DE1545815C - Piperazindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Piperazindenvate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen
Formel
in der R1 und R2 gleich sind und Alkylreste mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- .oder Phenylgruppe und R4 eine
Methyl-, Benzyl- oder Hydroxyäthylgruppe bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit
Säuren.
Die Piperazinderivate der Erfindung sind Lokalanästhetika. Sie werden in gleicher Weise wie u-Diäthylamino-aceto-2,6-xylidid
(Lidocain) verwendet.
Die Verbindungen der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man nach an sich bekannten
Methoden ein Phenol der allgemeinen Formel
(H)
CH-X
(III)
HN
N-R4
(V)
durch Umsetzung mit einer Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die pharmakologisch verträglichen Salze der Piperazinderivate werden z.B. durch Umsetzung mit
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure
und Phosphorsäure hergestellt. Die Mono- und . Dihydrochloride weiden bevorzugt.
,: Das erfindurigsgemäße Verfahren verläuft schematisch folgendermaßen: \ ι
,: Das erfindurigsgemäße Verfahren verläuft schematisch folgendermaßen: \ ι
OH
OH + X — C — C — X
OH + X — C — C — X
20
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben,
mit einem u-Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
30
35
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat und X ein
Halogenatom ist, in Gegenwart einer Base kondensiert und den entstandenen a-Halogenacylester mit einem
Piperazin der allgemeinen Formel
45
in der R4 die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert,
und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
II
III
OH.
O—.C —C—X
O—.C —C—X
IV
IV + HN
N-R4
. Das Phenol der allgemeinen Formel II reagiert ohne äußere Wärmezufuhr und unter sorgfältiger Kontrolle
der Temperatur in Benzol oder einem anderen nicht polaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen
oder anorganischen Base, wie Pyridin, mit einem «-Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen
Formel III. Es werden äquimolare Mengen der .Reaktionspartner verwendet. Das ausgefällte Hydrohalogenid
der Base wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert, die Benzollösung mit Natriumhydroxydlösung
neutralisiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittel wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Tabelle A gibt die Ausbeuten und die Siedepunkte der
so erhaltenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel. IV an. .
-::. ■■* .-■.. | Rj | H | Tabelle Λ | χ | Aus beute |
Summenformel | ■'''~'. | |
κ, | CH3 | CH, | Cl- | 90 | C10H11ClO2 | . Kp. C'/mm Hg | ||
CHj | CH3 | C2H5 | Br | 78 | C11H13BrO3 | 132/15 . | ||
CHj | CH3 | C6H5 | Br | 63 | C12H15BrO2 | 97 bis 100/0,4 | ||
CHj | CH3 | H | Br | 62 | C16H15BrO2 | H5/I . . | ||
CH3 | C2H5 | CHj | Cl | 80 ; | C12H15CIO2 | . 145 bis 150/0,001 | ||
C2H5 | C2H5 | C2H5 | Br | 93 | C13H17BrO2 | 135 bis 140/15 | ||
C2H5 | C2H5 | CH, | Br | 52 | C14H19BrO2 | 90 bis 95/0,001 | ||
C2H5 | JSO-C3H7 | H | Br | 75 | C15H21BrO2 | 95 bis I(X)/O,OOI ■ | ||
ISO-CjH7 | ISO-CjH7 | Cl | 97 | C14H19CIO2 | 100 bis 104/0,001 | |||
ISO-CjH7 | 140 bis 145/15 | |||||||
Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Piperazinen der allgemeinen
Formel V wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe,
wie'Benzol, geeignet. Das Molverhältnis der (x-Halogenester der allgemeinen Formel IV zu Piperazin
liegt z. B. zwischen 0,5 :2 und 2:1, die Reaktionsdauer beträgt 8 bis 15 Stunden und die Temperatur'
80 bis 1150C. Bei einem. Molverhältnis von 1:2
findet die Kondensation in etwa 12 Stunden bei 1000C
oder unter Rückfluß statt. Nach beendeter Reaktion wird das Rohprodukt vorzugsweise'abgekühlt, vom
Hydrochlorid oder Hydrobromid des Piperazine abfiltriert und mit einer verdünnten Säure extrahiert.
