CN101421284A - 伊班膦酸的结晶形式和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及伊班膦酸的固体结晶形式、其药学制剂和使用其的治疗方法。
Description
相关申请的交叉引用
[001]本申请要求2006年4月25日申请的美国临时申请序列No.60/794,515的优先权，本文引入其作为参考。
发明领域
[002]本发明涉及伊班膦酸(Ibandronic acid)的固态化学。
发明背景
[003]伊班膦酸钠是以脂肪族叔胺侧链为特征的第三代含氮二磷酸盐。
[004]伊班膦酸钠是白色晶体粉末。该游离酸具有319.23的分子量(CAS No.：114084-78-5)。该酸的一钠盐(无水)具有341.23的分子量(CAS No.：138844-81-2)。一钠盐一水合物具有359.23的分子量(CASNo.：138926-19-9)。
伊班膦酸
伊班膦酸一钠盐—一水合物
[005]伊班膦酸一钠盐的制备描述在例如美国专利US4,927,814(“′814专利”)中。′814专利描述了下列反应路线：
[006]一类二膦酸(包括伊班膦酸)的制备在美国专利US4,927,814(“′814专利”)中进行了公开。在′814专利的方法中，在后处理期间使用离子交换色谱，来分离二膦酸。参见，例如′814专利，Co1.7，20-47行(实施例1)。基于′814专利中所描述的方法，本发明人进行了实验。参见下面的实施例5-7。没有获得固体物质，粗产物是油性沉淀。技术人员知道固体比油容易处理，因而还需要制备固体伊班膦酸的方法。
[007]制备伊班膦酸的其它方法描述在PCT公开WO 03/097655中，在其中，伊班膦酸是在芳烃或硅油流体的存在下、通过羧酸、亚磷酸和卤代磷化合物的反应获得的。
[008]伊班膦酸的一钠盐是以商品名销售的。Hoffinann-LaRoche开发了
，用于治疗骨骼病，例如恶性肿瘤的血钙过多、骨质溶解、变形性骨炎、骨质疏松症和转移性的骨疾病。也以
的名称在欧洲销售，用于治疗癌症相关的骨骼并发症。
是在安瓿中提供的，具有1ml输液用浓缩液，含有1.125mg伊班膦酸一钠盐一水合物，相当于1mg伊班膦酸。
[009]伊班膦酸的结晶形式以及非晶形式描述在PCT公开WO2006/002348中。
[0010]伊班膦酸可以在制备伊班膦酸钠的方法中用作中间体。
[0011]本发明涉及伊班膦酸的固态物理性质。这些性质可以受控制获得固态伊班膦酸的条件的影响。固态物理性质包括例如粉碎固体的流动性。流动性影响加工成药学产品期间的操作物质时的容易程度。当粉末化合物的颗粒不容易相互流动时，制剂专业人员必须使用助流剂，例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。
[0012]药学化合物的另一个重要固态性质是其在水流体中的溶解速度。活性组分在患者胃流体中的溶解速度可以具有治疗学结果，这是由于其对于速度规定了上限，在此速度下，口服给予的活性组分可以到达患者的血流中。溶解速度在糖浆剂、酏剂、及其它液体药物的配制中也是考虑的因素。化合物的固态形式还可以影响其压缩性能和其储存稳定性。
[0013]这些实际的物理特性受晶胞中分子的构象和取向的影响，其定义了物质的具体多晶形式。多晶形式可以产生热性能，这种热性能不同于非晶形物质或其它多晶形式的热性能。热性能是在实验室中测定的，利用例如毛细管法熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)技术，并且可用于将某些多晶形式与其它多晶形式区分开来。具体多晶形式还可以产生有差别的光谱特性，这种特性可以用粉末X-射线晶体衍射法、固态13C核磁共振谱术和红外光谱法检测。
[0014]通常，相对于非晶形式和具有低结晶度的形式，结晶固体提高了化学和物理稳定性。结晶固体还可以显示出提高的溶解度、吸湿性、松散性质和/或流动性。
[0015]药学有效化合物的新多晶形式的发现，给提高药学产品的性能特征提供了新机会。它扩大了可以利用的原料的清单，以使制剂科学家可有效设计，例如，具有目标释放特性或其它目标特征的药物的药学剂型。本领域需要伊班膦酸的其它多晶形式。
本发明概述
[0016]在一个实施方案中，本发明包括伊班膦酸的结晶形式(命名“S15形式”)，其特征为：粉末X射线衍射图在大约8.2、11.4、11.8、22.0和24.5±0.2度2θ处具有峰。
