CH622498A5

CH622498A5 -

Info

Publication number: CH622498A5
Application number: CH58977A
Authority: CH
Inventors: Andre Buzas; Gilbert Lavielle
Original assignee: Andre Buzas; Univ Orleans
Priority date: 1976-02-26
Filing date: 1977-01-18
Publication date: 1981-04-15
Also published as: GB1571058A; FR2342064A1; US4127666A; ES455731A1; DE2705896C3; DE2705896A1; FR2342064B1; DE2705896B2; BE850224A

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux benzamides 2,5-disubstitués.

On connaît un certain nombre de benzamides substitués possédant des propriétés pharmacologiques et en particulier, des benzamides répondant à la formule générale suivante:

Ç0N<1

R

où R est un radical alkyle léger, et où X est un groupement attracteur tel que S02NH2, S02N(R)2, CF3 ou un atome d'halogène.

Ainsi, on connaît le sulpuride dont la formule est la suivante:

CONHCH,

J

C2H5

HN S02"

15 On connaît également le métoclopramide répondant à la formule:

conhch2 ch2n (c2h5)2

)CH_.

(III)

CK

Ce composé possède des propriétés antiémétiques, mais présente, en tant qu'effet secondaire, une action sédative qui engendre la somnolence. Il est évident qu'un effet secondaire de ce genre constitue un inconvénient important dans de nombreux cas. 3o L'utilisation de ce composé en tant que médicament est, de ce fait, limitée essentiellement à celle de modificateur du tractus digestif.

Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux benzamides 2,5-disubstitués et présentant des propriétés pharmaco-35 logiques nettement plus intéressantes que les benzamides spéci fiées ci-dessus.

Les benzamides 2,5-disubstitués préparés selon les procédés de l'invention répondent à la formule générale:

m

45

dans laquelle:

50 R est un groupement alkyle (possédant de 1 à 5 atomes de carbone) ou allyle.

/Rl

N^ représente un groupement phénylpipérazine, benzyl-55 R2

pipérazine, pipéronylpipérazine, diméthylaminoéthylamino, diéthylaminoéthylamino, pyrrolidinyl 1 substitué méthylamino, morpholine, pipéridine;

R' est un groupement alkyle possédant 1 à 8 atomes de carbone, 60 phényle, phényle substitué, a-aminométhyle ou acrylique;

Y est un atome d'oxygène, un groupement oxime ou imine. Les benzamides visés par l'invention sont de préférence les suivants:

N-(l-éthyl-2-pyrrolidinylméthyl)butanoyl-5-méthoxy-2-65 benzamide;

1-pipéronyl, 4-(2'-méthoxy, 5'-butanoylbenzoyle)pipérazine;

N-(2-diéthylaminoéthyl)butanoyl-5-méthoxy-2-benzamide,

N-(2-diéthylaminoéthyl)hexanoyl-5-méthoxy-2-benzamide,

3

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N-(2-diéthylaminoéthyl)benzoyl-5-méthoxy-2-benzamide, N-( 1 -éthylpyrrolidinylméthyl)-5-(méthylène-2)-butanoyl-2-méthoxybenzamide,

N-[5'-(pipéridinométhyl-2)-butanoyl, 2-méthoxybenz'oyl]-pipéridine,

N-(2-diméthylaminoéthyl)-5-( 1 -hydroxyimino)butyl-2-méthoxybenzamide.

Suivant l'invention, on prépare le benzamide répondant à la formule générale précitée et où Y est un atome d'oxygène, soit:

COOCH.

R

^y°r

O _ l 5) NaOH/MeOH

/ 6) SOCl^/benzène

-> (il)

ON.

XR1

■R,

(I)

io Selon une autre version du procédé conforme à l'invention, pour préparer les benzamides répondant à la formule (I) précitée, on fait réagir directement l'amine (III) sur l'ester:

0

OR

COOCH.

R

I ^

O

à partir d'un intermédiaire de synthèse, le chlorure d'acide (Il)cor-respondant, qu'on fait réagir sur une amine appropriée (III), selon le schéma ci-après:

COC1

20 R '

/

OR + HN

'R,

R,

toluène reflux

(I)

HN

R,

(I)

(III)

A partir des benzamides de formule (I), on obtient les alcools correspondants, par hydrogénation classique.

