DE1545815C

DE1545815C - Piperazindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1545815C
Authority: DE
Inventors: Giovanni Cutolo Ennco Neapel Larizza Angelo Santacroce Brancaccio, (Ita hen)
Original assignee: Richardson Merrell S p A , Neapel (Italien)
Publication date: 1971-07-15

Description

Die Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ gleich sind und Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- .oder Phenylgruppe und R₄ eine Methyl-, Benzyl- oder Hydroxyäthylgruppe bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

Die Piperazinderivate der Erfindung sind Lokalanästhetika. Sie werden in gleicher Weise wie u-Diäthylamino-aceto-2,6-xylidid (Lidocain) verwendet.

Die Verbindungen der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man nach an sich bekannten Methoden ein Phenol der allgemeinen Formel

(H)

CH-X

(III)

HN

N-R₄

(V)

durch Umsetzung mit einer Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Die pharmakologisch verträglichen Salze der Piperazinderivate werden z.B. durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Phosphorsäure hergestellt. Die Mono- und . Dihydrochloride weiden bevorzugt.
,: Das erfindurigsgemäße Verfahren verläuft schematisch folgendermaßen: \ ι

OH
OH + X — C — C — X

20

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem u-Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

30

35

in der R₃ die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, in Gegenwart einer Base kondensiert und den entstandenen a-Halogenacylester mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

45

in der R₄ die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert, und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung

II

III

OH.
O—.C —C—X

IV

IV + HN

N-R₄

. Das Phenol der allgemeinen Formel II reagiert ohne äußere Wärmezufuhr und unter sorgfältiger Kontrolle der Temperatur in Benzol oder einem anderen nicht polaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Pyridin, mit einem «-Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III. Es werden äquimolare Mengen der .Reaktionspartner verwendet. Das ausgefällte Hydrohalogenid der Base wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert, die Benzollösung mit Natriumhydroxydlösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittel wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Tabelle A gibt die Ausbeuten und die Siedepunkte der so erhaltenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel. IV an. .

	-:^:. ■■* .-■..	Rj	H	Tabelle Λ	χ	Aus beute	Summenformel	■'''~'.
κ,	CH₃	CH,	Cl-	90	C₁₀H₁₁ClO₂	. Kp. C'/mm Hg
CHj	CH₃	C₂H₅	Br	78	C₁₁H₁₃BrO₃	132/15 .
CHj	CH₃	C₆H₅	Br	63	C₁₂H₁₅BrO₂	97 bis 100/0,4
CHj	CH₃	H	Br	62	C₁₆H₁₅BrO₂	H5/I . .
CH₃	C₂H₅	CHj	Cl	80 ;	C₁₂H₁₅CIO₂	. 145 bis 150/0,001
C₂H₅	C₂H₅	C₂H₅	Br	93	C₁₃H₁₇BrO₂	135 bis 140/15
C₂H₅	C₂H₅	CH,	Br	52	C₁₄H₁₉BrO₂	90 bis 95/0,001
C₂H₅	JSO-C₃H₇	H	Br	75	C₁₅H₂₁BrO₂	95 bis I(X)/O,OOI ■
ISO-CjH₇	ISO-CjH₇	Cl	97	C₁₄H₁₉CIO₂	100 bis 104/0,001
ISO-CjH₇			140 bis 145/15

Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Piperazinen der allgemeinen Formel V wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe, wie'Benzol, geeignet. Das Molverhältnis der (x-Halogenester der allgemeinen Formel IV zu Piperazin liegt z. B. zwischen 0,5 :2 und 2:1, die Reaktionsdauer beträgt 8 bis 15 Stunden und die Temperatur' 80 bis 115⁰C. Bei einem. Molverhältnis von 1:2 findet die Kondensation in etwa 12 Stunden bei 100⁰C oder unter Rückfluß statt. Nach beendeter Reaktion wird das Rohprodukt vorzugsweise'abgekühlt, vom Hydrochlorid oder Hydrobromid des Piperazine abfiltriert und mit einer verdünnten Säure extrahiert.

IO Nachdem der saure Extrakt alkalisch gemacht worden ist, wird das Reaktionsprodukt mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Chloroform, Benzol oder anderen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Die Ausbeuten und die physikalischen Daten der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zusammen mit der Bezugsnummer, unter der die Verbindungen im folgenden angeführt werden, in Tabelle B angegeben. Die Formeln und Schmelzpunkte der entsprechenden Hydrochloride oder Dihydrochloride sind jeweils unter denen der.freien Basen angegeben.

