MX2008000139A - Formas cristalinas de acido inbandronico y procesos para la preparacion de ellas. - Google Patents

Formas cristalinas de acido inbandronico y procesos para la preparacion de ellas.

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Abstract

La invención se relaciona con formas cristalinas sólidas del ácido ibandrónico, con formulaciones farmacéuticas de ellas y con métodos de tratamiento con ellas (Fórmula I) (ver Fórmula I).

Description

FORMAS CRISTALINAS DE ACIDO INBANDRÓNICO Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE ELLAS Campo de la Invención La invención se relaciona con la composición química de estado sólido del ácido ibandrónico.
Antecedentes de la invención El sodio de inbandronato es un bisfosfonato que contiene nitrógeno de tercera generación, caracterizado por una cadena lateral de amina terciaria alifática.
El sodio de ibandronato es un polvo cristalino blanco. El ácido libre tiene un peso molecular de 319,23 (CAS N° 114084-78-5). La sal monosódica (anhidra) del ácido tiene un peso molecular de 341,23 (CAS N° 138844-81-2). La sal monosódica monohidratadá tiene un peso molecular de 359,23 (CAS N° 138926-19-9). Ácido Ibandrónico Sal Monosódiaa Monohidratada del Ácido Ibandrónico La preparación de la sal monosódica del ácido inbandrónico se describe, por ejemplo, en la Patente Estadounidense N° 4.927.814 ("patente ' 814") . La patente '814 describe los siguientes esquemas de reacción: NaOH H20/Acetona IBD Sodio de Ibandronato Monohidratado La preparación de una clase de ácido bisfosfónicos , que incluye el ácido ibandrónico, se enseña en la patente estadounidense N° 4.927.814 ("patente ,814"). En el proceso de la patente (814, se usa la cromatografía de intercambió de iones durante la elaboración para aislar el ácido bisfosfónico . Véase, por ejemplo, la columna 7, líneas 20-47 (ejemplo 1) . Los presentes inventores realizaron experimentos basados en los procedimientos descritos en la patente '814. Véase los Ejemplos 5-7 siguientes. No se obtuvo ningún material sólido, pero un precipitado aceitoso fue el producto crudo. El experto en el arte sabe que los sólidos son más fáciles de manipular que los aceites y en consecuencia se necesita un método para fabricar un ácido ibandrónico sólido.
Se describen . métodos adicionales para la preparación del ácido ibandrónico en la Publicación de PCT N° O 03/097655, en donde se obtiene el ácido ibandrónico mediante la reacción de un ácido carboxílico, ácido fosforoso y un compuesto halofosforoso en la presencia de un hidrocarburo aromático o un fluido de silicona.
La sal monosódica del ácido ibandrónico se comercializa con la marca BONIVA®. BONIVA® fue desarrollado por Hoffmann-La Roche para el tratamiento de trastornos óseos tales como hipercalcemia de tumor, osteólisis, enfermedad de Paget, osteoporosis y enfermedad ósea metastásica. BONIVA® también se comercializa en Europa con la marca BONDRONAT® para complicaciones óseas relacioandas con el cáncer. BONDRONAT® está disponible en ampollas con 1 mi de concentrado para infusión que contiene 1,125 mg de sal monosódica monohidratada del ácido ibandrónico, que corresponde a 1 mg de ácido ibandrónico.
Las formas cristalinas de ácido ibandrónico, así como la forma amorfa, se describen en la publicación de PCT N° WO 2006/002348.
El ácido ibandrónico se puede usar como un producto intermedio en el proceso para la preparación del sodio de ibandronato.
La invención se relaciona con las propiedades físicas de estado sólido del ácido ibandrónico. Se puede influir en estas propiedades controlando las condiciones en las cuales se obtiene el ácido ibandrónico en forma sólida. Las propiedades físicas de estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta la facilidad con la cual el material se manipula durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen unas junto a otras con facilidad, un especialista en formulaciones debe usar deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talo, almidón, o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad de estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que mejora el límite superior sobre la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado oralmente al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también es una consideración en la formulación de jarabes, elixires, y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar su comportamiento al compactarlo y su estabilidad de almacenamiento.