Pour préparer les benzamides où Y est un groupement oxime 25 ou imine, on utilise comme produit de départ un benzamide répondant à la formule générale (I) précitée où Y est un atome d'oxygène et on transforme la fonction cétone de ce benzamide selon les réactions suivantes:

où R, R„ R2 et R répondent aux définitions indiquées précédemment. Les chlorures d'acides (II) peuvent eux-mêmes être préparés selon le schéma réactionnel suivant:

1)

NH,

/R]

ÇON

OH

OOH

-> N

y yt)R

OH

a)

(Y = oxime)

1) Me0H/H2S04

/

(IV)

COOCH

3 OH

2) C1COR1

40 2) A partir du benzamide (IV), les éthers et les esters d'oximes sont préparés de façon classique.

CON

R" i ^«2

VOR

3)

45

H2N-R"

(I)

COOCH.

Vu-VJ

I (V)

(Y = imine)

50

R'

o

/OCOR'

3) A1C13/Cs2

où R" désigne un radical alkyle.

Par réduction des imines (V), on peut préparer les aminés cor-correspondantes.

55 Par une réaction de Mannich, il est possible de transformer (I) en un dérivé aminométhyle du type (VI).

COOCH.

4) RX/B

e

60

(I)

(VI)

(jlON

(X=Cl ou Br

0

B : anion d'une ba^se forte)

(CH20) + HN

R.

4 ->

\ H(f

R'

CH0 - N

-OR

/R3

où R'", R3 et R4 désignent des radicaux alkyles.

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4

Le benzamide (VI) par chauffage en milieu acide perd une

On donne ci-après quelques exemples non limitatifs de préparation de benzamides conformes à l'invention.

Exemple 1 :

Préparation du 2-butanoyloxybenzoate de méthyle

Dans un ballon à tubulure triple de 41, on place 3 mol de saly-cilate de méthyle (456 g), 3 moles de triéthylamine (420 ml) et 21 de CH2C12. Après réaction du mélange, on refroidit au bain de glace, puis on ajoute, avec précaution, 3 mol de chlorure de butyryle (320 g) et on agite pendant la nuit.

On distille pour obtenir, avec un rendement de 76%, 505 g de produit dont le point d'ébullition est égal à 118°C sous 0,4 bar.

Exemple 2:

Préparation du 5-butanoyl-2-hydroxybenzoate de méthyle

On opère selon le mode général de préparation décrit par E.H. Cox dans «J.A.C.S.», 352,52,1930. Dans un ballon de 41 à tubulure triple, on dissout 4 mol de A1C13 (532 g) dans 21 de nitro-benzène. On ajoute 2 mol du diester de l'exemple 1 (444 g) en 1 h, sans refroidir, puis on chauffe à 55° C pendant 5 h.

Par recristallisation de la masse brute obtenue dans le cyclo-hexane, on obtient, avec un rendement de 74%, 325 g de produit ayant un point de fusion de 70° C. Le spectre d'absorption dans l'infrarouge avec du KBr présente une bande large à 1680 cm-1 caractéristique du groupement CO et une bande à 3220 cm-1 correspondant à OH.

Exemple 3 :

Préparation du 5-butanoyl-2-méthoxybenzoate de méthyle

Dans un ballon de 61 à tubulure triple, on introduit 41 d'acétone et 1 mole de l'ester obtenu selon l'exemple 2 (222 g). On ajoute 2 mol de K2C03 (276 g) puis 1,5 mol de diméthylsulfate (190 g). On chauffe à reflux pendant 7 h, puis on filtre et concentre à sec. La masse brute obtenue est cristallisée. On obtient ainsi, avec un rendement de 93%, 220 g de produit fondant à 72° C. Spectre I.R. (KBr) CO: 1670 et 1730 cm-1.

Exemple 4:

Préparation de l'acide 5-butanoyl-2-méthoxybenzoique

Dans un ballon à tubulure triple de 21, on introduit 1,12 mol de NaOH (45 g), 900 ml d'eau, 200 ml d'éthanol et 0,931 mol de l'ester obtenu selon l'exemple 3 (220 g). On chauffe pendant 3 h à 80° C. Après avoir chassé l'alcool sous vide, on acidifie, filtre et lave soigneusement le gâteau. On obtient ainsi, avec un rendement de 100%, 206 g d'un produit fondant à 105-106°C.

Spectre I.R. (KBr) CO: 1670 et 1730 cm-1; OH: 3200 cm-1 (bande large).

