DD208618A5

DD208618A5 - Verfahren zur herstellung von ergotderivaten

Info

Publication number: DD208618A5
Application number: DD24589082A
Authority: DD
Inventors: Guenter Neef; Ulrich Eder; Gerhard Sauer; Gerhard Ast; Gertrud Schroeder
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1981-12-18
Filing date: 1982-12-13
Publication date: 1984-04-04
Also published as: EP0082805A2; DK558582A; YU254782A; RO85313A; AU9147382A; GR78418B; RO85313B; ES8307801A1; EP0082805A3; ES517830A0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergotderivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit blutdrucksteigernder Wirkung. Erfindungsgemaess werden Ergotderivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: C tief 9...C tief 10 eine CC-Einfach- oder C=C-Doppelbindung, R hoch 2 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R hoch 6 C tief 1-4-Alkyl und X C tief 1-4-Alkyl, C tief 1-4-Alkoxy, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, NH tief 2 u.a.

Description

"' ' AP C07D/245 B90/0

245890 0 61536 11

27.4.83

Verfahren zur Herstellung von Ergotderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergotderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit blutdrucksteigernder Wirkung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bekanntermaßen sind Anilide der Lysergsäure und der 9*10-Dihydrolysergsäure wertvolle Pharmazeutika. Aus der US-PS 4 101 552 sind eine Reihe von Lysergsäure- und von 9.1O-Dihydrolysergsäurederivaten bekannt, die antihypertensiv auf den Blutdruck wirken. Von substituierten Aniliden der Lysergsäure und der 9.10-Dihydrolysergsäure ist aus der US-PS 3 904 633 bekannt, daß diese eine Anti-serotdnin-Wirkung, eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem oder eine anti-depressive Wirkung ähnlich der von tricyclischen Antidepressiva haben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Ergotderivaten mit neuem pharmakologischem Wirkungsspektrum.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·

-L MiIHO 2 0 ·:. Π ti.-; '

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61 536 11 27.4.83

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I·

CO-NH-

Ci'),

bei denen 0».».C^_Q eine C-C-Einfachbindung und

X Wasserstoff oder ^ständiges Halogen bedeutet, eine antihypotone Wirksamkeit zeigen·

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-P-

Insbesondere zeigen das 6-Me thy1-ergo1in-8ß-carbonsäureanilid und das o-Methyl-ergolin-Sß-carbonsaure-i^-fluoranilid) im Untersuchungsmodell von Timmermanns (Timmermanns,P.D.M. W.M. , kwa, H.Y. u. Van Zwieten, P.A., Naunyn-Schmiedebergs Arch.

Pharmacol. 310(1979)189-193) an der despinalisierten Ratte eine Steigerung des mittleren arteriellen Blutdrucks, des peripheren Gefaßwiderstands und des Herzminutenvolumens.

Für die Versuche wurden normotone, männliche Ratten mit einem Gewicht von 280-320 g verwendet. Die Tiere wurden decerbiert,entmarkt, beidseitig vagotomiert und mit einem Kleintierbeatmungsgerät beatmet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Tieren intravenös verabreicht (Dosis: 0,1 und 1,0 mg/kg). Der Blutdruck wurde über einen Katheter in der A. femoralis blutig gemessen und die Herzfrequenz anhand eines mitgeschriebenen Elektrokardiogramms bestimmt (Ableitung A nach Spoerri, H.,Arch. Wiss.Prakt. Tierheilkunde 7^(19k^li) 1-57). Das Herzminutenvolumen wurde nach der Kälteverdünnungsmethode ermittelt (Mannesmann, G. u. Müller, B., J. Pharmacol. Meth. k_ (1980) 11-18).

Hierzu wurde den Tieren ein Katheter zur Injektion der Kältelösung in der rechten V. jugularis und ein Thermistor in der Bauchaorta plaziert. Der periphere Gefäßwiderstand wurde nach folgender Formel bestimmt:

⁶ * ^PM , wobei P_M

V (ml/min/100 g KG) m

den mittleren arteriellen Blutdruck und V_m das Herzminutenvolumen darstellen.

