NO820355L

NO820355L - Fremgangsmaate ved fremstilling av cykliske aminofenyletherforbindelser.

Info

Publication number: NO820355L
Application number: NO820355A
Authority: NO
Inventors: Jun Matsumoto; Tadao Kojima; Isao Ohata; Noboru Sato
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1977-12-29
Filing date: 1982-02-05
Publication date: 1979-07-02
Also published as: GB2011888A; IT7869973A0; ES481504A1; DK584978A; ES481505A1; CA1110248A; ATA935778A; FR2413382A1; AU4301778A; ES476458A1; DE2854595A1; SE7813355L; AT367738B; NL7812574A; GB2011888B; NO784394L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye aminofenyletherforbindelser og farmakologisk akseptable salter, derav av formel I •

hvori R-^ betegner hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R 2 betegner en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en fenylgruppe eller en benzylgruppe; R 3 betegner hydrogen-, atom, en lavere alkylgruppe eller en cyclohexylgruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, R^betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe, og R^betegner hydrogenatom, en arylgruppe eller gruppen vist ved -COR^ eller -CI-^Rg hvor Rg betegner hydrogenatom, en aminogruppe, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 19 carbonatomer, cyclohexylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en aralkenylgruppe, en aminogruppe substituert med lavere alkylgrupper, en hetérocyclisk gruppe som kan være substituert med lavere alkylgruppe, eller en brodannet hydrocarbongruppe, hvilke R2 og R3imidlertid sammen med det tilstøtende carbonatom kan danne en cyclohexanring som kan være substituert med lavere alkylgrupper og hvilke R^ og R^sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en pyrrolidin-ring eller en piperidinring-. Når i aminofenyletherforbindelsene vist ved formel I, gruppen vist ved

har en di-substituert cyclohexanring,

foreligger det cis- og. trans-stereoisomerer av disse, og forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter disse stereoisomere.

Angivelsen "lavere alkylgrupper" som anvendes i denne beskrivelse innbefatter rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer slik som methylgruppe, ethylgruppe, isopropylgruppe, biitylgruppe, isopentylgruppe, hexylgruppe etc. Som "arylgruppe" kan.nevnes fenylgruppe, nafthylgruppe etc, som "aralkylgruppe" kan f.eks. nevnes benzylgruppe, fenethylgruppe, fenylpropylgruppe etc, som "lavere alkox.ycarbonylgruppe " kan nevnes methoxycarbonylgruppe, ethoxy-carbonylgruppe, butoxycarbonylgruppe etc, og som "aaralkenyl-gruppe" kan nevnes styrylgruppe, ciannmylgruppe etc, og som "heterocyklisk gruppe" kan névnes pyrrolylgruppe, furylgruppe, thienylgruppe, oxazolynylgruppe, pyridylgruppe, thiazolylgruppe, thiadiazolylgruppe, dithianylgruppe, pyrimidinylgruppe, pipera-dinylgruppe, morfolingruppe etc. Som "brodannet hydrocarbongruppe" kan f.eks. nevnes bicyclonohanylgruppe, bicyclodecanyl-gruppe, adamantyTgruppe, pinanylgruppe, bornylgruppe.

Som farmakolotisk akseptable salter av forbindelsene av formel I kan nevnes salter med en uorganisk syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyré etc, salter med organisk syre slik som maursyre, eddiksyre, melkesyre, oxalsyre, ravsyre, fumarsyre, benzoesyre, benzensulfonsyre, etc og også kvartære ammoniumsalter erholdt ved omsetning med et alkylhalogenid slik som methyljodid etc.

Forbindelsene av formel I har hypolipermisk aktivitet og også særlig god cholesterol og triglycerid-reduserende aktivitet og er effektive for profylaktisk og medisinsk behandling av arteriosclerosis slik som hjertecoronarsykdom.

Det er angitt at arteriosclerosis bevirkes delvis.av uvanligøkende mengde av lipider slik som cholesterol, triglycerid' etc, i blodet. Et hypolipemisk middel, p-klo.rf enoxy-iso-smørsyreethylester . (Clofibrat) har hittil hyppig blitt anvendt men det foreligger et behov for å utvikle medikamenter med mer effektiv hypolipemisk aktivitet og mindre sideeffekt.

Det er nå funnet at forbindelsene av formel I har en cholesterol og triglyceridreduserende aktivitet og en aktivitet når det gjelder å øke høy tetthet lipoprotein (HDL) cholesterol selektivt.

Det er kjent at mengden av HDL i blod er lavere i arteriosclerosis enn i menneskets normaltilstand og at også HDL forhindrer den økende akkumulering av cholesterol på arter-ieveg-gen og aktiverer fjerning av cholesterol fra arterieveggen i for-søksdyr. Derfor kan en økning av HDL cholesterol være effektiv når det gjelder profylaktisk og medisinsk behandling av arteriosclerosis. Imidlertid utviser det konvensjonelle hypolipemiske middel som som Clofibrate, ikke noen aktivitet når det gjelder økning av HDL cholesterol selektivt. Som en forbindelse som utviser en aktivitet når det gjelder å øke HDL cholesterol, er en N-[p-(1-adamantyloxy)fenyl]piperidin (U-41.792) beskrevet i US patentskrift 4 036 977, men aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er klart bedre enn denne kjente forbindelse som vil bli vist i det etterfølgende.

Forsøk 1

3. uker gamle Sprague-Dawley-hanrotter ble podet i 7 dager med halvrenset diet inneholdende 1,5 % cholesterol og 0,5

% gallesyre for å fremkalle hypercholesterolemia.

En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen suspendert i en vandig løsning inneholdende 0,25 % methylcellulose ble.admi-nistrert til disse én gang pr. dag ved oral administrering i .4

dager. Etter fasting over natten ble dyrene pedøvet med ether og blodet ble erholdt fra de perifere kar, og HDL-bundet. cholesterol

(cholesterol av .HDL) i serum ble bestemt. Resultatene er vist i den etterfølgende tabell. I tillegg ble bestemmelse av total cholesterol foretatt etter den metode som er beskrevet i Schettler G&Nussel; "Arbeitsmed. Sozialmed. Praventivmed.",

10, 25 (1975) og bestemmelsen av HDL-bundet cholesterol ble utført etter den bmetode som er beskrevet i T.T. Ishikawa et al.,. "Lipids", 11, 628 (1976)..

xl: N-p-(1-adamantyloxy)fenyl-piperidin (US patent 4 036 977)

-2: VLDL: lipoprotein med meget lav densitet

LDL : lipoprotein med lav densitet

Forsøk 2

Ved å følge samme prosedyre som i forsøk \ 1 under anvendelse av 4 uker gamle Sprague-Dawlay hanrotter ble total kolesterol i serum og HDL-bundet kolesterol bestemt på samme måte som beskrevet i forsøk 1. Resultatene er vist i de etter-følgende tabeller.

Som det klart fremgår fra de ovenfor angitte forsøks-resultater har forbindelsene av formel I ikke bare en glimrende kolesterol-reduserende aktivitet men øker også mengden av HDL sterkt hvilket som kjent aktiverer fjerning av kolesterol fra arterieveggen. Derfor er. forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen meget effektive for profylaksisk og medisinsk behandling av arteriosclerosis.

Forbindelsene av formel I kan formes i forskjellige formuleringer slik som pulvere, granuler, tabletter, kapsler, injeksjonløsninger etc. under anvendelse av de additiver som vanligvis anvendes for slike formuleringer. Det foretrekkes at. forbindelsene administreres oralt. Dosene av forbindelsene avhenger av tilstanden, alder etc. av pasienten, men når det gjelder oral administrering vil dosen vanligvis være 1 - 100 mg/kg, fortrinnsvis 5 - 25 g/kg pr. dag for én voksen pasient.

