AT289764B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4'-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen sowie von deren Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4'-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen sowie von deren SäureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (4' -Acylaminophenoxy) - 2-hydroxy-3-aminopropanen sowie von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die ss-adrenergische Blockierungseigenschaften besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma beim Menschen eignen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyloder Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äfuoxy- gruppen substituiert sind, bedeutet ; oder in welcher Rl für eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen steht ;
R2 die Formylgruppe oder eine Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-oder Aryloxyalkanoylgruppe mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eineAroylgruppe mithöchstens 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Halogenalkanoyl-, Alkenyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt ;
R für eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen steht ; und R 4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten ; sowie von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen
<Desc/Clms Page number 2>
Formel
EMI2.1
in welcher R2, Ie und R5 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln
EMI2.2
EMI2.3
CHOH. CHRfalls die erhaltene Base in Säureadditionssalz überführt.
Als Halogenatom Y ist beispielsweise Chlor oder Brom geeignet. Die Umsetzung kann zweck- mässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Natriumhydroxyd, durchge- führt werden. Alternativ kann als Ausgangsmaterial eine Alkaliverbindung des Phenolreagens, beispiels- weise die Natrium-oder Kaliumverbindung, verwendet werden. Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Äthanol, erfolgen und sie kann durch Wärmezufuhr, beispielsweise durch Erwärmen auf den Siedepunkt der Verdünnungs-oder Lösungs- mittel beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Stereoisomeren der erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivaten und Mischungen von diesen.
Stellt Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wie z. B. die Isopropyl-, sek.-Butyl-oder tert.-Butylgruppe sein, wobei die Alkylgruppe gegebenen- falls durch einen oder zwei aus Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, z. B.
Methoxy- und Propoxygruppen, und Phenyl- und Phenoxygruppen gewählten Substituenten substi- tuiert ist und die Phenyl- und Phenoxygruppen wieder selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy-oder Äthoxygruppen substituiert sind. Stellt also R eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe dar, so sind bestimmte Beispiele dafür die Iso- propyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy-l, l-dimethyIäthyl-oderl, l-Dimethyl-2-phenyIäthyl- gruppe.
Stellt R eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispiels-
EMI2.4
Cyclopentylgruppedie Allylgruppe sein. le kann beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Decanoyl-, Chloracetyl-, Cyclopropancarbonyl-, Cyclohexancarbonyl-, Acryl-
EMI2.5
odercarbonylgruppe sein.
Ra kann beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, tert.-Penfyl-oder 1-Methylheptylgruppe sein.
Stellt R4 oder R eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Methylgruppe sein.
Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate kann man Salze, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, B-Naphthoate, Adipate oder 1, 1-Methylen- bis- - (2-hydroxy-3-naphthoate) oder Salze, die von acidischen synthetischen Harzen, z. B. sulfurierten
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Polystyrolharzen stammen, erwähnen.
Zu einer besonders bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate gehören Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.1
in welcher R 11 die Isopropyl- oder tert. -Butylgruppe darstellt, R 1 eine Alkylgruppe mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R6 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, dieCyclopropyl-, Phenyl-oder Styrylgruppe, oder eine Tolyl- oder Monochlorphenylgruppe darstellt, und deren Säureadditionssalze.
Bestimmte Beispiele für die erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivate sind die in den folgenden Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verbindungen. Von diesen sind die Verbindungen der oben zuletzt angegebenen Formel und deren Säureadditionssalze besonders bevorzugt, in welcher Formel a) R 1 die Isopropylgruppe bedeutet und entweder RB die Methylgruppe und R6 die Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-oder p-Tolylgruppe darstellen ; oder Rs die Äthylgruppe und R6 die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, o-Chlorphenyl- oder p-Chlorphenylgruppe bedeuten ; oder Rs die n-Propylgruppe und R6 die Methyl-, Äthyl- oder n-Hexylgruppe darstellen ;
oder Rs die n-Butyl-oder sek.-Butylgruppe und R6 die Äthylgruppe bedeuten ; oder Rs die tett.-Butyl- gruppe und R die Methylgruppe darstellen ; oder b) R1 1 die tert. -Butylgruppe darstellt und entweder Rs die Methylgruppe und R6 die Äthyl-, tert.-Bu- tyl-oder p-Tolylgruppe bedeuten ; oder R die Äthylgruppe und R die Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Vinyl-, Prop-1-enyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, o-Chlorphenyl-oder Styrylgruppe darstellen ; oder Rs die n-Propylgruppe und R6 die Äthyl-, n-Propyl-, Chlormethyl-oder Cyclopropyl- gruppe bedeuten ; oder Rs die Isopropylgruppe und R6 die Äthyl- oder p-Tolylgruppe darstellen ;
oder R* die n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-oder tert.-Pentylgruppe und R6 die Äthylgruppe bedeutender c) Rs und R6 jeweils eine Äthylgruppe darstellen und Rl Wasserstoff oder die sek.-Butyl-, 2-Hydr- oxy-l. l-dimefhylathyl- oder Cyclopentylgruppe bedeutet.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige erfindungsgemäss erhältliche Alkanolaminderivate selektive ss-adrenergische Blockierungseigenschaften. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ss-Rezeptoren des Herzens als die ss-Rezeptoren der peripherischen Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der
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hervorgerufene Erschlaffung von trachealen Glattmuskeln oder die peripherische Vasodilatorwirkung des Iso- prenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirksamkeit kann eine dieser Verbindungen vorteil- haft gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchdilator, z.
