PT1948607E - Ciclopropilaminas como moduladores do receptor h3 de histamina - Google Patents

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PT1948607E
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Cheryl A Grice
Nicholas I Carruthers
Brett D Allison
Michael A Letavic
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Description

DESCRIÇÃO "CICLOPROPILAMINAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR H3 DE HlSTAMINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma série de ciclopropilaminas, sua síntese e sua utilização para tratar distúrbios e estados, em que está envolvido o receptor H3 de histamina. Em consequência destas actividades, os compostos da presente invenção terão utilidade terapêutica para o tratamento de uma variedade de distúrbios relacionados com o SNC, incluindo, mas não limitado a, narcolepsia, distúrbios do sono, obesidade, distúrbios neurodeqenerativos, distúrbios coqnitivos e distúrbios de hiperactividade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A histamina {2-(imidazol-4-il)etilamina} é uma molécula biologicamente activa. A histamina exerce um efeito fisiológico através de múltiplos e distintos receptores acoplados à proteína G. 0 receptor H3 de histamina foi primeiro descrito como um autorreceptor pré-sináptico no sistema nervoso central (SNC) (Arrang, J.-M. et al. , Nature 1983, 302, 832-837) que controla a síntese e libertação de histamina. Surgiu a evidência mostrando que os receptores H3 estão também localizados pré-sinapticamente como heterorreceptores em neurónios serotonérgicos, noradrenérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos e GABAérgicos 1 (contendo ácido gama-aminobutírico). Estes receptores H3 também foram recentemente identificados em tecidos periféricos, tal como músculo liso vascular. Consequentemente, existem muitas aplicações terapêuticas potenciais para agonistas, antagonistas e agonistas inversos H3 de histamina. (ver: "The Histamine H3 Receptor - A Target for New Drugs", Leurs, R. e Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864. )
Foram igualmente propostas diversas indicações para antagonistas e agonistas inversos H3 de histamina com base na farmacologia animal e noutras experiências com antagonistas H3 de histamina conhecidos (e. g. , tioperamida) . Estas incluem demência, doença de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), narcolepsia, com ou sem cataplexia associada, cataplexia, distúrbios da homeostase do sono/vigília, sonolência idiopática, sonolência diurna excessiva (EDS), distúrbios do ritmo circadiano, distúrbios de sono/fatiga, fatiga, sonolência associada com a apneia do sono, alterações do sono devido a desvios hormonais perimenopáusicos, efeito da mudança de fuso horário, fatiga relacionada com Parkinson, fatiga relacionada com esclerose múltipla (MS), fatiga relacionada com depressão, fatiga induzida por quimioterapia, distúrbios alimentares (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), enjoo de movimento, vertigem, distúrbios de hiperactividade e défice de atenção (ADHD), aprendizagem e memória (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813) e esquizofrenia (Sclicker, E. e Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 1996, 353, 290-294). (ver também: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; e Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 e 2 referências aí citadas.) Os antagonistas H3 de histamina, isoladamente ou em combinação com um antagonista Η3 de histamina, são descritos como sendo úteis para o tratamento de respostas alérgicas das vias aéreas superiores (Patentes US N° 5217986; 5352707 e 5869479). Uma revisão mais recente deste tópico foi apresentada por Tozer e Kalindjian (Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045). Para revisões adicionais, ver: Celanire, S.
Drug Discovery Today 2005, 10 (23/24), 1613-1627; Hancock, A.A.
Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113.
Os compostos da presente invenção apresentam potência no receptor H3 humano, como determinado por ligação ao receptor H3 humano da histamina (ver Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55, 1101-1107). O rastreio utilizando o receptor humano é particularmente importante para a identificação de novas terapias para o tratamento da doença humana. Os ensaios de ligação convencionais, por exemplo, são determinados utilizando sinaptossomas de rato (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1992, 263(1] i, 304-310), membranas corticais de rato (West, R.E . et al., Mol Pharmacol. 1990, 38, 610-613) e cérebro de cobaio (Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3), 979-986). Foram previamente realizados, apenas estudos limitados utilizando tecido humano ou o receptor humano, mas estes indicam diferenças significativas na farmacologia de receptores de roedores e primatas (West, R.E. et al. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 233-239; Ireland, D. et al. Eur. J. Pharmacol. 2001, 433, 141-150).
Para conseguir um efeito farmacológico desejado, um composto deve apresentar potência contra o alvo biológico, assim como um perfil farmacocinético adequado. Primeiro, o composto deve ser capaz de deslocar-se até ao seu local da acção, quer no 3 SNC, requerendo permeação adequada da barreira hematoencefálica ou na periferia. A absorção através de várias membranas biológicas é dependente das propriedades físicas do fármaco (grau de ionização a pH fisiológico, coeficiente de partição, tamanho molecular, entre outros factores). Uma vez produzido o efeito farmacológico desejado, o fármaco deve ser eliminado do organismo a uma taxa adequada. Nos casos em que um processo de eliminação é demasiado lento, pode ocorrer uma acumulação do fármaco, causando potencialmente efeitos colaterais indesejáveis. Várias doenças mediadas por H3 podem requerer compostos com perfis farmacocinéticos distintos e diferentes. Em particular, a administração de um composto com uma semi-vida curta proporciona um maior controlo relativamente à exposição e duração de acção do fármaco que pode ser vantajoso no tratamento ou prevenção de uma doença ou estado particular. Um composto com um tal perfil optimizado permite a utilização de formulações, regimes de dosagem e/ou estratégias de distribuição feitas à medida para atingir estes resultados. Por exemplo, um composto com um perfil farmacocinético atenuado pode produzir um efeito farmacodinâmico mais curto que pode ser preferido no tratamento de determinados estados de doença. Em contraste, um composto com uma semi-vida longa pode ser preferido para estados em que é desejável uma ocupação constante do alvo pelo fármaco, com nenhumas ou apenas muito pequenas variações na concentração do fármaco.
Foram divulgadas várias piperazinilbenzamidas na Publicação do Pedido de Patente U.S. No. US-2004-0110746-A1 (10 de Junho de 2004). 4
As características e vantagens da invenção são evidentes a um especialista na técnica. Com base nesta divulgação, incluindo o sumário, descrição detalhada, antecedentes, exemplos e reivindicações, um especialista na técnica será capaz de fazer modificações e adaptações às várias condições e utilizações. É aqui descrita uma série de compostos de N-ciclopropilamina com a capacidade para modular a actividade do receptor de histamina, especificamente o receptor H3.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção apresenta um composto seleccionado do grupo consistindo de: (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4- ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il) — [4 —(4 — fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil- piperazin-l-il ) -(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona e (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona e seus enantiómeros, hidratos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em formas de realização particulares, o composto é dicloridrato do sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il )-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona ou sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona. Em formas de realização adicionais, o composto é sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro- piperidin-l-ilmetil ) -f enil ] -metanona, sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona ou sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona. 5 A presente invenção proporciona os referidos compostos para utilização no tratamento ou prevenção de doenças e estados mediados por actividade do receptor H3 de histamina. A invenção apresenta também composições farmacêuticas contendo esses compostos e sua utilização no tratamento ou prevenção de doenças mediadas por actividade do receptor H3 de histamina. A presente invenção também contempla os referidos compostos para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou estado, em que a histamina está envolvida com uma terapia de combinação de compostos da presente invenção administrados com qualquer um dos seguintes: antagonistas H3 de histamina, antagonistas H2 de histamina, bloqueadores da recaptação de neurotransmissor, inibidores selectivos da recaptação de serotonina (SSRI), inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina, inibidores da recaptação noradrenérgica, inibidores não selectivos da recaptação de serotonina, dopamina ou norepinefrina, modafinil, e topiramato. 0 pKa de um determinado composto afecta o grau de ionização a pH fisiológico. Como as formas não ionizadas são mais lipofilicas, elas podem mais facilmente penetrar as membranas, incluindo a barreira hematoencefálica. Embora os valores calculados de pKa para o composto de ciclopropilamina da presente invenção (Exemplo 1) fossem semelhantes àqueles obtidos para um análogo de isopropilo (Exemplo 1 Comparativo) , os pKa medidos diferiram grandemente. Embora tenha sido sugerido que uma ciclopropilamina é aproximadamente dez vezes menos básica do que aminas alifáticas (Zaragoza, et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838), não foi descrita nenhuma evidência experimental directa (Love, et al. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90 (10), 2455-2462). Deste modo, a substituição de um grupo ciclopropilo 6 para um alifático pode produzir uma fracção mais elevada de amina não protonada a pH fisiológico e, assim, servir para melhorar a permeabilidade de membranas (Zaragoza, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 306-311). Estes dados indicam que as ciclopropilaminas podem tender para uma maior permeabilidade e volume de distribuição (Vd) do que aminas alifáticas de estrutura semelhante. A presente invenção proporciona evidência experimental que demonstra uma diminuição significativa na basicidade para o Exemplo 1, uma ciclopropilamina, relativamente aos seus análogos de isopropil- e ciclobutil-amina. Contudo, as ciclopropilaminas da presente invenção mostraram, na realidade, um perfil farmacocinético que contrastou com os resultados previstos na literatura. Por exemplo, o Exemplo 1B apresentou uma semi-vida (Ti/2) mais curta e um volume de distribuição (Vd) mais baixo do que os Exemplos 1B e 2B Comparativos. De modo semelhante, o Exemplo 2B apresentou uma Ti/2 mais curta e um Vd mais baixo do que os Exemplos 3B e 4B Comparativos; O exemplo 3B apresentou uma T i/2 mais curta e um Vd mais baixo do que o Exemplo 5B Comparativo e o Exemplo 4B apresentou uma Ti/2 mais curta e um Vd mais baixo do que o Exemplo 6B Comparativo.
