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Neue Ergotanilide,
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ihre Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft
den Gegenstand der Patentansprüche.
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Bekanntermaßen sind Anilide der Lysergsäure und der 9.10-Dihydrolysergsäure
wertvolle Pharmazeutika.
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Aus der US PS PS 4.101.552 sind eine Reihe von Lysergsäure-und von
9.10-Dihydrolysergsäurederivaten bekannt, die antihypertensiv auf den Blutdruck
wirken. Von substituierten Aniliden der Lysergsäure und der 9.10-Dihydrolysergsäure
ist aus der US PS 3,504,633 bekannt, daß diese eine Anti-serotonin-Wirkung, eine
depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem oder eine anti-depressive Wirkung
ähnlich der von tricyclischen Antidepressiva haben.
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Es wurde nun überraschender Weise gefunden, daß die Verbindungen der
Formel I
bei denen C9.....C10 eine C-C-Einfachbindung 10 iind X Wasserstofi der 4-ständiges
Halogen bedeutet, eine antihypotone Wirksamkeit zeigen.
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Insbesondere zeigen das 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäureanilid und
das 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-fluoranilid) im Untersuchungsmodell von Timmermanns
(Timmermanns,P.B.M.W.M.
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Kwa, H.Y. u. Van Zwieten, P.A., Naunyn-Schmiedebergs Arch.
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Pharmacol. 310(1979)189-193) an der despinalisierten Ratte eine Steigerung
des mittleren arteriellen Blutdrucks, des peripheren Gefäßwiderstands und des Herzminutenvolumens.
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Für die Versuche wurden normotone, männliche Ratten mit einem Gewicht
von 280-320 g verwendet. Die Tiere wurden decerbiert, entmarkt, beidseitig vagotomiert
und mit einem Kleintierbeatmungsgerät beatmet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden an Tieren intravenös verabreicht (Dosis: 0,1 und 1,0 mg/kg). Der Blutdruck
wurde über einen Katheter in der A. femoralis blutig gemessen und die Herzfrequenz
anhand eines mitgeschriebenen Elektrokardiogramms bestimmt (Ableitung A nach Spoerri,
H., Arch.Wiss.Prakt. Tierheilkunde 79(1944) 1-57).
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Das Herzminutenvolumen wurde nach der Kälteverdünnungsmethode ermittelt
(Mannesmann, G. u. Müller, B. , J. Pharmacol.
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Meth. 4 (1980) 11-18).
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Hierzu wurde den Tieren ein Katheter zur Injektion der Kältelösung
in der rechten V. jugularis und ein Thermistor in der Bauchaorta plaziert. Der periphere
Gefäßwiderstand wurde nach folgender Formel bestimmt: 6 x M wobei P V (ml/min/100
g KC) M m den mittleren arteriellen Blutdruck und Vm das Herzminutenvolumen darstellen.
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Die untersuchten Verbindungen zeigten in beiden untersuchten Dosierungen
deutliche blutdrucksteigernde Effekte, die mit einer Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes
und des Herz-
minutenvolumens einhergingen. Nach Verabreichung der
Dosis von 1 mg/kg dieser Verbindungen war nach einer 1/2 bis einer Stunde nach Injektion
noch eine Blutdruckerhöhung vorhanden, die 100 % über dem Ausgangswert lag.
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Die Herzfrequenz wurde nicht beeinflußt. Die gefundenen Effekte lassen
sich durch al-Rezeptorenblocker wie Prazosin dosisabhängig antagonisieren.
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Beide Verbindungen eignen sich somit als Arzneimittel zur Therapie
des Hypotonus.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden
der Galenik zur Herstellung von Arzneimitteln für die orale Applikation verwendet.
Sie werden hierzu entweder in freier Form als Base oder in Form eines physiologisch
verträglichen Säureadditionssalzes in z.B. Säften, Sirupen, Dragees, Tabletten oder
Kapseln gegebenenfalls in Verbindung mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen
zur Anwendung gebracht. (Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der freien
Base mit einer Säure wie z.B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure erhalten und
anschließend durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt).
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Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen
im Bereich von 5-100 mg/Tag und eine Dosierungsform enthält 1-20 mg Wirkstoff.
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Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues Verfahren zur Herstellung
er f ndungsgcmäßcn Verbindungen der Formel I, die sowohl neue als auch bekannte
Verbindungen umfaßt.