Forbindelsene av formel I kan fremstilles etter forskjellige fremgangsmåter og kan for eksempel fremstilles ved fremgangsmåte 1-5 vist i det etterfølgende reaksjonssk jerna: .- a

Forbindelsene av formel I innbefatter således forbin-deisene av formel II, V, VII, VIII, X og XII.

De ovenfor beskrevne fem fremgangsmåter beskrives i detalj i det etterfølgende.

Fremgang små t,e_l£

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsene vist ved

formel II

hvori RlfR2og R3 har de tidligere angitte betydninger, erholdes ved omsetning av alkoholforbindelsen vist ved formel III hvori R-j^, R2 og R3har de ovenfor angitte betydninger, og p-halogennitrobenzen vist ved formel IV:

hvori X betegner et halogenatom, i nærvær av en sterk base,

hvoretter produktet reduseres.

Det foretrekkes at reaksjonen utføres under oppvarming i et organisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, dimethylfomramid, dimethylsulfoxyd, tetrahydrofuran, dioxan, eller et blandet løsningsmiddel derav. Foretrukne eksempler på. den sterke base som anvendes ved denne fremgangsmåte er natrium, kalium, lithium, natriumhydrid, kaliumhydrid, lithiumhydrid etc. I dette tilfelle foretrekkes det at alkoholforbindelsen av formel III omsettes med den sterke base på forhånd og at produktet der- . etter omsettes med p-halogennitrobenzenet av formel IV.

Reduksjonen kan utføres på kjent måte, for eksempel ved katalytisk reduksjon i hydrogenatmosfære under anvendelse av en

katalysator slik som Raney-nikkelkatalysator, platina, palladium, eller ved reduksjon under sure betingelser under anvendelse av et

metall slik som jern, zink, tinn etc. Den katalytiske reduksjon kan ikke bare bevirke reduksjon av nitrogruppen men også hydro-

genering av dobbeltbindingen som foreligger i gruppen

Fr emgangsmåte 2;

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen vist ved formel V:

hvori R^, R2, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, erholdes ved.omsetning av forbindelsen vist ved formel II i fremgangsmåte 1: '.• og en carboxylsyre vist ved formel VI:

hvori Rg har den ovenfor angitte betydning, eller dets reaktive derivat.

Det foretrekkes å utføre reaksjonen under avkjøling eller ved romtemperatur i et organisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xyle.n, dimethylf ormamid, dimethylsulf oxyd, tetrahydrofuran, pyridin, dioxan etc, eller et blandet løsningsmiddel av disse. Ved anvendelse av carboxylsyren av formel VI ved denne reaksjon er det bedre å utføre reaksjonen i nærvær av et konden-seringsmiddel slik som dicyclohexylcarbodiimid. Som de réaktive derivater av carboxylsyren av formel VI kan nevnes syrehalogeni-der slik som syreklorid, syrebromid etc, blandede syreanhydrider slik som benzylf osf at, alkylcarbonat, pivalinsyre etc, aktive estere slik som p-nitrofenylester, thiofenylester etc. og syre-anhydr ider.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsene vist ved formel VII:

eller formel VIII hvori betegner en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en arylgruppe, en aralkylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe, R^<1>betegner en lavere alkylgruppe, og R-^, og R^har de ovenfor angitte betydninger, erholdes ved omsetning av forbindelsene vist ved formel II i fremgangsmåte I: og forbindelsen vist ved formel IX

hvori R^ og X har de ovenfor angitte betydninger.

Foretrukne eksempler på halogenatornet er bromatom og jodatom. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved romtemperatur eller under oppvarming i et organisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, dimethylformamid,. dimethylsulfoxyd, dioxan, tetrahydrof uran, pyr idin, methanol, ethanol etc, eller et blandet løsningsmiddel av disse, i nærvær av et basisk middel slik som natriumcarbonat, kaliumcarbonat .etc.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen vist ved formel X:

hvori Rg betegner -(CH,,)^- eller -(CI^)^- og R-^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, erholdes ved omsetning av forbin-

deisen vist ved formel II i fremgangsmåte 1: og forbindelsen vist ved formel XI:

hvori Rg og X har de. foran angitte betydninger, und<r>er samme reak-sjonsbetingelser som anvendes ved fremgangsmåte 3.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen vist ved formel

XII:

hvori R-^, R2, R-j og. R^ har de ovenfor angitte betydninger, erhol- . des ved reduksjon av forbindelsene vist ved formel V:

under anvendelse av et reduksjonsmiddel slik som lithiumaluminiumhydrid, diboran etc., i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, ether etc. under fortrinnsvis oppvarming.

Ennvidere kan følgende reaksjoner utføres under anvendelse av de forbindelser som erholdes ved de ovenfor angitte fremgangsmåter.

I de etterfølgende formler betegner A

hvor X har den ovenfor angitte betydning.

Hvis i de ovenfor angitte fremgangsmåter cis-forbindel-

sen av alkoholf orbindelsen av formel III anvendes, erholdes cis- <• isomeren av forbindelsen av formel I, og hvis transforbindelsen av alkoholforbindelsen av formel III anvendes, erholdes trans-isomeren av forbindelsen av.formel I. Hvis en blanding av cis-trans-isomeren av alkoholforbindelsen av formel III anvendes, erholdes en blanding av cis-trans-isomeren av forbindelsen av formel I og i dette tilfelle kan cis-forbindelsen eller transforbindelsen isoleres fra hverandre ved vanlig separåsjonsprose-dyre slik som fraksjonert krystallisasjon.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksemp_el_l

I 120 ml av en blanding av dimethylformamid og benzen i et volumforhold på 1 : 2 ble oppløst 5,1 g p-menthen-8-ol og .etter tilsetning av 1,6 g natriumhydrid (50 % suspensjon i en mineralolje) ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 4,7 g p-fluornitrobenzen dråpevis tilsatt til blandingen og den resulte-rnde blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter avkjøling av reaks jonsblandingen ble 200 ml benzen tilsatt', blandingen ble vasket med vann og deretter med en vandig hatriumklo-ridløsning.

Denzenlaget ble fraskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble anbragt på en silicagelkolonne og det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av en ekvivalent blanding av benzen og hexan. Ved avdestillering av løsningsmidlet fra eluatet under redusert trykk ble det erholdt 7,2 g 4-(1-p-menthen-; 8-yloxy)hitrobenzen; En blanding av dette produkt og 0,7.g 10. %-ig palladiumcarbon i 100 ml ethylacetat ble ristet under hydrogen inntil den teoretiske mengde av hydrogen var absorbert.. Etter filtrering av palladiumcarbon, ble løsningsmidlet destillert fra , under redusert trykk og residuet ble destillert under redusert trykk under dannelse av 5,07 g 4-(p-menthen-8-yloxy)-anilin.

Kokepunkt: 14 6 - 148° C/0,3 mm Hg Elementæranalyse for C^gH^NO:

Beregnet: C m',' 68. %, H 10,19 N 5,66 %

Funnet : C 77,73 %, H 10,20'%,.- N 5,64 %

Eksemp_el_2

I 670 ml av en blanding av dimethylformamid og- benzen

i et volumforhold på 1:2 ble oppløst 3.1,2 g cis-p-menthan-8-ol, og etter tilsetning av 8,0 g natriumhydrid (60 %-ig suspensjon i

en mineralolje) ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 30 ' minutter. Etter avkjøling ble 28,2 g p-fluornitrobenzen dråpevis tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble ytterligere, kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter avkjøling ble 400 ml benzen tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble vasket med vann og en vandig natriumkloridløsning. Benzenlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fra-destillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble det dannede residuum anbragt på silicagelkolonne og det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av en ekvivalent blanding av benzen og hexan hvoretter løsningsmidlet ble destillert'fra eluatet under, redusert trykk under dannelse av 49 g cis-4-(p-menthan-8-yloxy) ni trobenzen med et kokepunkt på 18.0 - 183° C/0,7 mm Hg.

