PL105892B1 - Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu ksantenokarboksylowego-9 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ksantenowego, ewentualnie w postaci ich soli.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole wykazuja wartosciowe dzialanie cholino- lityczne i uwalniajace skurcze oskrzelowe.

Nowe pochodne kwasu ksantenowego maja wzór ogólny 1, w którym R{ i R$ oznaczaja niezaleznie nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze ogólnym 6, w którym mjest liczba calkowita 2-5 lub Rt i R2 razem z atomem azotu tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykliczna, a n i m sa liczbami calkowitymi 2-5.

Sole zwiazków o wzorze ogólnym 1 moga byc solami addycyjnymi z kwasami, dopuszczalnymi fizjologi¬ cznie, lub solami czwartorzedowymi o wzorze ogólnym 2, w którym R! , R2, R3, m i n maja wyzej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a X oznacza nieorganiczna lub organiczna reszte kwasowa.

Jesli Rj, R2 R3 i R4 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, moga oznaczac grupy alkilowe o 1-6 atomach wegla, zwlaszcza o 1-4 atomach wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, llrz.-butylowa, Hlrz.-butylowa, przy czym najbardziej korzystnymi grupami alkilowymi sa grupy metylowa i etylowa. Jesli R! i R2 razem z atomem azotu tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykli¬ czna, jest to korzystnie nasycony pierscien, zwlaszcza grupa pirolidynowa.

Wartosci m i n niezaleznie od siebie sa równe 2, 3, 4 lub 5, korzystnie 2 lub 3, tak wiec dwa atomy azotu oraz jeden z atomów azotu i tlen grupy karboksylowej polaczone sa ze soba odpowiedno przez grupe etylenowa, n-propylenowa lub n-butylenowa, zwlaszcza przez grupe n-propylenowa.

Jesli R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 6, moze byc nia grupa ksanteno-9-karbonyloksy- -nizsza alki¬ lowa, przy czym najbardziej korzystna z tych grup jest grupa 3-ksanteno-9-karbonyloksy-l-propylowa.

Sposród zwiazków o wzorze ogólnym 1 korzystnymi sa te, w których R, oznacza grupe metylowa lub etylowa, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza grupe metylowa, an im równe sa 2 lub 3.

Najbardziej korzystnym z tych zwiazków jest ten, w którym R{ i R2 oznaczaja grupy etylowe, R3 oznacza grupe metylowa, amin równe sa 3.2 105892 Jesli we wzorze ogólnym 2 R4 oznacza atom wodoru, to jest to sól addycyjna z kwasem zwiazku o wzorze 1, a jesli R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, na przyklad metylowa lub etylowa, to jest to sól czwartorzedowa.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych ksanteno-9-karboksylanów o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3, w którym Rj ,R3, min maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza nizsza grupe alikowa lub Rx i R2 razem z atomami azotu tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykliczna, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym 4, w którym R5 oznacza atom clilorowca, korzystnie chlor lub nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie metoksy- lowa lub etoksylowa i otrzymane zwiazki ewentualnie przeksztalca w ich sole.

W przypadku, gdy R2 we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze 6, reakcji poddaje sie dwuaminoalkohol o wzorze 3, w którym Ri, R3, min maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza grupe o wzorze -(CH2)m-OH, w którym m jest równe 2-5 z 2 molami pochodnej kwasu ksantenokarboksylowego o wzorze 4. Reakcje mozna prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny chlorowcowany weglowodór alifaty¬ czny lub w rozpuszczalniku aromatycznym takim jak chloroform, czterochlorek wegla, benzen, toluen, ksylen, korzystnie w benzenie. Jesli R5 oznacza grupe alkoksylowa, reakcje mozna równiez prowadzic bez rozpuszczal¬ nika, w warunkach bezwodnych. W tym przypadku do mieszaniny reakcyjnej korzystnie jest dodac katalityczna ilosc alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak metanolan lub etanolan sodu lub potasu. Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokich granicach, na przyklad 40-150°C.

Korzystnie jest jednak prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia mieszaniny lub w temperaturze okolo 100°C pod chlodnica zwrotna. Wytworzony ewentualnie w czasie reakcji alkanol mozna usunac pizez destylacje.

Czas reakcji zalezy od stosowanych warunków reakcji i wynosi na przyklad 0,5—6 godzin.