IO Nachdem der saure Extrakt alkalisch gemacht worden ist, wird das Reaktionsprodukt mit einem Lösungsmittel,
wie Diäthyläther, Chloroform, Benzol oder anderen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln
extrahiert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Die
Ausbeuten und die physikalischen Daten der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zusammen mit
der Bezugsnummer, unter der die Verbindungen im
folgenden angeführt werden, in Tabelle B angegeben. Die Formeln und Schmelzpunkte der entsprechenden
Hydrochloride oder Dihydrochloride sind jeweils unter denen der.freien Basen angegeben.
R1 | R2 | R, | 'Tabelle B | R* | CH3 | Formel : | Aus beute % |
Kp. "C/mm Hg |
■ | Schmp. . °c |
|
Ver bindung |
CH3 | CH3 | H | C15H22N2O2 | 81 | 128-131/ | 41-42 | ||||
FC 41 α | C15H24Cl2N2O2 | 0,001 | 225-227 (Zer setzung) |
||||||||
CH3 | 1,514123 | — | |||||||||
CH3 | CH3 | CH3 | C16H24N2O2 | 77 | 132/0,2 | 186-187 | |||||
FC 464 | CH3 | C16H25ClN2O2 | 1,511527 | . — ■ · | |||||||
CH3 | CH3 | C2H5 | C17H26N2O2 | 56 | 138-140/ | 202-204 | |||||
FC 480 | CH3 | C17H28Cl2N2O2 | 0,001 | — | |||||||
CH3 | CH3 | C6H5 | 75 | 210-211 | |||||||
FC 586 | CH2-CH2-OH | C21H27ClN2O2 . | 160-162/ 0 001 |
||||||||
CH3 | CH3 | C6H5 | -73 | 240-242 | |||||||
FC 591 | CH3 | C22H30Cl2N2O2 | 46-48 | ||||||||
iso- | iso- | H | C19H30N2O2 | 70 | 125/0,001 | .224-226 | |||||
FC 631 | C3H7 | C3H7 | CH3 | C19H32Cl2N2O2 | l,509530 | ■. ■'—■ ■ | |||||
QH5 | C2H5 | H | Q7H26N2O2 | 80 | 125-130/ | 210-211 | |||||
FC 641 | CH3 | C17H28Cl2N2O2 | 0,001 | 1,515215 | ■ . — | ||||||
QH5 | C2H5 | CH3 | C18H28N2O2 | 81 | 130/0,001 | 228-230 | |||||
FC 643 | CH3 | C18H30Cl2N2O2 | l,503631. | • ; :—' ■■'. | |||||||
iso- | iso- | CH3 | ■ C20H32N2O2;;.,,-; | 97 | 140-145/ | 206-208 | |||||
FC 646 | C3H7 | C3H7 | CH3 | C20H34Ci2N2O2 ; | 0,001 | 1,50543V | ■■'■— ■ | ||||
C2H5 | C2H5 | C2H5 | C19H30N2O2 . | 80 | 140/0,001 | 200-202 | |||||
FC 651 | CH2 C6H5 | C19H32Cl2N2O2 | • ■·.■■ | l;536220 | |||||||
iso- | iso- | CH3 | C26H36N2O2 r: | 9\ | 180-185/ | 237-239 | |||||
FC 669 | C3H7 | C3H7 | C26H38Cl2N2O2 | 0,001 | |||||||
Ein oder mehrere der Piperazinderivate der Erfindung können in verträglicher fester oder flüssiger
Form, mit einem Trägerstoff oder einem Verdünnungsmittel, verwendet werden. Sie werden in Form von
Dosierungseinheiten, z. B. in Ampullen, oder als Sprays, Salben oder Pasten verwendet. Als Trägerstoffe
sind z. B. Wasser, Puffergemische, Glycerin und PoIyäthylenglykol geeignet. .-. . '.·■■
Die Piperazinderivate der Erfindung sind im allgemeinen hochsiedende ölige Flüssigkeiten oder
kristalline Stoffe, sie sind in Wasser unlöslich und werden in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Salze verwendet, z. B. als Hydrochlorid, Sulfat oder ; Tartrat, die in bekannter Weise hergestellt werden
können.. Sie enthalten gegebenenfalls noch andere aktive Bestandteile, die gleichsinnig wirken, z. B.