En blanding av 44 g av -produktet og 2 g 10 %-ig palladiumcarbon i 200 ml ethylacetat ble ristet under hydrogenatmosfære inntil en teoretisk mengde av hydrogen var. blitt absorbert. Etter filtrering av palladiumcarbon ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk og residuet ble avdestillert under redusert, trykk under dannelse av 39,4 g cis-4-(p-menthan-8-yl-oxy)anilin.

Kokepunkt: 152 - 154° C/l mm Hg

Elementæranalyse f or .C-^ 5H25NO: ■-•

Beregnet: C 77,68 %, H 10,19 %, N 5,66 %

Funnet. : C 77,70 %, H 10,22. %, N 5,65 %<.>"<,>'<1>

Eksemgel_3

Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse av trans-p-menthan-8-ol i stedet for cis-p-menthan-8-ol, ble trans-4-(p-menthan-8-yloxy)nitrobenzen erholdt med et kokepunkt på 168 - 171°C/1 mm Hg, og ved behandling av produktet som beskrevet i eksempel 2, ble trans-4-(p-menthan-8-. yloxy)anilin erholdt.

Kokepunkt: 141 - 143°C/0,6 mm Hg Elementæranalyse for C-j^H^NO: Beregnet: C 77,68 %, H 10,19 %, N 5,66 % Funnet : C 77,86%, H 10,31 %, N 5,64 %

Eksempe1_4

I 100 ml av en ekvivalent blanding av tetrahydrofuran og pyridin ble oppløst 10 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, og etter dråpevis tilsetning til løsningen av 8 ml eddiksyreanhydrid under isavkjøling ble blandingen omført over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heldt over i 300 g is etterfulgt av omrø-ring i 2 timer hvoretter de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 50 ml ethanol under dannelse av 6,7 g hvitt, krystallinsk 4-(p-menthan-8-yloxy)-acetanilid.

Smeltepunkt: .119 - 120° C

Elementæranalyse for C^g^-^NO:

Beregnet: C 74,70 %, H 9,40 %, N 4,84 %

Funnet : C 74,61 %, H 9,65 %, N 4,73 %

Ved å anvende lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 men å anvende andre alkoholforbindelser i stedet for p-menthen-8-ol i eksempel .1, ble andre anlinderivater erholdt og disse ble omsatt med eddiksyreanhydrid ved lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 4 under dannelse av forbindelsene angitt i eksempler 5 - 19.

Eksemp_el_5

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Ønsket forbindelse

4-(p-menthan-3-yloxy)acetanilid

Smeltepunkt: 133 - 134° C

Elementæranalyse for C^gH^NC^'-

Beregnet: C 74,70 %, W 9,40 %, N 4,84 %

Funnet : C 74 , 45 %, H 9,64 %, N 4,56 %

Eksemgel_6

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale . 3., 7-dimethyl-3-oxy-l, 6-octadien.

Ønsket forbindelse

4-(3,7-dimethyioct-3-yloxy)acetanilid Smeltepunkt: 50.- 51° C

Elementæranalyse for C^gH^NC^:

Beregnet: C 74,18%, H 10,03 %, N 4,81 % Funnet : C 74,19%, H 9,89 %, N 4,54 %

Eksemgel_7

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1,1-dimethylpropanol Ønsket forbindelse

4-(1,1-dimethylpropoxy)acetanilid Smeltepunkt: 116 - 117° C

Elementæranalyse for C13HigN02:

Beregnet: C 70,56 H 8,65 %, N.6,33 % Funnet : C 70,54 %, H 8,80 %, N 6,33 %.

Eksemgel 8

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale.

Cyclohexylmethanol.

Ønsket forbindelse

4-(cyclohexylmethoxy)acetanilid Smeltepunkt: 118 - 119° C Elementæranalyse for ci5H2iN02:

Beregnet-: C.72,84 %, H 8,56 %, N 5,66 %

Funnet : C 72,66 %, H 8,57 N .5,82 %

Eksemp_el_9

Alkoholforbindelse som utgangsmateriale

- 1-cyclohexylethanol Ønsket forbindelse

4-(1-cyclohexylethoxy)acetanilid Smeltepunkt: 94 - 95° C

Elementæranalyse for C^l^-jNC^:

Beregnet: C 73,53 %, H 8,87 %, N 5,36 % Funnet C 73,41 %, H 9,08 %, N 5,30 %

Eksemp_el_10

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-cyclohexy.l-l-methylethanol

Ønsket forbindelse

4-(1-cyclohexyl-l-methylethoxy)acetanilid Smeltepunkt:. 122 - 123° C

Elementæranalyse for ci7H25N02:

Beregnet: C 74,14 %, H 9,15 %, N 5,09 % Funnet : C 74,07 %, H 9,41 %, N 4,93 %

Eksemgel_ll

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

l-toenzyl-l-methylethanol

Ønsket forbindelse

4- (a ,a-dimet.hylfénethyloxy) acetanilid Smeltepunkt: 153 - 154° C.

Elementæranalyse for C^gH^NC^:

Béregnet: C 76,30 %, H 7,47 %, N 4,94 %

Funnet : C 76,38 H 7,47 %, N 4,91 %

Eksemp_el_12

Alkoholforbindelsen anvendt som utgangsmateriale

1-methylcyclohexanoi

Ønsket forbindelse

4-(1-methylcyclohexyloxy)acetanilid

Smeltepunkt: 123 - 124° C Elementæranalyse for C^Hj^NC^ :•,

Beregnet: C 72,84 %, H 8,56 %, N 5,66 %

.Funnet : C 73,15 %, H 8,65 %, N 5,76 % Eksemp_el_13 Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

3-methylmenthol Ønsket forbindelse

4- ( 3-methyl-p-menthan-3-yloxy)acetanilid Smeltepunkt: 133 134° C

Elementæranalyse for C^gl-^gNC^:

Beregnet: C 75,21 %, H 9,63 %, N 4,62 %

Funnet : C 74,69 %, H 9,96 %, N 4,93 %

Eksemp_el_14

Alkoholforbindelse som utgangsmateriale 1-cyclohexyl-l-fenylethanol Ønsket forbindelse

4- (a-cyclohexyl-ct-methylbenzyloxy) acetanilid.

Smeltepunkt: 102 - 103° C

Elementæranalyse for C22<H>27NQ2:

Beregnet: C 78,30%, H 8,06 %, N 4,15 % Funnet : C 78,01 i, H 8,34 %, N 4,36 %

Eksemgel_15

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

dicyclohexylmethanol

Ønsket forbindelse

4-(dicyclohexylmethoxy)acetanilid Smeltepunkt: 187 - 188° C Elementæranalyse forC21<H>31N02:Beregnet: C 76,55 %, H 9,48 %, N 4,25 % Funnet : C 76,61 %, H.9,84 %, N 4,15 %

Eksemgel_16

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

a,a-dimethylbenzylalkohol. Ønsket forbindelse

4-(a,a-dimethylbenzyloxy)acetanilid Smeltepunkt: 130 - 131° C

Elementæranalyse for C^H^^NC^:

■Beregnet: C 75,81 I, H 7*11 %, N 5,20 % Funnet : C 76,05 %, H 7,18 %, N 5,44 %

Eksemp_el_17

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

cyclohexanol Ønsket forbindelse. 4-(cyclohexyloxy)acetanilid Smeltepunkt: 158 - 159° C Elementæranalyse for C^H^NO.,:Beregnet: C 72,07 %, H 8,21 %, N 6,00 % Funnet : C 71,72'%, H 8,30 %, N 6,33 %

Forbindelsene i eksempel 18 og 19 ble fremstilt under

anvendelse av isosmørsyreanhydrid eller benzoesyreanhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid som anvendt i eksempel 4 .