[0017]在另一个实施方案中，本发明包括制备晶体伊班膦酸S15形式的方法，包括：a)将卤代磷化合物(halo-phosphorous compound)和亚磷酸与3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐在硅油中混合，获得反应混合物；b)加热反应混合物；c)将反应混合物与水混合，获得具有水和非水相的双相混合物；d)将水和非水相分离；e)加热水相；f)浓缩水相，获得残余物；g)向残余物中按每克N-甲基-N-戊基丙酸或其盐加入大约40至大约60毫升乙醇，获得沉淀；和h)从沉淀中回收晶体伊班膦酸S15形式。
[0018]在另一个实施方案中，本发明包括制备伊班膦酸的药学可接受的盐的方法，包括：a)利用上述方法制备晶体伊班膦酸S15形式；和b)将晶体伊班膦酸S15形式转化为伊班膦酸的药学可接受的盐。
[0019]在另一个实施方案中，本发明包括伊班膦酸的结晶形式(命名“S16形式”)，其特征为：粉末X射线衍射图在大约4.7、12.4、16.4、20.8和22.7±0.2度2θ处具有峰。
[0020]在另一个实施方案中，本发明包括制备晶体伊班膦酸S16形式的方法，包括：a)将卤代磷化合物和亚磷酸与3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐在硅油中混合，获得反应混合物；b)加热反应混合物；c)将反应混合物与水混合，形成具有水和非水相的双相混合物；d)将水和非水相分离；e)加热水相；f)浓缩水相，获得残余物；g)向残余物中按每克N-甲基-N-戊基丙酸或其盐加入大约85至大约100毫升C2-4醇，获得沉淀；和h)从沉淀中回收晶体伊班膦酸S16形式。
[0021]在另一个实施方案中，本发明包括制备伊班膦酸的药学可接受的盐的方法，包括：a)利用上述方法制备晶体伊班膦酸S16形式；和b)将晶体伊班膦酸S16形式转化为伊班膦酸的药学可接受的盐。
[0022]在另一个实施方案中，本发明包括具有500μm最大粒径的晶体伊班膦酸S15形式或S16形式。优选，晶体伊班膦酸S15或S16形式具有小于大约300μm的粒径，更优选小于大约200μm，甚至更加优选小于大约100μm，最优选小于大约50μm。
附图的简要说明
[0023]图1是伊班膦酸S15形式(在实施例1中获得)的PXRD衍射图。
[0024]图2是伊班膦酸S15形式(在实施例2中获得)的PXRD衍射图。
[0025]图3是伊班膦酸S16形式(在实施例3中获得)的PXRD衍射图。
[0026]图4是伊班膦酸S16形式(在实施例4中获得)的PXRD衍射图。
本发明的详细说明
[0027]本发明提供了伊班膦酸的结晶形式，以及这些结晶形式的制备方法。本发明进一步提供了治疗骨骼病症的药物组合物和方法。
[0028]本文使用的术语“室温”是指大约15℃至大约30℃的温度。
[0029]本发明包括伊班膦酸的结晶形式，其特征为：粉末X射线衍射(“PXRD”)图在大约8.2、11.4、11.8、22.0和24.5±0.2度2θ处具有峰(以下简称“S15形式”)。S15形式的进一步特征为：PXRD图在大约13.8、18.4、18.7和21.5±0.2度2θ处具有峰。S15形式可以进一步基本上以图1和2描述的PXRD图为特征。典型地，基于伊班膦酸S16形式最强特征峰的PXRD检测，S15形式不含有超过大约5％重量的伊班膦酸S16形式，如下面所定义。
[0030]本发明进一步包括制备S15形式的方法，包括：a)将卤代亚磷化合物和亚磷酸与3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐在硅油中混合，获得反应混合物；b)加热反应混合物；c)将反应混合物与水混合，获得具有水和非水相的双相混合物；d)将水和非水相分离；e)加热水相；f)浓缩水相，获得残余物；g)向残余物中按每克3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐加入大约40至大约60毫升(体积)乙醇，获得沉淀；和h)从沉淀中回收S15形式。
[0031]优选，卤代磷化合物选自PCl3、POCl3、PBr3、POBr3、PCl5或PBr5。更优选，卤代磷化合物是PCl3。
[0032]优选，3-N-甲基-N-戊胺基丙酸的盐是盐酸盐或氢溴酸盐。
[0033]合适的硅油类(亦称硅油)与有机溶剂例如苯、甲苯和四氯化碳可互溶，但是不溶于水。优选的硅油类包括但不局限于聚二甲硅氧烷(“PDMS”)、聚[氧基(二甲基硅烯)]、二甲硅油、甲基硅油、Dow 200流体(聚(二甲基硅氧烷))、Wacker SWS101.流体(聚(二甲基硅氧烷))、
MPH 350流体、聚[氧基(甲基苯基硅烯)]、甲基苯基硅油和Dow 710流体(苯基甲基硅氧烷)。