Caracteristicas e vantagens adicionais da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada e exemplos abaixo, e das reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção pode ser mais inteiramente entendida com referência à seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário 7 de termos e os exemplos finais. Por questões de brevidade, as divulgações das publicações citadas nesta descrição são aqui incorporadas por referência.
Como aqui utilizado, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são aqui utilizados no seu sentido aberto, não limitativo.
As formas isoméricas dos compostos da presente invenção e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídas dentro da presente invenção, e uma referência aqui a tais formas isoméricas pretende referir, pelo menos, uma de tais formas isoméricas. Uma especialista na técnica reconhecerá que compostos de acordo com esta invenção podem existir, por exemplo, numa única forma isomérica enquanto que outros compostos podem existir na forma de uma mistura isomérica. Por exemplo, a presente invenção inclui isómeros ópticos dos compostos aqui descritos, incluindo enantiómeros e suas misturas. Além disso, determinados compostos aqui referidos podem existir em formas solvatadas ou hidratadas assim como em formas não solvatadas. É entendido que esta invenção abrange todas essas formas solvatadas e não solvatadas dos compostos desta invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção que foram modificados para serem detectáveis por alguma técnica analítica também estão dentro do âmbito desta invenção. Os compostos da presente invenção podem ser marcados com elementos radioactivos, tais como 125I, 18F, nC, 64Cu, 3H, 14C e semelhantes, para utilização em imagiologia ou para tratamento radioactivo de doentes. Um exemplo de tais compostos é um composto isotopicamente marcado, tal como um composto isotopicamente marcado com 18F que possa ser utilizado como uma sonda em técnicas de detecção e/ou imagiologia, tais como tomografia de emissão de positrões (PET) e tomografia computorizada de emissão de fotão único (SPECT) . De um modo preferido, os compostos da ~ 1 o li presente invenção marcados com F ou C podem ser utilizados como sonda molecular de tomografia de emissão de positrões (PET) para estudar distúrbios mediados por histamina. Alternativamente, os compostos da presente invenção marcados com 14C podem ser utilizados em estudos metabólicos. Outro exemplo de tais compostos é um composto isotopicamente marcado, tal como um composto marcado com deutério e/ou trítio, que possa ser utilizado em estudos de cinética reaccional. Os compostos aqui descritos podem ser feitos reagir com um reagente radioactivo funcionalizado apropriado utilizando química convencional para proporcionar compostos marcados radioactivamente.
Os compostos como acima descritos podem ser produzidos de acordo com processos dentro da especialidade técnica e/ou que são descritos nos esquemas e nos exemplos que se seguem. Para obter os vários compostos aqui descritos, podem ser utilizados materiais de partida que contêm os substituintes amplamente desejados ao longo do esquema reaccional, com ou sem protecção apropriada. Isto pode ser realizado através de grupos protectores convencionais, tais como aqueles descritos em "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts; "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999. Os grupos protectores podem ser removidos numa fase subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na técnica. Alternativamente, pode ser necessário empregar, no lugar do substituinte amplamente desejado, um grupo adequado que possa ser transportado ao longo do esquema reaccional e substituído, 9 como apropriado, com o substituinte desejado. Tais compostos ou precursores também estão no âmbito da invenção. As reacções podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente e, de um modo preferido, entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos como acima descritos podem ser produzidos de acordo com os Esquemas A-C abaixo. Os especialistas na técnica reconhecerão que determinados compostos são produzidos mais vantajosamente por um esquema relativamente a outro. Além disso, as sequências sintéticas descritas no pedido de patente U.S. N° 10/690115 são aqui incorporadas por referência e podem ser aplicadas à preparação de compostos da presente invenção. Um especialista na técnica reconhecerá que compostos de Formula (I) em que R2R1N- é morfolinilo, 4-fluoropiperidinilo, tiomorfolinilo ou 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo são compostos da presente invenção.
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Com referência ao Esquema A, as aminas de fórmula (X), onde PG é ciclopropilo ou um grupo protector adequado, tal como um benzilo ou terc-butilcarbamoílo (Boc), podem ser acopladas com ácidos benzóicos de fórmula (XI), quer por activação do ácido ao fluoreto ácido ou cloreto ácido, seguido por reacção com a amina ou directamente sob condições de acoplamento peptidico, tal como 1,1'-carbonildiimidazole (CDI) ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC)/1-hidroxibenzotriazole (HOBt). De um modo preferido, as reacções são realizadas com EDC/HOBt na presença de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) num solvente, tal como CH2CI2. Os benzaldeidos de fórmula (XII) podem depois ser feitos reagir com as aminas adequadas R1NR2H (onde R^R2!! é morfolina, 4-fluoropiperidina, tiomorfolina ou morfolin-2-il-metanol) sob condições de aminação redutora para proporcionar benzilaminas (XIII). Os agentes redutores adequados incluem NaCNBH3 ou NaB(0Ac)3H num solvente, tal como metanol ou dicloroetano. As condições preferidas incluem NaB(0Ac)3H em metanol. 0 grupo protector "PG" pode ser depois removido sob condições de desprotecção padrão para proporcionar aminas de fórmula (XIV). Nos casos em que PG é Boc, a desprotecção pode ser efectuada utilizando HC1 em 1,4-dioxano ou ácido trifluoroacático (TFA) em CH2CI2. As aminas (XV) são convertidas nas ciclopropilaminas correspondentes de Formula (I) através da reacção com [(1-metoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano ou [(1-etoxiciclopropil)oxi]-trimetilsilano (R é metilo ou etilo) sob condições semelhantes àquelas descritas em J. Med. Chem., 2004, 47 (11), 2833-2838 e Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402. 11
Esquema B
Cx
Aminação Reductora OR OSiMe3
Desprotecgâo (XV)
(XVI)
Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser preparados como nos Esquemas B e C. Para este fim, o heterociclo (X) protegido, onde PG é como definido previamente, pode ser feito reagir com [ (1-metoxiciclopropil)oxi]-trimetilsilano ou [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano como descrito em J. Med. Chem., 2004, 47 (11), 2833-2838 e Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402. De um modo preferido, o PG é um grupo Boc. O grupo "PG" pode ser depois removido sob condições de desprotecção padrão para proporcionar as ciclopropilaminas de fórmula (XVI) . Nos casos em que PG é Boc, as condições preferidas incluem uma mistura de HC1 num solvente, tal como 1,4-dioxano.
Esquema C ho2c
uCHO 1) Activação 2) Composio (XVI) (XI)
CHO (XVII) R^R^ Aminação Reductora
1 Ácidos de fórmula (XI) podem ser acoplados (através de activação ou directamente como descrito no Esquema A) com aminas 12 (XVI) para formar amidas (XVII). A aminação redutora com uma amina adequada como descrita no Esquema A origina compostos de Formula (I).
Os compostos da presente invenção podem ser convertidos nos seus sais correspondentes utilizando métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, formas de base livre de compostos da presente invenção podem ser tratados com TFA, HC1 ou ácido cítrico num solvente, tal como metanol (MeOH) ou etanol (EtOH), para proporcionar as formas salinas correspondentes.
Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima descritos podem ser obtidos como enantiómeros ou diastereómeros individuais, ou como misturas racémicas ou misturas de enantiómeros ou diastereómeros. Nos casos em que são obtidas tais misturas, os isómeros podem ser separados utilizando métodos convencionais, tal como cromatografia ou cristalização. Nos casos em que são obtidas misturas racémicas (1:1) e não racémicas (não 1:1) de enantiómeros, os enantiómeros individuais podem ser isolados utilizando métodos de separação convencionais conhecidos do especialista na técnica. Os métodos de separação particularmente úteis podem incluir cromatografia quiral, recristalização, resolução, formação de sal diastereomérico ou derivatização em aductos diastereoméricos seguida por separação.