Éksemp_el_18

Ønsket forbindelse

N-isobutyryl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin

Smeltepunkt: 127 - 128° C Elementæranalyse for C^qH^NC^: Beregnet: C 75,67 %, H 9,84 %, N 4,41 % Funnet : C 75,54 %, H 10,10 %, N 4,21%

Eksemp_el_19

Ønsket forbindelse

4-(p-menthan-8-yloxy)benzanilid

Smeltepunkt: 121 - 122° C

Elementæranalyse for C^<K>^NC^".

Beregnet: C 78,60 %,. H 8,32 %, N 3,98 %

Funnet : . C 78,31 %, H 8,46 %, N 3,69 %,

Eksemgel_20

I 10 ml av en ekvivalent blanding av tetrahydrofuran og pyridin ble oppløst 1 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og etter

drApevis tilsetning av 0,65 g cyclohexylcarbonylklorid til løs-ningen under isavkjøling ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heldt over i 60 g is

etterfulgt av omrøring i 2 timer, og de utfelte krystaller ble oppsamlet.ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 10 ml e.thanol under dannelse av 1,02 g hvitt krystallinsk N- ;«n cyclohexylcarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.

Smeltepunkt: 171 - 172° C Elementæranalyse f or. (-:23^35N<^2 :

Beregnet: C 77,27 %, H 9,87 %, . N 3,92 %

Funnet : C 77,27 %, H 10,13 %, N 3,74 %

Ved å følge lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 20 under anvendelse av cinnamoylklorid, 1-adamantanyl-carbonylklorid eller N,N-dimethylcarbamoylklorid i stedet for cyclohexylcarbonylklorid ifølge eksempel 20, ble forbindelsene angitt i eksempel 21- 23 fremstilt.

Eksem p_el_21

Ønsket forbindelse

N-cinnamoyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin

Smeltepunkt: 75 - 76° C

Elementæranalyse for C25H3iN02:

Beregnet: C 79,54 %, H 8,28 %, N 3,71 %

Funnet : C 79,31 %, H 8,37 %, N 3,52 %

Eksemp_el_22

N-(adamant-l-yl-carbonyl)-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin Smeltepunkt: .105 - 106° C

Elementæranalyse for C^H^NO^:

Beregnet: C 79,19 %, H 9,60 %, N 3,42 %

Funnet : C 79,32 %, H 9,64 %, N 3,26 %

Eksemp_el_23 ...,

Ønsket forbindelse

1- (4-(p-menthan-8-yloxy) f enyl]-3 , 3-d.imethylurea Smeltepunkt: 112 - 114° C

Elementæranalyse for CigH3o<N>2°2<:>

Beregnet: C 71,66 %, H 9,50 %, N 8,80

Funnet : C 71,56 %, H 9,81 %, N. 8,65

Ved lignende prosedyre som beskrevet i eksempel 1. men ved anvendelse av andre alkoholforbindelser i stedet for p-men-than-8-ol ifølge eksempel 1, ble anilinderivater erholdt og disse ble omsatt med N,N-dimethylcarbamoylklorid eller 1-adamantanyl-carbonylklorid på lignende måte som beskrevet i eksempel 20 under dannelse av forbindelsene ifølge eksempel 24 - 26.

Eksemp_el_24

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Ønsket forbindelse

1-14-(p-menthan-3-yloxy ).f enyl ]-3 , 3-dimethylurea

Smeltepunkt: 154 - 156° C

Elementæranalyse for c^<gH3>Q<N2>02:

Beregnet: C 71,66 %, H 9,50 N 8,80 %

Funnet : C 71, 53 H 9,69 %, N 8,58

Eksemp_el_25

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Cyclohexylmethanol Ønsket forbindelse

1-(4-cyclohexylmethoxyfenyl)-3,5-dimethylurea Smeltepunkt: 158 - 159° C

Elementæranalyse for c1gH24N2°2:

Beregnet: C. 69 ,53 %, H 8,75 %, N 10,14 % Funnet : C 69,21 %, H 8,81 %, N 9,90 %

Eksemp_e.l 26

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Ønsket forbindelse

N-(adamant-l-ylcarbonyl)-4-(p-menthan-3-yloxy)anilin

Smeltepunkt: 194 - 195° C

Elementæranalyse for C27H39N02:

Beregnet: C 79,17 %, H 9,60 %, N 3,42 %

Funnet : C 79,40 %, H 9,86 %, N 3,37 %

Eksemp_el_2 7

I 10 ml vannfri tetrahydrofuran ble oppløst 2,0 g-4-(p-. menthan-8-yloxy)anilin og etter tilsetning av 5 ml vannfri pyridin ble 1,55 g N-decanoylklorid (CgH19COCl) dråpevis tilsatt til blandingen under isavkjøling og den resulterende blanding ble om-rørt over natten ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble heldt over 50 g is fulgt av omrøring i 3 timer. Det således utfelte oljeaktige produkt ble deretter gjenvunnet ved dekantering og oppløst i 100 ml ether. Etherløsningen ble vasket suksessivt med 3 % saltsyre, en mettet t vannfri natriumhydrogencarbonatløsning, og derettér en vandig natriumkloridløsning, tørket med vannfritt natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 3,2 g krystaller av 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-decanoylanilin. Ved omkrystallisering av produktet fra ethanol ble hvite krystaller med et smeltepunkt på 31 - 32° C erholdt.

Elementæranalyse for C2gH^2N02:

Beregnet: C 77,75 %, H 10,79 %, N 3,49 %

Funnet C 77,55 %, H 11,07 %, N 3,41 %

Eksemp_el_28'

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 27 under anvendelse av myristoylklorid • ( C-^^ Hi stedet for N-decanoylklorid, ble 4-(p-rnenthan-8-ylo.xy)-N-myristoylanilin erholdt-....

Smeltepunkt: 51 52° C

Elementæranalyse for C^gH^NC^:

Beregnet: C 78,72 %, H 11,23 %, N 3,06 % Funnet : C 78,54%, H 11,56 % , N 2,90 Eksemp_el_29

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel -<27 under anvendelse av palmitoylklorid (C-^H^COCl) i stedet for N-decanoylklorid, ble 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-palmitoylanilin erholdt.

Smeltepunkt: 61 - 62° C

Elementæranalyse for C32H55N02:

Beregnet: C 79,12 %, H 11,41 %, N2,88 %

Funnet : C 79,45 %, H 11,79 %, N 2,71 %

Eksemp_el_3 0

I 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble 2,0 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og 4,5 g vannfri stearinsyre suspendert og etter dråpevis tilsetning av 5 ml vannfri pyridin under omrøring og is-avkjøling ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble heldt over .100 g is etterfulgt av omrøring i 2 timer og utfelte hvite krystaller ble oppsamlet

ved filtrering, vasket tre ganger hver gang med 50 ml petrol-ether, og deretter omkrystallisert to ganger med 25 ml ethanol under dannelse av 3,1 g hvite krystaller av 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-stearoylanilin.

Smeltepunkt: 72 - 73° C

Elementæranalyse for C^Hj-gNC^: ti

Beregnet: C 79,47 %, H 11,57 %, N 2,73 %

Funnet : C 7 9,71 %, H 11,93 %, N 2,44 %

Eksemgel_31

Til 150 ml vannfri ethanol ble tilsatt 6,2 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, 7 g vannfri kalium carbonat og 5,75 g 1,5-dibrompentan, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 40 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk og til. residuet ble tilsatt 200 ml diklormethan og 150 ml vann. Diklormethanlaget ble fraskilt og. vasket med vann og deretter med en vandig natriumklorid-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble anbragt på en silicagelkolonne. Detønskede produkt ble deretter eluert under anvendelse av benzen mettet med ammoniakk og løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk fra eluatet under dannelse av 5,77 g krystallinsk 1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]-piperdin. Når produktet ble omkrystailisert fra ethanol ble hvite krystaller med et smeltepunkt på 53 - 54° C erholdt..