[0034]可以将卤代磷化合物慢慢地、少量等份地、优选逐滴地加入到亚磷酸和3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐中。或者，可以以一个份额的形式加入卤代磷化合物。在大约室温至大约78℃，优选大约73℃，将步骤a)的组分混合。
[0035]典型地，将步骤b)的反应混合物加热，同时搅拌。优选，将步骤b)的反应混合物加热大约3至大约11小时，更优选大约3小时至大约9.5小时，最优选大约4小时至大约8小时。优选，将步骤(b)的反应混合物在大约60℃至大约100℃的温度下加热，更优选大约80℃至大约90℃，最优选大约80℃。可以将水慢慢地、少量等份地、优选逐滴地加入到反应混合物中。优选，在回流温度下加热水相。步骤f)的残余物可以溶于水中，而后在步骤g)中加入乙醇。步骤g)的乙醇可以慢慢地、少量等份地、优选逐滴地加入。
[0036]本发明进一步包括伊班膦酸的结晶形式，其特征为：PXRD图在大约4.7、12.4、16.4、20.8和22.7±0.2度2θ处具有峰(以下简称“S16形式”)，S16形式的进一步特征为：PXRD图在大约9.1、10.6、18.3、19.6和21.6±0.2度2θ处具有峰。S16形式甚至基本上可以进一步以图3和4描述的PXRD图为特征。典型地，基于伊班膦酸S10形式最强特征峰的XRD检测(6.1±0.2度2θ)，S16形式不含有超过大约5％重量的伊班膦酸S10形式。伊班膦酸S10形式描述在PCT公开No.WO2006/002348中，并且其特点在于：PXRD图在大约4.8、6.1、12.0、12.3、16.4、18.0和21.7±0.2度2θ处具有峰。
[0037]本发明进一步包括制备伊班膦酸S16形式的方法，包括：a)将卤代磷化合物和亚磷酸与3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐在硅油中混合，获得反应混合物；b)加热反应混合物；c)将反应混合物与水混合，形成具有水和非水相的双相混合物；d)将水和非水相分离；e)加热水相；f)浓缩水相，获得残余物；g)向残余物中按每克N-甲基-N-戊基丙酸或其盐加入大约85至大约100毫升(体积)C2-4醇，获得沉淀；和h)从沉淀中回收S16形式。
[0038]优选，卤代磷化合物选自PCl3、POCl3、PBr3、POBr3、PCl5或PBr5。更优选，卤代磷化合物是PCl3。
[0039]优选，3-N-甲基-N-戊胺基丙酸的盐是盐酸盐或氢溴酸盐。
[0040]可以将卤代磷化合物慢慢地、少量等份地、优选逐滴地加入到亚磷酸和3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐中。或者，可以以单一份额的形式加入卤代磷化合物。可以在大约室温、优选大约25℃下混合步骤a)的组分。
[0041]典型地，将步骤b)的反应混合物加热，同时搅拌。
优选，将步骤b)的反应混合物加热大约3至大约11小时，更优选大约3小时至大约9.5小时，最优选大约4小时至大约8小时。优选，将步骤(b)的反应混合物在大约60℃至大约100℃的温度下加热，更优选大约80℃至大约90℃，最优选大约80℃。可以将水慢慢地、少量等份地、优选逐滴地加入到反应混合物中。优选，在回流温度下加热水相。步骤f)的残余物可以溶于水中，而后在步骤g)中加入C2-4醇。优选，步骤g)中的C2-4醇选自乙醇、1-丙醇和2-丙醇，其中乙醇是最优选的。反应可以在步骤c)和d)之间包括其它步骤，在其它步骤中，将30％ H2O2加入到两相中。逐渐加入30％ H2O2可以导致相分离改善。
[0042]可以利用本领域已知的任何方法来回收晶体伊班膦酸S15和S16形式。例如，结晶形式可以通过真空抽滤来分离。方法还可以包括洗涤和/或干燥沉淀的结晶形式。例如，结晶形式可以用溶解时所使用的相同溶剂来洗涤。可以在真空烘箱中、在大约50℃将其干燥大约24小时，或直到恒重为止，或可以将其蒸发干燥。
[0043]本发明进一步包括具有500μm最大粒径的晶体伊班膦酸S15形式或S16形式。典型地，S15形式或S16形式具有小于大约300μm的粒径，优选小于大约200μm，更优选小于大约100μm，最优选小于大约50μm。利用下列方法中的至少一种来测定粒径：筛选，沉降，电子区域传感(库尔特计数器)，显微术和低角度激光散射(LALLS)。