Para a utilização terapêutica, os sais dos compostos da presente invenção são aqueles que são farmaceuticamente aceitáveis. Contudo, os sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ter utilização, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, farmaceuticamente 13 aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a presente invenção referem-se àquelas formas salinas dos compostos da presente invenção que seriam evidentes ao químico farmacêutico, i. e., aquelas que são não tóxicas e que afectariam favoravelmente as propriedades farmacocinéticas dos referidos compostos da presente invenção, como palatabilidade, absorção, distribuição, metabolismo e excreção suficientes. Outros factores, de natureza mais prática que são também importantes na selecção, são o custo da matéria-prima, facilidade de cristalização, rendimento, estabilidade, higroscopicidade e fluidez do fármaco em bruto resultante.
Os exemplos dos ácidos que podem ser utilizados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(IS)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido ciclo-hexanossulfâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptóico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido 14 malónico, ácido (±)-DL-mandálico, ácido metanossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotinico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfónico, ácido undecilénico e ácido valérico.
Os compostos da presente invenção contendo protões acídicos podem ser convertidos nas suas formas salinas de adição de metal ou amina não tóxicas terapeuticamente activas, por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas salinas de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio; os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos (e. g., lítio, sódio, potássio, magnésio, sais de cálcio, que podem ser preparados por tratamento com, por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco ou hidróxido de sódio); e sais de amina feitos com bases orgânicas (e. g., aminas primárias , secundárias e terciárias alifáticas e aromáticas, tais como L-arginina, benetamina, benzatina r colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina , dipropilamina, di isopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, lH-imidazole, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundárias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, iV-metil-D-glucamina, 2-amino-2- 15 (hidroximetil)-1,3-propanodiol e trometamina). Ver, e. g., S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, e Use; Stahl, P.H., Wermut, C.G., Eds.; Wiley-VCH e VHCA: Zurique, 2002, que são aqui incorporados por referência.
Os compostos da presente invenção são moduladores do receptor H3 de histamina, e como tal, os compostos são úteis no tratamento estados de doença mediados pela actividade do receptor H3 de histamina. Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados num método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou foi diagnosticado com, uma doença mediada pela actividade do receptor H3 de histamina, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Particularmente, os compostos podem ser utilizados em métodos para tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos, incluindo distúrbios de sono/vigília e alerta/vigilância (e. g., insónia e efeito da mudança de fuso horário), distúrbios de hiperactividade e défice de atenção (ADHD), distúrbios de aprendizagem e memória, disfunção cognitiva, enxaqueca, inflamação neurogénica, demência, deterioração cognitiva leve (pré-demência), doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia com ou sem cataplexia associada, cataplexia, distúrbios da homeostase do sono/vigília, sonolência idiopática, sonolência diurna excessiva (EDS), distúrbios do ritmo circadiano, distúrbios de sono/fatiga, fatiga, sonolência associada com a apneia do sono, alterações do sono devido a desvios hormonais perimenopáusicos, fatiga relacionada com Parkinson, fatiga relacionada com MS, fatiga relacionada com depressão, fatiga induzida por quimioterapia, distúrbios 16 alimentares, obesidade, enjoo de movimento, vertigem, esquizofrenia, abuso de substâncias, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos e depressão, assim como outros distúrbios em que o receptor H3 de histamina está envolvido, tais como a resposta alérgica das vias aéreas superiores, asma, prurido, congestão nasal e rinite alérgica num indivíduo com a sua necessidade. Por exemplo, a invenção apresenta métodos para prevenir, inibir a progressão de, ou tratar a resposta alérgica das vias aéreas superiores, asma, prurido, congestão nasal e rinite alérgica. A sonolência diurna excessiva (EDS) pode ocorrer com ou sem apneia do sono associada, trabalho em turnos, fibromialgia, MS e semelhantes.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados nos métodos para tratar ou prevenir estados de doença seleccionados do grupo consistindo de: distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos e outros distúrbios.
Os distúrbios cognitivos incluem, por exemplo, demência, doença de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), disfunção cognitiva, deterioração cognitiva leve (pré-demência), distúrbios de hiperactividade e défice de atenção (ADHD), distúrbios de défice-atenção, e distúrbios de aprendizagem e memória (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Os distúrbios de aprendizagem e memória incluem, por exemplo, alterações de aprendizagem, alterações de memória, declínio cognitivos relacionados com a idade e perda da memória. Foi demonstrado que os antagonistas de H3 melhoram a memória numa variedade de testes de memória, incluindo labirinto em cruz elevado em murganhos (Miyazaki, S. et al. Life Sei. 1995, 57(23), 2137-2144), tarefa de reconhecimento de local com duas tentativas (Orsetti, M. et al. Behav. Brain Res. 2001, 17 124(2), 235-242), teste de esquiva passiva em murganhos (Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) e labirinto radial em ratos (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21 (10), 905-910). Também, no rato espontaneamente hipertenso, um modelo animal para as alterações de aprendizagem em distúrbios de défice-atenção, os antagonistas de H3 mostraram melhorar a memória (Fox, G.B. et al. Behav. Brain Res. 2002,131(1-2), 151-161).
Os distúrbios do sono incluem, por exemplo, insónia, sono perturbado, narcolepsia (com ou sem cataplexia associada), cataplexia, distúrbios da homeostase do sono/vigília, sonolência idiopática, sonolência diurna excessiva (EDS), distúrbios do ritmo circadiano, fatiga, letargia, distúrbio comportamental de REM e efeito da mudança de fuso horário. A fatiga e/ou alteração do sono podem ser causados por, ou associados com, várias fontes, como por exemplo, apneia do sono, desvios hormonais perimenopáusicos, doença de Parkinson, esclerose múltipla (MS), depressão, quimioterapia ou horários de trabalho em turnos.
Os distúrbios psiquiátricos incluem, por exemplo, esquizofrenia (Sclicker, E. e Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg. Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), distúrbios bipolares, distúrbios maníacos, depressão (Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (Ver também: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; e Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 e referências aí citadas), distúrbios obsessivo-compulsivos e distúrbio de stress pós-traumático. 18
Outros distúrbios incluem, por exemplo, enjoo de movimento, vertigem (incluindo vertigem e vertigem postural benigna), zumbidos, epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), enxaquecas, inflamação neurogénica, distúrbios alimentares (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), obesidade, distúrbios de abuso de substâncias, distúrbios de movimento (e. g., sindrome da perna inquieta) e distúrbios relacionados com os olhos (e. g., degeneração macular e retinite pigmentosa).
Os referidos métodos de tratamento e prevenção compreendem o passo de administração a um mamífero que sofre de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados num método de tratamento ou prevenção de uma doença ou estado mediado por histamina com uma terapia de combinação para o tratamento de rinite alérgica, congestão nasal e congestão alérgica, compreendendo: a) administração de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto da presente invenção e b) administração de uma quantidade eficaz de um ou mais antagonistas Hi ou H2 de histamina. Os antagonistas Hi de histamina adequados incluem: loratidina (CLARITIN™), desloratidina (CLARINEX™), fexofenadina (ALLEGRA™) e cetirizina (ZYRTEC™).
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados num método de tratamento ou prevenção de uma doença ou estado mediado por histamina, com uma terapia de combinação para o tratamento da depressão, distúrbios do humor ou esquizofrenia; compreendendo: a) administração de uma quantidade eficaz de, 19 pelo menos, um composto da presente invenção e b) administração de uma quantidade eficaz de um ou mais bloqueadores da recaptação de neurotransmissor. Os bloqueadores da recaptação de neurotransmissor adequados incluem: inibidores selectivos da recaptação de serotonina (SSRI), inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina, inibidores da recaptação noradrenérgica ou inibidores não selectivos da recaptação de serotonina, dopamina ou norepinefrina. Os exemplos particulares de bloqueadores da recaptação de neurotransmissor incluem fluoxetina (PROZAC™), sertralina (ZOLOFT™), paroxetina (PAXIL™), e amitriptilina.
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados num método de tratamento ou prevenção de uma doença ou estado mediado por histamina, com uma terapia de combinação para o tratamento de narcolepsia, sonolência diurna excessiva (EDS), doença de Alzheimer, depressão, distúrbios do défice da atenção, fatiga relacionada com MS, atordoamento pós-anestesia, alterações cognitivas, esquizofrenia, espasticidade associada com paralisia cerebral, declínio da memória relacionado com a idade, sonolência idiopática ou efeito da mudança de fuso horário, compreendendo: a) administração de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto da presente invenção e b) administração de uma quantidade eficaz de modafinil.
Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados num método de tratamento ou prevenção de uma doença ou estado mediado por histamina, com uma terapia de combinação compreendendo: a) administração de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto da presente invenção e b) administração de uma quantidade eficaz de topiramato (Topamax). Em particular, tais métodos são úteis para 20 o tratamento da obesidade. De um modo preferido, o método de combinação utiliza doses de topiramato na gama de cerca de 20 a 300 mg por dose.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em composições farmacêuticas para tratar doentes (humanos e outros mamíferos) com distúrbios mediados pelo receptor H3. Assim, a invenção apresenta composições farmacêuticas contendo, pelo menos, um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma composição da invenção pode ainda incluir, pelo menos, outro agente terapêutico, tais como antagonistas de Hi, SSRI, topiramato ou modafinil (por exemplo, uma formulação de combinação ou uma combinação de agentes activos diferentemente formulados para utilização num método de terapia de combinação). A presente invenção também apresenta métodos de utilização ou preparação ou formulação de tais composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem ser preparadas utilizando excipientes farmacêuticos convencionais e técnicas de combinação conhecidas dos especialistas na técnica de preparação de formas de dosagem. É antecipado que os compostos da invenção possam ser administrados por vias orais, parentéricas, rectais, tópicas ou oculares, ou por inalação. As preparações também podem ser concebidas para proporcionar libertação lenta do ingrediente activo. A preparação pode ser na forma de comprimidos, cápsulas, saquetas, frasquinhos, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas ou supositórios. De um modo preferido, os compostos podem ser administrados por infusão intravenosa ou administração tópica, mas de um modo mais preferido por administração oral. 21
Para a administração oral, os compostos da invenção podem ser proporcionados na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão ou suspensão. Os comprimidos para utilização oral podem incluir o ingrediente activo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes inertes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e conservantes. Os agentes de enchimento inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glucose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e semelhantes; os excipientes orais líquidos típicos incluem etanol, glicerol, água e semelhantes. 0 amido, polivinilpirrolidona, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina e ácido alginico são agentes de desintegração adequados. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. 0 agente lubrificante, se presente, será geralmente estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo para atrasar a absorção no tracto gastrointestinal ou pode ser revestido com um revestimento entérico. As cápsulas para utilização oral incluem cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido, semi-sólido ou líquido, e cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente activo é misturado com água, um óleo, tal como óleo de amendoim ou azeite, parafina líquida, uma mistura de mono e di-glicéridos de ácidos gordos de cadeia curta, polietilenoglicol 400 ou propilenoglicol.
Os líquidos para administração oral podem ser suspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser apresentados como um 22 produto seco para reconstituição com água ou outros veículos adequados, antes da utilização. As composições de tal líquido podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metilcelulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e semelhantes); veículos não aquosos, que incluem óleos (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fraccionado); propilenoglicol, álcool etílico ou água; conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo, ou ácido sórbico); agentes molhantes, tal como lecitina; e, se necessário, agentes aromatizantes e corantes.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados por vias não orais. As composições podem ser formuladas para administração rectal como um supositório. Para utilização parentérica, incluindo as vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, os compostos da invenção serão geralmente proporcionados em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e isotonicidade apropriados ou em óleo parentericamente aceitável. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotónico. Tais formas serão apresentadas em forma de dose unitária, tal como ampolas ou dispositivos de injecção descartáveis, em formas de multi-dose, tal como frasquinhos a partir dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou numa forma sólida ou de pré-concentrado que pode ser utilizada para preparar uma formulação injectável. Outro modo de administração dos compostos da invenção pode utilizar uma formulação em penso para efectuar distribuição transdérmica. Os compostos desta invenção também podem ser administrados por inalação, através das vias nasais ou 23 orais utilizando uma formulação de spray consistindo do composto da invenção e de um veiculo adequado. São conhecidos métodos na técnica para determinar doses eficazes para fins terapêuticos (tratamento) e profilácticos (preventivos) para as composições farmacêuticas ou combinações de fármacos da presente invenção, formuladas ou não na mesma composição. 0 nível específico de dosagem requerido para qualquer doente particular dependerá de um número de factores, incluindo gravidade do estado a ser tratado, da via de administração, da taxa metabólica e do peso do doente. Para fins terapêuticos, a "dose eficaz" ou "quantidade eficaz" refere-se àquela quantidade de cada composto activo ou agente farmacêutico, isoladamente ou em combinação, que induz a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecidos, animal ou humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas de doença ou distúrbio a ser tratado. Para fins profilácticos (i. e., prevenção ou inibição do início ou progressão de um distúrbio) , o termo "dose eficaz" ou "quantidade eficaz" refere-se àquela quantidade de cada composto activo ou agente farmacêutico, isoladamente ou em combinação, que inibe num indivíduo o início ou progressão de um distúrbio, como procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, cujo atraso do distúrbio é mediado, pelo menos em parte, pela modulação do receptor H3 de histamina. Os métodos de terapia de combinação incluem a co-administração de uma única formulação contendo todos os agentes activos; administração essencialmente contemporânea de mais do que uma formulação; e administração de dois ou mais agentes activos, formulados separadamente. 24 É antecipado que a dose diária (administrada como uma dose única ou como doses divididas) será na gama de 0,01 a 1000 mg por dia, mais habitualmente de 1 a 500 mg por dia e muito habitualmente de 10 a 200 mg por dia. Expressa como dosagem por unidade de peso corporal, uma dose típica é esperada que seja entre 0,0001 mg/kg e 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg e 7 mg/kg e, muito especialmente entre 0,15 mg/kg e 2,5 mg/kg.
De um modo preferido, as doses orais variam de cerca de 0,05 a 200 mg/kg, diariamente, tomadas em 1 a 4 doses separadas. Alguns compostos da invenção podem ser doseados oralmente na gama de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg, diariamente, outros podem ser doseados em 0,05 a cerca de 20 mg/kg, diariamente, enquanto que outros podem ainda ser doseados em 0,1 a cerca de 10 mg/kg, diariamente. As doses de infusão podem variar de cerca de 1 até 1000 yg/kg/min de inibidor, misturado com um veículo farmacêutico durante um período que varia deEDS vários minutos até vários dias. Para a administração tópica, os compostos da presente invenção podem ser misturados com um veículo farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco para veículo.
Exemplos
De modo a ilustrar a invenção, são incluídos os seguintes exemplos. Estes exemplos não limitam a invenção. Tencionam apenas sugerir um método de praticar a invenção. Aqueles especialistas na técnica podem encontrar outros métodos de praticar a invenção, que lhes são óbvios. Contudo, aqueles métodos são suposto estarem no âmbito desta invenção. 25
Exemplos e Dados Químicos:
Os espectros de massa foram obtidos num MSD Agilent série 1100 utilizando ionização por electrospray (ESI) em modos positivos ou negativos, como indicado. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos num espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz) ou DPX600 (600 MHz) . O formato dos dados de RMN de XH abaixo é: deslocamento quimico em ppm de campo baixo da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração). A cromatografia liquida de alta pressão de fase reversa (HPLC) foi realizada num HPLC Hewlett Packard, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 ym, coluna de 4,6 x 150 mm, com um gradiente de 1 a 99% de acetonitrilo/água/0, 05% de TFA durante 8 minutos.
Os nomes quimicos foram gerados utilizando ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA).
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Exemplo 1; (4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4- ilmetil-fenil)-metanona.
Passo A. Ester terc-butilico do ácido 4-(4-formil-benzoil)-piperazina-l-carboxílico. Uma suspensão de 4-carboxibenzaldeído (3,10 g) em CH2CI2 foi tratada sequencialmente com éster terc-butilico do ácido piperazina-l-carboxílico (3,6 g), EDC (3,86 g) , HOBt (2,68 g) e DMAP (~0, 020 g). Após 18 h, a mistura foi extraída com NaOH 1 N e depois com HC1 1 N. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada para produzir o composto do título (5,11 g, 78%) . MS (ESI) : massa calcd. para C17H22N2O4, 318,16; m/z encontrado, 219, 3 [(M-100) + H ] +. RMN de ΧΗ (CDCls) : 10, 04 (s, 1H ), 7,93 (d, J = 8,2, 2H), 7,54 (d, J = 8,1, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,58-3,30 (m, 6H), 1, 46 (s, 9H) #
Passo B. Éster terc-butilico do ácido 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazina-l-carboxílico. Uma solução do éster terc-butilico do ácido 4-(4-formil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico (2,06 g) em metanol (100 mL) foi tratada com morfolina (4 mL) e NaB(OAc)3H (6,98 g, em porções durante 1 h) . Após 3 h, a mistura foi diluída com NaHC03 aq. sat. e extraída 27 com CH2CI2. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada. 0 resíduo foi purificado por coluna de cromatografia (SÍO2) para produzir o composto do título (1,22 g, 48%). MS (ESI): massa calcd. para C21H31N3O4, 389,23; m/z encontrado, 390, 4 [M+H]+. RMN de 1H (CDCI3) : 7, 39-7,33 (m, 4H) , 3, 75-3,66 (m, 6H) , 3,50 (s, 2H), 3,51-3,33 (m, 6H), 2,45-2,41 (m, 4H) , 1:46 (s, 9H) .