Estas características físicas prácticas están influidas por la conformación y la orientación de las moléculas en la célula unitaria, que definen una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar origen al comportamiento térmico diferente de aquel del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría de exploración diferencial (DSC) y también se puede usar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular también puede dar origen a propiedades espectroscópicas distinguibles que pueden ser detectables mediante cristalografía de rayos X de polvo, espectrometría de 13C NMR de estado sólido, y espectrometría de radiación infrarroj a .
En general, el sólido cristalino tiene una estabilidad química y física mejorada con respecto a la forma amorfa y formas con baja cristalinidad. El sólido cristalino también puede presentar solubilidad, higroscopicidad, propiedades globales y/o fluidez mejoradas .
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil brinda una nueva oportunidad para mejorar la características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de los materiales que un científico de formulaciones tiene a su disposición para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otra característica deseada. Existe una necesidad en el arte de formas polimórficas adicionales del ácido ibandrónico.
Extracto de la invención En una realización, la invención comprende una forma cristalina del ácido ibandrónico (denominada "Forma S15") caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 8,2, 11,4, 11,8, 22,0 y 24,5 ± 0,2 grados dos theta.
En otra realización, la invención comprende un método para preparar la Forma S15 del ácido ibandrónico cristalina que comprende: a) combinar un compuesto halo-fosforoso y ácido fosforoso con ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él en un aceite de silicio para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción; c) combinar la mezcla de la reacción con agua para obtener una mezcla bifásica que tiene una fase acuosa y una fase no acuosa; d) separar las fases acuosa y no acuosa; e) calentar la fase acuosa; f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) agregar de 40 a 60 mililitros de etanol por cada gramo del ácido N-metil-N- pentil propiónico o una sal de él al residuo para obtener un precipitado; y h) recuperar la Forma S15 del acido ibandrónico cristalina desde el precipitado.
En otra realización, la invención comprende un método para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico que comprende': a) preparar la Forma S15 de ácido ibandrónico cristalina mediante el método descrito anteriormente; y b) convertir la Forma S15 de ácido ibandrónico cristalina en una sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico. En otra realización, la invención comprende una forma cristalina del ácido ibandrónico (denominada "Forma S16") caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 4,7, 12,4, 16,4, 20 , 8 y 22 , 7 ± 0 , 2 grados dos theta.
En otra realización, la invención comprende un método para preparar la Forma S16 de ácido ibandrónico cristalina que comprende: a) combinar un compuesto halo- fosforoso y ácido fosforoso con ácido 3-N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él en un aceite de silicio para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción; c) combinar la mezcla de la reacción con agua para formar una mezcla bifásica que tiene una fase acuosa y una fase no acuosa; d) separar las fases acuosa y no acuosa; e) calentar la fase acuosa; f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) agregar de 85 a 100 mililitros de un alcohol de C2-4 por cada gramo del ácido N-metil-N-pentil propiónico o una sal de él al residuo para obtener un precipitado; y h) recuperar la Forma S16 del ácido ibandrónico cristalina del precipitado.
En otra realización, la invención comprende un método para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico que comprende: a) preparar una Forma S16 de ácido ibandrónico cristalina mediante el método descrito anteriormente; y b) convertir la Forma S16 del ácido ibandrónica cristalina en una sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico.
En otra realización, la invención comprende la Forma S15 o S16 del ácido ibandrónico cristalina que tiene un tamaño máximo de las partículas inferior a 300 µp?, más preferentemente inferior a 200 aún más preferentemente inferior a 100 µ?? y más preferentemente inferior a 50 µp?.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un difractograma de PXRD de la Forma S15 del ácido ibandrónico (obtenida en el Ejemplo 1) .
La Figura 2 es un difractograma de PXRD de la Forma S15 del ácido ibandrónico (obtenida en el Ejemplo 2) .
La Figura 3 es un difractograma de PXRD de la Forma S16 del ácido ibandrónico (obtenida en el Ejemplo 3) .
La Figura 4 es un difractograma de PXRD de la Forma S16 del ácido ibandrónico (obtenida en el Ejemplo 4) .
Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona formas cristalinas del ácido ibandrónico, asi como métodos de preparación de estas formas cristalinas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para tratar trastornos óseos.
Como se usa en la presente, el término "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de 15 °C a 30°C.
La invención comprende una forma cristalina de ácido ibandrónico, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo ("PXRD") que tiene picos a 8,2, 114, 11,8, 22,0 y 24,5 ± 0,2 grados dos theta (en adelante denominada la "Forma S15"). La Forma S15 también se puede caracterizar por un patrón de PXRD que tiene picos a 13,8, 18,4, 18,7 y 21,5 ± 0,2 grados dos theta. La Forma S15 se puede caracterizar también por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en las Figuras 1 y 2. Generalmente, la Forma S15 no contiene más del 5% en peso de la Forma S16 del ácido ibandrónico, basado en la detección de PXRD del pico característico más resistente de la Forma S16 del ácido ibandrónico, como se definió anteriormente.
La invención también comprende un método para preparar la Forma S15, que comprende: a) combinar un compuesto halo-fosforoso y ácido fosforoso con ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él en un aceite de silicio para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción; c) combinar la mezcla de la reacción con agua para obtener una mezcla bifásica que tiene una fase acuosa y una fase no acuosa; d) separar las fases acuosa y no acuosa; e) calentar la fase acuosa f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) agregar de 40 a 60 mililitros (volúmenes) de etanol por cada gramo del ácido 3-N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él al residuo para obtener un precipitado; y h) recuperar la Forma S15 desde el precipitado .
Preferentemente, el compuesto halo- fosforoso se selecciona del grupo formado por PC13, P0C13, PBr3, POBr3 , PC15 o PBr5. Más preferentemente, el compuesto halo-fosforoso es PC13.
Preferentemente, la sal del ácido 3-N-metil-N-pentilamino propiónico es una sal de clorhidrato o bromhidrato.
Los aceites de silicio adecuados (también denominados fluidos de silicona) son miscibles con solventes orgánicos tales como bencenos, tolueno y tetracloruro de carbono, pero son insolubles en agua. Los aceites de silicio preferidos incluyen, en forma no taxativa, polidimetilsiloxano ("PDMS"), poli [oxi (dimetilsileno) ] , dimeticona, aceite de metilsilicona, fluido Dow Corning® 200 (un poli (dime.tilsiloxano) ) , fluido Wacker S S101 (un poli (dimetilsiloxano) ) , fluido Baysilone® MPH 350, poli [oxi (metilfenilsilileno) ] , aceite de metilfenil silicona, y fluido Dow Corning® (fenil metilsiloxano) .
El compuesto halo-fosforoso se puede agregar al ácido fosforoso y el ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él lentamente, en alícuotas, preferentemente gota a gota. Alternativamente, el compuesto halo-fosforoso se puede agregar en una porción. Los componentes del paso a) se combinan a temperatura ambiente hasta 78°C, preferentemente a 73°C.
Generalmente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta mientrás se agita. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta durante 3 a 11 horas, más preferentemente durante 3 horas a 9,5 horas, y más preferentemente durante 4 horas a 8 horas. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 60 °C a 100 °C, más preferentemente de 80°C a 90°C, y más preferentemente a 80°C. El agua se puede agregar a la mezcla de la reacción lentamente, en alícuotas pequeñas, preferentemente gota a gota. Preferentemente, la fase acuosa se calienta a temperatura de reflujo. El residuo del paso f) se puede disolver en agua antes de agregar el etanol en el paso g) . El etanol del paso g) se puede agregar lentamente, en alícuotas pequeñas, preferentemente gota a gota.