[0044]随后，可以利用本领域普通技术人员已知的任何方法，将晶体伊班膦酸S15或S16形式转变为伊班膦酸的药学可接受的盐。优选，方法包括：按照上述方法制备晶体伊班膦酸S15形式或S16形式；并将晶体伊班膦酸S15或S16形式转化为伊班膦酸的药学可接受的盐。优选，药学可接受的盐是钠盐。
[0045]所制备的结晶形式的晶体伊班膦酸S15或S16形式、或伊班膦酸的药学可接受的盐，可以与至少一种药学可接受的赋形剂一起配制为药学制剂。
[0046]合适的药学可接受的赋形剂包括本领域普通技术人员已知的那些赋形剂。将赋形剂加入到制剂中，用于各种目的。
[0047]稀释剂可以增加固体药物组合物的体积，并且可以使患者和护理者更容易操作含有组合物的药学剂型。固体组合物的稀释剂包括例如：微晶纤维素(例如
)，微细纤维素，乳糖，淀粉，预胶凝淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖，葡萄糖结合剂，糊精，葡萄糖，磷酸二钙二水合物，磷酸三钙，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糖糊精，甘露糖醇，聚甲基丙烯酸酯(例如
)，氯化钾，粉末纤维素，氯化钠，山梨糖醇和滑石粉。
[0048]压缩为剂型例如片剂的固体药物组合物，可以包含赋形剂，其功能包括：压缩之后，促进活性组分与其它赋形剂一起结合。固体药物组合物的结合剂包括阿拉伯胶，海藻酸，卡波姆(例如
)，羧甲基纤维素钠，糊精，乙基纤维素，凝胶，胍尔豆胶，氢化植物油，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如
)，羟基丙基甲基纤维素(例如
)，液状葡萄糖，硅酸铝镁，麦芽糖糊精，甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(例如 
)，预胶凝淀粉，海藻酸钠和淀粉。
[0049]细密的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率，可以通过向组合物中加入崩解剂而得到提高。崩解剂包括海藻酸，羧甲纤维素钙，羧甲基纤维素钠(例如
)，胶体二氧化硅，交联羧甲纤维素钠，聚乙烯聚吡咯烷酮(例如
)，胍尔豆胶，硅酸铝镁，甲基纤维素，微晶纤维素，波拉克林(Polacrilin)钾，粉末纤维素，预胶凝淀粉，海藻酸钠，淀粉羟基乙酸钠(例如)和淀粉。
[0050]可以加入助流剂，从而提高非细密固体组合物的流动性，并且提高给药的精确性。可以起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三钙。
[0051]当剂型例如片剂是通过压缩粉末组合物的方式制备时，可以用冲压机对组合物进行压缩，并染色。某些赋形剂和活性组分具有与冲压机表面和染料粘附的倾向，这可以导致产品具有锈斑及其它表面不规则性。可以将润滑剂加入到组合物中，以减少粘附，并且容易从模具(dye)中释放产品。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，甘油基棕榈酸硬脂酸酯，氢化蓖麻油，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，十二烷基硫酸钠，硬脂酰富马酸钠，硬脂酸，滑石粉和硬脂酸锌。
[0052]调味剂和增香剂可以使剂型更适合患者。可以包含在本发明组合物中的药学产品的常用调味剂和增香剂包括麦芽酚，香草醛，乙基香兰素，薄荷醇，枸橼酸，富马酸，乙基麦芽酚和酒石酸。
[0053]还可以使用任何药学可接受的颜料将固体和液体组合物染色，从而改进它们的外观和/或便于患者鉴别产品和单元剂量水平。
[0054]在本发明的液体药物组合物中，将晶体伊班膦酸或其药学可接受的盐和任何其它固体赋形剂悬浮在液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或丙三醇中，在液体载体中，还保持伊班膦酸的结晶形式。
[0055]液体药物组合物可以含有乳化剂，从而将不溶于液体载体的活性组分或其它赋形剂均匀地分散在组合物中。可有效用于本发明液体组合物的乳化剂包括，例如凝胶，蛋黄，酪蛋白，胆固醇，阿拉伯胶，黄芪胶，角叉菜属，果胶，甲基纤维素，卡波姆，十六醇十八醇混合物和鲸蜡醇。
[0056]本发明的液体药物组合物还可以含有粘度增强剂，从而改进产品的口腔感觉和/或覆盖胃肠道的内层。这种试剂包括阿拉伯胶，海藻酸膨润土，卡波姆，羧甲纤维素钙或钠，十六醇十八醇混合物，甲基纤维素，乙基纤维素，凝胶胍尔豆胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，麦芽糖糊精，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，藻酸丙二醇酯，海藻酸钠，淀粉羟基乙酸钠，淀粉黄芪胶和黄原胶。
