DE2259489C3 - 1-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-3phenoxy-2-propanole, deren Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents
1-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-3phenoxy-2-propanole, deren Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser VerbindungenInfo
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Description
-O—CH,-CH CH,
in der Z die oben angegebene Bedeutung hat. mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin umsetzt und die erhaltenen
Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Gegenstand der Erfindung sind neue l-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-3-phenoxy-2-propanole der Formel
OCH,
OH
O—CH1-CH — CH,- NH —CH,-CH,-<T
-OCH,
in der Z eine Alkoxygruppe nut I bis 2 Kohlenstoffatomen,
eine Cyano-, eine Hydroxymethyl-, eine Acetyl-, eine m-Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine o-AIlylgruppe oder ein Chloratom bedeutet,
sowie deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Die oben angegebenen Verbindungen können erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise hergestellt
werden durch Umsetzungeines l-Halogen-3-phenoxy-2-propanols
der allgemeinen Formel
OH
-0-CH1-CH-CH1-HaI
in der Z die oben angegebene Bedeutung hat und Hai tin Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet,
mit 3.4-Dimethoxyphenüthylamin der Formel
OCH,
CH1O-7'
--CH, CH, NH,
Um eine möglichst wirksame Umsetzung der Ausgangsmatcrialien
in das Endprodukt zu erreichen, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer
Base durchgeführt. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid.
Alkalialkoxide, wie Natrium- und Kaliummethoxid. Alkalicarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat
und tertiäre Amine, wie Triäthylamin und Tributylamin. Die bevorzugte Base ist jedoch ein Überschuß
des als Reaktionsteilnehmer vorhandenen 3,4-Dimethoxyphenäthyiamins.
Es ist üblich, die Reaktion ohne Lösungsmittel durchzuführen, obwohl gegebenenfalls
auch ein Lösungsmittel verwendet werden kann. Einige Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind
niedere Alkanole, wie Methanol und Äthanol, Ketone, w ie Aceton und Methylethylketon, Äther, wie Dioxan
und Tetrahydrofuran. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie
Tetrachloräthan und Äthylendichlorid, und tertiäre Amide, wie N.N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon.
Das l-Halogen-3-phenoxy-2-propanol und das 3,4-Dimethoxyphenäthylamin können in äquimolaren Mengen zusammen mii mindestens einem
Äquivalent der zugegebenen Base verwendet werden, die den bei der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff
neutralisiert. Wenn 3,4-Dimethoxyphenäthylamin als Base verwendet wird, ist es vorzuziehen, die
zweifache äquimolare Menge dieser Substanz zu verwenden. Wenn gewünscht, kann ein mäßiger Überschuß
eines Reaktionsteilnehmers außer den oben angegebenen Mengen verwendet werden. Die Reak-
f>5 tionszeit und Temperaturen sind nicht kritisch. Im allgemeinen
wird die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis 2(X) C oder der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels, falls ein solches verwendet wirr)
innerhalb von 4 bis 3€ Stunden durchgeführt. Die bevorzugten
Arbeitsbedingungen sind SO bis 120 C und
12 bis 20 Stunden ohne Zugabe etnes Lösungsmittels. Das Produkt wird direkt als freie Base oder nach
Behandlung mit einer Säure als Säureadditionssalz s isoliert. Typischerweise wird das Produkt zunächst
aus dem Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, das das bei der Reaktion
gebildete Salz nicht löst.
Die für das oben beschriebene Verfahren verwendeten Ausgangssubstanzen können nach irgend einem
von verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird ein Phenol der Formel
in der Z die oben angegebene 3edeutung hat, umgesetzt mil Epichlorhydrin in Gegenwart einer katalytischen
Menge Piperidinhydrochlorid und anschließend
behandelt mit Chlorwasserstoffsäure, wobei ein l-Chlor-3-phenoxy-2-propanol entsteht.