Adrenalin. Die Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln verbessert die Wirksamkeit der Verbindungen infolge
ihrer geringen Löslichkeit in Wasser und verdünnten Mineralsäuren. Gegebenenfalls" lipophiie Lösungsmittel,
wie pflanzliche oder tierische öle und Fette,
wie Vaseline oder Chloresterol, verwendet. Werden die Verbindungen Patienten zur Lokalanästhesie verabfolgt,
so werden sie vorher in Form ihrer Hydrochloride oder anderer Salze mit organischen oder
anorganischen Säuren in Wasser gelöst, wobei die Konzentrationen in Abhängigkeit von der Anästhesiedauer
2 bis 0,25% beträgt. Die zu verabfolgende Lösungsmenge beträgt zwischen 10 und 0,1 ml, je
nach dem zu anästhesierenden Körperteil und Oberflächenbezirk. , ;.
Pharmakologische Prüfung
Ein Vergleich der pharmakologischen Eigenschaften von Lidocain mit einigen Piperazinderivaten der
Erfindung, die mit den Bezugsnummern gemäß Tabelle B bezeichnet sind, wird nachstehend beschrieben.
A. Verbindungen und Methoden 1' Akute Toxizität
Die Hydrochloride der untersuchten Verbindungen sind wasserlöslich und werden subcutan in ansteigenden
Dosen an Gruppen von jeweils 10 Mäusen pro Dosis verabreicht. Die Symptome werden beobachtet
und die Sterblichkeit nach 48 Stunden festgestellt. Die LD50-Werte werden nach G. Kärber und
B.Beheren s, Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 177 (1935), S. 379, berechnet.
Für einige Verbindungen wird auch die akute Toxizität nach intravenöser Verabfolgung festgestellt.
2. Wirksamkeit als Lokalanästhetika
■ I ■ ■
Für eine qualitative Untersuchung werden alle
Verbindungen am decapitierten Frosch nach L. Th e r, Pharmakogische Methoden, Wissensch. Verlagsges.,
Stuttgart 1949, S. 443, geprüft. Ein decapitierter Frosch wird oben gehalten, die unteren Extremitäten
hängen herab. Wenn eine Extremität mit einer 1 :20 n-Chlorwasserstoflsäurelösung in Berührung
gebracht wird, so wird unmittelbar ein Reflex ausgelöst, das Tier zuckt plötzlich mit den Beinen. Dieser
Reflex wird verzögert oder erfolgt nicht, wenn die Extremität vorher in eine Anästhetikumlösung eingetaucht
wird. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in 2%iger Konzentration bei
einem pH-Wert zwischen 4 und 6 mit Lidocain in der gleichen Konzentration als Standard untersucht.
Verbindungen, die bei diesem Test eine Wirksamkeit zeigen, werden quantitativ nach A. P. Truant,
Arch. Intern. Pharmacodyn., 1958, 115, 483, auf die Blockade der Nervenleitung in vivo getestet.