[0057]可以加入甜味剂例如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露糖醇和转化糖，从而改进味道。
[0058]可以加入防腐剂和螯合剂例如醇、苯甲酸钠、丁基化的羟基甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸，加入水平应该使摄取安全，从而提高储存稳定性。
[0059]按照本发明，液体组合物还可以含有缓冲液，例如葡糖酸、乳酸、枸橼酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。根据经验并考虑标准方法和本领域的参考资料，制剂科学家可以容易地确定赋形剂的选择和消耗量。
[0060]本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、团聚体和细密的组合物。剂量包括适合口服、面颊、直肠、肠胃外(包括皮下、肌注和静脉内)、吸入和眼部给予的剂量。在任何所给出的病例中，虽然最合适的给予方式取决于所治疗病症的性质和严重程度，但本发明的最优选途径是口服。剂量可以方便地存在于单元剂型中，并且可以通过药学领域众所周知的任一项方法来制备。
[0061]剂型包括固体剂型，例如片剂、粉末、胶囊、栓剂、小袋、锭剂和糖淀，以及液体糖浆剂、悬浮液和酏剂。
[0062]本发明的剂型可以是含有组合物的胶囊，优选本发明的粉末或颗粒固体组合物，既可以是硬胶囊、也可以是软壳胶囊。可以用凝胶制备壳体，并且任选含有增塑剂例如丙三醇和山梨糖醇和遮光剂或色素。
[0063]可以按照本领域已知的方法，将活性组分与赋形剂配制为组合物和剂型。
[0064]可以利用湿制粒法来制备片剂或填充胶囊用的组合物。在湿式制粒法中，将粉末形式的某些或所有活性组分与赋形剂共混，而后在液体(典型地是水，其可以使粉末凝集为微粒)的存在下进一步混合。将颗粒筛选和/或粉碎、干燥，而后筛选和/或粉碎成目标粒径。然后将颗粒制片，或可以加入其它赋形剂，而后制片，例如加入助流剂和/或润滑剂。
[0065]可以利用干混合法方便地制备片剂组合物。例如，可以将活性物与赋形剂的共混组合物压缩成棒条或片材，而后磨碎为细密的微粒。随后可以将细密的颗粒压缩成片剂。
[0066]对于其它的干燥制粒法，可以使用直接压力技术直接将共混组合物压制为细密的剂型。直接压力可以制备无颗粒的更均匀的片剂。特别适于直接压力制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、二水磷酸二钙和胶态硅石。在直接压力制片中正确利用这些及其它赋形剂，对于本领域尤其是直接压力制片的制剂技术领域的具有经验和技术的人员是已知的。
[0067]本发明的填充胶囊可以包含制片所描述的任何上述混合物和颗粒，但不对它们进行最终的制片步骤。
[0068]本发明也提供了治疗骨骼病症的方法，包括给予需要的患者伊班膦酸或其药学可接受盐的药学制剂。骨骼病症包括但不局限于恶性肿瘤的血钙过多、骨质溶解、变形性骨炎、骨质疏松症和转移性的骨骼疾病。优选，将伊班膦酸或其药学可接受的盐配制为注射给予形式，优选给予哺乳动物，更优选人。可以将伊班膦酸配制为例如注射用粘性液体悬浮液。制剂可以含有一或多种溶剂。通过考虑溶剂在各种pH值水平下的物理和化学稳定性、粘度(可注射性)、流动性、沸点、互溶性和纯度，可以选择合适的溶剂。合适溶剂包括醇USP、苯甲醇NF、苯甲酸苄酯USP和蓖麻油USP。其它物质可以加入到制剂中，例如缓冲液、增溶剂和抗氧化剂，还有其它的物质。Ansel等人，PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，7th ed。
[0069]
和/或
可用作制剂的指导。适合每2-3个月给药的静脉注射，并且作为口服制剂。
是在安瓿中提供的，具有1ml输液用浓缩液，含有1.125mg伊班膦酸一钠盐一水合物，相当于1mg伊班膦酸。
[0070]已经参考具体优选实施方案描述了本发明，考虑到本说明书，其它实施方案对于本领域技术人员是显而易见的。参考详细描述伊班膦酸S15和S16形式合成的下列实施例，进一步定义了本发明。列出下列实施例是为了帮助理解本发明，但不应该将其视为以任何方式对其范围的限制。实施例没有包括常规方法的详细说明。这种方法为本领域普通技术人员所熟知，并且在许多出版物中进行了描述。可以使用Polymorphism in Pharmaceutical Solids，Drugs and the PharmaceuticalSciences，Volume 95来进行指导。在不背离本发明范围的条件下，对于原料和方法可以实践许多改进对本领域技术人员显而易见的。