Die Verbindungen können erfindungsgemäß auch in an sich bekannter Weise hergestellt werden durch Umsetzung
eines l,2-Epoxy-3-phenoxypropans der Formel
^ Y-O-CH2 CH CH,
in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit 3.4-Dimethoxyphenäthylamin. Obwohl es üblich ist.
die Reaktion ohne zusätzliches Lösungsmittel durchzuführen, kann gegebenenfalls ein Lösungsmittel verwendet
werden. Einige Beispiele fü r geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol und
Äthanol. Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol und Toluol, chlorierte Kohlenwasserstofle, wie Tetrachloräthan und Äthylendichlond
und tertiäre Amide, wie N.N-Dinethylformamid
und N-Methyl-2-pyrrolidinon.
Die Reaktionsteilnehmcr werden vorzugsweise in
ungefähr äquimolaren Mengen verwendet, obwohl ein mäßiger Überschuß jedes der Reaktionsteilnehmer
verwendet werden kann. Die Reaktionszeit und die Temperatur sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird
die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis 150 C oder der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels,
wenn ein solches verwendet wird, innerhalb von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt, wobei
die längere Zeit bei niedrigeren Temperaturen angewandt wird. Es ist bevorzugt, ein Gemisch der Reaktionsteilnehmer
ohne zusätzliches Losungsmittel 30 Minuten bis 3 Stunden auf eine Temperatur von
80 bis 120 C zu erhitzen. Das Produkt wird direkt als freie Base oder nach Behandlung mit einer Säure als
freies Additionssalz isoliert.
Die für das oben beschrieben«: Verfahren erforderliehen Ausgangsmaterialien können nach verschiedenen
Verfahren hergestellt werden. Nach einem derartigen Verfahren wird ein Natriumphenolal der
Formel
X-,
- O ^a
in der Z die oben angegebene Bedeutung hat. umgesetzt mit Epichlorhvdim. wobei ein l.2-Epo\\-3-phenoxypropan
entsteh!
Die crfindungsgem;ilien freien Basen bilden mn
vielen anorganischen und organischen Säuren Additionssalze. Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze
werden gebildet mi; Säuren wie Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff-, Schwefel-. Salpeter-. Phosphor-, Zitronen-, Wein-. Bernstein-. O\al-. Benz.oe-,
Malein-, Apfel-, Milch-, Glucon- und Pamoinsäure. Die freien Basen und ihre Salze sind durch Einstellung
des pH-Wertes ineinander umwandelbar. Sie unterscheiden sich in der Löslichkeil, sind aber sonst für die
erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungsgeinüßen Verbindungen können in
wasserfreier Form sow ic in sol\ alisierier. einschließlich
hydratisierter. Form vorliegen. Im allgemeinen sind
die hydratisierten und mit pharmazeutisch geeigneten Lösungsmitteln soivatisierten Formen den wasserfieien
oder nicht soivatisierten Formen für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent. Außerdem können
sie in Form eines racemischen Gemisches sou ie in
der optisch aktiven d- und I-Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Substanzen, die als pharmazeutische Mittel geeignet
sind. Sie blockieren die adrenergen ,-Rezeptoren. Die
zur Zeit wichtigste Verbindung mit dieser Wirkung ist Propanolol. Diese Substanz wirkt jedoch nicht
nur aur das Herz, sondern zeigt auch eine starke
periphere /i-blockierende Wirkung Ein besonderer
Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie cardio-selektive Blockierungsmittel für
die adrenergen ,(-Rezeptoren darstellen, d. h.. daß
sie wirksamer sind in der Blockierung der ,(-Rezeptoren
des Herzgewebes als andere Gewebe.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
Ein Gemisch von 40.1g 1-Chlor-3-m-toljloxy-2-propanoI
und 72.4 g 3.4-Dimctho\\ phenäthylamin
wurde 18 Stunden auf 95 bis 100 C erhitzt, abgekühlt
und dann mit Äthylacetat gerührt. Das unlösliche 3,4-Dimethoxyphenäthylaminhydrochlorid wurde abfiltricrt.
Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen. getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen Rückstand
von 1 - [(3,4 - DimethoxyphenäthyDamino]-3-m-tolyloxy-2-propanol. Das Hydrochlorid wurde
erhalten durch Lösen dieser freien Base in Isopropylalkohol und Zugabe eines leichten Überschusses
Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol. Lias unlösliche
Hydrochlorid wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Fp. 137 bis 138 C nach Umkristallisieren
aus Acetonitril.