La invención también comprende una forma cristalina de ácido ibandrónico, caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 4,7, 12,4, 16,4, 20,8 y 22,7 ± 0,2 grados dos theta (en adelante denominada "Forma S16"). La Forma S16 también se caracteriza por un patrón de PXRD que tiene picos a 9,1, 10,6, 18,3, 19 , 6 y 21 , 6 ± 0 , 2 grados dos theta. La Forma S16 también se puede caracterizar por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en las Figuras 3 y 4. Generalmente, la. Forma S16 no contiene más del 5% en peso de la Forma S10 del ácido ibandrónico, basado en la detección de XRD del pico característico más fuerte de la Forma S10 del ácido ibandrónico (6,1 ± 0,2 grados dos theta). La Forma S10 del ácido ibandrónico se describe en la Publicación de PCT N° O 2006/002348, y se caracteriza por un patrón de PXRD que tiene picos a 4,8, 6,1, 12,0, 12,3, 16,4, 18 , 0 y 21 , 7 ± 0 , 2 grados dos theta.
La invención también comprende un método para preparar la Forma S16 del ácido ibandrónico, que comprende: a) combinar un compuesto halo-fosforoso y ácido fosforoso con ácido 3-N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él en un aceite de silicio para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción; c) combinar la mezcla de la reacción con agua para formar una mezcla bifásica que tiene una fase acuosa y una fase no acuosa; d) separar las fases acuosa y no acuosa, e) calentar la fase acuosa; f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) agregar de 85 a 100 mililitros (volúmenes) de un alcohol de C2-4 por cada gramo del ácido N-metil-N-pentil propiónico o una sal de él al residuo para obtener un precipitado; y h) recuperar la Forma S16 desde el precipitado.
Preferentemente, el compuesto halo- fosforoso se selecciona del grupo formado por PC13, P0C13, PBr3, POBr3, PC15 o PBr5. Más preferentemente, el compuesto halo-fosforoso es PC13.
Preferentemente, la sal del ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico es la sal de clorhidrato o bromhidrato.
El compuesto halo- fosforoso se puede agregar al ácido fosforoso y al ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él lentamente, en alícuotas pequeñas, preferentemente gota a gota. Alternativamente, el compuesto halo-fosforoso se puede agregar como una sola porción. Los componentes del paso a) se puede combinar a temperatura ambiente, preferentemente a 25 °C.
Generalmente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta mientras se agita. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta durante 3 a 11 horas, más preferentemente durante 3 a 9,5 horas, y más preferentemente durante 4 horas a 8 horas. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 60 °C a 100 °C, más preferentemente de 80°C a 90°C, y más preferentemente a 80°C. El agua se puede agregar a la mezcla de la reacción lentamente, en alícuotas pequeñas, preferentemente gota a gota. Preferentemente, la fase acuosa se calienta a temperatura de reflujo. El residuo del paso f) se puede disolver en agua antes de agregar el alcohol de C2-4 en el paso g) . Preferentemente, el alcohol de C2-4 del paso g) se selecciona del grupo formado por etanol, 1-propanol y 2 -propanol, donde el etanol es el más preferido. La reacción puede incluir un paso adicional entre los pasos c) y d) donde se agrega un 30% de H202 a las dos fases. El agregado gradual del 30% de H202 deriva en una separación de fases mejorada.
Las Formas S15 y S16 cristalinas del ácido ibandrónico se pueden recuperar por cualquier medio conocido en el arte. Por ejemplo, la forma cristalina se puede aislar mediante la filtración al vacío. Los procesos también pueden incluir el lavado y/o el secado de la forma cristalina precipitada. Por ejemplo, la forma cristalina se puede lavar con el mismo solvente usado para la disolución. Se puede secar en un horno de vacío a 50 °C durante 24 horas o hasta un peso constante., o se puede secar mediante evaporación .
La invención también comprende la Forma S15 o la Forma S16 cristalinas del ácido ibandrónico que tienen un tamaño máximo de las partículas de 500 µp?. Generalmente, la Forma S15 o la Forma S16 tiene ' un tamaño de partícula inferior a 300 µp?, preferentemente inferior a 200 µp El tamaño de las partículas se mide mediante por lo menos uno de los siguientes métodos: tamices, sedimentación, detección de electrozona (contador de coulter) , microscopio, y Difusión de Luz Láser de Ángulo Bajo (LALLS) .