Die untersuchten Verbindungen zeigten in beiden untersuchten Dosierungen deutliche blutdrucksteigernde Effekte, die mit einer Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes und des Herz-

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m 1 η u t. e η ν ο 1 u m e η s ei η hergingen. Nach Verabreichung der Dosis von I mg/kg dieser Verbindungen war nach einer 1/2 b i s e iner Stunde nach Injektion noch eine Blutdruckerhöhung vorhanden, die 10 0 % über dem Ausgangswert lag. Die Herzfrequenz wurde nicht beeinflußt. Die gefundenen Effekte lassen sich durch a^Rezeptorenblocker wie Prazosin dosisabhängig antagonisieren.

Beide Verbindungen eignen sich somit als Arzneimittel zur Therapie des Hypotonus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden der Galen i k zur Herstellung von Arzneimitteln für die orale Applikation verwendet. Sie werden hierzu entweder in freier Form als Base oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes in z.B. Säften, Sirupen, Dragees, Tabletten oder Kapseln gegebenenfalls in Verbindung mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerst of fen zur Anwendung gebracht. (Die Säureadditionssalze, werden durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure wie z.B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure erhalten und anschließend durch Umkristal1 isation und/oder Chromatographie gereinigt).

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen im Bereich von 5-100 mg/Tag und eine Dosierungsform enthält 1-20 mg Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, die sowohl neue als auch bekannte Verbindungen umfaßt.

Die bekannten Verfahren (DE AS 28 02 023, US PS 3 90M 633, US PS l\ 101 552 und DE PS 659 085) gehen von einer Lysergsäure der allgemeinen Formel

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R² = H, Br, Cl

aus, die zunächst in ein reaktives, funktione1les Derivat, wie Säurechlorid, Säureazid oder gemischtes Anhydrid überführt wird, das anschließend mit einem entsprechend substituierten Anilin zum gewünschten Anilid zur Reaktion gebracht wird.

Die bekannten Verfahren lassen sich im allgemeinen gut auf die 9.1O-Dihydro Iysergsäure anwenden, versagen jedoch häufig bei der Lysergsäure selbst, wie bereits W.L. Garbrecht, J.Org.Chern. 2_4_ , 368 (1959) in einer vergleichenden Untersuchung feststellt.

Die thermische und chemische Instabilität der Lysergsäure führt dazu, daß die bekannten Verfahren zu Herstellung von Lysergsäure-ani1iden zumeist mit schlechten chemischen Ausbeuten verlaufen und selbst in den Fällen, in denen gute chemische Ausbeuten erzielt werden, führen Reaktions- und/oder Aufarbeitungsbedingungen zu einer Isomerisierung an C-8 des Molekülgerüsts, wobei Gemische von Lysergsäure-ani1 id und Isolysergsäure-ani1 id erhalten werden. Die Trennung der Isomeren ist zwar im allgemeinen möglich, jedoch mindert sich dadurch die Ausbeute an gewünschtem Produkt.

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Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von Aniliden in der Ergolinreihe zu finden, das in hoher Ausbeute stereospezifisch die gewünschten Anilide liefert.

Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von Lys· e rgsäur e-es t e r η der allgemeinen Formel II

COOR

(II),

worin

C_n...

C _Q eine CC-Einfach- oder C=C-Doppe!bindung, R Methyl oder Ethyl, 2

Wasserstoff, Chlor oder Brom und C .-Alkyl bedeuten,

mit dem Reaktions produkt der Umsetzung von äquimolaren Mengen Trimethylaluminium und Anilin oder einen Anilinderivat der allgemeinen Formel

H₂N-

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worin

X C₁ ,-Alkyl, C „-Alkoxy, Wasserstoff, Fluor, Chlor,

1. - <J 1-4

Brom, NH._} , NHR¹ (R' = C .-Alkyl und -Acyl), NR¹R'¹ (R' = C.-Alkyl und C₁₄-Acyl; R¹¹ = . C ^~

Alkyl und R' und R'' gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, in welchem eine CH- bzw. CH-Gruppe durch N, 0 oder S substituiert sein kann), und SR'¹¹ (R¹¹' = C ^-Alkyl und Phenyl) bedeuten, wobei ein Intermediat der al1gemeinen Formel

(CH) AL-NH-3

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wöbe .1

X die oben angegebene Bedeutung hat, gebildet wird, in einem inerten Lösungsmittel die gewünschten Anilide der Formel I gebildet werden.