Exemple 5:

Préparation du chlorure de 5-butanoyl-2-méthoxybenzoyle

Dans un ballon à triple tubulure, on introduit 206 g de l'acide obtenu dans l'exemple 4 (0,927 mol), 11 de CHC13 et on ajoute, avec précaution, 1,11 mol de SOCl2 (80 ml). On maintient à 30°C pendant 24 h, puis on chasse les solvants. On reprend trois fois par 200 ml de benzène, en chassant le solvant sous vide à chaque fois.

On obtient ainsi, avec un rendement de 90%, 200 g du produit dont le point de fusion (cyclohexane) est de 65° C.

Spectre I.R. (KBr) CO: 1670 et 1780 cm-1.

5 Exemple 6:

Préparation du chlorhydrate de N-(l-éthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-5-butanoyl-2-méthoxybenzamide On dissout 162 g du chlorure obtenu selon l'exemple 5 io (0,675 mol) dans 11 de benzène. On introduit, avec précaution, à une température inférieure à 10° C, dans un mélange de 0,675 mol de triéthylamine (95 ml) et de 87 g de 1 -éthyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,675 mol) dans 300 ml de benzène. On agite pendant 12 h, filtre et lave à l'eau acide. Ensuite, on alcalinise et extrait à nouveau, puis on 15 lave le résidu (180 g) sur 900 g d'alumine en utilisant du CH2C12 comme éluant On obtient ainsi, avec un rendement de 70%, 15 g de produit. On transforme cette base en chlorhydrate dans un mélange éther/acétone. On obtient 150 g (poids sec) d'un produit dont le point de fusion (instantané) est égal à 125° C.

20 Spectre I.R. (KBr) CO: 1850 et 1690 cm-1 (bande fine); NH: 3350 cm-1 (bande fine).

Analyse élémentaire pour C19H28N203HC1:

Calculé: C 62,94 H 7,65 N7,59%

25 Trouvé: C 62,85 H 7,75 N 7,72%.

Exemple 7:

Préparation du chlorhydrate de N-(pipéronylpipérazine)-5-30 butanoyl-2-méthoxybenzamide

On ajoute 12 g du chlorure d'acide de l'exemple 5 (0,05 mol) dans un mélange de 11 g de pipéronylpipérazine (0,05 mol) et 0,05 mol de triéthylamine dans CH2C12. Après réaction, on transforme en chlorhydrate dans un mélange éthanol/acétone. On obtient 35 ainsi, avec un rendement de 83%, un produit fondant à 202° C.

Analyse élémentaire pour C24H28N205j HCl:

Calculé: C62,4 H 6,29 N6,08%

Trouvé: C62,2 H 6,18 N5,92%.

.40

Exemple 8:

Préparation du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-buta-noyl-2-méthoxybenzamide 4s Dans un ballon équipé d'un dispositif de Dean-Stark, on introduit 10 g de l'ester obtenu dans l'exemple 3 et 10 g de diéthylamino-éthylamine, et on chauffe à 100° C pendant 3 h. On obtient 10,3 g d'un produit huileux qu'on transforme en chlorhydrate dans le mélange éthanol/éther. Le produit obtenu fond à 155°C.

so Analyse élémentaire pour C18H18N203,HC1:

Calculé: C60,6 H 8,13 N7,85%

Trouvé: C60,7 H 8,05 N7,83%.

^ Exemple 9:

Préparation du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyî)-5-hexanoyl-2-méthoxybenzamide

On prépare le 5-hexanoyl-2-méthoxybenzoate de méthyle selon le mode opératoire décrit dans les exemples 1,2 et 3 qui précèdent. 60 On obtient 26,6 g d'ester qu'on traite avec 11,6 g de diéthylamino-éthylamine comme dans l'exemple 8. On transforme le produit en chlorhydrate, comme précédemment décrit, pour obtenir 11 g de sel fondant à 144° C.

65 Spectre I.R. (KBr) CO: 1650 et 1580 cm"1; NH: 3380 cm-1. Analyse élémentaire pour ^-'2oH32N203, HCl:

Calculé: C62,4 H 8,58 N7,28%

Trouvé: C62,3 H 8,72 N7,43%.

5

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Exemple 10:

Préparation du 5-benzoyl-2-hydroxybenzoate de méthyle On opère selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, en utilisant 60 g de 2-benzoyloxybenzoate de méthyle, 50 g d'AlCl3 et 400 ml de sulfure de carbone. On obtient ainsi 25 g d'un produit cristallin, fondant à 95"C.