La Forma S15 o la Forma S16 cristalinas del ácido ibandrónico posteriormente se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico mediante cualquier método conocido para un experto en el arte. Preferentemente, el método comprende: preparar la Forma S15 o la Forma S16 cristalinas del ácido ibandrónico de acuerdo con los procesos descritos anteriormente; y convertir la Forma S15 o S16 cristalinas del ácido ibandrónico en la sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico. Preferentemente, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
La Forma S15 o S16 cristalinas del ácido ibandrónico, o las sales farmacéuticamente aceptables las formas cristalinas preparadas del ácido ibandrónico, se pueden formular en formulaciones farmacéuticas con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquellos conocidos para un experto en el arte. Se agregan excipientes a la formulación con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar las propiedades de flujo de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una' forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc.
Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también sé pueden teñir usando cualquier · colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el ácido ibandrónico cristalino o una sal farmacéuticamente aceptable de él y cualquier otro excipiente sólido se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol , propilenglicol o glicerina, en donde, la forma cristalina del ácido ibandrónico se mantiene.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención pueden contener también un agente mej orador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol , alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano .
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, · sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .
De acuerdo con la presente invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. La selección de los excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico formulador basado en la experiencia y en el análisis de procedimientos normales y de obras de referencia del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en gránulos . El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas .
Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en gránulos compactados . Los gránulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin gránulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas.
La invención también proporciona métodos para tratar trastornos óseos que comprende administrar una formulación farmacéutica del ácido ibandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable de él a un paciente que lo necesita. Los trastornos óseos incluyen, en forma no taxativa, hipercalcemia de tumor, osteólisis, enfermedad de Paget, osteoporosis y enfermedad ósea metastásica. El ácido ibandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable de él preferentemente se formula para la administración mediante inyección, preferentemente a un mamífero, más preferentemente a un humano. El ácido ibandrónico se puede formular, por ejemplo, como una suspensión líquida viscosa para inyección. La formulación puede contener uno o más solventes. Se puede seleccionar un solvente adecuado considerando la estabilidad física y química del solvente a diferentes niveles de pH, viscosidad (que permitiría la aplicación con jeringas) , la fluidez, el punto de ebullición, la miscibilidad, y la pureza. Los solventes adecuados incluyen alcohol USP, alcohol bencílico NF, benzoato de bencilo NF, y aceite de castor USP. Se pueden agregar sustratos adicionales a la formulación tales como tampones, solubilizadores , y antioxidantes, entre otros . Ansel et al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed.
BONIVA® y/o BONDRONAT® se pueden usar como una guía para la formulación. BONIVA® está disponible como una inyección intravenosa administrada cada 2-3 meses y como una formulación oral. BONDRONAT® está disponible en ampollas con 1 mi de concentrado para la solución para infusión que contiene 1,125 mg de la sal monosódica monohidratada del ácido ibandrónico, que corresponde a 1 mg del ácido ibandrónico.
Habiendo así descrito la presente invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para los expertos en el arte a partir del análisis de la memoria descriptiva. La invención también se define mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la síntesis de las Formas S15 y S16 del ácido ibandrónico. Los ejemplos se dan para contribuir a entender la invención pero no están destinados y no se debe interpretar que limitan su alcance de ninguna manera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Dichos métodos son conocidos para los expertos en el arte y se describen en numerosas publicaciones. Polymorphisms in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95 se puede usar como guía. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan en su totalidad.
' EJEMPLOS Difracción de Rayos X de Polvo El análisis de difracción de rayos X de polvo se realiza usando un difractómetro de rayos X de polvo SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se usó la radiación de cobre de ?= 1,5418 A. La muestra se introdujo usando un portamuestras de aluminio estándar de aluminio circular con una placa de cuarzo de fondo cero circular en el fondo. Los parámetros de exploración fueron: gama: 2-40 grados dos theta; modo de exploración: exploración continua; tamaño de paso: 0,05 grados; y velocidad de 5 grados/minuto .
Cromatografía de Líquido de Alto Rendimiento ("HPLC" ) La elución desde la columna de Amberlite de los Ejemplos 5 a 7 se monitoreó mediante HPLC usando una columna de 250*4,1 mm de intercambio de aniones de tipo PRP-X100 Hamilton a una temperatura de 35 °C. El eluyente era una mezcla que contiene 35% de HN03, 45% de KN03 y 20% de etanol . La velocidad de flujo era 2,0 mL/minuto y el detector se fijó a una longitud de onda de 240 nm. El volumen de inyección de cada muestra fue 50 L y el diluyente fue agua.
