DE1518443A1

DE1518443A1 - Neue substituierte 1,4-Benzodioxane,ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE1518443A1
Application number: DE19641518443
Authority: DE
Inventors: Shapero Maurice Edgware; Green Peter N
Original assignee: Ward Blenkinsop and Co Ltd
Current assignee: Ward Blenkinsop and Co Ltd
Priority date: 1963-06-20
Filing date: 1964-06-19
Publication date: 1969-07-03
Also published as: CH514577A; US3472874A; NL6407012A; GB1100960A; GB1096301A; BR6460194D0

Description

18. Dez. 1968 Ke/Kl

Ward Blenkinsop & Company Limited,

Fulton House, Empire Way, Wembley, Middlesex (England)

Neue substituierte 1,4-Benzodioxane, ihre Herstellung

und Verwendung

Die Erfindung betrifft pharmakologisch wertvolle 2-substituierte 1,4-Benzodioxane der allgemeinen Formel

CH₂NH(CH₂)_n— 0-^ ^f

in der die Reste R, R¹ und R" Wasserstoff- oder Halogenatome oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und η eine ganze Zahl von 2 bis ist, sowie deren saure Salze, beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Phosphate und saure Maleate.

Gemäß der Erfindung erfolgt die Herstellung dieser substituierten 1,4-Benzodioxane nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-monosubstituierte Methyl-1,4-Benzodioxane der allgemeinen Formel

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Neu

umsetzt mit Phenoxyalkylverbindungen der allgemeinen Formel

Z(CHg)_n-O

in denen R, R!, R" und η die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, wenn Z eine primäre Aminogruppe ist oder umgekehrt, die entstehenden Hydrohalogenide mit einem Säureakzeptor zersetzt und die freien Basen gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze Überführt.

Die Reaktion kann somit zwischen einem 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan und einem Phenoxyalkylhalogenid oder zwischen einem 2-Halogenmethy.l-l, 4-benzodioxan und einem primären Phenoxyalkylamin stattfinden. Diese Reaktionen führen beide zur Bildung eines Hydrohalogenids eines 2-substituierten 1,4-Benzodioxans. Dieses Hydrohalogenid kann anschließend durch Behandlung des rohen Produkts mit einem Säureakzeptor zersetzt werden. Vorzugsweise wird ein Akzeptor für anorganische Säuren verwendet und die Zersetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels für die freiwerdende Base durchgeführt. Die Basen können anschließend durch Destillation gereinigt werden. Nach Neutralisation mit einer Säure wird das entsprechende Salz der Base erhalten.

Zu den 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxanen, aus denen die neuen Verbindungen hergestellt werden können, gehören 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan, 2-Aminomethyl-5-chior-1,4-benzodioxan, 2-Aminomethyl-8-methyl-1,4-benzodioxan und 2-Aminomethyl-8-methoxy-1,4-benzodioxan.

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Di e Phenoxyalky!halogenide enthalten die Substituenten R^f und R" im Phenylring. Diese Substituenten können in beliebiger Stellung im Phenylring vorhanden sein. Beispielsweise kann ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlen-Stoffatomen oder ein Halogenatom in einer oder beiden o-Stellungen zur Qruppe X anwesend sein, oder ein solcher Substituent kann in einer o-Stellung zur Gruppe X und ein anderer gleicher oder verschiedener Substituent kann in p-Steilung zur Gruppe X anwesend sein.

Geeignete Phenoxyalkylhalogenide sind beispielsweise ß-Ehenoxyäthylchlorid und -bromid, ß-(2-Methylphenoxy)-äthylohlorid und -bromid, ß~(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl-Chlorid und -bromid, ß-(2-Methoxyphenoxy)äthylchlorid und -bromid, B-Phenoxy-n-butylchlorid und -bromid, ß-(2,6-Dimethoxyphenoxyjäthylci^orid und -bromid, γ-Phenoxypropylcnlorid und -bromid und ß-(4-Methoxyphenoxy)äthylchlorid und -bromid.

Als 2-Halogenmethyl-l,4-benzodioxane können beispielsweise 2-Chlormethyl-l,4-benzodioxan, 2-Brommethyl-l,4-Benzodioxan, 2-Chlormethyl-5-chlor-l,4-benzodioxan, 2-Chlormethyl-8-raethyl-l,4-benzodioxan und 2-Chlormethyl-8-methoxy-l,4-benzodioxan verwendet werden.