Exemple 11 :

Préparation du 5-benzoyl-2-méthoxybenzoate de méthyle On applique le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 à l'ester obtenu dans l'exemple 10. Le produit obtenu fond à 75° C.

Exemple 12:

Préparation du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-ben-zoyl-2-méthoxybenzam ide

On opère, comme dans l'exemple 6, sur 7 g du chlorure de 5-benzoyl-2-méthoxybenzoyle. On forme le chlorhydrate comme précédemment décrit pour obtenir 9 g de sel fondant à 135°C. Spectre I.R. (KBr) NH: 3380 cm"1; CO: 1850 et 1640 cm"1.

Analyse élémentaire pour C21H26N203, HCl:

Calculé: C64,5 H 6,66 N7,18%

Trouvé: C64,3 H 6,72 N6,93%.

Exemple 13:

Préparation de l'iodométhylate de 5-(diméthylaminométhyl-2)-butanoyl-2-méthoxybenzoate de méthyle Dans un ballon à triple tubulure de 41, on place 127 g du benzoate de méthyle correspondant, obtenu selon l'exemple 3, 500 ml d'alcool absolu et 53 g de chlorhydrate de diméthylamine. On ajoute toutes les 6 h 50 g de trioxyméthylène et on chauffe à reflux pendant 24 h. On évapore et reprend à l'eau acidulée dont on extrait 54 g d'une fraction neutre. On alcalinise la phase aqueuse qu'on extrait au CH2C12. Après évaporation du solvant, on obtient 74 g d'un produit huileux qu'on transforme directement en iodo-méthylate, par action de ICH3 (44 g) dans l'acétone. Après filtration, on obtient 100 g d'un produit fondant à 23° C.

Exemple 14:

Préparation du 5-(méthylène-2)-butanoyl-2-méthoxybenzoate de méthyle

Dans un ballon à tubulure triple de 21, on place 20 g de soude, 400 ml d'eau, et 120 g de l'iodométhylate selon l'exemple 13. On chauffe à reflux pendant 3 h. On obtient ainsi 50 g d'ester.

Exemple 15:

Préparation du chlorhydrate de N-(l-éthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-5-(méthylène-2)-butanoyl-2-méthoxybenzamide Sur 10 g du chlorure préparé à partir de l'ester de l'exemple 14, on fait réagir 5,1 g de l-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine, selon le processus opératoire de l'exemple 6. On obtient ainsi 8 g de chlorhydrate, fondant à 82° C.

Spectre I.R. (KBr) NH: 3380 cm"1; CO: 1680-1850 cm"1.

Analyse élémentaire pour C20H28N2O3, HCl:

Calculé: C63 H 7,62 N7,36%

Trouvé: C62,8 H 7,68 N7,14%.

Exemple 16:

Préparation du maléate de N-pipéridine-5-(N-pipéridine-méthyl-2)-butanoyl-2-méthoxybenzamide A 14 g du chlorure préparé à partir de l'ester de l'exemple 14, on ajoute, dans 50 ml de CH2C12,14,2 g de pipéridine. On agite pendant la nuit, à température ambiante. Après élimination des fractions neutres, on récupère 12 g de produit huileux, qu'on transforme directement en maléate. On obtient 11 g de produit, fondant à 170°C.

Analyse élémentaire pour C23H34N203,C4H404:

Calculé: C 63,55 H 7,57 N5,56%

Trouvé: C63,4 H 7,43 N5,38%.

Exemple 17:

Préparation du trimaléate de N-(2-diméthylaminoéthyl)-5-(2-pi-péronylpipérazinométhyl)butanoyl-5-méthoxybenzamide A 1,7 g de N-(2-diméthylaminoéthyl)-5-(méthylène-2)-butanoyl-2-méthoxybenzamide, on ajoute 1,3 g de pipéronylpipérazine dans 100 ml de benzène. Après chauffage à reflux pendant 5 h, on chasse le benzène, puis on transforme en trimaléate dans l'alcool. On obtient 2,5 g de produit fondant à 134°C.

Analyse élémentaire pour C31H44N405,3C4H404:

Calculé: C 57,4 H 6,23 N6,23%

Trouvé: C 57,3 H 6,15 N5,93%.

Exemple 18:

Préparation du chlorhydrate de N-(2-diméthylaminoéthyl)-5-(l-hydroxyimino)butyl-2-méthoxybenzamide Dans un ballon de 500 ml à triple tubulure, on dissout 14,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 60 ml d'eau. On ajoute 22,4 g (0,07 mol) du benzamide de l'exemple 8 dans 100 ml d'éthanol. On introduit ensuite, avec précaution, une solution de 5,6 g de soude en pastilles (0,14 mol), dans 60 ml d'eau, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 8 h.

Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 18g de produit fondant à 88° C, qu'on transforme en chlorhydrate, fondant à 124°C.

Analyse élémentaire pour C18H29N303,HC1:

Calculé: C 58,1 H 8,07 Nll,3%

Trouvé: C57,9 H 8,13 Nll,5%.

Exemple 19:

Préparation du 5-butanoyl-2-allyloxybenzoate de méthyle Dans un ballon à triple tubulure de 500 ml, on prépare une solution d'éthylate avec 4,6 g de Na dans 120 ml d'éthanol. On ajoute, à froid, 45 g (0,2 mol) du benzoate de méthyle de l'exemple 2, puis 29 g (0,24 mol) de bromure d'allyle et on chauffe à reflux pendant 20 h.

Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 40 g de produit fondant à 55° C.

Exemple 20:

Préparation du chlorhydrate de N-{2-diéthylaminoéthyl)-5-buta-noyl-2-allyloxybenzamide

On traite l'ester de l'exemple 19 selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 8. On obtient un produit fondant à 112°C.

Analyse élémentaire pour C20H30O3N2,HCl:

Calculé: C62,7 H 8,11 N7,32%

Trouvé: C62,5 H 7,93 N7,15%.

Exemple 21 :

Préparation du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-acétyl-2-méthoxybenzamide

On procède comme dans l'exemple 8, en partant du 5-acétyl-2-méthoxybenzoate de méthyle. On obtient un produit dont le point de fusion est de 183°C.

Analyse élémentaire pour C16H2603N2,HC1:

Calculé: C 58,2 H 7,62 N 8,53%

Trouvé: C 57,9 H 7,48 N 8,47%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

622 498

6

Exemple 22:

Préparation du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(butanol-l)-2-méthoxybenzamide

On dissout dans le méthanol 9,6 g du benzamide de l'exemple 8. Après refroidissement, on ajoute, par portions, 9 g de borohydrure de sodium, et on agite pendant 1 h. On obtient un produit huileux qu'on transforme en chlorhydrate. Le produit obtenu fond à 122°C.

Analyse pour C18H20N2O3,HCl:

Calculé: C 60,2 H 5,85 N7,8%

Trouvé: C 59,8 H 5,72 N7,6%.

Les benzamides préparés selon le procédé conforme à l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire.

1) Toxicité

La toxicité a été établie chez la souris Swiss mâle, par voie orale.

Les doses létales 50 pour les benzamides préparés selon les divers exemples précités sont les suivantes:

Exemple 6: 350 mg/kg Exemple 7: 800 mg/kg Exemple 8: 600 mg/kg Exemple 9: 650 mg/kg Exemple 12:250 mg/kg Exemple 15: 800 mg/kg Exemple 16: 800 mg/kg Exemple 17: >1600 mg/kg Exemple 18: 500 mg/kg

2) Réduction de l'activité motrice

Cette propriété a été recherchée chez la souris Swiss, en situation libre. Les mesures actimétriques ont permis de calculer les DE50 de chaque corps administré par voie orale.

Les DES0 en mg/kg per os obtenues sont les suivantes:

Exemple 6:40+5

Exemple 7: >100

Exemple 8: >100

Exemple 9: >100

Exemple 12: 50

Exemple 15:0

Exemple 16:0

Exemple 17:0

Exemple 18: 100+12

3) Potentialisation de la narcose barbiturique

La potentialisation d'une dose liminaire de nembutal a été recherchée chez la souris Swiss.

Les doses efficaces 50 ont été déterminées après administration orale des benzamides préparés selon l'invention.

Les DE50 en mg/kg per os obtenues sont les suivantes:

Exemple 6: >100

Exemple 7:100

Exemple 8:100

Exemple 9: >100

Exemple 12: 75

Exemple 15: >100

Exemple 16:200

Exemple 17: >400

Exemple 18: 50

4) Propriétés antiémétiques a) Test à l'apomorphine chez le chien

Les composés sont administrés par voie sous-cutanée en solution aqueuse chez les chiens Beagles, 30 mn avant l'administration d'une dose de 100 jig/kg d'apomorphine par la même voie.