B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und andern die Luftkanäle verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Selektivverbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt, die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators jedoch nicht beeinträchtigt.
Es ist zu erwarten, dass die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in 6- bis 8-stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von Ibis 20mg pro Tag verabreicht werden. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100 mg und vorzugsweise 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässerige Lösungen der Alkanolaminderivate oder der nichtgiftigen Säureadditionssalze davon, wobei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0, 1 Gew./Vol.-* Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung ist im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind.
Beispiel l : Eine Mischung von 0, 9 Teilen 2-Äthyl-4-propionamidophenol, 25 Teilen Äthanol, 0,4 Teilen Natriumhydroxyd, 2 Teilen Wasser und 0,67 Teilen l-Chlor-3-isopropylamino-2-propanol-
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EMI4.1
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
RückflusskühlungTabelle ('Fortsetzung
EMI5.1
<tb>
<tb> R <SEP> R6 <SEP> Ra <SEP> Fp. <SEP> (0C) <SEP>
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> tert.-Pentyl <SEP> (Öl) <SEP>
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> 1-Methylheptyl <SEP> (Öl) <SEP>
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> n-Butyl <SEP> 90-92
<tb> tert.-Butyl <SEP> p-T.
<SEP> olyl <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrogenoxalathemihydrate
<tb> 225-227
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Isopropyl <SEP> (Öl)
<tb> Isopropyl <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> 162
<tb> tert. <SEP> - <SEP> Butyl <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 210
<tb> Isopropyl <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 200
<tb> tert.-Butyl <SEP> p-tert.-Butylphenyl <SEP> Äthyl <SEP> (Öl)
<tb> Isopropyl <SEP> p-tert.-Butylphenyl <SEP> Äthyl <SEP> (Öl)
<tb> tert.-Butyl <SEP> n-Propyl <SEP> Äthyl <SEP> 98
<tb> Isopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> Äthyl <SEP> 132
<tb> tert.-Butyl <SEP> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 216
<tb> Isopropyl <SEP> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> 140
<tb> tert.-Butyl <SEP> n-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> 84
<tb> tert.
<SEP> -Butyl <SEP> Prop-1-enyl <SEP> Äthyl <SEP> (Öl)
<tb> Cyclopentyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 132-134
<tb> sek.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 108
<tb> 2-Hydroxy-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 1-dimethyläthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 102-104
<tb> 1, <SEP> 1- <SEP> Dimethyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-phenyläthyl <SEP> Äthyl <SEP> Methyl <SEP> Pikrate, <SEP> 162-164
<tb> (kristallisiert <SEP> aus
<tb> wässerigem <SEP> Äthanol)
<tb> Allyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 142-144
<tb> tert.-Butyl <SEP> Vinyl <SEP> Äthyl <SEP> 137-140
<tb> tert.-Butyl <SEP> Styryl <SEP> Äthyl <SEP> 137, <SEP> 5-140 <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> n-Propyl <SEP> 137-138 <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> n-Propyl <SEP> 134-135
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> n-Propyl <SEP> 134-137
<tb> tert.-Butyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> 116,
<SEP> 5-118 <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> n-Hexyl <SEP> n-Propyl <SEP> 127-128
<tb> Isopropyl <SEP> n-Nonyl <SEP> n-Propyl <SEP> 112-113
<tb> tert.-Butyl <SEP> Chlormethyl <SEP> n-Propyl <SEP> 130-132 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> R <SEP> 1 <SEP> RS <SEP> Fp. <SEP> (0C) <SEP>
<tb> tert.-Butyl <SEP> Cyclopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> 155-158
<tb> tert.-Butyl <SEP> Methyl <SEP> Äthyl <SEP> 130-133
<tb> Wasserstoff <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 151 <SEP>
<tb>
Auf gleiche Weise kann man bei Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials erhalten :
EMI6.3
r -n-propylphenoxy) -3-tert. -butylamino-2-propanol, Fp. 153-1560C ;PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (41-Acylaminophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropanen der allgemeinen Formel
EMI6.4
in welcher R 1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind, bedeutet ; oder in welcher Rl für eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen steht ;
R2 die Formylgruppe oder eine Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl- oder Aryloxyalkanoylgruppe mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene der Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl-oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt- R für eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen steht ; und R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten ;
sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI6.5
in welcher B ?, R und R5 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> in welcher R lund R4die obige Bedeutung haben und Y für ein Halogen steht, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIIa einsetzt, worin Y für Chlor oder Brom steht.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Methanol oder Äthanol als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchführt.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt oder dass man ein Alkaliphenolat an Stelle des Phenols einsetzt.5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher Rs für eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht und R6 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die Cyclopropyl-, Phenyl- oder Styrylgruppe oder eine Tolyl- oder Monochlorphenylgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln EMI7.2 EMI7.3
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT192070A AT289764B (de) | 1968-09-09 | 1968-09-09 | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4'-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen sowie von deren Säureadditionssalzen |
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| AT289764B true AT289764B (de) | 1971-05-10 |
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