Passo_C_._( 4-Morf olin-4-ilmetil-f enil) -piperazin-l-il- metanona. Uma solução do éster terc-butílico do ácido 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazina-l-carboxílico (1,163 g) em CH2CI2 (10 mL) foi tratada com TFA (~4 mL) . Após 30 minutos, foi adicionado mais TFA (5 mL) e a mistura foi agitada durante mais 2 h. A mistura foi diluída com NaHCC>3 aq. sat. diluído, e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia (S1O2) para produzir o composto do título (0,255 g, 30%). MS (ESI): massa calcd. para C16H23N3O2, 289, 18; m/z encontrado, 290, 4 [M+H]+. RMN de (CDC13) : 7,41-7,35 (m, 4H) , 3,95-3, 70 (m, 6H) , 3,52 (s, 2H) , 3,09-2, 80 (m, 6H) , 2,49-2,42 (m, 4H) .
Passo D. Uma solução de (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-l-il-metanona (0,128 g) em metanol (7,5 mL) foi tratada com (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetil-silano (1,5 mL) , ácido acético (0,2 mL) e NaBH3CN (-400 mg). A mistura foi aquecida a 60 °C, durante 18 h e depois foi arrefecida até à 28 t.a. e concentrada. 0 resíduo foi diluído com NaOH 1 N e extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada. 0 resíduo foi purificado por coluna de cromatografia (SÍO2) para produzir o composto do título (0, 0548 g, 38%). MS (ESI): massa calcd. para C19H27N3O2, 329,21; m/z encontrado, 330, 4 [M+H] + . RMN de ΤΗ (CDCI3) : 7,36 (s, 4H) , 3, 79-3,68 (m, 6H) , 3,50 (s, 2H) , 3, 44-3,32 (m, 2H) , 2,74-2,61 (m, 2H), 2,60-2,50 (s, 2H) , 2,45-2,40 (m, 4H) , 1,66-1, 62 (m, 1H), 0,49-0, 44 (m, 2H) , 0,44-0,39 (m, 2H) .
Preparação alternativa do Exemplo 1.
Passo_A_._4-Ciclopropilpiperazina-l-carboxilato_de terc-butilo. Uma mistura de piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (75,0 g) , tetra-hidrofurano (THF) (500 mL) , metanol (500 mL) , [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (161 mL),
NaBH3CN (38,0 g) e ácido acético (37 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 h. A mistura foi arrefecida até à t.a., tratada com água (30 mL) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi tratada depois com NaOH 1 N (130 mL) e foi agitada durante mais 15 min. A mistura foi concentrada e a solução aquosa restante foi extraída com CH2CI2 (500 mL) . A camada orgânica foi lavada com NaOH 1 N (500 mL). As camadas aquosos combinadas foram extraídas com CH2CI2 (150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (400 mL) , secas (Na2S04) e concentradas para produzir o composto do título como um sólido 29 branco (92 g, 100%) . MS (ESI) : massa calcd. para C12H22N2O2, 226,17; m/z encontrado, 227,2 [M+H + ] . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : 3,39 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,60 (ddd, J = 10,3, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,49-0,38 (m, 4H)
Passo B. Dicloridrato de 1-ciclopropilpiperazina. Uma solução de 4-ciclopropilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (92 g) em 1,4-dioxano (200 mL) foi tratada com HC1 (4 M em 1,4-dioxano, 500 mL) durante 10 min, enquanto a temperatura era mantida abaixo de 40 °C. Após a adição estar completa, a mistura foi aquecida a 45 °C, durante 9 h e depois foi arrefecida até à t.a. A suspensão grossa foi diluída com hexanos (400 mL) e foi arrefecida até 10 °C. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com hexanos e seco para produzir o composto do título como um branco sólido (78 g, 96%). MS (ESI): massa calcd. para C7H14N2, 126,12; m/z encontrado, 127,0 [M+H+] . RMN de 1h (400 MHz, D20) : 3,65 (br t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,47 (br t, J = 5,5 Hz, 4H) , 2,85 (br quinteto, J = 5,8 Hz, 1H) , 0,94 (br s, 2H) , 0, 92 (br s, 2H) .
30
Passo_C_._4- (4-Ciclopropil-piperazina-l-carbonil) - benzaldeído. Uma mistura de ácido 4-formil-benzóico (54,4 g) , tolueno (500 mL) , N, N-dimetilf ormamida (DMF) (3,6 mL) e cloreto de tionilo (30,4 mL) foi aquecida a 60 °C, durante 2 h e foi depois arrefecida até 5 °C. Num balão separado, uma mistura de
NaOH (50,7 g) , água (550 mL) e tolueno (150 mL) a 5 °C foi tratada com dicloridrato de 1-ciclopropilpiperazina (70,0 g) em porções enquanto a temperatura era mantida abaixo de 10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura foi arrefecida até 5 °C e tratada com a solução bruta de cloreto de acilo preparada como acima, a uma taxa a que a temperatura não excedesse 10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura foi deixada a aquecer até à t.a. e foi agitada de um dia para o outro. A mistura bifásica foi alcalinizada a pH ~10 com NaOH 1 N (300 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (100 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (200 mL) , secas (Na2SC>4 ) e concentradas para produzir o composto do título como um óleo viscoso amarelo pálido (56,0 g, 62%) . HPLC: RT = 5,19 min. MS (ESI): massa calcd. para Ci5H18N202, 258,14 ; m/z encontrado, 258,9 [M+H + ] . RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) : 10,1 (s, 1H), 7,94 (d pseudo, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,56 (d pseudo, J = 8,1 Hz, 2H), 3,77 (br s, 2H) , 3,33 (br s, 2H) , 2,71 (br s, 2H) , 2,55 (br s, 2H) , 1,66 (ddd, J = 10,2, 6,6, 3,7 Hz, 1H) , 0, 52-0,46 (m, 2H), 0,45-0,40 (br s, 2H) .
Passo_D_._( 4-Ciclopropil-piperazin-l-il) - (4-morfolin-4- ilmetil-fenil)-metanona. A uma solução de 4-(4-ciclopropil-piperazina-l-carbonil)-benzaldeído (56,0 g) em 1,2-dicloroetano (550 mL) foi adicionada morfolina (37,8 mL), gota a gota, durante 5 minutos. A mistura foi arrefecida até 10 °C e foi 31 tratada com NaB(OAc)3H (64,3 g) em porções, durante 1 h. Após mais 2 h, a mistura foi aquecida até à t.a. e foi utilizado um banho de água para manter a temperatura abaixo de 2 0 °C. Após 18 h, foi adicionada água (60 mL) enquanto a temperatura era mantida abaixo de 20 °C por adição de quantidades pequenas de gelo. Após 20 minutos, a mistura foi alcalinizada a pH ~10 com NaOH 1 N (450 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaOH 1 N (150 mL) . As camadas aquosas combinadas foram extraídas com CH2CI2 (200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (200 mL) , secas (Na2S04) e concentradas para produzir o composto do título como um óleo viscoso amarelo pálido (68,0 g, 95%). HPLC: RT = 4,39 min. MS (ESI): massa calcd. para C19H27N3O2, 329,21; m/z encontrado, 330,2 [M+H+] . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : 7,35 (br s, 4H) , 3,73 (br s, 2H) , 3,69 (t, J = 4, 6 Hz , 4H) , 3,50 (s, 2H) , 3,37 (br s, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,53 (br s , 2H) , 2,43 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 1,63 (ddd, J = 10,3, 6, 7, 3, 7 Hz, 1H), 0,49- 0,43 (m, 2H), 0, .42-0,39 (br s, 2H) . RMN de 13C (101 MHz, CDC1 3) : 1 70,6, 140,0, 135,1, 129,5, 127,5, 67, 4 , 63,4 , 54, 0, 3 8,7, 6, 3 .