Ejemplo 1: Preparación de la Forma S15 del ácido Ibandrónico Un reactor de 500 mi se cargó con aceite de silicio (210 mi) , clorhidrato del ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico ("clorhidrato del ácido ibandrónico" o "MPPA HCl") (30 g) y H3P03 (44 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 73 °C y se agregó PC13 (47 mi) gota a gota para formar una mezcla de la reacción durante un período de 10 minutos. La mezcla de la reacción se calentó a 80 °C y se agitó a 80 °C durante 9,5 horas. Luego se agregó agua destilada (210 mi) gota a gota para formar una mezcla bifásica. Las dos fases se agitaron durante 0,5 hora. La fase acuosa inferior se separó y se hidrolizó a reflujo en un reactor de .250 mi durante 22 horas. Se hizo la filtración de vacío a través de hyflo. La solución obtenida se evaporó hasta secarse para obtener 64,3 g de aceite incoloro. El residuo aceitoso se disolvió en agua destilada (10 mi) y etanol absoluto (1607 mi) , se agregó gota a gota durante un período de 25 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se enfrió a 4°C. El producto se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con etanol 96% (2x50 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 24 horas para obtener 22,53 g de la Forma S15 cristalina del ácido ibandrónico.
Ejemplo 2: Preparación de la Forma S15 del ácido ibandrónico Un reactor de 500 mi se cargó con aceite de silicio (210 mi) , clorhidrato del ácido ibánico (MPPA HC1) (30 g) , H3P03 (44 g) y PC13 (47 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C durante un período de 2 horas. La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas. Luego se agregó agua destilada (210 mi) gota a gota a la mezcla de la reacción para formar una mezcla bifásica. Las dos fases se agitaron durante 10 minutos. La fase acuosa inferior se separó y se hidrolizó a reflujo en un reactor de 250 mi durante 15 horas. La solución obtenida se evaporó hasta que se secó para obtener 75 g de aceite incoloro. Se agregó etanol absoluto (1440 mi) gota a gota durante un período de 40 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con etanol absoluto (2x40 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 22 horas para obtener 23,5 g de la Forma S15 cristalina del ácido ibandrónico.
Ejemplo 3: Preparación de la Forma S16 del Ácido ibandrónico Un reactor de 500 mi se cargó con aceite de silicio (105 mi) , clorhidrato del ácido ibánico (MPPA HC1) (15 g) y H3P03 (22 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C para fundir H3PO3. La mezcla de la reacción se enfrió a 25 °C y se agregó PC13 (23,4 mi) en una porción. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C durante un período de 2 horas y se agitó a 80°C durante 7,5 horas. Luego se agregó agua destilada (105 mi) gota a gota a la mezcla de la reacción para formar una mezcla bifásica. Las dos fases se agitaron durante 10 minutos. La fase acuosa inferior se separó y se hidrolizó a reflujo en un reactor de 250 mi durante 15,5 horas. La solución obtenida se evaporó hasta que se secó para obtener 53,3 g de aceite incoloro. El residuo aceitoso se disolvió en agua destilada (8 mi) y se agregó etanol absoluto (1333 mi) gota a gota durante un período de 55 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con etanol absoluto (2x25 mi) y se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 20 horas para obtener 22 g de la Forma S16 cristalina del ácido ibandrónico.