Zwiazek o wzorze ogólnym 4 stosuje sie korzystnie w niewielkim nadmiarze, na przyklad w ilosci 1,05-1,2 moli na jeden mol zwiazku o wzorze ogólnym 3. Jesli wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 6, lub jesli zwiazkiem wyjsciowym jest zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R5 oznacza grupe alkoksylowa, zwiazek o wzorze ogólnym 4 stosuje sie co najmniej w podwójnym nadmiarze molowym. Reakcje mozna prowadzic na przyklad w ten sposób, ze roztwór dwuamino^koholu w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku rozpuszcza sie w roztworze halogenku kwasowego w bezwodnym rozpuszczalniku, podczas chlodzenia, a nastepnie mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Ochlpdzona mieszanine alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego, na przyklad wodnym roztworem wodorotlenku sodu, warstwe organiczna suszy sie, a rozpuszczalnik oddestylowuje.

Wedlug innej metody postepuje sie tak, ze do podgrzanej mieszaniny zwiazków wyjsciowych dodaje sie roztwór alkoholanu metalu alkalicznego, mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do temperatury okolo 100°C i wytworzony alkohol usuwa sie przez destylacje. Po oziebieniu mieszaniny rozpuszcza sie ja w rozpuszczalniku organicznym i miesza z rozcienczonym roztworem wodnym kwasu mineralnego. Roztwór odbarwia sie i suszy, a nastepnie alkalizuje i ewentualnie ekstrahuje, na przyklad eterem. Roztwór eterowy suszy sie, a rozpuszczalnik destyluje. Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 mozna wydzielic i oczyscic znanymi metodami lub zwiazki te mozna ewentualnie przeksztalcic bezposrednio, nie wydzielajac ich, w sole addycyjne z kwasami lub w sole czwartorzedowe o wzorze ogólnym 2.

Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami mozna stosowac kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak chlorowcowodory, na przyklad kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy albo kwas siar¬ kowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas winowy, itd.

Do wytwarzania soli czwartorzedowych mozna stosowac zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R4 i X maja wyzej podane znaczenie.

Przy wytwarzaniu soli czwartorzedowych stosuje sie glównie nizsze halogenki alkilowe, mozna jednak równiez stosowac inne zwiazki alkilowe zdolne do tworzenia soli czwartorzedowych, pod warunkiem ze anion jest fizjologicznie i farmakologicznie dopuszczalny.

Wytwarzanie soli czwartorzedowych mozna prowadzic znanymi sposobami, na przyklad przez rozpuszcze¬ nie wolnej, zasady w rozpuszczalniku organicznym, dodanie do roztworu srodka czwartorzedujacego, na przy¬ klad halogenku alkilu, lekkie podgrzanie roztworu i odstawienie go do oziebieniu. Wydzielone krzysztaly odsacza sie, przemywa, suszy i ewentualnie rekrystalizuje.

Zwiazki wyjsciov ? o wzorze ogólnym 3 mozna wytworzyc nastepujacymi sposobami: a) Zwiazki o wzv /.e ogólnym 3, w którym Ri, R3 i m maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub Rt i R2 razem z atomem azotu tworza 5-cio lub 6-cio czlonowa grupe heterocykliczna, n równa sie 3, wytwarza sie w ten sposób, ze drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu akrylowego o wzorze ogólnym 8, w którym R ozna-105892 3 cza nizsza grupe alkilowa, otrzymany ester kwasu aminopropionowego o wzorze ogólnym 9, w którym R,Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 10, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, otrzymany amid kwasu aminopropionowego o wzorze ogólnym 11, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i otrzymana dwuamine o wzorze ogólnym 12, w którym Rl9 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a n równa sie 3, poddaje sie reakcji z chlorowcoalkoholem o wzorze ogólnym 13, w którym m ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca b) Drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorowcoalkoholem o wzorze ogólnym 19,,w którym Hal oznacza atom chlorowca, a n jest liczba calkowita 2-5 i otrzymany aminoalkohol o wzorze ogólnym 14, w którym Ri, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu, a otrzymany chlorek aminoalkilu o ogólnym wzorze 15, w którym R%, R2 i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z aminoalkoholem o wzorze ogólnym 16, w którym R3 i m maja wyzej podane znaczenie. Otrzymuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 3, c) Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym —(CH2 )m-OH wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek ot cj:;dwuchlorowcoalkilowy o wzorze ogólnym 17, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a n ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aminoalkoholem o wzorze ogólnym 16, w któiym R3 i m maja wyzej podane znaczenie. d) Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R!, R3 i n maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub Rt i R2 razem z atomem azotu tworza 5- lub 6-czlonowa grupe heterocykliczna, a m równa sie 4 wytwarza sie w ten sposób, ze dwuamine o wzorze ogólnym 12, w którym Rx, R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z butyroketonem i otrzymany produkt poddaje sie reakcji. e) drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem co-chlorowcoalkilowym o wzorze ogólnym 18, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie brom lub jod i otrzymany chlorek aminoalkilowy o wzorze ogólnym 15 przeksztalca sie w zwiazek o wzorze ogólnym 3 sposobem opisanym powyzej w punkcie b).