Männlichen Ratten von 150bis 200 g Körpergewicht
werden in die Mitte des Oberschenkels in die Nahe des N.ischiadicus 0,2 ml einer 2-, 1- oder 0,5%igen
Lidocainlösung eingespritzt. Die Anästhesiewirkung der Verbindung ruft nach 3 Minuten eine vollständige
motorische Lähmung hervor, die alle 5 Minuten beobachtet wird. Nur eine vollständige Lähmung
(Block) wird als positiv angeschen. Jede Verbindung wird in gleichen drei Konzentrationen wie bei Lidocain
an fünf Ratten pro Konzentration untersucht. Die Zeit bis zur Lähmung wird als Aktivitätsindex der
verschiedenen Verbindungen angenommen.
Die Verbindungen, bei denen die Zeit bis zur Lähmung länger ist, als die bei Lidocain erhaltene,
werden zur weiteren Bestimmung dem Test von J. Regnier, Bull. Sd. Pharm. 1923, 30, 580,
unterworfen, bei dem die Anästhesie der Hornhaut bei Kaninchen untersucht wird.
Die zu untersuchende Anästhetikumlösung wird in verschiedenen Konzentrationen in den Bindehautsack
des rechten Auges (R. A.) eingetropft, wobei die Berührung 3 Minuten dauert. Vor und nach dem
Eintropfen wird die Empfindlichkeit der Hornhaut . alle 3 Minuten geprüft, wobei die Zahl der Berührungen
mit einem Frey-Haar (geeicht auf 25 mg) bestimmt wird, die zur Auslösung des Lidschlußreflexes ausreicht.
Das linke Auge (L. A.) jedes Tieres wird in gleicher Weise gereizt und als Kontrolle verwendet.
1 η einer ersten Folge werden fünf Kaninchen 2-, 1 - und 0,5%ige Lidocainlösungen als Standardlösungcn eingetropft.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden anschließend in den gleichen Konzentrationen
geprüft. Aus den so erhaltenen Werten wird unter Verwendung der von L. Donate! Ii und
F. Buffoni, Arch. Ital. Sei. Farmacol., Bd. 1
(1948), S. 3, vorgeschlagenen Formel die Wirksamkeit
als Lokalanästhetikum bestimmt und ein Index berechnet, der für Lidocain als Standardsubstanz den
"Wert 1 erhält.
■'■".-■■ B. Ergebnisse
Die Ergebnisse der anästhetischen Wirksamkeit und der akuten Toxizität der Piperazinderivate der Erfindung
und des Lidocains sind in Tabelle C angegeben. Die LD50-Werte sind für die meisten der neuen Verbindungen höher als für Lidocain. Auch die intravenös
bestimmten LD50-Werte sind von der gleichen Größenordnung
wie bei Lidocain mit Ausnahme der Verbindung FC 464, die toxischer ist. Diese akuten Toxizitäten
sind besonders wichtig, wenn sie im Zusammenhang mit der lokalanästhetischen Wirksamkeit betrachtet
werden. In diesem Fall erscheinen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besonders
interessant. So ist die Verbindung FC 631 mit einem LD50-Wert von mehr als 2 g/kg s. c. mehr als doppelt
so wirksam wie Lidocain. Dasselbe gilt für die Verbindung FC 641, die wirksamer und dabei weniger
toxisch ist als Lidocain. Die Verbindung FC 480 hat eine 6,5mal höhere Wirksamkeit bei der Blockade der
Nervenleitung sowie einen höheren therapeutischen Index als Lidocain.
Verbindung | LD50 mg/kg S. C. |
Anäslhclischc Wirksamkeit |
• |
Lidocain | 400 . | 1 | , 6,5 |
(i.V.. 25 bis 34) | |||
FC 410 | 500 | 1,8 | stark*) |
(i. v. 22) | stark*) | ||
FC 464 | 185 | 2,8 | • '2,2 |
(i.V. 21) | 1,8 | ||
FC 480 | 170 | ■ .2 ;■ , | |
(i.v. 20) | stark*) | ||
FC 586 | 110 | 2 | |
FC 591 | 65 | 0,8 | |
FC 631 | 2000 | ||
FC 641 | 1550 | ||
FC 643 | 300 | ||
FC 646 | 600 | ||
FC 651 | 540 | ||
FC 669 | > 2000 |
·) Dio Wirkungsdauer der Anästhesie von FC 586. 591 . und
646' in 2%iger Konzentration ist länger als 24 Stunden, die von
Lidocain dagegen nur 142 Minuten. · , .