	R₁	^R2	R,	'Tabelle B	R*	CH₃	Formel _:	Aus beute %	Kp. "C/mm Hg	■	Schmp. . °c
Ver bindung	CH₃	CH₃	H		C₁₅H₂₂N₂O₂	81	128-131/		41-42
FC 41 α					C₁₅H₂₄Cl₂N₂O₂		0,001		225-227 (Zer setzung)
				CH₃				1,5141²³	—
	CH₃	CH₃	CH₃		C₁₆H₂₄N₂O₂	77	132/0,2		186-187
FC 464				CH₃	C₁₆H₂₅ClN₂O₂			1,5115²⁷	. — ■ ·
	CH₃	CH₃	C₂H₅		C₁₇H₂₆N₂O₂	56	138-140/		202-204
FC 480				CH₃	C₁₇H₂₈Cl₂N₂O₂		0,001		—
	CH₃	CH₃	C₆H₅			75			210-211
FC 586				CH₂-CH₂-OH	C₂₁H₂₇ClN₂O₂ .		160-162/ 0 001
	CH₃	CH₃	C₆H₅			-73			240-242
FC 591				CH₃	C₂₂H₃₀Cl₂N₂O₂				46-48
	iso-	iso-	H		C₁₉H₃₀N₂O₂	70	125/0,001		.224-226
FC 631	C₃H₇	C₃H₇		CH₃	C₁₉H₃₂Cl₂N₂O₂			l,5095³⁰	■. ■'—■ ■
	QH₅	C₂H₅	H		Q₇H₂₆N₂O₂	80	125-130/		210-211
FC 641				CH₃	C₁₇H₂₈Cl₂N₂O₂		0,001	1,5152¹⁵	■ . —
	QH₅	C₂H₅	CH₃		C₁₈H₂₈N₂O₂	81	130/0,001		228-230
FC 643				CH₃	C₁₈H₃₀Cl₂N₂O₂			l,5036³¹.	• ^; :—' ■■'.
	iso-	iso-	CH₃		■ C₂₀H₃₂N₂O₂;;.,,-;	97	140-145/		206-208
FC 646	C₃H₇	C₃H₇		CH₃	C₂₀H₃₄Ci₂N₂O₂ ;		0,001	1,5054³V	■■'■— ■
	C₂H₅	C₂H₅	C₂H₅		C₁₉H₃₀N₂O₂ .	80	140/0,001		200-202
FC 651				CH₂ C₆H₅	C₁₉H₃₂Cl₂N₂O₂	• ■·.■■		l;5362²⁰
	iso-	iso-	CH₃		C₂₆H₃₆N₂O₂ r:	9\	180-185/		237-239
FC 669	C₃H₇	C₃H₇		C₂₆H₃₈Cl₂N₂O₂		0,001

Ein oder mehrere der Piperazinderivate der Erfindung können in verträglicher fester oder flüssiger Form, mit einem Trägerstoff oder einem Verdünnungsmittel, verwendet werden. Sie werden in Form von Dosierungseinheiten, z. B. in Ampullen, oder als Sprays, Salben oder Pasten verwendet. Als Trägerstoffe sind z. B. Wasser, Puffergemische, Glycerin und PoIyäthylenglykol geeignet. .-. . '.·■■

Die Piperazinderivate der Erfindung sind im allgemeinen hochsiedende ölige Flüssigkeiten oder kristalline Stoffe, sie sind in Wasser unlöslich und werden in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verwendet, z. B. als Hydrochlorid, Sulfat oder ; Tartrat, die in bekannter Weise hergestellt werden können.. Sie enthalten gegebenenfalls noch andere aktive Bestandteile, die gleichsinnig wirken, z. B. Adrenalin. Die Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln verbessert die Wirksamkeit der Verbindungen infolge ihrer geringen Löslichkeit in Wasser und verdünnten Mineralsäuren. Gegebenenfalls" lipophiie Lösungsmittel, wie pflanzliche oder tierische öle und Fette, wie Vaseline oder Chloresterol, verwendet. Werden die Verbindungen Patienten zur Lokalanästhesie verabfolgt, so werden sie vorher in Form ihrer Hydrochloride oder anderer Salze mit organischen oder anorganischen Säuren in Wasser gelöst, wobei die Konzentrationen in Abhängigkeit von der Anästhesiedauer 2 bis 0,25% beträgt. Die zu verabfolgende Lösungsmenge beträgt zwischen 10 und 0,1 ml, je nach dem zu anästhesierenden Körperteil und Oberflächenbezirk. , _;.