Wedlug wariantu a) prowadzenia reakcji, drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7 poddaje sie reakcji addycji z akrylanem o wzorze ogólnym 8. Reakcje addycji prowadzi sie bez rozpuszczalnika, mieszajac skladniki w temperaturze pokojowej. Otrzymany #-dwualkiloaminopropionian o wzorze ogólnym 9 amiduje sie pierwszo- rzedowa amina o wzorze ogólnym 10. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze podwyzszonej, na przyklad do 100-120°G, w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak alkohol lub weglowodór aromatyczny, zwlaszcza etanol, pod cisnieniem okolo 5-8 atm. Otrzymany amid kwasu j8-dwualkiloaminopropionowego o wzorze ogólnym 11 poddaje sie redukcji, otrzymujac dwuamine o wzorze ogólnym 12. Redukcje prowadzi sie w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterach alifatycznych lub cykloalifatycznych, takichjak eter etylowy, dioksan lub czterowodorofuran, przy pomocy kompleksowych wodorków metali, korzystnie wo¬ dorku litowoglinowego, Produkt wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, a nastepnie otizymana amine o wzorze ogólnym 12 ewentualnie oczyszcza sie.

Dwuamine poddaje sie reakcji z chlorowcoalkoholem o wzorze ogólnym 13. Reakcje te prowadzi sie w roz¬ puszczalniku; jako rozpuszczalnik stosuje sie alkohole lub aromatyczne weglowodory. Reakcje prowadzi sie korzystnie w etanolu. Dla zwiazania kwasu uwolnionego w reakcji dwuaminy o wzorze ogólnym 12 z chlorowco¬ alkoholem o wzorze ogólnym 13 stosuje sie srodki wia zace kwas, takie jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub weglan metalu alkalicznego lub amine o wzorze 12 stosuje sie w nadmiarze. Produkt oczyszcza sie korzystnie przez destylacje.

Wariant b) prowadzenia procesu zachodzi w rozpuszczalniku, podczas ogrzewania. Jako rozpuszczalniki stosuje sie alkohole, aromatyczne weglowodory, nizsze ketony, korzystnie etanol, benzen lub aceton. Wedlug korzystnej metody, drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7 poddaje sie reakcji z chlorowcoalkoholem o wzo¬ rze ogólnym 19, mieszajac w temperaturze wrzenia, w obecnosci srodka wiazacego kwas, zwlaszcza wodorotle¬ nku metalu alkalicznego lub weglanu metalu alkalicznego, lub nadmiaru aminy. Reakcje prowadzi sie, mieszajac reagenty w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotna. Otrzymany aminoalkohol o wzorze ogólnym 14 oczy¬ szcza sie, korzystnie przez destylacje, a nastepnie poddaje sie go reakcji z chlorkiem tionylu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej w obecnosci rozpuszczalnika, korzystnie chlorowcowanego weglowodoru alifaty¬ cznego, takiego jak chloroform lub czterochlorek wegla. Otrzymany chlorek aminoalkilowy o wzorze ogólnym wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami. Chlorek aminoalkilowy poddaje sie reakcji z od¬ powiednim aminoalkoholem o wzorze ogólnym 16 w rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie bezwodnego weglanu potasu. Reakcje prowadzi sie mieszajac mieszanine w temperaturze wrzenia.4 105892 Wedlug wariantu c) prowadzenia procesu, zwiazek a, co-dwuchlorowcoalkilowy o wzorze ogólnym 17 poddaje sie reakcji z aminoalkoholem o wzorze ogólnym 16 w rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wiazacego kwas. Reakcje prowadzi sie korzystnie w alkoholu, zwlaszcza w etanolu. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego, korzystnie bezwodny weglan potasu. Mieszanine reakcyjna miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10-15 godzin.

Wedlug wariantu d) prowadzenia procesu, mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu kilkunastu godzin, stosujac butyrolakton w nieznacznym nadmiarze. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna poddaje sie redukcji. Redukcje prowadzi sie w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterach alifatycznych lub cykloalifatycznych, takich jak eter dwuetylowy lub czterowodorofuran.

Jako srodek redukujacy stosuje sie kompleksowy wodorek metalu, zwlaszcza wodorek litowo-glinowy.