"5 Die Umsetzung wird im Temperaturbereich von 0-'40⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Alkyl bzw. Alkoxy mit 1-¹I C-Atomen leitet sich von Alkanen wie Methan, Ethan, Propan, i-Propan und Butan ab.

Acyl mit 1-4 C-Atomen leitet sich von aliphatischen Carbonsäuren, wie z.B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und VaIeriansäure, ab.

Falls die Substituenten R¹ und R'' gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, sind damit Gruppen gemeint wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl und Piper idyl. Im Fall der Substitution einer CH- bzw. CH -Gruppe durch ein 0-, S- oder N-Atom sind Gruppen wie beispielsweise Irnidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Isothiazolindinyl gemeint.

Das erfindungsgernäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man Trimethylal_uminium in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung mit dem Anilin bzw. dem Anilinderivat umsetzt und anschließend den Lysergsäure-ester langsam zugibt.

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Als Lösungsmittel seien neben Toluol genannt Benzol, Hexan und Methylenchlorid.

Zweckmäßig ist das Arbeiten unter Schutzgas, wie z.B. unter Stickstoff- oder Argonatmosphäre.

Nach der Umsetzung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wobei man wahlweise die freie Base oder ein Salz der freien Base erhält. Als Salz kommt insbesondere das Salz der Weinsäure in Frage. Geeignet sind aber auch andere Säuren, z.B. phosphorige Säuren, wie Chlorwaseerstoffsäure, Essigsäure, Benzoleulfonsäure und Maleinsäure.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in seiner einfachen Handhabung von Reaktion und Aufarbeitung, in der hohen chemischen Ausbeute und vor allem in der überraschenden Tatsache, daß bei der Umsetzung der Lysergsäure-ester keine Isomerisierung auftritt, d.h., daß Isolysergsäure-anilide als unerwünschte Nebenprodukte nicht gebildet werden.

Diese Feststellung ist keineswegs selbstverständlich, wenn man bedenkt, daß Trimethylaluminium und davon abgeleitete Derivate als hochwirksame Lewisaäuren Verwendung finden. So hätte der Lewissäure-Charakter der Verbindungen der Formel II kaum erwarten lassen, daß die Umsetzung von Lysergsäure-estern unter Konfigurationi erhalt verlaufen würde. Auch die hohen chemischen Auebeuten sind für den Fachmann überraschend, da das Ergolingerüst weitere Gruppierungen aufweist (N-I, C-3, N-6), die mit einer Lewissäure in Wechselwirkung treten könnten.

245 890 Ο-?- ⁶¹»₆

Ausführungsbeispiel

Das folgende Beispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:

Beispiel

Zu 16,7 nil einer 10%igen Lösung von Triniethylaluminium (19,2 mmol) in Toluol tropft man unter Eiswasseridiülung und Argonbegasung 1,83 ial 4—Fluoranilin in 10 ml Toluol. Anschließend rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt danach tropfenweise eine Lösung von 2,72 g (9,6 mmol) Lysergsäuremethylester in 20 ml Toluol und ?0 ml Methylenchlorid hinzu. Die Reaktionslösung wird dann noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch kann auf zwei Wegen aufgearbeitet werden·

Variante As

Unter Eiswasserkühlung wird überschüssiges Reagenz durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Viasser zerstört. Die Reaktionslösung wird danach mit 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol verdünnt, über Celite filtriert und das Piltrat eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester/Diisopropylether erhält man 3135 g Lysergsäure~pfluoranilid (96,2 %) vom Schmelzpunkt 203 bis 206 ⁰C (Zersetzung).