Pharmakologische Prüfung

Ein Vergleich der pharmakologischen Eigenschaften von Lidocain mit einigen Piperazinderivaten der Erfindung, die mit den Bezugsnummern gemäß Tabelle B bezeichnet sind, wird nachstehend beschrieben.

A. Verbindungen und Methoden 1' Akute Toxizität

Die Hydrochloride der untersuchten Verbindungen sind wasserlöslich und werden subcutan in ansteigenden Dosen an Gruppen von jeweils 10 Mäusen pro Dosis verabreicht. Die Symptome werden beobachtet und die Sterblichkeit nach 48 Stunden festgestellt. Die LD₅₀-Werte werden nach G. Kärber und B.Beheren s, Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 177 (1935), S. 379, berechnet. Für einige Verbindungen wird auch die akute Toxizität nach intravenöser Verabfolgung festgestellt.

2. Wirksamkeit als Lokalanästhetika

■ I ■ ■

Für eine qualitative Untersuchung werden alle Verbindungen am decapitierten Frosch nach L. Th e r, Pharmakogische Methoden, Wissensch. Verlagsges., Stuttgart 1949, S. 443, geprüft. Ein decapitierter Frosch wird oben gehalten, die unteren Extremitäten hängen herab. Wenn eine Extremität mit einer 1 :20 n-Chlorwasserstoflsäurelösung in Berührung gebracht wird, so wird unmittelbar ein Reflex ausgelöst, das Tier zuckt plötzlich mit den Beinen. Dieser Reflex wird verzögert oder erfolgt nicht, wenn die Extremität vorher in eine Anästhetikumlösung eingetaucht wird. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in 2%iger Konzentration bei einem pH-Wert zwischen 4 und 6 mit Lidocain in der gleichen Konzentration als Standard untersucht.

Verbindungen, die bei diesem Test eine Wirksamkeit zeigen, werden quantitativ nach A. P. Truant, Arch. Intern. Pharmacodyn., 1958, 115, 483, auf die Blockade der Nervenleitung in vivo getestet.

Männlichen Ratten von 150bis 200 g Körpergewicht werden in die Mitte des Oberschenkels in die Nahe des N.ischiadicus 0,2 ml einer 2-, 1- oder 0,5%igen Lidocainlösung eingespritzt. Die Anästhesiewirkung der Verbindung ruft nach 3 Minuten eine vollständige motorische Lähmung hervor, die alle 5 Minuten beobachtet wird. Nur eine vollständige Lähmung (Block) wird als positiv angeschen. Jede Verbindung wird in gleichen drei Konzentrationen wie bei Lidocain an fünf Ratten pro Konzentration untersucht. Die Zeit bis zur Lähmung wird als Aktivitätsindex der verschiedenen Verbindungen angenommen.

Die Verbindungen, bei denen die Zeit bis zur Lähmung länger ist, als die bei Lidocain erhaltene, werden zur weiteren Bestimmung dem Test von J. Regnier, Bull. Sd. Pharm. 1923, 30, 580, unterworfen, bei dem die Anästhesie der Hornhaut bei Kaninchen untersucht wird.

Die zu untersuchende Anästhetikumlösung wird in verschiedenen Konzentrationen in den Bindehautsack des rechten Auges (R. A.) eingetropft, wobei die Berührung 3 Minuten dauert. Vor und nach dem Eintropfen wird die Empfindlichkeit der Hornhaut . alle 3 Minuten geprüft, wobei die Zahl der Berührungen mit einem Frey-Haar (geeicht auf 25 mg) bestimmt wird, die zur Auslösung des Lidschlußreflexes ausreicht. Das linke Auge (L. A.) jedes Tieres wird in gleicher Weise gereizt und als Kontrolle verwendet. 1 η einer ersten Folge werden fünf Kaninchen 2-, 1 - und 0,5%ige Lidocainlösungen als Standardlösungcn eingetropft. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden anschließend in den gleichen Konzentrationen geprüft. Aus den so erhaltenen Werten wird unter Verwendung der von L. Donate! Ii und F. Buffoni, Arch. Ital. Sei. Farmacol., Bd. 1 (1948), S. 3, vorgeschlagenen Formel die Wirksamkeit als Lokalanästhetikum bestimmt und ein Index berechnet, der für Lidocain als Standardsubstanz den "Wert 1 erhält.