[0071]本文提到的所有参考文献以其整体来引入。
实施例
粉末X射线衍射
[0072]使用SCINTAG粉末X射线衍射仪X′TRA型(配备有固体探测器)进行粉末X射线衍射分析。使用λ＝1.5418A的铜辐射。使用圆形标准铝样品保持器(在底部带有圆形零背景水晶片)引进样品。扫描参数是：范围：2-40度2θ；扫描模式：连续扫描；步长：0.05度；速度：5度/分钟。
高效液相色谱(“HPLC”)
[0073]在实施例5至7中从Amberlite柱洗脱是利用HPLC监测的，使用Hamilton型PRP-X100，阴离子交换，250*4.1mm柱，在35℃的温度下。洗脱液是含有35％ HNO3、45％ KNO3和20％乙醇的混合物。流速是2.0mL/min，检测器设置在240nm的波长处。每个样品的注射体积是50μL，稀释剂是水。
实施例1：伊班膦酸S15形式的制备
[0074]在室温下，向500mL反应器中装入硅油(210ml)、3-N-甲基-N-戊胺基丙酸盐酸盐(“伊班酸盐酸盐”或“MPPA HCl”)(30g)和H3PO3(44g)。将混合物加热至73℃，在10分钟期间内滴加入PCl3(47ml)，形成反应混合物。将反应混合物加热至80℃，在80℃搅拌9.5小时。然后滴加入蒸馏水(210ml)，形成双相混合物。将两相搅拌0.5小时。分离下部的水相，并在250ml反应器中、在回流条件下水解22小时。通过hyflo进行真空抽滤。将获得的溶液蒸发，直到干燥为止，获得64.3g无色油。将油性残余物溶于蒸馏水(10ml)中，并在室温下、在25分钟期间内滴加入绝对乙醇(1607ml)。在室温下搅拌浆液16小时，而后将其冷却至4℃。通过真空抽滤分离产品，用96％乙醇(2 x 50ml)洗涤，在真空烘箱中、在50℃干燥24小时，获得22.53g伊班膦酸结晶S15形式。
实施例2：伊班膦酸S15形式的制备
[0075]在室温下，向500ml反应器中装入硅油(210mL)、伊班酸盐酸盐(MPPA HCl)(30g)、H3PO3(44g)和PCl3(47ml)。在2小时期间内将混合物加热至80℃。搅拌反应混合物3小时。然后向反应混合物中滴加入蒸馏水(210mL)，形成双相混合物。将两相搅拌10分钟。分离下部的水相，并在250ml反应器中、在回流条件下水解15小时。将获得的溶液蒸发，直到干燥为止，获得75g无色油。在室温下，在40分钟期间内滴加入绝对乙醇(1440ml)。在室温下搅拌浆液大约72小时。通过真空抽滤分离产品，用绝对乙醇(2 x 40ml)洗涤，在真空烘箱中、在50℃干燥22小时，获得23.5g伊班膦酸结晶S15形式。
实施例3：伊班膦酸S16形式的制备
[0076]在室温下，向500ml反应器中装入硅油(105ml)、伊班酸盐酸盐(MPPA HCl)(15g)和H3PO3(22g)。将混合物加热至80℃，以便熔化H3PO3。然后将混合物冷却至25℃，加入一份PCl3(23.4ml)。在2小时期间内将反应混合物加热至80℃，在80℃搅拌7.5小时。然后向反应混合物中滴加入蒸馏水(105ml)，形成双相混合物。将两相搅拌10分钟。分离下部的水相，并在250ml反应器中、在回流条件下水解15.5小时。将获得的溶液蒸发，直到干燥为止，获得53.3g无色油。将油性残余物溶于蒸馏水(8ml)中，并在室温下、在55分钟期间内滴加入绝对乙醇(1333ml)。在室温下搅拌浆液16小时。通过真空抽滤分离产品，用绝对乙醇(2 x 25ml)洗涤，在真空烘箱中、在50℃干燥20小时，获得22g伊班膦酸结晶S16形式。
实施例4：伊班膦酸S16形式的制备
[0077]在室温下，向500ml反应器中装入硅油(105mL)、伊班酸盐酸盐(MPPA HCl)(15g)、H3PO3(22g)和PCl3(19ml)。在15分钟期间将反应混合物加热至80℃，在此温度下搅拌3小时。向反应混合物中滴加入蒸馏水(105ml)，形成双相混合物。然后逐渐地加入30％ H2O2溶液(3ml)，从而提高相分离。将两相搅拌30分钟。分离下部的水相，并在250ml反应器中、在回流条件下水解18小时。将获得的溶液蒸发，直到干燥为止，获得44.8g无色油。将油性残余物溶于蒸馏水(9ml)中，并在室温下、在大约5分钟期间内滴加入绝对乙醇(1500ml)。在室温下搅拌浆液大约72小时。通过真空抽滤分离产品，用绝对乙醇(2 x 25ml)洗涤，在真空烘箱中、在50℃干燥24小时，获得20.2g伊班膦酸结晶S16形式。