Die primären Phenoxyalkylamine können bei Verwendung der 2-Halogenmethyl-l,4-benzodioxane die Substituenten R¹ und R" in beliebigen Stellungen im Phenylring enthalten, und diese Substituenten können in der gleichen Weise, wie vorstehend im Zusammenhang mit den Phenoxyalkylhalogeniden beschrieben, angeordnet sein. Beispiele solcher Phenoxyalkylamine sind ß-Phenoxyäthylamin, ß-(2-Methoxyphenoxy)-äthylamin, ß-(2,6-Dimethoxyphenoxy)äthylamin, ß-(4-Methoxyphenoxy)äthylamin, γ-Phenoxypropylamin, ß-(2-Methylphenoxy) äthylamin und <£-Phenoxy-n-butylamin.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht als Hydrohalogenide herstellen, wenn die ausgewählten Reaktionskomponenten zusammen erhitzt werden. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, kann aber gegebenenfalls verwendet werden. Als Lösungsmittel eignen sich cyclische Äther, beispielsweise Dioxan. Die Reaktionsteilnehmer werden zweckmäßig in praktisch stöchiometrischen Mengen verwendet. Die Hydrohalogenide können zersetzt und die Basen in der beschriebenen Weise gereinigt werden.

Die neuen Verbindungen sind als Sedativa und Schlafmittel wirksam. Beispielsweise zeigte sich, daß sie Mäuse gegen die lethalen Wirkungen des Adrenalins schützen, wenn sie , oral verabfolgt werden. Besonders wirksam sind die Verbindungen, die einen Methoxysubstituenten in o-Stellung im Phenoxyring enthalten. Bei Ratten erwiesen sich die Verbindungen bei intravenöser, subkutaner odercraler Behandlung als ebenso wirksame Mittel zur Verhinderung der Blutdrucksteigerung,, die durch Reizung des Nervus SplanchnicuB oder durch Injektion von Adrenalin oder Nor-Adrenalin ausgelöst wird. Als wirksame Dosen bei Ratten wurden je nach Anwendungsart 0,1 bis 10,0 mg/kg festgestellt.

Bei Kaninchen, die bei Bewußtsein waren, verhinderten " subkutan gegebene Dosen von 2,5 bis 10 mg/kg Körperge-

wicht den Blutdruckanstieg, der sonst auf intravenöse Injektion von Nor-Adrenalin folgt.

Bei oraler Verabfolgung senken die Verbindungen Bluthochdruck bei Ratten, deren Blutdruck gesteigert war.

In einem Vergleichsversuch wurde 2-(2',6'-Dimethoxyphenoxyäthyl)aminomethyl-l,4-benzodioxan"verglichen mit dem bekannten 2-(Y-Methoxy-n-propyl)aminomethyl-8-methoxy-l,4-benzodioxan.

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Die Versuche wurden so durchgeführt, daß die Testlösungen in das Bauchfell der Versuchstiere injiziert wurden. Zur Anwendung kamen jeweils zwei wäßrige Lösungen die im einen Fall pro ml Lösungsmittel 10 bzw» 15 mg der neuen Verbindung ihres Hydrochloride, im anderen Fall 15 bzw. 25 mg der Vergleichssubstanz bzw. ihres Hydrochlorids enthielten. Das Volumen der Lösung, das Mäusen injiziert wurde, betrug 1 ml pro 100 g Körpergewicht.

Die Ergebnisse der Versuche hinsichtlich der Toxizität der Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben, aus der hervorgeht, daß die Vergleichssubstanz Λ etwas weniger toxisch ist.

Verbindung

Beispiel 2 123 mg/kg

Vergleichssubstanz I85 mg/kg

Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist aber ihre blutdrucksenkende Wirkung. Diese Wirkung wurde nunmehr unter Einsatz der Vergleichssubstanzen bei anästhesierten Ratten überprüft. Die Verbindungen wurden in Form einer wäßrigen Lösung als Hydrochlorid in.einer Menge von 0,5 mg pro ml verwendet, und zwar wurden sie Ratten intravenös in einer Menge von 0,02 ml Lösung pro 100 g Körpergewicht injiziert. Es wurde nicht nur die Blutdrucksenkung sondern auch die Dauer dieser Senkung beobachtet. Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuches sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:

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Verbindung

injizierte Menge Blutdruck- Dauer der mg/kg Körperge- Senkung Senkung in wicht % Minuten