■'■".-■■ B. Ergebnisse

Die Ergebnisse der anästhetischen Wirksamkeit und der akuten Toxizität der Piperazinderivate der Erfindung und des Lidocains sind in Tabelle C angegeben. Die LD₅₀-Werte sind für die meisten der neuen Verbindungen höher als für Lidocain. Auch die intravenös bestimmten LD₅₀-Werte sind von der gleichen Größenordnung wie bei Lidocain mit Ausnahme der Verbindung FC 464, die toxischer ist. Diese akuten Toxizitäten sind besonders wichtig, wenn sie im Zusammenhang mit der lokalanästhetischen Wirksamkeit betrachtet werden. In diesem Fall erscheinen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besonders interessant. So ist die Verbindung FC 631 mit einem LD₅₀-Wert von mehr als 2 g/kg s. c. mehr als doppelt so wirksam wie Lidocain. Dasselbe gilt für die Verbindung FC 641, die wirksamer und dabei weniger toxisch ist als Lidocain. Die Verbindung FC 480 hat eine 6,5mal höhere Wirksamkeit bei der Blockade der Nervenleitung sowie einen höheren therapeutischen Index als Lidocain.

Tabelle C

Verbindung	LD₅₀ mg/kg S. C.	Anäslhclischc Wirksamkeit	•
Lidocain	400 .	1	, 6,5
	(i.V.. 25 bis 34)
FC 410	500	1,8	stark*)
	(i. v. 22)		stark*)
FC 464	185	2,8	• '2,2
	(i.V. 21)	1,8
FC 480	170	■ .2 ;■ ,
	(i.v. 20)	stark*)
FC 586	110	2
FC 591	65	0,8
FC 631	2000
FC 641	1550
FC 643	300
FC 646	600
FC 651	540
FC 669	> 2000

·) Dio Wirkungsdauer der Anästhesie von FC 586. 591 . und 646' in 2%iger Konzentration ist länger als 24 Stunden, die von Lidocain dagegen nur 142 Minuten. · , .

Wenn die wirksamsten Verbindungen im Hornhautanästhesietest verglichen werden, so beträgt die Wirksamkeit bei der gleichen Konzentration das 4,4- bis 9,3fache der Wirksamkeit des Lidocains.

Tabelle D gibt die lokalanästhetischc Wirksamkeit von drei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen im Vergleich zu Lidocain als Standard an.

Tabelle D

Verbindung

Lidocain
FC 480 .
FC 464 .
FC 646 .

Konzentration, %

1
4,9

3,5

0,5

1 9,3

4,4

20

30

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. '·-...■

B e i s ρ i e 1 1..

2,6-Dimethylphenyl-a-(N-methylpiperazino)-butyrat (FC 480)

Ein Gemisch von 55 g 2,6-Dimethylphenyl-u-brombutyrat und 40 g N-Methylpiperazin wird unter Rühren 12 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 500 ml Benzol zu und filtriert das während der Umsetzung gebildete unlösliche N-Methylpiperazinhydrobromid. Aus dem klaren Benzolfiltrat wird die Base mehrere Male mit einer Gesamtmenge von 500 ml einer 1 η-Salzsäure ausgeschüttelt. Die abgetrennten Säureextrakte werden mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand destilliert. Kp. 138 bis 140°C bei 0,001 mm Hg. Ausbeute: 33 g (56% der Theorie).

Das 2,6-Dimethylphenyl-H-brombutyrat wird folgendermaßen hergestellt: Zu 12,2 g 2,6-Xylenol und 8,0 g Pyridin, die vorher in 70 ml Benzol gelöst wurden, werden unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur 18,5 g u-Brombutyrylchlorid in 50 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird sofort filtriert, das klare ■ Filtrat mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand destilliert. Kp. 115°C bei 1 mm Hg. Ausbeute: 17,1 g (63% der Theorie). .

.'

Beispiel 2 -

2,6-Dimethylphenyl-a-(N-methylpiperazino)-butyratdihydrochlorid (FC 480-dihydrochlorid)

29 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung FC 480 löst man in 150 ml Diäthyläther und gibt zu dieser Lösung 110 ml einer 2 normalen äthanolischen " Salzsäure. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 202 bis 204⁰C. Ausbeute: 32 g (88% der Theorie).