Wariant e) procesu prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak bezwodne weglowodory aromatyczne lub etery alifatyczne, korzystnie benzen lub eter etylowy. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w taki sposób, ze reakcje drugorzedowej aminy o wzorze ogólnym 7 i chlorku ochlorowcoalkilowego o wzorze ogólnym 18 pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej, mieszajac, w eterze dwuetylowym. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie nadmiar aminy. Otrzymany chlorek aminoalkilowy o wzorze ogólnym 15 oczyszcza sie, korzystnie przez desty¬ lacje i traktuje nastepnie drugorzedowa amina o wzorze ogólnym 16 sposobem opisanym w wariancie b).

Inne zwiazki wyjsciowe, których sposobu otrzymania nie opisano tutaj, sa zwiazkami znanymi lub mozna je otrzymac znanymi metodami.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, przede wszystkim wykazuja dzia¬ lanie cholinolityczne i zapobiegajace skurczom oskrzelowym bez ubocznego dzialania znanych srodków.

W odróznieniu do znanych substancji o dzialaniu cholinolitycznym, na przyklad atropiny, nowe zwiazki nie oddzialywuja na centralny system nerwowy. Skuteczne dawki nowych zwiazków nie wplywaja na prace serca, w przeciwienstwie do znanych srodków zapobiegajacych skurczom oskrzelowym, na przyklad izoprena- liny.

Niektóre dwuaminoalkohole o zblizonej strukturze zostaly opisane w literaturze, lecz zwiazki te sa nieakty¬ wne farmakologicznie (Chem. Abstr. 50, 10143g, Chem. Abstr. 72, 54641g), lub wykazuja inne dzialanie, na przyklad rozszerzanie naczyn wiencowych (Chem. Abstr, 61, 119956) lub blokowanie zwojów nerwowych (Chem. Abstr. 53, 7208a), które nie pozwala ekspertowi stwierdzic mozliwosci dzialania cholinolitycznego lub zapobiegajacego skurczom oskrzelowym.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddano testom farmakologicznym.

I - okreslenie opornosci na acetylocholine: (1) testy polegajace na mierzeniu srednicy zrenicy u myszy (Pulewka, Arch. Exp. Path. Pharm. 168, 307 (1932) i (2) testy wykonane na izolowanych jelitach swinki morskiej (Magnus, Ptlugers Arch. 102, 123 (1904).

II - okreslenie dzialania zapobiegajacego skurczom oskrzelowym: (3) testy wykonane na izolowanej tchawicy swinki morskiej (Farmer, J.Pharm. Pharmac. 22,46 (1970), (4) testy polegajace na mierzeniu opornosci wdechu u swinek morskich (Konzett, Arch. Exp. Path. Pharmac. 195, 71 (1940) i (5) testy polegajace na mierzeniu odpornosci na skurcze oskrzelowe, wywolane u swinek morskich wdychaniem acetylocholiny (Lavy, Arzneimittelforschung 23, 854 (1973).

Jako substancje porównawcze stosowano atropine, powszechnie uzywany srodek o dzialaniu cholinolity¬ cznym i zapobiegajacym skurczom oskrzelowym oraz teofiline, wykazujaca glównie dzialanie, zapobiegajace skurczom oskrzelowym. W testach mierzono wartosci EDS0 poszczególnych zwiazków, a ich aktywnosc obli¬ czonojako procent aktywnosci atropiny.

Testom farmakologicznym poddano nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1.

A: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-/3-dwumetyloaminopropylo)]-aminopropyloksanteno- 9-karboksylanu, B: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-metyloetyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu, C: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-pirolidynopropylo)]-aminopropyloksanteno- 9-karboksylanu, D: dwumetylojodek 3[N-metylo-N-(2-dwuetyloaminoetylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu, E: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(2-dwuetyloaminoetylo)]- aminoetyloksanteno-9-karboksylanu, F: dwumetylojodek 4-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]- aminobutyloksanteno-9-karboksylanu, G: dwumetylojodek 3-[N-etylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu, H: dwumetylojod k 3-[N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu, I:dwuetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)] aminopropyloksanteno-9-karboksylanu, K: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)] aminopropyloksanteno-9-karboksylanu, L: dwumetylojodek N, N' -dwumetylo-N,N' -bis(3-ksanteno-9-karbonyloksypropylo)- 1,3-dwuaminopro- panu.105892 5 Wyniki testów przedstawiono w tablicy.