实施例5：基于美国专利US 4,927,814的实施例9的实施例
[0078]在100℃，将15g N-甲基-N-戊胺基丙酸与8.8g亚磷酸和18.7ml三氯化磷一起在75ml氯苯中保持23小时。然后倾析出溶剂，并将残余物与222ml 6N HCl一起回流搅拌12.5小时。滤出不溶性物质，浓缩滤液，并施加到Amberlite IR 120(H+)柱上。通过HPLC监测水洗脱液，使用如上所述HPLC方法。将目标馏份混合，蒸发，并与丙酮一起搅拌，获得粘的油性沉淀粗品。
实施例6：基于美国专利US 4.927,814的实施例9的实施例(用甲基乙
基酮替代丙酮)
[0079]在100℃，将15g N-甲基-N-戊胺基丙酸与8.8g亚磷酸和18.7ml三氯化磷一起在75ml氯苯中保持23小时。然后倾析出溶剂，并将残余物与222ml 6N HCl一起回流搅拌12.5小时。滤出不溶性物质，浓缩滤液，并施加到Amberlite IR 120(H+)柱上。通过HPLC监测水洗脱液，使用如上所述HPLC方法。将目标馏份混合，蒸发，并与甲基乙基酮(“MEK”)一起搅拌，获得粘的油性沉淀粗品。
实施例7：基于美国专利US 4.927.814的实施例9的实施例(用乙腈替
代丙酮)
[0080]在100℃，将15g N-甲基-N-戊胺基丙酸与8.8g亚磷酸和18.7ml三氯化磷一起在75ml氯苯中保持23小时。然后倾析出溶剂，并将残余物与222ml 6N HCl一起回流搅拌12.5小时。滤出不溶性物质，浓缩滤液，并施加到Amberlite IR 120(H+)柱上。通过HPLC监测水洗脱液，使用如上所述HPLC方法。将目标馏份混合，蒸发，并与乙腈一起搅拌，获得粘的油性沉淀粗品。
Claims (46)
1.伊班膦酸的结晶形式，其特征为：粉末X射线衍射图在大约8.2、11.4、11.8、22.0和24.5±0.2度2θ处具有峰。
2.权利要求1的伊班膦酸的结晶形式，进一步的特征为：粉末X射线衍射图在大约13.8、18.4、18.7和21.5±0.2度2θ处具有峰。
3.权利要求1或2的伊班膦酸的结晶形式，进一步基本上以图1或图2所描述的粉末X射线衍射图为特征。
4.制备权利要求1至3的任一项的伊班膦酸的结晶形式的方法，包括：a)将卤代磷化合物和亚磷酸与3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐在硅油中混合，获得反应混合物；b)将反应混合物加热大约3小时至大约11小时；c)将反应混合物与水混合，获得具有水和非水相的双相混合物；d)将水和非水相分离；e)加热水相；f)浓缩水相，获得残余物；g)向残余物中按每克N-甲基-N-戊基丙酸或其盐加入大约40至大约60毫升乙醇，获得沉淀；和h)从沉淀中回收权利要求1的伊班膦酸的结晶形式。
5.权利要求4的方法，其中3-N-甲基-N-戊胺基丙酸的盐是盐酸盐或氢溴酸盐。
6.权利要求4或5的方法，其中卤代磷化合物选自PCl3、POCl3、PBr3、POBr3、PCl5或PBr5。
7.权利要求4至6的任一项的方法，其中卤代磷化合物是PCl3。
8.权利要求4至7的任一项的方法，其中将卤代磷化合物逐滴加入到亚磷酸和3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐中。
9.权利要求4至8的任一项的方法，其中在大约室温至大约78℃的温度下将步骤a)的组分混合。
10.权利要求4至9的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物加热，同时搅拌。
11.权利要求4至10的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物加热大约3小时至大约9.5小时。
12.权利要求4至11的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物加热大约4小时至大约8小时。
13.权利要求4至12的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物在大约60℃至大约100℃的温度下进行加热。
14.权利要求4至13的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物在大约80℃至大约90℃的温度下进行加热。