Beispiel 3

Vergleichssubstanz

0,1 0,1

40

43

120 32

Hieraus ergibt sich, daß innerhalb der Fehlergrenzen der Versuche die Blutdrucksenkung bei den beiden Verbindungen etwa gleich war, während die Dauer der erzielten Blutdruckerniedrigung bei der neuen Verbindung viermal so groß war als die der Vergleichssubstanz. Hieraus folgt, daß die Substanzmenge, die zur Erzielung der beobachteten Blutdruckerniedrigung notwendig ist, klein ist im Vergleich zur letalen Dosis, so daß eine hohe Sicherheitsgrenze in beiden Fällen gegeben ist. wenn nur eine einzi- ge Injektion erforderlich ist; dies ändert sich jedoch erheblich, wenn eine Blutdruckserniedrigung für mehr als 30 Minuten erreicht werden soll, da in diesem Falle die bekannte Verbindung in der vierfachen Menge injiziert werden müßte, um die gleiche Wirkung wie die neue Verbindung zu erreichen.

Beispiel 1 2-Phenoxyäthylaminomethyl-1,4-benzodioxan

2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan (17 g) und Phenoxyäthylchlorid (7,83 g) wurden 4 Stunden am Rückflußkühler auf 150⁰C erhitzt und dann mit Chloroform (30 ml) und Kaliumcarbonat (7 g) in Wasser (20 ml) gemischt. Nach Entfernung der Chloroformschicht und zwei Extraktionen der wäßrigen Schicht mit Chloroform (je 10 ml) wurden die vereinigten Chloroformextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert. Durch Filtration und anschließende

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Destillation wurde das Produkt (Ausbeute 7g) als hellbraunes viskoses öl vom Siedepunkt 204° bis 208°C/l mm Hg erhalten.

Die Base wurde durch Zusatz von alkoholischem Chlorwasserstoff zu einer Ätherlösung der Base und Isolierung des sich abscheidenden Salzes in ein weißes Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222°/222°C umgewandelt.

Beispiel 2 2-(2'-Methoxyphenoxyäthyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan

17 g 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan und 9,j33 g 2-Methoxyphsnoxyäthylchlorid wurden 3 Stunden am Rückflußkühler auf 150⁰C erhitzt und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, Das in einer Ausbeute von 7*9 S anfallende Produkt wurde als ^laßgelbes, sehr viskoses öl erhalten, das später erstarrte (Siedepunkt 220° bis 222°C/1 mm Hg).

Die Base ließ sich leicht auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in ein weißes Hydroohlorid vom Schmelzpunkt C umwandeln.

Beispiel 3

2-(2',6'-Dirnethoxyphenoxyäthyl)aminomethyl-l,4-benzodioxan

2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan (17 3) und 2,6-Dimethoxyphenoxy äthylchlorid (10,8 g) wurden 2 Stunden auf l60°C erhitzt und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt war ein gelbes, sehr viskoses öl (10 g) vom Siedepunkt 2^4° bis 238⁰C/1 mm Hg.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ließ sich die Base leicht in ein weißes Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 134°/135°C umwandeln.

Beispiel 4 2-(4'"Phenoxybutyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan

17 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan und 11,5 S 4-Phenoxybutylchlorid wurden 2 Stunden am Rückflußktihler auf 150⁰C erhitzt und auf die in Beispiel 1 beschriebene_t Weise aufgearbeitet. Als Produkt wurden 6,1 g eines blaßgelben Öls vom Siedepunkt 218 bis 220°C/l mm Hg erhalten.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ließ sich die Base leicht in ein weißes Hydroohlorid vom Schmelzpunkt 153°/154⁰C umwandeln,

Beispiel 5
2-(3'-Phenoxypropyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan

17 g ß-Aminomei-.hyl-l^^-benzodioxan wurden mit 10,8 g ^-Phenoxyprop.yj-bromld gemischt und 2 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Das Produkt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert und ergab nach Destillation ein farbloses, hochviskoses öl (9>J5 g) vom Siedepunkt 212° bis 2l8°C/l,5 mm Hg. Das Hydrochlorid wurde als weißer, kristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt l8^^o/l85°C erhalten.

Beispiel 6 2-(4'-Methoxyphenoxyäthyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan

17 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan und 9,32 g 4-Methoxyphenoxyäthylchlorid wurden gemischt und 3 Stunden am RückflußkUhler auf 150⁰C erhitzt. Das Produkt wurde dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet und als blaßgelbes, viskoses öl vom Siedepunkt 224°bis 228°C/l mm Hg isoliert, das bei Abkühlung erstarrte. Das Hydrochlorid wurde als weißer kristalliner Peststoff vom Schmelzpunkt 206°/207°C erhalten.