Wenn die wirksamsten Verbindungen im Hornhautanästhesietest
verglichen werden, so beträgt die Wirksamkeit bei der gleichen Konzentration das 4,4- bis
9,3fache der Wirksamkeit des Lidocains.
Tabelle D gibt die lokalanästhetischc Wirksamkeit von drei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
bei verschiedenen Konzentrationen im Vergleich zu Lidocain als Standard an.
Verbindung
Lidocain
FC 480 .
FC 464 .
FC 646 .
FC 480 .
FC 464 .
FC 646 .
Konzentration, %
1
4,9
4,9
3,5
0,5
1 9,3
4,4
20
30
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
'·-...■
B e i s ρ i e 1 1..
2,6-Dimethylphenyl-a-(N-methylpiperazino)-butyrat (FC 480)
Ein Gemisch von 55 g 2,6-Dimethylphenyl-u-brombutyrat
und 40 g N-Methylpiperazin wird unter Rühren 12 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem
Abkühlen gibt man 500 ml Benzol zu und filtriert das während der Umsetzung gebildete unlösliche N-Methylpiperazinhydrobromid.
Aus dem klaren Benzolfiltrat wird die Base mehrere Male mit einer Gesamtmenge von 500 ml einer 1 η-Salzsäure ausgeschüttelt.
Die abgetrennten Säureextrakte werden mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyläther
extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel
wird verdampft und der Rückstand destilliert. Kp. 138 bis 140°C bei 0,001 mm Hg. Ausbeute: 33 g
(56% der Theorie).
Das 2,6-Dimethylphenyl-H-brombutyrat wird folgendermaßen
hergestellt: Zu 12,2 g 2,6-Xylenol und 8,0 g Pyridin, die vorher in 70 ml Benzol gelöst wurden,
werden unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur 18,5 g u-Brombutyrylchlorid in 50 ml Benzol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird sofort filtriert, das klare ■ Filtrat mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird
das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand destilliert. Kp. 115°C bei 1 mm Hg. Ausbeute: 17,1 g
(63% der Theorie). .
.'
Beispiel 2 -
2,6-Dimethylphenyl-a-(N-methylpiperazino)-butyratdihydrochlorid
(FC 480-dihydrochlorid)
29 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung FC 480 löst man in 150 ml Diäthyläther und gibt zu
dieser Lösung 110 ml einer 2 normalen äthanolischen " Salzsäure. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert
und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 202 bis 2040C. Ausbeute: 32 g (88% der Theorie).
40
B e i s pi el 3
2,6-DiisopropyIphenyl-u-(N-methylpiperazino)-propionat
(FC 646)
Ein Gemisch von 31,3g 2,6-Diisopropylphenyl-
«-brompropionat und 20 g N-Methylpiperazin wird unter Rühren 12 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Benzol behandelt und filtriert. Die erhaltene klare
Benzollösung wird mit 1 η-Salzsäure ausgeschüttelt. Die abgetrennte Säurelösung wird mit festem Kaliumcarbonat
alkalisch gemacht und mit Diäthyläther
55
60 extrahiert. Aus der organischen Phase wird das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird destilliert.
Kp. 140 bis 145°C bei 0,001 mm Hg. Ausbeute:
32,5 g (98% der Theorie).
Das 2,6-Diisopropylphenyl-u-brompropiönat wird
folgendermaßen hergestellt: Zu 100 ml einer Lösung von 18 g 2,6-Diisopropyiphenpl und 8 g Pyridin in
Benzol wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 21,6g a-Brompropionylchlorid in 50 ml Benzol gegeben.