Nach dem oben angegebenen allgemeinen Verfahren wurden die folgenden weiteren Produkte erhalten:
Aus 10,72 g l-Chlor-3-(m-äthylphenoxy)-2-propanol und 18,1 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin. erhielt
man l-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)amino]-3-(m-äthylphenoxy)-2-propanol.
Das Hydrochlorid erhielt man wie oben, Fp. 129 bis 130 C nach Umkristallisieren
aus Acetonitril.
Aus 9,15 g 1 - Chlor - 3 - Im - isopropv!phenoxy)-2-propanol
und 14.5 g 3.4-Dimethoxyphenäthylamin erhielt man I - [(3.4 - Dimethoxyphenäthyliamino]-3
-(m -isopropylphenoxyl - 2 - propanol: Fp. 68 bi:.
69 C nach Umkristallisieren aus Isopropyläther.
Aus 12.12 j; i-mi-ten - Bui\ lpheiun) ι - 3 - chlor-2-propanol
und I,S.I g 3.4-Dimeilio\y phenatln l.tmin
erhielt man I -mi-ten.-Buiylphenoxy 1-3-[i3.4-diniethox\phenathsi(amino]-2-propanol:
Ip. 68 bis 7t) C nach Umkristallisieren au.s Lsoprop>
lather. ^
Aus 10.82 LL 1 - Chlor - 3 - im methox>
phenow ij-propanol und 18.1 g 3.4-D :nethowpheii:ith>
lamm erhielt man I - [|3.4 - Dimethox}phenäth>hamino]-3
- im - meltum phenoxy) - 2 - propanol. Das Monooxalatsai/
erhielt man durch Mischen aU.anolischer ic
Lösungen aquimolarer Mengen der freien Base und Oxal.-^ure und Sammeln des unlöslichen Produkten
Kp. I4S bis 150 C nach Umkristallisieren aus.:\thaiiol.
Aus S.S4 g 1 -Chlor-.'i-im-chlorpheno.w )-2-ρη>panol
und !4,5 g 3.4-Dimetliow phenäthx laniin erhielt ι λ
nan I -im -Chlorphenow )-3-[i3.4-dimeihox\plienath>llaiiiino]-2-propanol:
Fp. 82.5 bis 83.5 C nach I mknstaiiisiercn aus I>oprop\ lather.
Aus S.S4 μ 1-ChUir-3-ip-chlorpheno\\)-2-propanol
und 14.5 g 3.4-Diniethowph *näth>
lumin erhielt :o FiKi η Ι -ι ρ-Chlorphenole j- 3-[ι3.4 -dimeihowphen-.ith>liammo]-2-propanol;
l-'p. IOD bis K)I C nach
I !«kristallisieren aus Koprops lather.
Aus 10.s2 g 1 - Chlor - 3 - Ip - methowphenow i-2-propanol
und IS.! g 3.4-Dimetho\\phenäth}lamm :>
erhielt man I - [(3.4 - umieihowphenath} llamino)-3
-1 ρ - me;how phenow ι - 2 - propanol. Das Mono·
oxalatsalz erhielt man wie oben beschrieben. 1 ρ ) i~
bis 138 C nach Umkristallisieren aus Äthanol
Aus 8.84 g 1 -Chlor- 3 -io - chlorphenow )- 2 -pro- -,o
panol und 14".5 g 3.4-l)imethov} phenätln l.iniii erhielt
man i -io -Chlorphcno.w 1-3- [i3.4-dimctho\\phenaih\l|ammo]-2-propanol:
1-p SO.5 bis X 1.5 C nach
L mkristallisieren aus Isoprop_\ lather.
Aus 10.82 g I - Chlor - ; - (o - melhow phenow ι- ;<;
2-propanol und 18.1 g 3.4-Dimethox\plicnäth\lannn
erhielt man 1 - [|3.4 - Dimethowphenatlnllammo]-3 - io - methow phenow )- 2 - propanol Das Monooxalal
erhielt ma η wie oben beschrieben. Fp 149 bis
151 C nach Umkristallisieren aus Äthanol. 4„
Aus 11.52 g I -Chlor-3-(o-athox\phenoxj l-2-propanol
und 18.1 g 3.4-nimethox\phenäthylamin erhielt
man I -[l3.4-[)imethox>phcnäih>l|amino]-3-|o-äthox\
phenow )-2-propanoi. Das Fhdroehlorid erhielt
man wie oben beschrieben. Fp. 113 bis 1!4 C nach 4^
Umkristallisieren aus Acetonitril.