Tablica 1 Zwiazek |A B C D E F G H I K L Atropina Teofilina I (O 42 95 89 2,9 3,7 27 45 101 311 305 100 - (2) 3,1 7,2 ,6 0,31 0,29 1,8 2,9 1,5 6,2 107 100 3xl0"4 U (3) 11 17 0,12 0,21 0,97 9,6 ,7 12,3 60 50 100 '3 (4) 75 34 0,21 0,17 22 17 19 65 270 157 100 7x1O-3 ' (5) 1 42 61 57 6,2 7,1 44 11 63 214 131 100 l,2x!Q-2 Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy, cholinolityczne dzialanie nowych zwiazków, mierzone na zrenicach myszy, jest zblizone, a w niektórych przypadkach nawet przewyzsza, dzialanie atropiny. Szczególnie cennymi okazaly sie tu zwiazki K i L. We wszystkich badanych przypadkach dzialanie zapobiegajace skurczom oskrzelowym, wykazywane przez nowe zwiazki, przewyzsza znacznie dzialanie teofiliny, W testach farmakologicznych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie wykazaly dzialania na centralny uklad nerwowy ani dzialania na prace serca, które sa charakterystycznymi i dobrze znanymi efektami ubocznymi, wykazywanymi przez atropine i teofiline. Poza tym, zwiazki te nie wykazaly zadnych szkodliwych efektów ubocznych, charakterystycznych dla najbardziej aktywnego ze znanych srodków rozszerzajacych oskrze¬ la, 3,4-dwuoksyfenylopropyloaminoetanolu (izoprenaliny), takich jak czestoskurcz lub niewydolnosc wiencowa, wystepujace glównie przy podawaniu podskórnym.

Takwiec nowe, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki, mozna stosowac w lecznictwie glównie jako srodki zapobiegajace skurczom oskrzelowym. Niektóre z nowych zw^zków przewyzszaja znane dotad srodki zapobiegajace skurczom oskrzelowym, nawet w calkowitej wartosci dzialania. Przy leczeniu wiekszych ssaków, nowe zwiazki, podaje sie na ogól w dziennych dawkach okolo 0,5-5 mg, korzystnie 1—3 mg. Ilosc te mozna ewentualnie podzielic na dwie lub wiecej dav wania, stanu pacjenta i przebiegu leczonego schorzenia.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcic w srodki farmaceutyczne odpowie¬ dnie do podawania doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego lub inhalacji, takie jak tabletki, tabletki powleka¬ ne, kapsulki, zastrzyki, zawiesiny, syropy, czopki, aerozole itd. Srodki farmaceutyczne otrzymuje sie przez zmieszanie skladników czynnych z jednym lub wiecej zwyklym, obojetnym, nietoksycznym stalym lub cieklym farmacetycznym nosnikiem i/lub srodkami pomocniczymi.

Jako nosniki stosuje sie na przyklad wode, zelatyne, laktoze, skrobie, talk, stearynian magnezu, wazeline, gume arabska, oleje roslinne, glikole polialkilenowe itd. Srodki farmaceutyczne moga ewentualnie zawierac konwencjonalne srodki pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, bufory, srodki smakowe itd.

Sposób wedlug wynalazku wyjsniono blizej w nastepujacych przykladach, nie ograniczajacych zakresu wynalazku: Przyklad I. Dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwetyloaminopropylo)] aminopropyloksanteno-9-kar- boksylanu a) Metylo-(3-dwuetyloaminopropylo)-amina.

Mieszanine 120 g swiezo przedestylowanego akrylanu metylu i 105 g dwuetyloaminy miesza sie w tempera¬ turze pokojowej wciagu^O godzin. Otrzymuje sie 150 ^ produktu,, który destyluje sie (temperatura wrzenia: 95-97°C) 30 mm Hg, nj) = '1,4208)'. Destylat miesza sie ze 100 ml 33% etanólowego roztworu metyloaminy i mie¬ szanine miesza sie w autoklawie w temperaturze 100°Cw ciagu 15 godzin. Otrzymuje sie 71 g metyloamidukwasu 0-dwuetyloaminopropionowego (temperatura wrzenia: 160 165°C (30 mm Hg,nrj°= 1,4600), który poddaje sie redukcji przy pomocy 14 g wodorku litowo-glinowego w 300 ml bezwodnego eteru dwuetylowego.6 105 892 mieszajac w temperaturze wrzenia. Po zakonczeniu reakcji mieszanine rozklada sie wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodu i rozpuszczalnik odparowuje sie, Pozostalosc poezje sie destylacji frakcjonowanej. Otrzymuje sie g produktu o temperaturze wrzenia 85-92°C (30 mm Hg, np = 1,4383. b)3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminopropanol.

Do roztworu 15 g l-chloropropanolu-3 i 21,5 g metylo-(3-dwuetyloaminopropylo)-aminy w 120 ml bezwo¬ dnego etanolu dodaje sie 20 g bezwodnego weglanu potasu i mieszanine miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 godzin. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ochlodzenia, odsacza i prze¬ sacz odparowuje. Pozostalosc destyluje sie. Wydajnosc: 23 g, temperatura wrzenia: 145-l46°C/14mmHg, nD= 1,4608.