Ejemplo 4: Preparación de la Forma S16 del Ácido Ibandrónico Un reactor de 500 mi se cargó con aceite de silicio (105 mi) , clorhidrato del ácido ibánico (MPPA HC1) (15 g) , H3P03 (22 g) y PC13 (19 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se calentó a 80 °C durante 15 minutos y agitó a esta temperatura durante 3 horas. Luego se agregó agua destilada (105 mi) gota a gota a la mezcla de la reacción para formar una mezcla bifásica. Luego se agregó 30% ?202· (3 mi) gradualmente para mejorar la separación de fases. Las dos fases se agitaron durante 30 minutos. La fase acuosa inferior se separó y se hidrolizó a reflujo en un reactor de 250 mi durante 18 horas. La solución obtenida se evaporó hasta que se secó para obtener 44,8 g de aceite incoloro. El residuo aceitoso se disolvió en agua destilada (9 mi) y se agregó etanol absoluto (1500 mi) gota a gota durante 5 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con etanol absoluto (2x25 mi) y se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 24 horas para obtener 20,2 g de la Forma S16 cristalina del ácido ibandrónico .
Ejemplo 5: Ejemplo basado en el Ejemplo 9 de la Patente Estadounidense N° 4.927.814 15 g de ácido N-Metil-N-pentilaminopropiónico se mantuvieron durante 23 horas a 100 °C con 8,8 g de ácido fosforoso y 18,7 mi de tricloruro de fósforo en 75 mi de clorobenceno . El solvente luego se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo con 222 mi de 6N HC1 durante 12,5 horas. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró y se aplicó a una columna de Amberlite IR 120 (H+) . La elución con agua se monitoreó mediante HPLC, usando el método de HPLC descrito anteriormente. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron y se agitaron con acetona y se obtuvo un precipitado aceitoso pegajoso como un producto crudo.
Ejemplo 6: Ejemplo basado en el Ejemplo 9 de la Patente Estadounidense N° 4.927.814 (sustituyendo la acetona con metil etil cetona) 15 g de ácido N-Metil-N-pentilaminopropiónico se mantuvieron durante 23 horas a 100 °C con 8,8 g de ácido fosforoso y 18,7 mi de tricloruro de fósforo en 75 mi de clorobenceno. El solvente luego se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo con 222 mi de 6N HC1 durante 12,5 horas. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró y se aplicó a una columna de Amberlite IR 120 (H+) . La elución con agua se monitoreó mediante HPLC, usando el método de HPLC descrito anteriormente. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron y se agitaron con meti etil cetona ( "MEK" ) y se obtuvo un precipitado aceitoso pegajoso como un producto crudo.
Ejemplo 7: Ejemplo basado en el Ejemplo 9 de la Patente Estadounidense N° 4.927.814 (sustituyendo la acetona con acetonitrilo) 15 g de ácido N-Metil-N-pentilaminopropiónico se mantuvieron durante 23 horas a 100 °C con 8,8 g de ácido fosforoso y 18,7 mi de tricloruro de fósforo en 75 mi de clorobenceno . El solvente luego se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo con 222 mi de 6N HC1 durante 12,5 horas. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró y se aplicó a una columna de Amberlite IR 120 (H+) . La elución con agua se monitoreó mediante HPLC, usando el método de HPLC descrito anteriormente. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron y se agitaron con acetonitrilo y se obtuvo un precipitado aceitoso pegajoso como un producto crudo.

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina del ácido ibandrónico caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 8,2, 114, 11,8, 22 , 0 y 24 , 5 ± 0 , 2 grados dos theta.
2. La forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 1, también caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de 13,8, 18,4, 18, 7 y 21, 5 ± 0, 2 grados dos theta.
3. La forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, también caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como ilustra en la Figura 1 o en la Figura 2.
4. Un método para preparar la forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , que comprende : a) combinar un compuesto halo- fosforoso y ácido fosforoso con ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él en un aceite de silicio para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción durante 3 horas durante 11 horas ; c) combinar la mezcla de la reacción con agua para obtener una mezcla bifásica que tiene una fase acuosa y una fase no acuosa; d) separar las fases acuosa y no acuosa; e) calentar la fase acuosa; f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) agregar de 40 a 60 mililitros de etanol por cada gramo del ácido N-metil-N-pentil propiónico o una sal de él al residuo para obtener un precipitado; y h) recuperar la forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 1 desde el precipitado.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la sal del ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico es la sal de clorhidrato o la sal de bromhidrato.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde el compuesto halo- fosforoso se selecciona del grupo formado por PC13, P0C13/ PBr3í POBr3; PC15 o PBr5.