Aus 9.07g I-(o-AIIylphcno\>)-3-chlor-2-propanol
und '4.5 g 3.4-Diniethox>phenäthykimiii erhielt
man I -|o - All\lphenoxy|- 3 - (Ί3.4 -dimetho.x\phenath\l)amino]-2-propanol.
Fp 60 bis 67,5 C nach Umkristallisieren aus Isopropvlather.
Aus 42.2 g 1-Chlor-3-(o-cvanophenoxy)-2-propanol
und 72.4 g 3.4-Dimethoxyphenüthylamm erhielt
man ο -! 3 - [13.4 - DimethoxyphenäthyDamino] - 2 - hydroxypropoxyl-benzonitril.
Das Monooxalat erhielt man wie oben beschrieben. Fp. 125 bis 127 C nach
Umkristallisieren aus Äthanol.
Aus 42.2g 1-Chlor-3-(p-cyanophenoxy)-2-propanol
und 72.4 g 3.4-Dimethoxyphenäthylamin erhielt man p-;3-[(3.4-Dimethox>phenathyl)amino]-2-hy- 6ο
droxypropoxyl-benzonitril; Fp. 125 bis 126 C nach
Umkristallisieren aus Isoprop\lather.
Aus 26.4 g 1 - Chlor - 3 - Io - hydroxymethylphenow
l-2-propanol und 44.3 g 3.4-Dimethoxyphenäthylamin erhielt man o-!3-[l3.4-Dimethoxyphenath\l)- e5
amino] - 2 - hydrox\propoxy! - benzylalkohol. Das Monooxalat erhielt man wie oben beschrieben. Fp.
125 bis 127 C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Aus 22.S H I -|o-Acel\lpheno\_\)-3-chloi - 2-propanol
und 36.2 >\ 3.-i-L)imi:lho\yphenälh\lamin erhielt
man 2 -:3-[i3.4-Diinethox>phe:iath)llamiiio]-2-h\.
dro\>propo\> !-acetophenon. Das Monooxalai erhielt
man wie oben beschrieben. Fp. 145 bis 150 ( nach
Umkristallisieren aus Äthanol
Lin Gemisch aus 8.2 g 1.2-Upox\-3-m-lol>
low propan und 9.05 g 3.4-i)imetho\\phenäth\lamm wurde
I Stunde aul'95 bis HKl C erhitzt, abgekühlt und dann
mit Äther gerührt. Das unlösliche Produkt wurde abtiltriert.
Es war I-[(3.4-Diniethox\phenüth\liamino]-3-m-lol\lo\\-2-propanol.
Das Hvdrochlorid erhielt man durch Lösen der freien Base in lsoprop\ !alkohol
und Zusiahe eines geringen Überschusses Chlorwasserstoff
in Isoprops !alkohol. Das unlösliche Huirochlorid
wurde abliltrien. nut Äther gewaschen und üctrocknet. Fp. 137 bis 138 C nach Umkristallisieren
aus Acetonitril. Fin SaI/ der Weinsäure wurde erhallen
durch Vermischen \on älhanolischen Lösungen
äi.|uimolarer Mengen der freien Base und Weinsäure und Eindampfen des Gemisches zur Trockene
Nach dem oben angegebenen allgemeinen Verfahren wurden die folgenden weiteren Produkte
erhallen
.Aus 9 6 α 1.2-Epow -3-(p-acet\lphenox\ (propan
und 9.05 n 3.4 - Dimethowphenäthvlaniin erhielt
man -! -;3-[l3.4- Dimethoxyphenäthyl)amino]-2-h\- dro.wpropow !-acetophenon. Das Monooxalat erhielt
man durch \ emiischen älhanolischer Lösungen äquimolarer Mengen der freien Base und Oxalsäure.
Ip. 175 bis 176 C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Aus 9.6g 1.2-Epox>-3-(m-acetylphenoxy)propan
und 9.05 g 3.4-Dimethoxyphenäthylamin erhielt man
V -: 3 -1 (3.4- Dimethoxyphenathyl)amino] - 2 - hydroxypropoxyl-acctophenon.