Sposobem analogicznym do opisanego powyzej mozna wytworzyc nastepujace zwiazki.

-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminopentanol; temperatura wrzenia: 125-127°C/2 mmHg, nj) = 1,4656, i 2-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminoetalnol; temperatura wrzenia: 124-126°C/8 mm Hg. c) dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu.

Roztwór 5,2 g 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminopropanolu w 20 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie do ochlodzonego roztworu 6,5 g chlorku kwasu ksantenokarboksylowego-9 w 20 ml benzenu. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, nastepnie pozostawia sie ja do ochlodzenia i przemywa 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Warstwe benzenu suszy sie a rozpuszczalnik odparowuje. Wydajnosc: lig. 3 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 20 ml mieszaniny acetonu i etanolu o stosunku 2 : 1, do mieszaniny dodaje sie 2,2 gjodku metylu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie lekkiego wrzenia w ciagu 20 minut, a nastepnie odstawia, sie ja, chlodzac. Wydzielone krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje z wodnego roztworu etanolu. Wydaj¬ nosc: 3,5 g soli czwartorzedowej. Temperatura topnienia: 151-152°C.

Chlorowodorek otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 2g wolnej zasady rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnego etanolu ido roztworu wprowadza sie, chlodzac suchy chlorowodór. Wydzielone krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje z wodnego roztworu etanolu. Dwuchloro- wodorek ma temperature topnienia 173-174°C.

Analogicznie mozna otrzymac nastepujace zwiazki: dwuetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminopropyloksanteno- 9-karboksylanu o tem¬ peraturze topnienia 142- 143°C dwumetylojodek 5-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaniirtopropylo)]-aminopentyloksanteno-9-karboksylanu o tem¬ peraturze topnienia 147-148°C, dwumetylojodek 2-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminoetyloksanteno- 9-karboksylanu o tem¬ peraturze topnienia 189- 190°C.

Przyklad II. Dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno- 9-karboksylanu a). 3-[N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)]-aminopropanol.

Roztwór 70 ml dwupropyloaminy ir24 ml 3-chloropropanolu w 100 ml bezwodnego benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Roztwór pozostawia sie do ochlodzenia, wydzielone krysztaly odsacza sie, przesacz odparowuje, a pozostalosc oddestylowuje. 32 g otrzymanego 3-dwupropylo- aminopropanolu rozpuszcza sie w 110 ml chloroformu ido roztworu, mieszajac wkrapla sie 17,7 ml chlorku tionylu, Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nastepnych 24 godzin. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, warstwe chloroformu suszy, odparowuje i pozo¬ stalosc oddestylowuje. 30 g otrzymanego chlorku 3-dwupropyloaminopropylu i 17 g 3-metyloaminopropanolu rozpuszcza sie w 150 ml bezwodnego etanolu. Do roztworu dodaje sie 35 g bezwodnego weglanu potasu i mie¬ szanine miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanie reakcyjna pozostawia sie do ochlodzenia, odsacza i przesacz oodparowuje. Pozostalosc oddestylowuje sie. Wydajnosc: g, temperatura wrzenia: 111-112°C/5 mm Hg, h^°= 1,4600.

Analogicznie mozna otrzymac nastepujace zwiazki: 2-[N-metylo-N-/2-dwuetyloaminoetylo/]-aminoetanol o temperaturze wrzenia 136-138°C/30 mm Hg, 3-[N-metylo-N-(? 0vvuetyloaminoetylo)]-aminopropanol o temperaturze wrzenia 142-144°C/30 mm Hg, 2-[N-metylo-N-(2-dwumetyloaminoetylo)]-aminoetanol o temperaturze wrzenia 85-88°C/30 mm Hg i 2- [N-metylo-N-(3-metyloetyloaminopropylo)]-aminopropanol o temperaturze wrzenia 118-120°e/ - 25mmHg,nD°= 1,4585. b) Dwumetylojodek 3-(N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)-aminopropyloksanteno-9- karboksylanu.105892 7 Postepuje sie w sposób opisany w etapie c) przykladu I, z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie 3-(N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)]-aminopropanol. Temperatura topnienia dwumetylojodku wynosi 175-176°C.