Exemplo IA; Dicloridrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Uma solução de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (68,0 g) em etanol (400 mL) foi 32 aquecida a 60 °C e tratada com HC1 conc. (37,8 mL), gota a gota, durante 40 min. Um precipitado começou a formar-se após terem sido adicionados ~20 mL de HC1. Após a adição estar completa, a suspensão grossa foi lentamente arrefecida até 20 °C durante 3 h. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com etanol e seco a 50 °C, de um dia para o outro, num forno de vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido branco (56,2 g, 68%). HPLC: RT = 4,30 min. MS (ESI): massa calcd. para C19H27N3O2, 329,21; m/z encontrado, 330, 0 [M+H+] . RMN de XH (400 MHz, D2O) : 7,64 (pseudo d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,58 (pseudo d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,44 (br s, 2H) , 4,20-3,10 (m, 16H) , 2,88 (ddd, J = 11,2, 6,6, 4,8 Hz, 1H), 1, 03-0, 98 (m, 4H) . RMN de 13C (101 MHz, D20) : 172, 1, 135,3, 132,2, 130, 9, 128, 0, 64, 0, 60,5, 52,6, 52, 4, 51, 7, 44, 8, 39, 7, 39,5, 3, 9.
Exemplo 1B; Sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Uma mistura de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (0,476 g, 1,45 mmol) e ácido cítrico (0,281 g, 1,46 mmol) foi diluída com metanol (~10 mL). A mistura foi aquecida até à homogeneidade e depois concentrada. O óleo resultante foi triturado com acetato de etilo e o material sólido que se formou foi seco sob vácuo para produzir o sal de citrato (0,760 g).
Os compostos nos Exemplos 2-4 foram preparados utilizando métodos análogos àqueles descritos nos exemplos anteriores, com as mudanças de substituinte apropriadas. 33
Exemplo 2; (4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro- piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona. MS (ESI): massa calcd. para C20H28FN3O, 345,22; m/z encontrado, 346,4 [M+H+] . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,39-7,33 (m, 4H) , 4, 78-4,58 (m, 1H) , 3,82-3,66 (m, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,46-3,33 (m, 2H), 2,77-2,49 (m, 6H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 4H), 1,68-1,63 (m, 1H), 0,52-0,38 (m, 4H).
Exemplos 2B; Sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)- [4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona.
Exemplo 3; (4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4- ilmetil-fenil)-metanona. MS (ESI) : massa calcd. para C19H27N3OS, 345, 19; m/ z encontrado, 346 [M+H+ ] . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,37-7,32 (m, 4H), 3,86-3,60 (bm, 2H), 3,53 (s, 2H) , 3,53-3,25 (bm, 2H) , 2,75-2,61 (bm, 10H), 2,61-2,45 (bm, 2H) , 1,66-1,60 (m, 1H) , 0,51-0,44 (m, 2H) 1 , 0, 44-0,38 (m, 6H) . 34
Exemplo 3B; Sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Exemplo 4; (4-Ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2- hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenill-metanona. MS (ESI): massa calcd. para C20H29N3O3, 359,22; m/z encontrado, 360 [M+H+] . RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,39-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,85-3,25 (m, 10H), 2,75-2,45 (bm, 6H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 0,52-0,45 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H). 2H) 1,67-1,60 (m, 1H)
Exemplo 4B; Sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona.
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Exemplo 1 Comparativo; (4-Isopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona. A preparação e os dados analíticos para o composto do título foram apresentados no Pedido de Patente U.S. N° 10/690115 (21 de Out. de 2003) . As formas salinas correspondentes foram preparadas como descrito para os Exemplos IA e 1B.
Exemplo IA Comparativo; Dicloridrato de (4-isopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Exemplo 1B Comparativo; Sal de citrato de (4-isopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
o
Exemplo 2 Comparativo; (4-Ciclobutil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona. O composto do título foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 1. MS (ESI) : massa calcd. para C20H29N3O2, 343,23; m/z encontrado, 344, 4 [M+H+] . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) : 7, 39-7,32 (m, 4H) , 3,87-3,65 (m, 6H), 3,66-3,36 (m, 4H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,50-2,18 (m, 8H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H) , 1,79-1,61 (m, 2H) . As formas salinas 36 correspondentes foram preparadas como descrito para os Exemplos IA e 1B.
Exemplo 2A Comparativo; Dicloridrato de (4-ciclobutil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Exemplo 2B Comparativo; Sal de citrato de (4-ciclobutil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Os compostos nos Exemplos 3-6 Comparativos e as suas formas salinas correspondentes foram preparados utilizando métodos análogos àqueles descritos nos exemplos anteriores, com as mudanças de substituinte apropriadas.
Exemplo 3 Comparativo; [ 4-(4-Fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona. MS (ESI): massa calcd. para C20H30FN3O, 347,24; m/z encontrado, 348,4 [M+H+] . RMN de 1R (400 MHz, CDC13) : 7,36-7,33 (m, 4H) , 4, 75-4,59 (m, 1H) , 3,84-3,71 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,49-3,38 (m, 2H), 2,71 (hepteto, J= 6,6 Hz, 1H), 2,64-2,31 (m, 8H) , 1, 94-1, 82 (m, 4H), 1,04 (d, J= 6,3 Hz, 6H) . 37
Exemplo 3B Comparativo; Sal de citrato de [4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona.
Exemplo 4 Comparativo; (4-Ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-( 4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona. MS (ESI): massa calcd. para C21H30FN3O, 359,24; m/z encontrado, 360,4 [M+H+] . RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,38-7,34 (m 4H) , 4, 77-4,60 (m, 1H) , 3,88-3, 72 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,51-3,37 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 2H), 2,46-2,20 (m, 6H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,97-1,64 (m, 8H).
Exemplo 4B Comparativo; Sal de citrato de (4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona.
38
Exemplo 5 Comparativo; (4-Ciclobutil-piperazin-l-il)-(4- tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona. MS (ESI) : massa calcd. para C20H29N3OS, 359,20; m/z encontrado, 360 [M+H+ ] . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3): 7,37-7,32 (m, 4H) , 3,88-3,65 (bm, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,52-3, 35 (bm, 2H) , 2,80-2,63 (bm, 9H), 2,45-2,28 (bm, 4H), 2,10-1 ,98 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 2H ), 1,78-1,65 (m, 2H) . Exemplo 5B Comparativo; Sal de citrato de (4-ciclobutil- piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Exemplo 6 Comparativo; [ 4-(2-Hidroximetil-morfolin-4- ilmetil)-fenil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona. MS (ESI): massa calcd. para C20H31N3O3, 361,24; m/z encontrado, 362 [M+H+] . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,38-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,87-3,35 (m, 10H) , 2,73 (hepteto, J = 6,6 Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,62-2,36 (bm, 4H), 2,24-2,15 (m, 1H) , 2, 05-1, 92 (bm, 2H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H) . 39
Exemplo 6B Comparativo; Sal de citrato de [4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona.
Dados Físico-Químicos
Os valores de pKa medidos para o exemplo 1, uma ciclopropilamina, foram significativamente mais baixos do que aqueles previstos pelo cálculo (utilizando o pacote de software Palias da CompuDrug, Inc.) e foram também significativamente mais baixos do que os observados para o Exemplo 1 Comparativo (isopropilamina). Os valores medidos do pKa, log P e log D foram determinados por pION, Inc. (Wobum, Mass.).
