を拡大した結果を示す。また、脳への取り込みを、コントロールを100として表した場合の結果を、図27に示す。この結果より、Lac−HP−β−CyDは、HP−β−CyDと比較して、脳に有意に移行することが確認された。
Claims (33)
- ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体、及び薬物を含む医薬組成物であって、前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、前記薬物の血液脳関門透過性を増加させるために含有されることを特徴とする医薬組成物。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体が、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである請求項1に記載の医薬組成物。
- ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体、及び薬物を含む医薬組成物であって、前記薬物は、前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体によって脳内に送達されることを特徴とする医薬組成物。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体が、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである請求項1又は請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは、少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンにおけるデンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が、1〜10である、請求項5又は請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体におけるシクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトースの置換度が、1以上である、請求項1〜請求項7のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体からなる脳内への薬物送達用担体。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである請求項9に記載の薬物送達用担体。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである請求項9に記載の薬物送達用担体。
- 前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは、少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている請求項11に記載の薬物送達用担体。
- 前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンにおけるデンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が1〜10である、請求項11又は請求項12に記載の薬物送達用担体。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体におけるシクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトースの置換度が、1以上である、請求項9〜請求項13のいずれか一つに記載の薬物送達用担体。
- 前記担体が、薬物が血液脳関門を透過して脳内に送達するために用いられることを特徴とする請求項9〜請求項14のいずれか一つに記載の薬物送達用担体。
- 薬物、及びラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体からなる複合体。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである請求項16に記載の複合体。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである請求項16に記載の複合体。
- 前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは、少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている請求項18に記載の複合体。
- 前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンにおけるデンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が1〜10である、請求項18又は19に記載の複合体。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体におけるシクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトースの置換度が、1以上である、請求項16〜請求項20のいずれか一つに記載の複合体。
- 前記薬物が血液脳関門を透過して脳内に送達されることを特徴とする請求項16〜請求項21のいずれか一つに記載の複合体。
- 薬物を対象の脳に送達するための脳移行性リガントであって、該脳移行性リガンドは、脳内皮細胞に発現されるラクトースを認識する受容体又はトランスポーターへの結合親和性を有し、かつラクトースをその分子の一部に含むことを特徴とする、脳移行性リガンド。
- 前記脳移行性リガンドは、ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体である請求項23に記載の脳移行性リガンド。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたβ−シクロデキストリン又はラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである、請求項24に記載の脳移行性リガンド。
- ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体は、ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンである請求項24に記載の脳移行性リガンド。
- 前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは、少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている請求項26に記載の脳移行性リガンド。
- 前記ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンにおけるデンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が1〜10である、請求項26又は請求項27に記載の脳移行性リガンド。
- 前記ラクトースで修飾されたシクロデキストリン又はその誘導体におけるシクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトースの置換度が、1以上である、請求項23〜請求項28のいずれか一つに記載の脳移行性リガンド。
- 請求項23〜請求項29のいずれか一つに記載の脳移行性リガンドの使用。
- ラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリン。
- 少なくともデンドリマー分子がラクトースで修飾されている請求項31に記載のラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリン。
- デンドリマーに対するシクロデキストリンの置換度が1〜10であり、シクロデキストリン又はデンドリマーに対するラクトース置換度が1以上である請求項31又は請求項32に記載のラクトースで修飾されたデンドリマー/グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリン。
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