Podobnie mozna otrzmac nastepujace zwiazki: dwumetylojodek 2[N-metylo-N-(2-dwuetyloaminoetylo)]-aminoetyloksanteno-9- karboksylanu o tempera¬ turze topnienia 199-200°C, dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(2-dwuetyloaminoetylo)]-aminopropyloksanteno-9- karboksylanu o tempe¬ raturze topnienia 189- 190°C, dwumetylojodek 2-[N-metylo-N-(2-dwumetyloaminoetylo)]-aminoetyloksanteno-9- karboksylanu o tempe¬ raturze topnienia 217-218°C, dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-metyloaminopropylo)]-aminopropyloksanteno-9- karboksylanu, o tem¬ peraturze topnienia 176-178°C.

Przyklad IH. Dwumetylojodek N,N,—dwumetylo-N,N'-bis(3-ksanteno-9- karbonyloksypropylo)- 1,3 - dwuaminopropanu, a) NJ^T-dwumetylo-N,No-bis(3-hydroksypropylo)-1,3-dwuaminopropan.

Do roztworu 9 g 3-metyloaminopropanolu i 10 g 1,3-dwubromopropanu w 100 ml etanolu dodaje sie 15 g bezwodnego weglanu potasu i mieszanine reakcyjna miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia, odsacza, przesacz odparowuje, a pozo¬ stalosc oddestylowuje. Wydajnosc: 6 g, temperatura wrzenia 150-154 C/2 mm Hg, no =1,4793). b) dwumetylojodek N, N'-dwumetylo-N,N'-bis(3-ksanteno-9'karbonyloksypropylo)-l,3- dwuaminopropanu.

Sól czwartorzedowa otrzymuje sie z diolu otrzymanego w punkcie a) w sposób opisany w punkcie c) przykladu I. Temperatura topnienia: 194-195°C.

Przyklad IV. Dwumetylojodek 4-[N-metylo-N-/3-dwuetaloaminopropylo/]- aminobutyloksanteno-9- karboksylanu a) 4-[N-metylo-N-/3-dwuetyloaminopropylo/]-aminobutanol.

Mieszanine 20 g metylo-(3-dwuetyloamino>propyloaminy, otrzymanej wsposób opisany w punkcie a) przykladu I i 12 g butyrolaktonu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 24 godzin.

Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 200 ml suchego eteru etylowego i 4,7 g wodorku litowo-glinowego, po czym kondensat redukuje sie. Po zakonczeniu reakcji roztwór rozklada sie, wodnym roztworem wodorotlenku sodu, warstwe eteru wydziela sie, suszy, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostalosc oddestylowuje sie. Wydajnosc: 12g, temperatura wrzenia 123-125°C/4 mm Hg, np = 1,4614. b) dwumetylojodek 4-N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)-aminobutyloksanteno-9- karboksylanu.

Produkt otrzymany sposobem opisanym w punkcie a) powyzej traktuje sie w sposób opisany w punkcie c) przykladu I. Temperatura topnienia : 149-151°C.

Przyklad V. Dwumetylojodek 3-N-etylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)- aminopropyloksanteno- 9-karboksylanu, a) 3-(N-etylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)-aminopropanol.

Roztwór 103 ml dwuetyloaminy i 78 g chlorku 3-bromopropylu w 100 ml bezwodnego eteru dwuetylo- wego miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia, odsacza i przesacz odparowuje. Pozostalosc oddestylowuje sie. 14 g otrzymanego chlorku 3-dwuetyloaminopropylu i 9 g 3-etyloaminopropanolu rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnego etanolu. Do roztworu dodaje sie 15 g bezwodnego weglanu potasu i mieszanine miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 25 godzin, nastepnie pozostawia sie ja do ochlodzenia, odsacza a przesacz odparowuje. Pozo¬ stalosc oddestylowuje sie. Wydajnosc: 7 g, temperatura*wrzenia: 118-120°C/6 mm Hg, nj) = l,4636.

Podobnie mozna wytworzyc nastepujacezwiazki: ' 2-[N-metylo-N-/3-pirolidynopropylo/]-aminoetanol o temperaturze wrzenia 145-150°C/30 mm Hg, 3-[N-metylo-N-/3-pirolidynopropylo/]-aminopropanol o temperaturze wrzenia 156- 160°C/30 mm Hg, i 3-[N-metylo-N-/3-dwumetyloaminopropylo/]-aminopropanol o temperaturze wrzenia 88-90°C/7mmHg, ni)0= 1,4612. b) dwumetylojodek 3-[N-etylo-N-/3-dwuetyloaminopropylo/]-aminopropyloksanteno-9- karboksylanu. 3-[N-etylo-N-/3-dwuetyloaminopropylo/]-aminopropanol, otrzymany sposobem opisanym powyzej w pun¬ kcie a), traktuje sie w sposób opisany w punkcie c) przykladu I, otrzymujac dwumetylojodek 3-[N-etylo-N-/3- dwuetyloaminopropylo/]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu. Temperatura topnienia produktu wynosi 154-156°C.8 105892 Analogicznie mozna otrzymac nastepujace zwiazki. dwumetylojodek 2-[N-metylo-N-(3-pirolidynopropylo/]-aminoetyloksanteno-9-karboksylanu o tempera¬ turze topnienia 218-219°C, dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-pirolidynopropylo/]-aminopropyloksanteno-9-karboksylanu o tempera¬ turze topnienia 180-181°C, dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwumetyloaminopropylo/]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu o te¬ mperaturze topnienia 193-195UC.