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Die bekannten Verfahren (DE AS 28 02 023, US PS 3 904 633, US PS 4
101 552 und DE PS 659 085) gehen von einer Lysergsäure der allgemeinen Formel
C1~4 C, -Alkyl R2 r H, Br, C1 atis, die zunächst in ein reaktives, funktionelles
Derivat, wie Säurechlorid, Säureazid oder gemischtes Anhydrid überführt wird, das
anschließend mit einem entsprechend substituierten Anilin zum gewünschten Anilid
zur Reaktion gebracht wird.
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Die bekannten Verfahren lassen sich im allgemeinen gut auf die 9.10-Dihydrolysergsäure
anwenden, versagen jedoch häufig bei der Lys.ergsäure selbst, wie bereits W.L. Garbrecht,
J.Org.Chem. 24 , 368 (1959) in einer vergleichenden Untersuchung feststellt.
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Die thermische und chemische Instabilität der Lysergsäure führt dazu,
daß die bekannten Verfahren zu Herstellung von Lysergsäure-aniliden zumeist mit
schlechten chemischen Ausbeuten verlaufen und selbst in den Fällen, in denen gute
chemische Ausbeuten erzielt werden, führen Reaktions- und/oder Aufarbeitungsbedingungen
zu einer Isomerisierung an C-8 des Molekülgerüsts, wobei Gemische von Lysergsäure-anilid
und Isolysergsäure-anilid erhalten werden. Die Trennung der Isomeren ist zwar im
allgemeinen möglich, jedoch mindert sich dadurch die Ausbeute an gewünschtem Produkt.
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Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von Aniliden
in der Ergolinreihe zu finden, das in hoher Ausbeute stereospezifisch die gewünschten
Anilide liefert.
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Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von Lysergsäure-estern
der allgemeinen Formel II
worin C9 C10 eine CC-Einfach- oder C=C-Doppelbindung, R Methyl oder Ethyl, R 2 Wasserstoff,
Chlor oder Brom und R6 C1-4-Alkyl bedeuten, mit dem Reaktionsprodukt der Umsetzung
von äquimolaren Mengen Trimethylaluminium und Anilin oder einen Anilinderivat der
allgemeinen Formel
worin X C1-4-Alkyl, C1 4-Alkoxy, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
NH2, NHR' (R' = C1-4-Alkyl und -Acyl), NR'R' (R' = C1-4 4-Alkyl und C1-4-Acyl; R'
= C1-4-Alkyl und R' und R'' gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder
ungesättigten heterocyclischen Ring, in welchem eine CH2 - bzw. CH-Gruppe durch
N., 0 oder S substituiert sein kann), und SR''' (R''' = C1-4-Alkyl und Phenyl) bedeuten,
wobei ein Intermediat der allgemeinen Formel (CH)2AL-NH-3
wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, gebildet wird, in einem
inerten Lösungsmittel die gewünschten Anilide der Formel 111 gebildet werden.
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Die Umsetzung wird im Temperaturbereich von O-40°C7 vorzugsweise bei
Raumtemperatur durchgeführt.
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Alkyl bzw. Alkoxy mit 1-4 C-Atomen leitet sich von Alkanen wie Methan,
Ethan, Propan, i-Propan und Butan ab.
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Acyl mit 1-4 C-Atomen leitet sich von aliphatischen Carbonsäuren,
wie z.B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Valeriansäure, ab.
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Falls die Substituenten R' und R' gemeinsam einen gesättigten oder
ungesättigten Ring bilden, sind damit Gruppen gemeint wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolidinyl,
Pyridyl und Piperidyl. Im Fall der Substitution einer CH- bzw. CH -Gruppe durch
ein 0-, S- oder N-Atom sind 2 Gruppen wie beispielsweise Imidazolyl, Pyrazolyl,
Pyrazinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl,
Morpholinyl und Isothiazolirdinyl gemeint.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man Trimethylallaminium
in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung mit dem Anilin bzw. dem Anilinderivat
umsetzt und anschließend den Lysergsäure-ester langsam zugibt.
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Als Lösungsmittel seien neben Toluol genannt Benzol, Hexan und Methylenchlorid.
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Zweckmäßig ist das Arbeiten unter Schutzgas, wie z.B.
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unter Stickstoff- oder Argonatmosphäre.
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Nach der Umsgetzung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das
Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wobei man wahlweise die freie Base oder ein Salz
der freien Base erhält. Als Salz kommt insbesondere das Salz der Weinsäure in Frage.