Tabela 1. Dados Fisico-Quimicos EX pKa (calc.) pKa (med.) Log P Log D Ex. 1 8,5, 6,2 6,5, 5,3 0,89 0,86 Ex. 1 Comp. 8,5, 6,2 7,6, 6,2 0,55 0,13 Ex. 2 Comp. 7,8, 6,2 7,4, 6,5 2,09 1, 77
Exemplos e Dados biológicos A. Transfecção de Células com Receptor de Histamina Humano
As células foram cultivadas até cerca de 70% a 80% de confluência e removidas da placa com tripsina e sedimentadas numa centrifugadora clinica. O sedimento foi depois ressuspenso em 400 pL de meio completo e transferido para uma cuvete de 40 electroporação com uma abertura de 0,4 cm entre os eléctrodos (Bio-Rad N° 165-2088) . Foi adicionado às células um pg de ADNc superenrolado de receptor H3 e misturado cuidadosamente. A voltagem para a electroporação foi estabelecida a 0,25 kV e a capacitância foi estabelecida a 960 pF. Após a electroporação, as células foram diluídas com 10 mL de meio completo e foram plaqueadas em quatro placas de 10 cm nas seguintes proporções: 1:20, 1:10, 1:5 e 1:2. As células foram deixadas a recuperar durante 24 h antes de se adicionar 600 pg de G-418. As colónias que sobreviveram a selecção foram cultivadas e testadas. Foram utilizadas células SK-N-MC porque proporcionam acoplamento eficiente para a inibição da adenilato ciclase. Os clones que deram a inibição mais robusta da adenilato ciclase em resposta à histamina foram utilizados para um estudo adicional. B. Ligação de [3H]-N-Metil-histamina
Os sedimentos celulares de células SK-N-MC que expressam o receptor H3 de histamina foram homogeneizados em 50 mM de TrisHCl/0,5 mM EDTA. Os sobrenadantes de uma centrifugação de 800 g foram recolhidos e foram recentrifugados a 30000 g, durante 30 min. Os sedimentos foram re-homogeneizados em 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7,4). As membranas foram incubadas com 0,8 nM de [3H]-N-metil-histamina mais/menos os compostos de teste durante 60 min a 25 °C, e foram recolhidas por filtração rápida sobre filtros de fibra de vidro GF/C (pré-tratados com 0,3% de polietilenimina) seguidas por quatro lavagens com tampão. Os filtros foram adicionados a 5 mL de cocktail de cintilação e o sinal foi depois contado num contador de cintilação líquida. As ligações não específicas foram definidas com 10 pM de histamina. Os valores de pKi foram calculados com base num KD de 0,8 nM e 41 uma concentração de ligando ( [L] ) de 0,8 nM de acordo com a fórmula kg = (IC50) / (1 + ( [L] / (KD) ) . Os dados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 2 como uma média dos resultados obtidos. Os dados de ligação para o Exemplo 1 Comparativo foram apresentado no Pedido de Patente U.S. N° 10/690115 (21 de Out. de 2003).
Tabela 2. Actividade de ligaçao no Receptor H3 Humano.
Ex. Ki (nM) pKi Exemplo 1 5, 4 8,3 Exemplo 1B 6,5 8,2 Exemplo 2 2,0 8, 7 Exemplo 2B 2,0 8, 7 Exemplo 3 2,5 8,6 Exemplo 4 6,0 8,2 Exemplo 4B 23 7,6 Exemplo 2 Comparativo 1,0 9,0 Exemplo 2A Comparativo 1, 7 8,8 Exemplo 2B Comparativo 2,0 8, 7 Exemplo 3 Comparativo 2,0 8, 7 Exemplo 3B Comparativo 1,0 9,0 Exemplo 4 Comparativo 0, 7 9,2 Exemplo 5 Comparativo 1,0 9,0 Exemplo 6 Comparativo 6,0 8,2 Exemplo 6B Comparativo 5, 0 8,3 42 C. Acumulação de AMP cíclico
Foram criadas sub-linhas de células SK-N-MC que expressaram uma construção repórter e o receptor H3 humano. Os valores de pA2 foram obtidos como descrito por Barbier, A.J. et ai. (Br. J. Pharmacol. 1994, 143(5), 649-661). Os dados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 3, como uma média dos resultados obtidos.
Tabela 3. Actividade funcional
Ex. PA2 Exemplo 1 8,4 Exemplo 2B 9,0 Exemplo 1 Comparativo 9, 0 Exemplo IA Comparativo 8,9 Exemplo 2 Comparativo 9,5 Exemplo 3B Comparativo 9,6 Exemplo 4 Comparativo 10,0 Exemplo 6 Comparativo 8,2 D. Farmacocinéticas e bioanálise
Foi utilizado um grupo de seis ratos Sprague Dawley machos (aprox. 300 g de peso corporal; três animais por ponto temporal). Foram alojados em grupo, alimentados ad libitum com comida e água, e foram mantidos num ciclo de claro-escuro de 12 h. Os animais foram aclimatizados durante, pelo menos, 7 dias após recebidos do vendedor e antes das investigações. 43
Para a dosagem oral, os compostos de teste foram formulados em 1 mg/mL em 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose e distribuídos a uma dose de 10 mg/kg. Foram utilizadas formas salinas de ácido cítrico (preparadas como descrito para o exemplo 1B) dos compostos de teste. Os animais receberam uma dose em bolus de 10 mg/kg (10 mL/kg) para cada composto, através de uma sonda esofágica intragástrica de calibre 16. Para a dosagem intravenosa, os compostos de teste foram formulados a 1 mg/mL em 5% de dextrose em água e doseados a 1 mg/kg (1 mL/kg) com uma dose intravenosa em bolus através de um cateter Terumo® Surflo® de calibre 24 na veia lateral da cauda. Todas as soluções de dosagem foram preparadas imediatamente antes da injecção.
As amostras de sangue (250 pL) foram retiradas da veia lateral da cauda em tubos Natelson de recolha de sangue heparinizados e expelidos em tubos de microcentrífuga de 1,5 mL. As amostras de sangue foram centrifugadas durante 5 min a 14000 rpm numa microcentrifugadora. O plasma foi retido e mantido num congelador a -20 °C até análise por LC-MS/MS. A análise dos dados foi realizada utilizando WinNonlin, versão 3.3 ou 4.0.1. Foi utilizado um modelo não compartimentalizado (N° 200 para a administração extravascular e N° 201 para i.v.) para determinar os parâmetros farmacocinéticos mostrados nas Tabelas 4 e 5 (NA = não aplicável ou não determinado). 44
Tabela 4. Perfis Farmacocinéticos nos Ratos
Ex. Modo Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUCinf (h- ng/mL) Tl/2 (h) Cl (mL/min/kg) vd (L/kg) Ex. 1B oral 0,5 2787 8716 3,11 20,2 5, 45 i. v. NA 935 777 0,92 21,6 1, 72 Comp. Ex. 1B oral 1,5 1050 9743 4, 71 17,1 6,98 i . v. NA 4113 1560 3,2 12,8 3,55 Comp. Ex.2B oral 1,33 683 4104 2,89 43,2 10,33 i . v. NA 285 464 1,86 34, 8 6, 41 45
Tabela 5. Perfis Farmacocinéticos nos Ratos
Ex. Modo T Amax (h) Cmax (pmol/mL) AUCinf (h- pmol /mL) Tl/2 (h) Cl (mL/ min/kg) vd (L/kg) Ex.2B oral 1,67 0,42 1, 91 2, 72 431 112 i . v. NA 3, 78 1,37 1, 11 41, 4 3,94 Comp. Ex. 3B oral 1,33 0,16 1,95 8,22 270 180 i . v. NA 1, 49 1, 16 7,60 44,2 29,2 Comp. Ex. 4B oral 0,67 0,48 1,28 3,44 1135 397 i . v. NA 0, 46 0, 41 2,08 113 20,3 Ex. 3B oral 0,25 0,19 0,18 0,41 NA NA i . v. NA 0,86 0,18 0,27 282 6, 48 Comp. Ex. 5B oral 0,38 0,07 0,12 0,95 NA NA i . v. NA 2,68 0,42 1,33 154 17, 8 Ex. 4B oral 0,83 8, 73 33,2 3,58 NA NA i . v. NA 2,92 3,07 1, 47 15,2 1, 91 Comp. Ex. 6B oral 0,50 2,96 19, 99 4,35 NA NA i . v. NA 1, 41 1,34 2,36 34, 9 7, 04
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Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto seleccionado do grupo consistindo de: (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il)—[4—(4— fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona e (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2- hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e seus enantiómeros, hidratos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona ou um seu enantiómero, hidrato, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil ) -fenil ] -metanona ou um seu enantiómero, hidrato, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona ou um seu enantiómero, hidrato, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona ou um seu enantiómero, hidrato, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável. 1
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 2 seleccionado do grupo consistindo de: (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4- morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona e dicloridrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6 que é (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6 que é dicloridrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 2 que é sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4- ilmetil-fenil)-metanona.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona, sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona ou sal de citrato de (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona.