Exemple

Doses administrées

Réduction de la fréquence

(mg/kg)

des vomissements (%)

6

0,100

100

7

0,500

0

8

0,500

100

9

1

0

12

1

0

15

2

50

16

1

0

17

1

0

18

0,500

0

Pour le benzamide de l'exemple 6, la DE50 est de 0,050 mg/kg par voie sous-cutanée.

Pour le benzamide de l'exemple 8, la DES0 est de 0,210 mg/kg par voie sous-cutanée.

Le même essai a été effectué pour le benzamide de l'exemple 6, en administrant ce composé par voie orale chez des chiens Beagles 1 h avant l'administration d'une dose de 100 |ig/kg d'apomorphine par voie sous-cutanée.

Les résultats obtenus sont les suivants:

Dose administrée (mg/kg)

Réduction de la fréquence per os des vomissements (%)

0,500

100

0,250

66,7

0,100

30,8

La DE50 obtenue pour le benzamide de l'exemple 6 est de 0,250 mg/kg per os.

b) Test à l'hydergine chez le chien

L'hydergine injectée par voie intraveineuse, à la dose de 90 ng/kg, provoque chez le chien des vomissements que les antiémétiques sont capables d'inhiber.

Les benzamides sont administrés par voie sous-cutanée 30 mn avant l'hydergine.

On donne ci-après les résultats obtenus pour le benzamide de l'exemple 6.

Dose administrée (mg/kg) Réduction de la fréquence sous-cutanée des vomissements (%)

0,500 100

0,250 100

0,125 80

0,050 54,5

0,025 37,5

La DE50 obtenue est de 0,040 mg/kg par voie sous-cutanée.

c) Test au sulfate de cuivre

Le sulfate de cuivre administré par voie orale chez le chien provoque des vomissements durant l'heure suivant l'ingestion de ce produit.

Le benzamide est administré par voie orale 1 h avant le sulfate de cuivre.

On donne ci-après les résultats obtenus pour le benzamide de l'exemple 6:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Doses (mg/kg) per os

Réduction de la fréquence

des vomissements (%)

0,500

100

0,250

40

0,125

20

La DEjo pour ce benzamide est de 0,300 mg/kg par voie orale. 10 Les résultats des essais pharmacologiques ci-dessus mettent en évidence que les benzamides préparés selon l'invention présentent des propriétés antiémétiques puissantes vis-à-vis des divers agents

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émétisants centraux tels que Fapomorphine et l'hydergine et des émétisants périphériques tels que le sulfate de cuivre.

A cet égard, le plus actif est le benzamide de l'exemple 6 (chlorhydrate de N-(l-éthyl-2-pyrrolidinylméthyl)butanoyl-5-méthoxy-2-benzamide).

D'autre part, les benzamides obtenus selon l'invention sont remarquables en ce que leur activité dépressive sur le système nerveux central est très faible par rapport à leur activité antiémétique.

Ainsi, le benzamide conforme à l'exemple 6 déprime de 50% l'activité motrice de la souris à des doses 80 fois supérieures à celles protégeant totalement des vomissements à Fapomorphine. De plus, ce benzamide possède également l'avantage de ne pas potentialiser les barbituriques.

r

Claims

622 498

2

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation de benzamides 2,5-disubstitués répondant à la formule générale suivante:

(I)

dans laquelle:

R est un groupement alkyle possédant de 1 à 5 atomes de carbone ou allyle,

/Rl

N^ représente un groupement phénylpipérazine, benzyl-

pipérazine, pipéronylpipérazine, diméthylaminoéthylamino, diéthylaminoéthylamino, pyrrolidinyl 1 substitué méthylamino, morpholine ou pipéridine;

R' est un groupement alkyle possédant 1 à 8 atomes de carbone, phényle, ou phényle substitué, oc-aminométhyle ou acrylique, Y est un atome d'oxygène, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un composé de formule (II)

COR

5 m une amine correspondante (III)

HN

/

\

Ri

R,

où R, R', Rj et R2 répondent aux définitions ci-dessus et Rs est un atome de chlore ou un groupe OCH3.
2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I, dans laquelle Y est un groupe oxime, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I selon le procédé de la revendication 1, et que l'on fait réagir ce composé avec NH2OH pour obtenir un composé de formule I, dans laquelle Y est un groupe oxime.
3. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I, dans laquelle Y est un groupe imine, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I selon le procédé de la revendication 1 et que l'on fait réagir ce composé avec un composé de formule H2N—R", où R" est un radical alkyle pour obtenir un composé de formule I, dans laquelle Y est un groupe imine.