Elementæranalyse for C2^<H>32N0:

Beregnet: C 79,95 I, H 10,54 %, N 4,44 %

Funnet : C 79,50 %, H 10,83 N 4,37 %

Ved lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 men ved anvendelse av andre alkoholforbindelser i stedet for p-menthan-8-ol ifølge eksempel 1, ble anilinderivater erholdt, og disse ble omsatt med 1,5-dibrompentan på lignende måte som beskrevet i eksempel 31 under dannelse av forbindelsene ifølge eksemp-lene 32-46.-

Eksemp_el_32

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Ønsket forbindelse

1-[4-(p-menthan-3-yloxy)-fenyl]-piperidin

Smeltepunkt: 93 - 94° C Elementæranalyse for C21H33NO:

Beregnet: C 79,95 %, H 10,54 %, N 4,44 %

Funnet' : C 79,91 %, H 10,75 i, N 4,41 %

Eksemp_el_33

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

3,7-dimethyl-7-octen-l-ol ,

Ønsket forbindelse

1-[4-(3,7-dimethyloctyloxy)fenyl]piperidin Kokepunkt: .174 - 178°C/0,4 mmHg

Elementæranalyse for C2-LH35NO:

Beregnet: C 79,44 %, H 11,11 %, N 4,41 % Funnet : C 79,40 H 11,43 %, N 4,19 %

Eksemp_el_34

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

3,7-dimethyl-3-oxy-l,6-octadien

Ønsket forbindelse

N- [4-(3,7-dimethyloct-3-yloxy)fenyl]piperidin Kokepunkt: 174 - 176°C/0,5 mmHg Elementæranalyse for (-21H3 5N<^): Beregnet: C 79,44 %, H 11,11 %, N 4,41 % Funnet : C 79,74 %, H 11,23 %, N 4,13 %

Eksemp_el_3 5

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale CH3(CH2)1?-0H

Octadecanol

Ønsket forbindelse

N- ( 4-octadecanyloxyfenyl)piperidin Smeltepunkt: 54 - 55° C.

Elementæranalyse for C^H^NO:

Beregnet: C 81,06'%, H 11,96 %, N 3,26 % Funnet : C 80, 92- %, H 12, 27 %, N 3,00 % Eksemp_el_36 Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1,1-dimethylpropanol Ønsket forbindelse.

N-[4-(1,1-dimethylpropoxy)fenyl]piperidin

Kokepunkt: 120. - 122°C/1 mmHg

Elementæranalyse for C-^gH^NO:

Beregnet: C 77,68%, H 10,19 %, N 5,66 %

Funnet : C 77,32 %, H 10,24 %, N 5,39 %

Eksemgel_37

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Cyclohexylmethanol Ønsket forbindelse

N-[4-(cyclohexylmethoxy)fenyl]piperidin Smeltepunkt: 63 - 64° C

Elementæranalyse for C^g<H>27NO:

Beregnet: C 79,07 %, H 9,95 %, N 5,12 % Funnet : C 78,88 %, H 10,22 %, N 5,00 %

Eksemp_el_38

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-cyclohexylethanol Ønsket forbindelse

N- [4-(1-cyclohexylethoxy)fenyl]piperidin

Kokepunkt: 147 - 148°C/0,3 mmHg

Elementæranalyse for C^gh^gNO: Beregnet: C 79,39 %, H 10,17 %, N 4,87 % Funnet : C 79,28 %, H 10,51 %, N 4,87 %

Eksemp_el_39

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-cyclohexyl-i-methylethanol Ønsket forbindelse

N-[4-(1-cyclohexyl-l-methylethoxy)fenyl]piperidin

Smeltepunkt: 66 - 67° C

Elementæranalyse for C2qH^NO:

Beregnet: C 79,68 %, H 10,36 %, N 4,65 %

Funnet : C 79,54 %, H 10,58 %, N 4,41 %

Eksemgel 4 0

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-benzyl-l-methyléthanol Ønkset forbindelse

N- [4-(a,a-dimethylfenethyloxy)fenyl]piperidin

Smeltepunkt: 68. - 69° C Elementæranalyse for C21H27NO:

Beregnet: C 81,51 %, H 8,79 %, N 4,53 %

Funnet : C 81,33 %, H 8,95 %, N 4,52 %

Eksempel_41

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-methylcyclohexanol.

Ønsket forbindelse

N-[4-(1-methylcyclohexyloxy)fenyl]-piperidin-hydroklorid Smeltepunkt:. 150 - 151° C

Elementæranalyse for C^gH2gNOCl:

Beregnet: C 69,77 %, H 9,1.1 %, N 4,52 %

Funnet : C 69,39 %, H 9,42 %, N 4,64 %

Eksemgel_42

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

3-methylmenthol . ; Ønsket forbindelse

N-[4-(3-methyl-p-menthan-3-yloxy)fenyl]piperidin Kokepunkt: 140 - 145°C/0,3 mmH

Elementæranalyse for £22^ 25®®"'

Beregnet: C 80,19 %, H 10,71 %, N 4,25 % Funnet : C 80,14 %, H 10,42 %, N 3,92 %

Eksemp_el_43

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

a-cyclohexyl-a-methylbenzylalkohol Ønsket forbindelse.

N-[4-(a-cyclohexyl-a-methylbenzyloxy)fenyl]piperidin Kokepunkt: 178 - 183°C/0,25 mmH

Elementæranalyse for € 2^ 22^''

Beregnet: C 82,60 %, H 9,15 %, N 3,85 %

Funnet : C 82,66 %, H 9,35 %, N 3,65 %

Eksemp_el_44

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale dicyclohexylmethanol Ønsket forbindelse

N-(4-dicyclohexylmethoxyfenyl)piperidin Smeltepunkt: 57 - 58° C

Elementæranalyse for C^^ H^- j^ 1

Beregnet: C 81,07 %, H 10,49 %, N 3,94 % Funnet : C 81,16 %, H 10,83 %, N 3,75 %

Eksemp_el_45

Alkoholforbindelse.anvendt som utgangsmateriale

a,a-dimethylbenzylalkohol Ønsket forbindelse

N-[4-(a,a-dimethylbenzyloxy)fenyl]piperidin Smeltepunkt: 92 - 93° C

Elementæranalyse for C2QH25NO:

Beregnet: C 81,31 %, H 8,53 %, N 4,74 % Funnet : C 81,09 %, H 9,69 %, N 4,98 %

Eksemp_el_46

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

cyclohexanol Ønsket forbindelse .

N-(4-cyclohexyloxyfenyl)piperidin

Smeltepunkt: 50 - 51° C

Elementæranalyse for C^7H2^NO:

Beregnet: C 78,72%, H 9,71 I, N 5,40%

Funnet : C 78,51 %, H 9,92 %, N 5,56 %

Eksemp_el_4 7

Til 50 ml vannfri ethanol ble tilsatt 1,23 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, 1,4 g vannfri kaliumcarbonat og 1,1 g 1,4-dibrombutan og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 42 timer. Deretter ble reaksjonsproduktet underkastet ekstraksjon og rensing som beskrevet i eksempel 31.under dannelse av 1,1 ,g krystallinsk N-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]pyrrolidin.

Når produktet ble omkrystallisert fra ethanol ble det erholdt hvite krystaller med smeltepunkt på 92 - 93° C.

Elementæranalyse for C2qH.^NO:

Beregnet: C 79,68 %, H 10,36 %, N 4,65 %

Funnet : C 79,43 %, II 10,65 %, N 4,37 %

Eksemp_el_48

Til 150 ml vannfri ethanol ble tilsatt 30 g cis-4-(p- menthan-8-yloxy)anilin, 25,2 g vannfri kaliumcarbonat og.33,5 g 1,5-dibrompentan og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling

i 15 timer. Etter avkjøling av reaks jonsblandingen ble løsnings-midlet destillert fra under redusert trykk og til residuet ble tilsatt 5.00 ml diklormethan og 500 ml vann. Diklormethanlaget ble fraskilt ved dekantering, vasket med vann og deretter med en vandig natriumkloridløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk

og det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne.