Geeignet sind aber auch andere Säuren, z.B. phosphorige Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Essigsäure, Benzolsulfonsäure und Naleinsäure.
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Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in seiner einfachen
Handhabung von Reaktion und Aufarbeitung, in der hohen chemischen Ausbeute und vor
allem in der überraschenden Tatsache, daß bei der Ulsetzung der Lysergsäure-ester
kein. Isomerisierung auftritt, d.h., daß Isolysergsäure-anilide als unerwünscht
Nebenprodukte nicht gebildet werden.
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Diese Feststellung ist keineswegs selbstverständlich, wenn man bedenkt,
daß Trimethylaluminium und davon abgeleitete Derivate als hochwirksame Lewissäuren
Verwendung finden. So hätte der Lewissäure-Charakter der Verbindungen der Formel
II kaum erwarten lassen, daß die Umsetzung von Lysergsäure-estern unter Konfigurationserhalt
verlaufen würde. Auch die hohen chemischen Ausbeuten sind für den Fachmann überraschend,
da das Ergolingerüst weitere Gruppierungen aufweist (N-l, C-3, N-6), die mit einer
Lewissäure in Wechselwirkung treten könnten.
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Das folgende Beispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
Beispiel Zu 16,7 ml einer 10 eigen Lösung von Trimethylaluminium (19,2 znmol) in
Toluol tropft man unter Eiswasserkühlung und Argonbegasung 1,83 ml 4-Fluoranilin
in 10 ml Toluol. Anschließend rührt man 30 Minuten.
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bei Raumtemperatur und gibt danach tropfenweise ino Lösung von 2,72
g (9,6 mmol) Lysergsäuremethylester in 20 ml Toluol und 20 ml Methylenchlorid hinzu.
Die Reaktionslösung wird dann noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Das Reaktionsgemisch kann auf zwei Wege aufgearbeitet werden.
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Variante A: Unter Eiswasserkühlung wird überschüssiges Reagenz durch
tropfenweise Zugabe von 10 ml Wasser zerstört.
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Die Reaktionslösung wird danach mit 50 ml Methylenchlorid und 50 ml
Methanol verdünnt, über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Nach Umkristallisation
des Rückstands aus Essigester/Diisopropylether erhält man 3,35 g Lysergsäure-p-fluoranilid
(96,2 %) vom Schmelzpunkt 203-206 OC (Zersetzung).
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Variante B: Zur Reaktionlösung gibt man portionsweise 8,5 g festes
Natriumfluorid bei Raumtemperatur hinzu, rührt weitere
30 Minuten,
filtriert über Celite, wäscht den Filterrückstand mit Methylenchlorid und engt das
Filtrat ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird in ca. 20 mi Methanol gelöst, mit
1,0 g l(+)-Weinsäure versetzt und über Nacht bei -5°C zur Kristallisation belassen.
Man erhält 4,4 g (89,2 X) Lysergsäure-p-fluoranilid als Hydrogentartrat vom Schmelzpunkt
152 -155 °C (Zersetzung) Analog werden hergestellt: a) Lysergsäure-(3-fluoranilid),
Hydrogentartrat, Fp. 144-149 °C (Zersetzung), Ausbeute 91 X b) Lysergsäure-(4-methoxyanilid),
Hydrogentartrat, Fp. 155-158 °C (Zersetzung), Ausbeute 100 X c) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbon-äure-(4-methylanilid),
Fp. 241-244 OC, Ausbeute 95 %.
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d) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbönsäure-(2-aminoanilid), Fp. 249-253 OC,
Ausbeute 85 X e) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäureanilid, Fp. 231 QC; Ausbeute 100
% f) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(2.6-dichloranilid), Fp. 262 °C (Zersetzung),
Ausbeute 86 % g) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-fluoranilid), Fp. 251-255 OC,
Ausbeute 98 %
h) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-chloranilid),
Fp. 247-251 OC, Ausbeute 100 X i) N-9.10-Dihydrolysergyl-m-amino-benzoesäurediethylamid,
Fp. 133-141 OC, Ausbeute 97 X j) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(3-trifluormethylanilid),
Fp. 130 OC, Ausbeute 88 X k) 9.10-Didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolin-carbonsäure-(4-fluoranilid),
Hydrogentartrat, Fp. 138-142 °C (Zersetzung), Ausbeute 92 % 1) 2-Chlor-lysergsäure-(4-methoxyanilid),
Hydrogentartrat, Fp. 146-148 °C, Ausbeute 87 X