40

B e i s pi el 3

2,6-DiisopropyIphenyl-u-(N-methylpiperazino)-propionat (FC 646)

Ein Gemisch von 31,3g 2,6-Diisopropylphenyl- «-brompropionat und 20 g N-Methylpiperazin wird unter Rühren 12 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Benzol behandelt und filtriert. Die erhaltene klare Benzollösung wird mit 1 η-Salzsäure ausgeschüttelt. Die abgetrennte Säurelösung wird mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyläther

55

60 extrahiert. Aus der organischen Phase wird das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird destilliert. Kp. 140 bis 145°C bei 0,001 mm Hg. Ausbeute: 32,5 g (98% der Theorie).

Das 2,6-Diisopropylphenyl-u-brompropiönat wird folgendermaßen hergestellt: Zu 100 ml einer Lösung von 18 g 2,6-Diisopropyiphenpl und 8 g Pyridin in Benzol wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 21,6g a-Brompropionylchlorid in 50 ml Benzol gegeben. Das Reaktiorisgemisch wird sofort filtriert, die klare Benzollösung mit wäßriger Natriumbicafbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand destilliert. Kp. 100 bis 104⁰C bei 0,001 mm Hg. Ausbeute: 23,2 g (75% der Theorie).

B e i s ρ i e I 4

2,6-Diisopropylphenyl-u-(N-methylpiperazino)-propionat-di-hydrochlorid (FC 646-dihydrochlorid)

Zu einer Lösung von 33,2 g der gemäß. Beispiel ? hergestellten Verbindung FC 646 in 200 ml Diäthyläther werden 150 ml einer 2 n-äthanolischen Salzsäure zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird abfiltrieri und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 202 bi^ 204"C. Ausbeute: 37 g (92% der Theorie).

Beispiel5

2,6-Dimethylphenyl-«-phenyl-u-[N-methyl-

piperazino]-acetat-hydrochlorid

(FC 586 und Hydrochlorid)

Ein Gemisch von 31,9 g 2,6-Dimethylphenyl-u-phe nyl-u-bromacetat und 20 g N-Methylpiperazin wire 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 250 ml Benzol versetzt und filtriert. Die klare Benzollösung wird mit 1 η-Salzsäure ausgeschüttelt Die abgetrennte Säurelösung wird mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyläthei extrahiert. Von der organischen Lösung wird da^ Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand destilliert. Kp. 160 bis 162°C bei 0,001 mm Hg. Ausbeute 28,2 g (83,5% der Theorie). Die destillierte Substan; löst man in 200 ml Diäthyläther und gibt zu dieser Lösung 86 ml einer 1 normalen äthanolischen Salzsäure. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 26,4 g (90% dei Theorie). ' ■

B e i s ρ i e 1 6 "

2,6-Dimethylphenyl-a-phenyl-«-[N-//-hydroxyäthyI

piperazino]-acetat-hydrochlorid

(FC 591 und Hydrochlorid)

Ein Gemisch von 16 g 2,6-DimethyIphenyl-<i-phenyl-n-bromacetat und 13 g N-^-Hydroxyathylpiperazin wird 12 Stunden auf IDO C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 200 ml Benzol dazu und schüttel die Suspension zuerst mit Wasser und dann mi. Salzsäure aus. Die saure Lösung wird mit festeir Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyl äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet, dann werden 120 m einer äthanolischen Salzsäure zugegeben. Der Niedei schlag wird abfiltrieri und aus einem Gemisch vo Äthanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute: 16.2 (73% der Theorie).

109 629/23

Beispiel 7

2,6-Dimethylphenyl-fi-[N-methylpiperazino]-propionat (FC 464)

Ein Gemisch von 63 g 2,6-DimethyIphenyl-u-brompropionat und 50 g N-Methylpiperazin wird 12 Stunden auf 100" C erhitzt. Nach der Zugabe von 500 ml Benzol filtriert man das Gemisch und schüttelt das klare Filtrat mit einer 1 η-Salzsäure aus. Die vereinigten Säurephasen werden mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand destilliert. Kp. 132° C bei 0,2 mm Hg. Ausbeute: 54 g (77% der Theorie).

Claims

Patentansprüche:
1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel

20

O H

— C —C —N N-R₄ (I)

R,

in der R₁ und R₂ gleich sind und Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe und R₄ eine Methyl-, Benzyl- oder Hydroxyäthylgruppe bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Piperazin-

derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein Phenol der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem u-Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

il

X-C-CH

(III)

in der R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, in Gegenwart einer Base kondensiert und den entstandenen «-Halogenacylester mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

HN

N-R₄

(V)

in der R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.