Detønskede produkt ble deretter eluert under anvendelse av ben-

zen mettet med ammoniakk, og løsningsmidlet i eluatet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 23 g cis-l-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin. Når produktet ble omkrystalli-s.ert fra ethanol ble det erholdt hvite krystaller med smeltepunkt på 78 - 79° C. ■

Elementæranalyse for C22H33NO:

Beregnet: C 7 9,95 %, H 10,54 1, N 4,44 I

Funnet : C 79,83 %, H 10,98 %, N 4,36 %

Eksempel 49

—————— i

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4 8 ved anvendelse av trans-4-(p-menthan-8-yloxy)aniiin i stedet for'cis-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin ble det erholdt krystaller av trans-1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin.

Smeltepunkt: 62 - 63° C

Elementæranalyse for ^I^^^Cm

Beregnet: C 79, 95 l, I-l 10,54 %, N 4,44 %

Funnet C 80,00 %, H 10,87 %, N 4 , 39 % ?h§S2E§I_å5

I 47 ral av en 95 %-ig ethanolløsning på 1 normal kaliumhydroxyd ble oppløst 2,1 g trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og løsningen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 6 timer. Deretter ble ethanolen destillert fra under redusert trykk fra reaksjonsblandingen og til det dannede residuum ble tilsatt 50 ml ether og 50 ml vann etterfulgt av ekstraksjon

med ether. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter med én

vandig natriumkloridløsning og etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble etheren destillert fra reaksjonsblandingen under dannelse av 1,7.5 g trans-4-(p-menthan-8-yloxy) anilin.

Til 50 ml vannfritt ethanol ble tilsatt 1,7 g av produktet sammen med 2 g Vannfritt kaliumcarbonat og 1,7 g 1,5-dibrompentan og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer... Ved behandling av reaksjonsproduktet som beskrevet i eksempel 48, ble 0,95 g krystaller av trans-1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl)-piperidin erholdt.

Smeltepunkt: 62 - 63° C.

Infrarød absorpsjonsspektra, kjernemagnetisk resonansspektrum ("'"H, "^C), og massespektrum av krystallene stemte godt. overens med spektra for krystallene erholdt i eksempel 49.

Eksemgel_51

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 50 under anvendelse av cis-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin i stedet for trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin, ble krystaller av cis-1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]-piperidin erholdt.

Smeltepunkt: 78 79° C.

Det infrarøde absorpsjonsspektrum, k jerneimagnetiske

1 12 resbnansspektr.um ( H, C), og massespektrum av krystallene stemte overens med de for krystaller erholdt i eksempel 48.

Eksemp_el_52

Til 100 ml vannfri ethanol ble suksessivt tilsatt 2,5 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, 1,4 g vannfritt kaliumcarbonat og 1,7 g benzylbromid, og etter omsetning i 4 timer ved romtemperatur ble blandingen deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter underkastet ekstraksjon og renset som beskrevet i eksempel 31 under dannelse av 0,95 g oljeaktig N-benzyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin. Produktet ble oppløst i 25 ml ..vannfri; ether, og etter tilsetning av 1 ml 5 normal saltsyre under, avkjøling, ble blandingen avkjølt under dan-neise av 0,8 g hydroklorid av N-berizyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin. Når hydrokloridproduktet ble omkrystallisert fra en blanding av diklormethan og ethylacetat ble det erholdt hvite krystaller med ét smeltepunkt på 137 - 138° C.

Elementæranalyse for C22H3 2N(-)C1:

Beregnet: C 73 , 87 %', . H 8 , 63 N 3,75%

Funnet : C 7 3,55 %, H 8,72 %, N 3,54 %

Eksemp_el_53

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 52 under anvendelse av 1-brombutan i stedet,for benzylbromid, ble N-butyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.hydroklorid erholdt.

Smeltepunkt: 138 - 139° C

Elementæranalyse for C2qH34NOC1:

Beregnet: C 7 0,66 %, H 10,08 %, N 4,12 %

Funnet : C 70,46%, H 10,28%, N 3,91 %

Eksemgel_54

I 50 ml vannfri pyridin ble oppløst 5 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og deretter ble 4 ml ethylklorcarbonat dråpevis tilsatt til løsningen under omrøring og isavkjøling. Etter ytterligere omrøring av blandingen over natten ved 4° C, ble reaksjonsblandingen heldt over i 300 ml isvann og det dannede oljeaktige produkt ble ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann, 2 %-ig saltsyre, vann og deretter en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat.

Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og de dannede .krystaller ble omkrystallisert fra 20 ml methanol under dannelse av.. 3,5 g hvitt krystallinsk N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yToxy ) anilin..

Smeltepunkt 65 - 66° C

Elementæranalyse for C^H^NO^".

Beregnet: C 71,44 %, H 9,15 %, H 4,38 %

Funnet : C 71,46 %, H 9,37 %, H 4 , 54

Fra omkrystallisering av moderluten ble i tillegg 1,5

g åv det ønskede produkt erholdt.

£!S§ÉfI!Bei 55

I en blanding av 40 ml vannfri pyridin og 100 ml vannfri diklormethan ble løst 21 g trans-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin hvoretter 18,5 g' ethylklorcarbonat dråpevis ble tilsatt løsningen under omrøring og isavkjøling. Etter ytterligere omrøring av blandingen over natten ved 4° C ble reaksjonsblandingen heldt over i 300 ml is-vann og det dannede diklormethanlag ble gjenvunnet. Det vandige lag ble re-ekstrahert med 8 0 ml diklormethan og ekstraktet ble kombinert med diklormethanløsningen gjenvunnet tidligere, og blandingen ble vasket suksessivt med vann, 2 %-ig saltsyre, vann og deretter en vandig natriumkloridløsning og ,,( tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnigsmidlet ble der-

etter destillert fra under redusert trykk og de dannede krystaller ble omkrystallisert fra 80 ml methanol under dannelse av 19,5 g trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.

Smeltepunkt: 76 - 77° C

Elementæranalyse for C^gl^gNO^:

Beregnet: C 71,44 %, H 9,15 %, N 4,38 %

Funnet : C 71,87 %, H 9,43 %, N 4,35

Eksemp_el_56

Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5.5 under anvendelse av cis-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin i stedet for trans-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, ble cis-N-ethoxy-carbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin med krystallisasjonsmethanol erholdt.

Ved tørking av produktet under redusert trykk for å fjerne methanolen ble cis-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin erholdt som et oljeaktig materiale.

Elementæranalyse for C^gH^NO^:

Beregnet: C 71,44%, H 9,1 %, N 4,38 %

Funnet': C 71,15 %, H'9,37 %, N 4,36 %

Kjernemagnetisk resonansspektrium (CDCl-j) (Indre standard TMS) Eksempel 57 ,

Til 100 ml vannfri ethanol ble suksessivt tilsatt 2,0 g 4-(p-menthan-8-yloxy) anilin, .1,2 g vannfri kaliumcarbonat og 2,6 g hexadecylbromid (C^^H^^Br) og blandingen ble kokt under tilbake-løpsk jøling i 48 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen

ble løsningsmidlet destillert fra under rédusert trykk, residuet ble løst i.160 ml diklormethan og 100 ml vann, og diklormethanlaget ble fraskilt. Diklormethanløsningen bie vasket med vann og deretter en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk og det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne. Detønskede produkt ble eluert under anvendelse av

benzen mettet med ammoniakk, og løsningsmidlet ble destillert fra eluatet under redusert trykk under dannelse av 1,6 g N-hexa-decyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin. Ved omkrystallisering av pro-

duktet fra ethylacétat ble det erholdt hvité krystaller med et smeltepunkt på 42 - 43° C.