Przy k lad VI. Dwumetylojodek S-IN-metylo^N-ZS-dwupropyloaminopropylo/]- aminopropyloksanteno- -9-karboksylanu, Do ogrzanej mieszaniny 5,7 g 3-[(N-metylo-N-/3-dwupropyloaminopropylo/]-aminopropanolu (otrzyma¬ nego sposobem opisanym w punkcie a) przykladu II i 12 g ksanteno-9-karboksylanu metylu dodaje sie 0,5 ml roztworu metanolami sodu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 100°C wciagu jednej godziny.

Wytworzony w tym czasie metanol usuwa sie przez destylacje. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ochlo¬ dzenia, rozciencza 50 ml benzenu i ekstrahuje 25 ml 5% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Roztwór wodny odbarwia sie weglem drzewnym, odsacza i alkalizujc 30 ml zimnego 5% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Wodno-alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem. Warstwe eteru suszy sie, a rozpuszczalnik odparowuje.

Otrzymany 3-[N-metylo-N-/3-dwupropyloaminopropylo/]- -aminopropyloksanteno-9- karboksylan w ilosci lig przeksztalca sie w jego dwumetylojodek sposobem opisanym w punkcie c) przykladu I. Temperatura topnienia czwartorzedowej soli wynosi 175-176°C.

Claims (6)

Zastrzezeniapatentowe

1. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i R3 oznaczaja niezaleznie nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub Rt i R2 razem z atomem azotu tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykliczna, a n i m oznaczaja liczby calkowite 2—5, ewentualnie w postaci ich soli czwartorzedowych o ogólnym wzorze 2, w którym Rj, R2, R3 min maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe alkilowa lub wodór, X oznacza organiczna lub nieorganiczna reszte kwasowa, znamienny tym ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3, w którym Rt, R2, R3, m i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym 4, w którym R5 oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe.alkoksyIowa i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie wjego sole.

2. Sposób wedlug zastrz.,1, znamienny t y ni, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu ksantenokarboksylowego-9.

3. Sposób wedlug zastrz.,1, znamienny tym, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z estrem metylowym kwasu ksantenokarboksylowego-9.

4. * Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i R3 oznaczaja niezaleznie nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 6, w którym m jest liczba calkowita 2—5, a n i m oznaczaja liczby calkowite 2-5, ewentualnie w postaci ich soli czwartorzedowych o ogólnym wzorze 2, w którym Rf, R2, R3, min maja wyzej podane znaczenia, R4 oznacza nizsza grupe alkilowa lub wodór, X oznacza organiczna lub nieorganiczna reszte kwasowa, znamienny ty m,:ze dwua¬ minoalkohol o wzorze ogólnym 3, w którym Ri , R3, m i n maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym -(CH2)m-OH, w którym m ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 2 molami reakty¬ wnej pochodnej kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym 4, w którym R5 oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w jego sole.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu ksantenokarboksylowego-9.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z estrem metylowego kwasu ksantenokarboksylowego-9.105892 R2/N"(CH2,n -N-(CH2,m-O-C -/ O Wzór 1 R1\ W R2^"(CH2)n N-(CH?)-0-C R4X (-) Wzór 2 R ?3 R ^N-(CH2)n-N-(CH2)m-OH Wzór 3 Wzór i. R4-X Wzór 5 Oo II K1 C-0-(CH2)m- -NH Wzór 6 0 II CH2=CH-C-OR Wzór Wzór 7 8105892 O H N-CH2-CH2-C-OR Wzór 9 R3-NH2 Wzór 10 :n-ch2-ch2-c-nh-r3 Wzór 11 R|>-(CH2)n-NH-R3 Wzór 12 Hal-(CH2)m-OH Wzór 13 /N-(CH2)n-OH Wzór U CK N-(CH2^-CI Wzór 15105892 R3~NH -(CH2)m-OH Wzór 16 Hal-(CH2)n -Hal Wzór 17 CI-(CH2)n-Hal Wzór 18 Hal-(CH2)n-OH Wzór 19