7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde el compuesto halo-fosforoso es PC13.
8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en donde el compuesto halo- fosforoso se agrega gota a gota al ácido fosforoso y al ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él.
9. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde los componentes del paso a) se combinan a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 78 °C.
10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta mientras se agita.
11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta durante 3 horas a 9,5 horas .
12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta durante 4 horas a 8 horas.
13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 60°C a 100°C. w
14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 80°C a 90°C. 5
15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 14, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 80 °C.
16. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 10 a 15, en donde la fase acuosa se calienta a temperatura de reflujo.
17. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 16, en donde el residuo en el paso f) se disuelve en agua antes 15 de agregar el etanol .
18. Un método para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico que comprende: a) preparar una forma cristalina del ácido ibandrónico mediante el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 17; y b) convertir la forma cristalina del ácido ibandrónico en una sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico.
19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
20. Una forma cristalina del ácido ibandrónico caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 4,7, 12,4, 16,4, 20,8 y 22,7 ± 0,2 grados dos theta.
21. La forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 20, también caracterizada por un patrón de difracción rayos X de polvo que tiene picos a 9,1, 10,6, 18,3, 19,6 y 21,6 ± 0,2 grados dos theta.
22. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 20 o 21, también caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente ilustrado en la Figura 3 o la Figura 4.
23. Un método para preparar la forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, que comprende: a) combinar un compuesto halo- fosforoso y ácido fosforoso con el ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico o una sal de él en un aceite de silicio para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción durante 3 a 11 horas; c) combinar la mezcla de la reacción con agua para formar una mezcla bifásica que tiene una fase acuosa y una fase no acuosa; d) separar las fases acuosa y no acuosa; 5 e) calentar la fase acuosa; f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) agregar de 85 a 100 mililitros de un alcohol de C2-4 por cada gramo del ácido N-metil-N-pentil propiónico o una sal de él al residuo para obtener un precipitado; y 10 h) recuperar la forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 21 desde el precipitado.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la sal del ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico es la sal de 15 clorhidrato o la sal de bromhidrato.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en donde el compuesto halo- fosforoso se selecciona del grupo formado por PC13, POCI3, PBr3, POBr3, PC15 o PBr5. 20
26. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde el compuesto halo-fosforoso es PC13.
27. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en donde el compuesto halo- fosforoso se agrega gota a gota al ácido fosforoso y al clorhidrato del ácido 3 -N-metil-N-pentilamino propiónico.
28. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en donde los componentes del paso a) se combinan a temperatura ambiente .
29. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta mientras se agita.
30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta durante 3 horas a 9,5 horas.
31. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones. 23 a 30, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta durante 4 horas a 8 horas.
32. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 31, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 60 °C a 100°C.
33. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 32, en donde la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 80°C a 90°C.
34. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33, en donde la mezcla de la reacción del paso b) se calienta a una temperatura de 80°C.
35. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 34, en donde la fase acuosa se calienta a temperatura de reflujo.
36. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 35, en donde el alcohol de C2-4 se selecciona del grupo formado por etanol, 1-propanol y 2-propanol.
37. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 36, en donde el alcohol de C2-4 es etanol.
38. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 37, que también comprende agregar 30% de H202 a las dos fases antes de la separación del paso d) .
39. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 38, en donde el residuo del paso f) se disuelve en agua antes de agregar el alcohol de C2-4 ·
40. Un método para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico que comprende: a) preparar una forma cristalina del ácido ibandrónico mediante el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 39; y b) convertir la forma cristalina del ácido ibandrónico en una sal farmacéuticamente aceptable del ácido ibandrónico.
41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
42. La forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 20 a 22, que tiene un tamaño máximo de las partículas de 500 µ?t?.
43. La forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 42, que tiene un tamaño de las partículas inferior a 300 µp?.
44. La forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 42 o 43, que tiene un tamaño de las partículas inferior a 200 µ??.
45. La forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 44, que tiene un tamaño de las partículas inferior a 100 µ??.
46. La forma cristalina del ácido ibandrónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 45, que tiene un tamaño de las partículas inferior a 50 µp?.
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