  11. 11. Composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto seleccionado do grupo consistindo de : (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il) — [4 —(4 — 2 fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona e (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2- hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e seus enantiómeros, hidratos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12. Composto, pelo menos um, seleccionado do grupo consistindo de: (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il)—[4—(4— fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona e (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2- hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e seus enantiómeros, hidratos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento ou prevenção de um distúrbio do SNC seleccionado do grupo consistindo de: distúrbios neurológicos incluindo distúrbios de sono/vigilia e alerta/vigilância (e. g., insónia e efeito da mudança de fuso horário), distúrbios de hiperactividade e défice de atenção (ADHD), distúrbios de aprendizagem e memória, disfunção cognitiva, enxaquecas, inflamação neurogénica, demência, deterioração cognitiva leve (pré-demência) , doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia com ou sem cataplexia associada, cataplexia, distúrbios da homeostase do sono/vigilia, sonolência idiopática, sonolência diurna excessiva (EDS), distúrbios do ritmo circadiano, distúrbios de sono/fatiga, fatiga, sonolência associado com a apneia do sono, alterações do sono devido a desvios hormonais perimenopáusicos, fatiga relacionada com Parkinson, fatiga Relacionada com MS, fatiga relacionada com depressão, fatiga induzida por quimioterapia, 3 distúrbios alimentares, obesidade, enjoo de movimento, vertigem, esquizofrenia, abuso de substância, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos e depressão em mamíferos.
  13. 13. Composto, pelo menos um, seleccionado do grupo consistindo de: (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il) — [4 —(4 — fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona e (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e seus enantiómeros, hidratos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, para a utilização no tratamento ou prevenção da resposta alérgicas das vias aéreas superiores, asma, prurido, congestão nasal ou rinite alérgica em mamíferos. 14. a) Composto, pelo menos um, de acordo com a reivindicação 1 e b) um ou mais antagonistas da histamina Hi ou H2, para utilização no tratamento ou prevenção da rinite alérgica, congestão nasal e congestão alérgicas. 15. a) Composto, pelo menos um, de acordo com a reivindicação 1 e b) um ou mais bloqueadores da recaptação de neurotransmissor, para utilização no tratamento ou prevenção de depressão, distúrbios do humor ou esquizofrenia. a) Composto, pelo menos um, de acordo com a reivindicação 1 e b) modafinil, para utilização no tratamento ou prevenção de narcolepsia, sonolência diurna excessiva (EDS), doença de Alzheimer, depressão, distúrbios de défice de atenção, fatiga relacionada com MS, atordoamento pós-anestesia, 4 esquizofrenia, espasticidade declínio da memória idiopática ou efeito da alterações cognitivas, associada com paralisia cerebral relacionado com a idade, sonolência mudança de fuso horário.
  14. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, marcado isotopicamente para ser detectável por PET ou SPECT.
  15. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é marcado com F ou marcado com C, para utilização num método para estudar distúrbios mediados por histamina, compreendendo o referido método o passo de utilização do referido composto como uma sonda molecular de tomografia de emissão de positrões (PET).
  16. 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, compreendendo ainda topiramato.
  17. 20. Composto seleccionado do grupo consistindo de: ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il) — [4 —(4 — fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona e (4-ciclopropil-piperazin-l-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou diagnosticado com, uma doença seleccionado do grupo consistindo de: distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos e outros distúrbios. 5
  18. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é seleccionada do grupo consistindo de: demência, doença de Alzheimer, disfunção cognitiva, deterioração cognitiva leve, pré-demência, distúrbios de hiperactividade e défice de atenção, distúrbios de défice-atenção e distúrbios de aprendizagem e memória.
  19. 22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que a doença é seleccionada do grupo consistindo de: alterações de aprendizagem, alterações de memória e perda de memória.
  20. 23. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é seleccionada do grupo consistindo de: insónia, sono perturbado, narcolepsia com ou sem cataplexia associada, cataplexia, distúrbios da homeostase do sono/vigília, sonolência idiopática, sonolência diurna excessiva, distúrbios do ritmo circadiano, fatiga, letargia e efeito da mudança de fuso horário.
  21. 24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que a doença é seleccionada do grupo consistindo de: apneia do sono, desvios hormonais perimenopáusicos, doença de Parkinson, esclerose múltipla, depressão, quimioterapia e horários de trabalho em turnos.
  22. 25. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é seleccionada do grupo consistindo de: esquizofrenia, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos, depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo e distúrbio de stress pós-traumático. 6
  23. 26. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é seleccionada do grupo consistindo de: enjoo de movimento, vertigem, epilepsia, enxaquecas, inflamação neurogénica, distúrbios alimentares, obesidade e distúrbios de abuso de substância.
  24. 27. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é seleccionada do grupo consistindo de: depressão, sono perturbado, fatiga, letargia, alterações cognitivas, alterações da memória, perda da memória, alterações de aprendizagem, distúrbios de défice-atenção e distúrbios alimentares.
  25. 28. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é seleccionada do grupo consistindo de: declínio cognitivo relacionado com a idade, distúrbio comportamental de REM, vertigem postural benigna, zumbidos, distúrbios do movimento, síndrome da perna inquieta, distúrbios relacionados com o olho, degeneração macular e retinite pigmentosa. Lisboa, 26 de Maio de 2010 7
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097751A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands
DE602006013501D1 (de) * 2005-09-16 2010-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylamine als modulatoren des histamin-h3-rezeptors
MX367916B (es) * 2005-10-31 2019-09-11 Janssen Pharmaceutica N V Star Procedimientos para la preparacion de derivados de ciclopropilamida.
US7795426B2 (en) 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
MX2008015365A (es) * 2006-05-30 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina.
KR20090024811A (ko) * 2006-06-23 2009-03-09 아보트 러보러터리즈 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 사이클로프로필 아민 유도체
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
EP2038269A1 (en) * 2006-06-29 2009-03-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5385150B2 (ja) * 2006-12-14 2014-01-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体の製造方法
PL2195293T3 (pl) 2007-08-22 2014-03-31 Astrazeneca Ab Pochodne cyklopropyloamidu
AU2008326561B2 (en) 2007-11-20 2013-12-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Cycloalkyloxy-and heterocycloalky-loxypyridine compounds as modulators of the histamine H3 receptor
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) * 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
RU2012136148A (ru) 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида
CN103140481A (zh) * 2010-02-18 2013-06-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含环丙基酰胺衍生物的固体形式
PT2569013T (pt) 2010-05-14 2017-02-08 Univ Leland Stanford Junior Anticorpos monoclonais humanizados e quiméricos para cd47
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US20130339859A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Muzik LLC Interactive networked headphones
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
WO2016057943A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Muzik LLC Devices for sharing user interactions
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714179A (en) 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
US3886160A (en) 1972-09-28 1975-05-27 Searle & Co 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas
FR2543139B1 (fr) * 1983-03-22 1985-08-16 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0186817B1 (en) 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
JP2813747B2 (ja) 1989-05-22 1998-10-22 富士写真フイルム株式会社 画像形成法
US5030644A (en) 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5217986A (en) 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
US5352707A (en) 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
JPH10511356A (ja) 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1059954A (ja) 1996-08-14 1998-03-03 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
RU2216549C2 (ru) 1997-11-07 2003-11-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиперазин-циклодекстриновый комплекс и лекарственное средство, содержащее указанный комплекс
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0978512A1 (en) 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
JP5279161B2 (ja) 2000-08-08 2013-09-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 非イミダゾールアリールオキシアルキルアミン
DE60126785T2 (de) 2000-08-08 2007-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Nicht-imidazol aryloxypiperidine als h3 rezeptor liganden
US7179912B2 (en) 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US20030013733A1 (en) 2000-09-22 2003-01-16 Richard Apodaca Octahydro-indolizine and quinolizine and hexahydro-pyrrolizine
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
EP1379493A2 (en) 2001-03-23 2004-01-14 Eli Lilly and Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2003000314A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 The Regents Of The University Of California Hemodialysis system and method
DE60234453D1 (de) 2001-07-02 2009-12-31 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
ES2349118T3 (es) 2001-09-14 2010-12-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos derivados de aminoazetidina, pirrolidina y piperidina.
DE60237528D1 (de) 2001-09-14 2010-10-14 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
EP1444219A1 (en) 2001-10-12 2004-08-11 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
KR20040068202A (ko) 2001-12-10 2004-07-30 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 페닐알킨
WO2003055866A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
BR0306980A (pt) 2002-02-01 2004-11-09 Novo Nordisk As Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de distúrbios ou doenças relacionadas com o receptor de histamina h3
BR0307429A (pt) * 2002-02-05 2004-12-28 Novo Nordisk As Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de distúrbios ou doenças relacionadas com receptor de histamina h3
ME00334B (me) * 2002-10-23 2011-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinil i diazapanil benzamidi i benzotioamidi
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2007007428A (es) 2004-12-24 2007-07-16 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos, antagonistas de ccr2b.
DE602006013501D1 (de) 2005-09-16 2010-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylamine als modulatoren des histamin-h3-rezeptors
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives

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Publication number Publication date
EA200800835A1 (ru) 2008-12-30
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NO340949B1 (no) 2017-07-24
JP5185120B2 (ja) 2013-04-17

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