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Beispiel 7 2-(3'-Methoxyphenoxyäthyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan

2-Aminomethyl-1,4-benzodloxan (17 g) und 3-Methoxyphenoxyäthylchlorid (9,33 g) wurden 3 Stunden auf 150⁰C erhitzt und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt (Ausbeute 9,4 g) wurde als blaßgelbes, sehr viskoses öl vom Siedepunkt 232° bis 238°C/l mm Hg erhalten.

Die Base ließ sich auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise leicht in ein weißes Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 157°/ 158⁰C umwandeln.

Beispiel 8 2-(2'-Methylphenoxyäthyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan

2-Aminomethyl-1,²J--benzodioxan (13,2 g) und 2-Methylphenoxyäthylchlorid (6,8 g) wurden 3 Stunden auf 150⁰C erhitzt und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Als Produkt wurde ein blaßgelbes, sehr viskoses öl vom Siedepunkt 222° bis 228°C/2 mm Hg erhalten. (Ausbeute 7,2 g).

Die Base ließ sich auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise leicht in ein weißes Hydrochlorid vom Schmelzpunkt l68°/ 169⁰C umwandeln.

Beispiel 9 2-(4'-Chlorphenoxyäthyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan

2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan (17,0 g) und 4-Chlorphenoxyäthylchlorid (9,56 g) wurden 3 Stunden auf 150°Cerhitzt und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Als Produkt wurde ein blaßgelbes viskoses öl vom Siedepunkt 235° bis 239°C/l mm Hg erhalten. (Ausbeute 9*5 g)

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- ίο ··

Die Base ließ sich auf dia in Beispiel 1 besah.;·, iebene
Weise leicht- in sin weißes Hydrochloric! umwandeln.

BeisßiejLJLO

2-Methoxyphenoxyäti.f^rlamin (17 g) und ^-Chlor^atliyl^l,^-
benzodioxan (9,22 g) wurden 3 Stunden auf 150°C erhitzt
und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt (Ausbeute 8*^π g) \rvrae als blaßgelbes, sehr viskoses öl vom Siedepunkt 2^' ' üis S27°C/2 mm H^ erhalten.

Die Base wurde in ein weißes Hydrochlorid umgewandelt, das sich als identisch mit dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen erwies.

9 Ü 9 8 2 7 / 1 5 8 1 ORfGfNAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche

CH₂NH (CH₂) _n-

in der die Reste R, R¹ und R" Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen : bedeuten unö ^ eine garue Zahl von 2 bis 6 ist, sowie " deren saure r'lze.
2.) 2-Phenoxyäth--"lafflj.noine thyl-1,4-benzodioxan und sein Hydrochlorid.
3.) 2-(2'-Methoxyphenoxyäthyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan und sein Hydrochlorid.
4.) 2-(2',6'-Dimethoxyphenoxyäthyl)aminomethyi-1,4-benzodioxan und sein Hydrochlorid.
5.) 2-(4'-Phenoxybutyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan und sein Hydrochlorid.
6.) 2-(3'-Phenoxypropyljaminomethyl-l,4-benzodioxan und sein Hydrochloric.
7.) 2-(4'-Methoxyphenoxyäthyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan und sein Hydrochlorid.
8.) 2-(3'-Methoxyphenoxyäthyl)aminomethyl-l,4-benzodioxan und sein Hydrochlorid.

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2U3 Unterlagen r ■: ■>* ■■ Nr ι sä 3 +* Änderung«*, v. 4.9.1967, _ßA£) ORIGINAL

I518U3
9·) 2-(2^l-Methylphenoxyäthyl)aminomethyl-l,4-benzodioxan und sein Hydrochlorid.
10.) 2-(4'-Chlorphenoxyäthyl)aminomethyl-l_i4-benzodioxan und sein Hydrochlorid.
11·) Pharmazeutische Mittel, insbesondere Sedativa und Schlafmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10.
12.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch

1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-monosubsti- * 10 tuierte Methyl-1,4-Benzodioxane der allgemeinen Formel

umsetzt mit Phenoxyalkylverbindungen der allgemeinen Formel

R¹

in denen R, R¹, R" und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, wenn Z eine primäre Aminogruppe ist oder umgekehrt, die entstehenden Hydrohalogenide mit einem Säureakzeptor zersetzt und die freien Basen gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

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