Das Monooxaiat erhielt man wie oben beschrieben. Fp. 136 bis 138 C nach Umkristallisieren
aus Äthanol.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
1-Chlor-3-phenoxy-2-propanole (die auch als
1-Aryloxy-3-chlorpropan-2-ole bezeichnet werden
können) werden hergestellt aus den entsprechend substituierten Phenolen, überschüssigem Epichlorhydrin
und einer katalytischen Menge Piperidin oder Piperidinhydrochlorid nach dem Verfahren von
S t e ρ h e η s ο η in Journal of the Chemical Society, 1571 bis 1577 (1954). S. 1573. Nach diesem Verfahren
wurden z. B. die folcenden Verbindungen hergestellt:
1 - Chlor - 3 - (m - äthylphenoxy) - 2 - propanol,
Kp. 121 bis 124uCbei0,5mm,
1 - Chlor - 3 - (m - isopropylphenoxy) - 2 - propanol,
1 - Chlor - 3 - (m - isopropylphenoxy) - 2 - propanol,
Kp. 135 bis 136°C bei 1,2 mm,
1 - (m - tert. - Butylphenoxy) - 3 - chlor - 2 - propanol,
1 - (m - tert. - Butylphenoxy) - 3 - chlor - 2 - propanol,
Kp. 125 bis 1270C bei 0,15 mm,
I - Chlor - 3 - (o - cyanophenoxy) - 2 - propanol,
I - Chlor - 3 - (o - cyanophenoxy) - 2 - propanol,
Kp. 153 bis 155'C bei 0,15 mm,
1 - Chlor - 3 - (o - hydroxymethylphenoxy) - 2 - propanol. Kp. 135 bis 140" C bei 0.15 mm.
1 - (o - Acetylphenoxy) - 3 - chlor - 2 - propanol.
1 - Chlor - 3 - (o - hydroxymethylphenoxy) - 2 - propanol. Kp. 135 bis 140" C bei 0.15 mm.
1 - (o - Acetylphenoxy) - 3 - chlor - 2 - propanol.
Lp. 47 bis 48'C nach Umkristallisieren aus Isopropyläther.
l^-Epoxy-.i-phenoxypropane wurden hergestellt
ms den entsprechend substituierten Phenolen. Epi-■hlorhydrin
und überschüssigem Natriumhydroxid,
nach dem für 4-(2,3- lipoxypropoxy)acclanilid beschriebenen
Verfahren (C ro wl her et al. in Journal of Medicinal Chemistry, 14, 5! I bis 513 11971 J.
S. 512). Einige der nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen sind die folgenden:
U-Kpoxy-i-m-tolyloxypropan,
l.2-iipoxy-3-(p-acetylphenoxy)propan, Kp. 120
bis 122 C bei 0,15 mm,
1.2-l:poxy-3-(m-acetylphenoxy)propan. Kp. 112 bis 114 C bei 0.15 mm.
1.2-l:poxy-3-(m-acetylphenoxy)propan. Kp. 112 bis 114 C bei 0.15 mm.
609641/216
1/856
Claims (2)
- Patentansprüche: . I. H3.4-Dimeiho\\phen;ith_\Ianiino)-3-phenox\-2-propanole der FormelOH
VO-Ch1-CH-CR-NH-CH1-CH,-^OCH3in der I. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Cyano-, eine Hydroxj methyl-, eine Acetyl-, eine m-Alkylgruppe mil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine o-AIIylgruppe oder ein Chloratom bedeutet, und deren Säureadditionssalze. - 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 1-Halogen-3-phenoxy-2-propano! dtr FormelOH'■;—-O—CH,-CH-CH,-Haiin der Z die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet oder ein 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan der Formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20795471 | 1971-12-14 | ||
| US00207954A US3857891A (en) | 1971-12-14 | 1971-12-14 | New aminoalkanol compounds and methods for their production |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2259489A1 DE2259489A1 (de) | 1973-07-05 |
| DE2259489B2 DE2259489B2 (de) | 1976-02-26 |
| DE2259489C3 true DE2259489C3 (de) | 1976-10-07 |
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