15.权利要求4至14的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物在大约80℃的温度下进行加热。
16.权利要求4至15的任一项的方法，其中在回流温度下加热水相。
17.权利要求4至16的任一项的方法，其中将步骤f)的残余物溶于水中，而后加入乙醇。
18.制备伊班膦酸的药学可接受的盐的方法，包括：a)利用权利要求4至17的任一项的方法来制备伊班膦酸的结晶形式；和b)将伊班膦酸的结晶形式转化为伊班膦酸的药学可接受的盐。
19.权利要求18的方法，其中药学可接受的盐是钠盐。
20.伊班膦酸的结晶形式，其特征为：粉末X射线衍射图在大约4.7、12.4、16.4、20.8和22.7±0.2度2θ处具有峰。
21.权利要求20的伊班膦酸的结晶形式，进一步的特征为：粉末X射线衍射图在大约9.1、10.6、18.3、19.6和21.6±0.2度2θ处具有峰。
22.权利要求20或21的伊班膦酸的结晶形式，进一步的特征为基本上具有如图3或图4所描述的粉末X射线衍射图。
23.制备权利要求20至22的任一项的伊班膦酸的结晶形式的方法，包括：a)将卤代磷化合物和亚磷酸与3-N-甲基-N-戊胺基丙酸或其盐在硅油中混合，获得反应混合物；b)将反应混合物加热大约3至大约11小时；c)将反应混合物与水混合，形成具有水和非水相的双相混合物；d)将水和非水相分离；e)加热水相；f)浓缩水相，获得残余物；g)向残余物中按每克N-甲基-N-戊基丙酸或其盐加入大约85至大约100毫升C2-4醇，获得沉淀；和h)从沉淀中回收权利要求21的伊班膦酸的结晶形式。
24.权利要求23的方法，其中3-N-甲基-N-戊胺基丙酸的盐是盐酸盐或氢溴酸盐。
25.权利要求23或24的方法，其中卤代磷化合物选自PCl3、POCl3、PBr3、POBr3、PCl5或PBr5。
26.权利要求23至25的任一项的方法，其中卤代磷化合物是PCl3。
27.权利要求23至26的任一项的方法，其中可以将卤代磷化合物逐滴加入到亚磷酸和3-N-甲基-N-戊胺基丙酸盐酸盐中。
28.权利要求23至27的任一项的方法，其中在大约室温的温度下将步骤a)的组分混合。
29.权利要求23至28的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物加热，同时搅拌。
30.权利要求23至29的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物加热大约3小时至大约9.5小时。
31.权利要求23至30的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物加热大约4小时至大约8小时。
32.权利要求23至31的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物在大约60℃至大约100℃的温度下进行加热。
33.权利要求23至32的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物在大约80℃至大约90℃的温度下进行加热。
34.权利要求23至33的任一项的方法，其中将步骤b)的反应混合物在大约80℃的温度下进行加热。
35.权利要求23至34的任一项的方法，其中在回流温度下加热水相。
36.权利要求23至35的任一项的方法，其中C2-4醇选自乙醇、1-丙醇和2-丙醇。
37.权利要求23至36的任一项的方法，其中C2-4醇是乙醇。
38.权利要求23至37的任一项的方法，进一步包括：向两相中加入30％ H2O2，而后进行步骤d)的分离。
39.权利要求23至38的任一项的方法，其中将步骤f)的残余物溶于水中，而后加入C2-4醇。
40.制备伊班膦酸的药学可接受的盐的方法，包括：a)利用权利要求23至39的任一项的方法来制备伊班膦酸的结晶形式；和b)将伊班膦酸的结晶形式转化为伊班膦酸的药学可接受的盐。
41.权利要求40的方法，其中药学可接受的盐是钠盐。
42.权利要求1至3或20至22的任一项的伊班膦酸的结晶形式，其具有大约500μm的最大粒径。
43.权利要求42的伊班膦酸的结晶形式，其具有小于大约300μm的粒径。
44.权利要求42或43的伊班膦酸的结晶形式，其具有小于大约200μm的粒径。
45.权利要求42至44的任一项的伊班膦酸的结晶形式，其具有小于大约100μm的粒径。
46.权利要求42至45的任一项的伊班膦酸的结晶形式，其具有小于大约50μm的粒径。
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