Das Reaktiorisgemisch wird sofort filtriert, die klare Benzollösung mit wäßriger Natriumbicafbonatlösung
neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird
das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand destilliert. Kp. 100 bis 1040C bei 0,001 mm Hg. Ausbeute:
23,2 g (75% der Theorie).
B e i s ρ i e I 4
2,6-Diisopropylphenyl-u-(N-methylpiperazino)-propionat-di-hydrochlorid
(FC 646-dihydrochlorid)
Zu einer Lösung von 33,2 g der gemäß. Beispiel ? hergestellten Verbindung FC 646 in 200 ml Diäthyläther
werden 150 ml einer 2 n-äthanolischen Salzsäure
zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird abfiltrieri und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 202 bi^
204"C. Ausbeute: 37 g (92% der Theorie).
2,6-Dimethylphenyl-«-phenyl-u-[N-methyl-
piperazino]-acetat-hydrochlorid
(FC 586 und Hydrochlorid)
Ein Gemisch von 31,9 g 2,6-Dimethylphenyl-u-phe
nyl-u-bromacetat und 20 g N-Methylpiperazin wire
1 Stunde auf 100°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 250 ml Benzol versetzt und filtriert. Die klare
Benzollösung wird mit 1 η-Salzsäure ausgeschüttelt Die abgetrennte Säurelösung wird mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyläthei
extrahiert. Von der organischen Lösung wird da^
Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand destilliert. Kp. 160 bis 162°C bei 0,001 mm Hg. Ausbeute
28,2 g (83,5% der Theorie). Die destillierte Substan;
löst man in 200 ml Diäthyläther und gibt zu dieser Lösung 86 ml einer 1 normalen äthanolischen Salzsäure.
Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 26,4 g (90% dei
Theorie). ' ■
B e i s ρ i e 1 6 "
2,6-Dimethylphenyl-a-phenyl-«-[N-//-hydroxyäthyI
piperazino]-acetat-hydrochlorid
(FC 591 und Hydrochlorid)
Ein Gemisch von 16 g 2,6-DimethyIphenyl-<i-phenyl-n-bromacetat
und 13 g N-^-Hydroxyathylpiperazin
wird 12 Stunden auf IDO C erhitzt. Nach dem
Abkühlen gibt man 200 ml Benzol dazu und schüttel die Suspension zuerst mit Wasser und dann mi.
Salzsäure aus. Die saure Lösung wird mit festeir Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyl
äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet, dann werden 120 m
einer äthanolischen Salzsäure zugegeben. Der Niedei schlag wird abfiltrieri und aus einem Gemisch vo
Äthanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute: 16.2 (73% der Theorie).
109 629/23
2,6-Dimethylphenyl-fi-[N-methylpiperazino]-propionat
(FC 464)
Ein Gemisch von 63 g 2,6-DimethyIphenyl-u-brompropionat
und 50 g N-Methylpiperazin wird 12 Stunden auf 100" C erhitzt. Nach der Zugabe von 500 ml
Benzol filtriert man das Gemisch und schüttelt das klare Filtrat mit einer 1 η-Salzsäure aus. Die vereinigten
Säurephasen werden mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyläther
ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel
abgezogen und der Rückstand destilliert. Kp. 132° C bei 0,2 mm Hg. Ausbeute: 54 g (77% der Theorie).
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel20O H— C —C —N N-R4 (I)R,in der R1 und R2 gleich sind und Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe und R4 eine Methyl-, Benzyl- oder Hydroxyäthylgruppe bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren. - 2. Verfahren zur Herstellung der Piperazin-derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein Phenol der allgemeinen Formelin der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem u-Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen FormelilX-C-CH(III)in der R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, in Gegenwart einer Base kondensiert und den entstandenen «-Halogenacylester mit einem Piperazin der allgemeinen FormelHNN-R4(V)in der R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
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