Elementæranalyse for C32H57^0:

Beregnet: C 81,46 %, H 12,18 %, N 2,97

Funnet : C 81,20 %, H 12,42 %, N 2,69 %

Ved lignende prosedyrer som i eksempel 1 ved anvendelse av andre alkoholforbindelser i stedet for p-menthan-8-ol ifølge eksempel, ble det erholdt anilinderivater og disse ble omsatt med hexadecylbromid på lignende i-rjåte som beskrevet i eksempel 57 under dannelse av forbindelsene ifølge eksempel 58 - 61.

Eksemp_el_58

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Ønsket forbindelse

N-hexadecyl-4-(p-menthan-3-yloxy)anilin

Smeltepunkt: 43 - 44° C

Elementæranalyse for C321,57NO:

Beregnet: C 81,46 %, H 12,18 %, N 2,97 %

Funnet C 81,68 %, H 12,53 %, N 3,13 %

Eksemp_el_59

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale 1-cyclohexyl-l-methylethanol Ønsket forbindelse

4-(1-cyclohexyl-l-methylethoxy)-N^hexadecylanilin Smeltepunkt: 31 - 3 2° C.

Elementæranalyse for C31H55NO:

Beregnet: C 81,32 %, H 12,11 %, N 3,06 % Funnet : C 81,00 %, H.12,65 %, N 3,17 %

Eksemp_el_60

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-cyclohexylethanol Ønsket forbindelse

4-(1-cyclohexylethoxy)-N-hexadecylanilin Smeltepunkt: 32 - 33° C

Elementæranalyse for C^gH^NO:

Beregnet: C 8o,19 %, H 12,04.%, N 3,16 %

Funnet : C 81,15 %, H 12,55 %, ■ N 3,16 %

Eksemp_el_61

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-benzyl-l-methylethanol •

Ønsket forbindelse

N-hexadecyl-4-(a,a-dimethylfenethyloxy)anilin Smeltepunkt: 45 - 46° C

Elementæranalyse for ^32H5iN0:

Beregnet: C 82,52 %, H 11,04 %, N 3,01 %

Funnet : C 82,56 H 11, 46 %, N 3,02 %

Eksempel_62

I 80 ml vannfri ethanol ble oppløst 2,5 g 4-(p-menthan-. 8-yloxy)anilin og etter tilsetning 2,8 g vannfri kaliumcarbonat, en løsning på 2,8 g methyljodid i 10 ml vannfritt ethanol ble dråpevis tilsatt til blandingen under omrøring ved romtemperatur. Etter koking under tilbakeløpskjøling over natten ble løsnings-midlet destillert fra ved redusert trykk, og residuet ble ekstrahert méd.diklormethan. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt maghesium-sulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert.trykk og residuet ble ekstrahert med ether, uløselig ammoniumsalter ble fjernet, og etter avdestillering av ether ble det oljeaktige materiale overført til en silicagelkolonne. Deretter.ble det ønskede produkt eluert under anvendelsé av benzen mettet med ammoniakk og løsningsmidlet ble destillert fra eluatet under redusert trykk. Det gjenværende oljeaktige materiale ble løst i 50 ml tørr ether og 1 ml av en blanding av 5 normal saltsyre og ethanol ble til satt til løsningen, hvorved 1,8 g krystallinsk 4-(p-menthan-8-yloxy)-N,N-dimethylanilin-hydroklorid ble erholdt. Ved omkrystallisering av produktet fra en blanding av diklormethan. og .- a ethylacetat ble det erholdt hvite krystaller med et smeltepunkt på 148 -r 149° D.

Elementæranalyse for C^qH^qNOCI:

Beregnet: C 69,32 %, H 9,70%, N 4,49 %

Funnet. : C 69,02 %, H 9,92 %, N 4,51 %

Eksemp_el_6 3

En løsning av 580 mg 4-(p-menthan-8-yloxy)acetanilid i 10 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under omrøring

til en suspensjon av 100 mg. lithiumaluminiumhydrid i 1 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble suksessivt tilsatt .0,1 ml . vann, 0,1 ml av en vandig 15 %-ig natriumhydroxydløsning og 0,3 ml vann under avkjøling, og etter filtrering av uløselige bestanddeler ble løsninqsmidlet destillert fra under redusert trykk.

Det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne og det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av ammoniakk-mettet benzen. Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og destillert under redusert trykk under dannelse av 300 mg N-ethyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.

Smeltepunkt: 143 - 145°C/0,35 mmHg

Elementæranalyse for C^g<H>^NQ:

Beregnet: C 78,49 %, H 10,61 %, N 5,09 %

Funnet : C 78,31 %, H 10,75 %, N 5,41 %

Eksempel 64

I en blanding av 225 ml vannfri pyridin og 450 ml vannfri tetrahydrof uran ble løst 49,5 g 4-(p-menthan-8-yloxy)'-anilin (cis-is.omer: trans-isomer = 45 : 55) og etter dråpevis tilsetning av 48 g ethylklorcarbonat til løsninge.n' under omrøring og isavkjøling, ble blandingen omrørt over natten ved 4° C. Reaks jonsblandingen ble heldt over i 1 liter isvann og ekstrahert med 500 ml ether. Ekstraktet ble vasket suksessivt.med vann, 4 % saltsyre, vann, en vandig natriumhydrogencarbonatløsning og vann, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etheren ble destillert fra under redusert trykk, det dannede residuum fikk stå under is-avkjøling, og de dannede, krystaller ble omkrystallisert fra methanol i en mengde på 4 ganger volumet under dannelse av 31 g N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin inneholdende en stor del av transisomeren. Krystallene ble omkrystallisert tre ganger fra methanol i en mengde på 2 - 3 ganger volumet.derav, under dannelse av 14,5 g trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin..

Smeltepunkt:' 75 - 76° C

Renheten av trans-isomeren ble fastslått'til å være 98,9 % ved . kjernemagnetisk resonansspektrum, infrarød absorpr

sjonsspektrum, '''H. kjernemagnetisk resonansspektrum og massespektrum til produktet stemte godt overens med disse spektra for det rene materiale.

Eksemp_el_65

Modervæskene som ble dannet ved fremstilling av krystallene av trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin i eksempel 64 ble kombinert med hverandre, methanol ble destillert fra under redusert trykk, og det dannede residuum ble omkrystallisert fire ganger fra methanol i en mengde på 3 ganger volumet derav, under dannelse av 16,2 g methanol-holdige krystaller av cis-N-,ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy) anil in. Produktet fikk stå ved redusert trykk for å fjerne methanolen, hvorved oljeaktig cis-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin ble erholdt.

Renheten av cis-isomeren ble fastslått til å være 80 % 13

ved C.kjernemagnetisk resonansspektrum.

Eksemp_e.l_66

En løsning av 2,57 g 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-stearoyl-anilin i 25 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,25 g lithiumaluminiumhydrid i 3 ml vannfri tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter isavkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 0,3 ml vann, 0,3 ml vandig 15 %-ig natriumhydroxydløsning og deretter 1,0 ml vann under omrøring. Etter ytterligere omrøring av blandingen i ca. 30 minutter ble uløselige bestanddeler filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte konsentrat ble løst i 50 ml ether, og etter vasking av løsningen med en mettet vandig natrium-kloridløsning, ble løsningen tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra ved redusert trykk, og det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne. Det ønskede produkt ble eluert med ammoniakk-mettet benzen, og løs-ningsmidlet ble destillert fra eluatet under redusert trykk under dannelse av 1,49 g krystaller av 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-octa-decylanilin. Ved omkrystallisering av produktet fra ethanol ble det erholdt hvite krystaller med et smeltepunkt på 38 - 39° C.

Elementæranalyse for C^Hg-^NO:

Beregnet: C 81,70 %, H 12,30 %, N 2,80 %

Funnet : C 81,49 %, H 12,73 %, N 2,85 %

Ved lignende prosedyre som beskrevet i eksempel 66

under anvendelse av forbindelser erholdt i eksempel 27 og 28

i stedet for 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-stearoylanilin i eksempel 66, ble forbindelsene ifølge eksempel 67 og 68 erholdt.