Variante B:

Zur Reaktionslösung gibt man portionsweise 8,5g festes Natriumfluorid bei Raumtemperatur hinzu, rührt weitere

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- ΐυ -

30 Minuten, filtriert über Celite, wäscht den Filterrückstand mit Methylenchlorid und engt das Filtrat ein. Das so erhaltene Rohprodukt ward in ca. 20 ml Methanol gelöst, mit 1,0 g 1( + )-Weinsäure versetzt und über Nacht bei -5 C zur Kristallisation belassen. Man erhält k,k g (89,2 %) Lysergsäure-p-fluoranilid als Hydrogentartrat vom Schmelzpunkt 152 1.55 C (Zersetzung).

Analog werden hergestellt:

a) Lysergsäure-(3-fluoranilid), Hydrogentartrat, Fp. Ikk-lk^ °C (Zersetzung), Ausbeute 91 %

b) Lysergsäure-Ci-methoxyanilid), Hydrogentartrat, Fp. I55-I58 °C (Zersetzung), Ausbeute 100 %

c) 6-Methyl-ergolin-eß-carbonaäure-(k-methylanilid), Fp. 2'il-2^/i4 °C, Ausbeute 95 %

d) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(2-aminoanilid), Fp. 2^9-253 ⁰C₁ Ausbeute 85 %

e) 6-Me thyl-ergolin-Sß-carbonsäureanilid, Fp. 231 °C, Ausbeute 100 %

f) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(2.6-dichioranilid) , Fp. 262 °C (Zersetzung), Ausbeute 86 %

g) 6-Methyl-ergolin-Sß-carbonsäure- Ct-fluoranilid) , Fp. 251-255 °C, Ausbeute 98 %

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ι ι -

h) 6-Methyl-ergolin-ßß-carbonaäure-(4-chloranilid), Fp. 2^7-251 °C, Ausbeute 100 %

i) N-9♦1O-Dihydrolysergyl-m-amino-benzoesäurediethylamid, Fp. 138-l4l °C, Ausbeute 97 %

j) 6-Methy1-ergolin-8ß-carbonsäure-(3-trifluormethylanilid), Fp. 130 °C, Ausbeute 88 %

k) 9·10-Didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolin-carbonsäure (k-fluoranilid), Hydrogentartrat, Fp. 138-1^2 °C (Zersetzung), Ausbeute 92 54

1) 2-Chlor-lysergsäure- ('t-cnethoxyanilid) , Hydrogentartrat, Fp. 1^6-1^8 °C, Ausbeute 87 %

Claims

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61 536 27.4.83

Erf indung s an sprucli

1. Verfahren zur Herstellung von Ergotderivaten der allgemeinen Formel I

CO-NH

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13 - 61 536 11

worin Cn,«»C^q eine GC-Einfach- oder C=C-Doppe!bindung, R Wasserstoff, Chlor oder Brom,
E⁶ C₁ ^₄-Alkyl und

X C,, ^-Alkyl, C^ .-Alkoxy, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, NH₂, MR¹ (R¹ = C^-Alkyl und -Acyl), ITO¹R" (R¹ = C₁_₄~Alkyl und C^-Acyl, R" = C^-Alkyl und R¹ und R" gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, in welchem eine GHp- bzw. CH-Gruppe durch N, O oder S substituiert sein kann) , und SR" · (R" · = C^^-Alkyl und Phenyl) bedeuten,

gekennzeichnet dadurch, daß man entsprechende Lysergsäureester der allgemeinen Formel II

COOR

(ID,

worin Cqj^j.

R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R für Methyl oder Ethyl steht,

mit dem Reaktionsprodukt der Umsetzung von äquimolaren ,Mengen Trimethylaluminium und Anilin oder einem Anilinderivat der allgemeinen Formel

2/15890 0 -

61 536 11 27o4.83

worin X die oben angegebene Bedeutung hat, wobei ein Intermediat der allgemeinen Formel

gebildet wird,

in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.