Eksemp_el_67

Alkoholforbindelse anvendt som utganqsmateriale 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-decanoylanilin

(produkt erholdt i eksempel 27)

Ønsket forbindelse

N-decyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin Kokepunkt: 172 - 175°C/0,2 mmHg Elementæranalyse for C2gH4t.NO: Beregnet: C 80,56 %, H 11,70 i, N 3,61 * Funnet : C. 80,35 %, H 12 , 06 N 3,67 %

Eksemp_el_68

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-myristoylanilin

(produkt erholdt i eksempel 28)

Ønsket forbindelse

4-(p-menthan-8-yloxy)-N-tetradecylanilin Smeltepunkt: 195 - 200°C/0,25 mmHg Elementæranalyse for C^qH^^NO: Beregnet: C 81,20 % , H 12,04 %, N 3 ,16 % Funnet : C 8.1,01%, H 12,40 %, N 3,17 %

Eksempel 69

I 20 ml vannfri ethanol ble oppløst 1 g 4-(p-menthan-8-yloxy)acetanilid, og etter tilsetning av 0,4 g kalium-tertiær butoxyd og 0/6 g benzylbromid, ble blandingen omrørt i 2 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble behandlet med diklormethan og "vann.

Det dannede diklormethanlag ble fraskilt, vasket med vann og deretter med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og det erholdte oljeaktige materiale ble overført til en silicagelkolonne. Detønskede produkt ble eluert med ammonia.kk-mettet benzen, løsningsmidlet ble destillert fra eluatet ved redusert trykk, og det syrupaktige materiale ble destillert under redusert trykk under dannelse av 1,15 g N-benzyl-4-(p-menthan-8-yloxy) acetanilid...

Kokepunkt: 195 - 200°C/0,6 mmHg

Elementæranalyse for C25H33NO2:

Beregnet: C 79,11 I, H 8,76 I, N 3", 69 % Funnet : C 79,49 %, H 8,96 %, N 3,94 %

Eksemgel_70

1

I 20 ml vannfri ethanol ble oppløst 750 mg N-cinnamoyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin erholdt i eksempel 21, og etter tilsetning av 350 mg 10 %-ig palladiumcarbon, ble nlandingen omrørt i en hydrogenatmosfære inntil en teoretisk mengde hydrogen var blitt absorbert. Etter filtrering av palladiumcarbon, ble løs-ningsmidlet destillert under redusert trykk og det dannede residuum ble omkrystallisert fra 85 %-ig ethanol under dannelse av 0,7 g hvitt krystallinsk. 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-(3-fenylpropio-nyDanilin.

Smeltepunkt: 96 - 97° C

Elementæranalyse for C25H33N02:

Beregnet: C.79,11 %, H 8,76 %, N 3,69 %

Funnet : C 78,99 %, H 8,91 %, N 3,68 %

Eksempel_71

En løsning'av 3,2 g N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin i 60 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,5 g lithiumaluminiumhydrid i 6 ml vannfri. tetrahydrofuran under omrøring i løpet av 2 timer, og blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter is-avkjøling av reaksjonsblandingen ble 0,6 ml vann, 1 ml av en vandig 15 %-ig natriumhydroxydløsning og deretter 2 ml vann tuk-sessivt tilsatt blandingen. Etter filtrering av uløselige bestanddeler ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket med vann,.tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble over-ført til en silicagel-kolonne og det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av ammoniakk-mettet benzen. Løsningsmidlet i eluatet ble fordampet under redusert trykk, og det gjenværende oljeaktige produkt ble destillert under redusert trykk under dannelse av 1,22 g 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-methylanilin.

Kokepunkt: 14 8 - 151°C/0,6 mm Hg

Elementæranalyse for C^I-^^NO:

Beregnet: C 78,11 %, H 10,41 %, N 5,36 %

Funnet : C 78,08 %, H 10,80 %, N 5,51 %

Eksemp_el_72

1.5 ml vannfri tetrahydrofuran ble oppløst 430 mg N-methyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, og etter tilsetning av .300 mg eddiksyreanhydrid og 0,8 ml vannfri pyridin, ble den resulterende blanding omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandin-. gen ble heldt over 30 ml isvann og de erholdte krystaller ble omkrystallisert fra 5 ml petroleumether under dannelse av 350 mg

hvitt krystallinsk 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-methylacetanilid.

■ i.

Smeltepunkt: 70 - 71° C Elementæranalyse for C-^gl^.gNC^: '.'

Beregnet: C.75,21%, H 9,63 %, N 4,62 %

Funnet : C 75,01 %, H 9,96 %, N 4 , 41 %

Eksempel_73

I 30 ml vannfri ethanol ble oppløst 1 g 4-(p-menthan-8-yloxy)-N,N-dimethylanilin som var befridd for dens hydroklorid ifølge eksempel 62, og etter tilsetning av 5 ml methyljodid, ble' blandingen kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Løsnings-midlet og overskudd methyljodid ble destillert fra under redusert

trykk,, og det dannede residuum ble ekstrahert med diklormethan. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter en vandig natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnin-gen ble konsentrert under redusert trykk, overskudd ether ble tilsatt til konsentratet og det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av diklormethan og ether under dannelse av 0,9 g hvitt krystallinsk 4-(p-menthan-8-• yloxy)-N,N,N-trimethylaniliniumjorid.

Smeltepunkt: 179 - 180° C

Elementæranalyse for C^gH-^NOI:

Beregnet: C 54,68 %, H 7,73 %, N 3,36 %

Funnet : C 54,34 %, H 7,91 %, N 3,25 %

Eksemp_el_74

I en løsning av 1,6 g nicotinsyre og 1,31 g triethyl-amin i 30 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt 1,4 g ethylklorcarbonat under omrøring og avkjøling. Til den dannede løs- ning ble dråpevis tilsatt en løsning av .2,5 g cis-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin i 20 ml methylenklorid. Etter omrøring av blandingen for å bevirke reaksjon i 30 minutter ved samme temperatur, .i, ble reaksjonsblandingen heldt over i isvann. Det dannede orga-niske lag ble vasket suksessivt med vandig 5 %-ig natriumcarbonat-løsning og vandig mettet natriumkloridløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra ved redusert trykk og det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne. Det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av kloroform og løsningsmidlet ble destillert fra eluatet. Når residuet ble omkrystallisert fra ethanol ble det erholdt 2,3 g

hvite krystaller av cis-4-(p-menthan-8-yloxy)-N-nicotinoylanilin.

Smeltepunkt: 122 - 123° C

Elementæranalyse for (-:22H28N2(*l2:

Beregnet: C 74,96 %, H 8,01 %, N 7,95 %

Funnet : C 74,53 %, H 7,98 %, N 7,99 %

Eksempel 75

Tabletter

1000 tabletter for oral bruk, hver inneholdende 100 mg , ,1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin, ble fremstilt fra føl-gende bestanddeler:

1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin: 100 g

Methylcellulose J.P.: 6,5 g

Lactose: 25 g

Talkum: 5 g

Calciumstearat: 3,5 g

1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin ble granulert,

med 7,5 g % W/v vandig løsning av methylcellulose, ført gjennom en sikt nr. 8 og tørket1 omhyggelig-. De tørrede granuler ble ført gjennom en sikt nr. 12, blandet med talkum/ lactose og stearat og presset til tabletter...

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av en cyklisk aminofenyl- etherforbindelse av generell formel ,

hvori betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R2 betegner en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en fenylgruppe, eller en benzyl; R^ betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, eller en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkyl, og n er 4 eller 5, og hvor R., og R^ kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en cyclohexanring som kan være substituert med lavere alkyl, karakterisert ved at en forbindelse av formel

hvori R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel

hvori X betegner et halogenatom og n har den ovenfor angitte betydning.