JP2009263381A - 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨/骨症状の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】化合物は、室温で約1g/l〜約100g/lの水溶性を有するストロンチウムの塩、特にストロンチウムのアミノ酸塩またはストロンチウムのジカルボン酸塩である。新規な水溶性ストロンチウム塩の例は、例えばストロンチウムグルタメートおよびストロンチウムα−ケトグルタレートである。グルタミン酸のストロンチウム塩の改良された製法でもある。
【選択図】なし
Description
この発明は、軟骨および/または骨症状の治療および/または予防での使用の化合物と医薬組成物、およびこのような症状の治療方法に関する。この化合物は、室温で約1g/Lから約100g/Lの水溶性を有するストロンチウムの塩類、ことにストロンチウムのアミノ酸塩類とストロンチウムのジカルボン酸塩類である。新しい水溶性ストロンチウム塩類の例は、アスパラギン酸ストロンチウムとα−ケトグルタール酸ストロンチウムである。
この発明は、また、グルタミン酸のストロンチウム塩の改良製法に関する。
骨粗鬆症は、ヒトにおける代謝性骨疾患の最もよくある形態である。この症状は、全世界の非常に多数の人々を襲う症状で、高年令の人々の数が殆どの国々で次の10年間で劇的に上昇するので、骨粗鬆症の罹患率と影響も増加するであろう。この疾患は、病理学的に、骨塊量と骨の構造的品質の絶対的減少と、臨床的には骨折し易さの増大で特徴付けられる。事実、骨粗鬆症は、後期中年と老人の婦人で、骨格の骨折について最も有意な根本的な原因である。
一とみなしうる疾患過程または作用因の結果である。しかし、全骨粗鬆症の約90%は、突発性一次骨粗鬆症が原因である。このような一次骨粗鬆症には、閉経後骨粗鬆症、年齢関連骨粗鬆症(70〜80年令の大部分の個体を襲う)と中年と若い男性と女性を襲う突発性骨粗鬆症がある。
吸収と形成の新しい特異的生化学マーカーが開発され、日常の臨床用に入手可能になったことから、骨粗鬆症を予測し、モニターする能力が実質的に進展もした。また骨粗鬆症の治療および/または予防用の新しい薬剤も開発された。これらの治療の大部分は、損失した内因性エストロゲンをホルモン代替治療(HRT)または選択性エストロゲン受容体モジ
ュレーター(SERM)の形態の何れかで置換することに基づいているか、または、ビスホスホナートと称せられた一群の化合物に属する。SERMとことにHRTは癌と心臓疾患の危険の
増大のような顕著な副作用を伴う。これに対して、ビスホスホナートは強い抗吸収効果に
加えて、類似の程度で骨形成も減少し、ほんの少ない治療年数の後に治療効果を損なうことを意味する。かくして、骨粗鬆症の治療および/または予防に効果的である剤の必要性がある。
各種のストロンチウム化合物が、正常細胞の生理学に要求されるものより高いレベルで存在するとき骨粗鬆症での骨損失を調節することが以前の研究で示されている。その効果は、前骨芽細胞分化と移動へのストロンチウムの刺激効果と、ストロンチウムによる破骨細胞の直接またはマトリックス媒介阻害によるものと思われる(Reginster, JY, Curr pharm Des 2002:8(21):1907〜16)。換言すると、ストロンチウムは、抗吸収と同化剤と
して共に作用する。ストロンチウムの各種塩類が従来技術で知られ、例えば、EP-B0415850に記載のストロンチウムラネレート(2-[N,N-ジ(カルボキシメチル)アミノ]-3-シアノ-4-カルボキシメチルチオフェン-5-カルボン酸のジストロンチウム塩)がある。ラネル酸から誘導されたストロンチウム化合物のラネレート部分は、軟骨または骨症状に対し何らの治療効果を本質的に有するとはみられない。他の公知のストロンチウム塩類には、例えば、ストロンチウムタルタレート、ストロンチウムホスフェート、ストロンチウムカルボネート、ストロンチウムナイトレート、ストロンチウムサルフェートとストロンチウムクロリドがある。
ロンチウムヒドロキシド、ストロンチウムナイトレート、ストロンチウムオキシドとストロンチウムアセテートのような他のストロンチウム塩類は、水中に225〜800g/Lの範囲の
非常に高い溶解性を有する。これに関して、ストロンチウム塩類は、対応するマグネシウムとカルシウム塩によく似ている。
なコンプレックスを形成する。ストロンチウムのようなグループII重金属で、アスパルテートとグルタメートの双方のアミノ基は、恐らく5または6員環で大きな金属の好ましからざるキレート化のため、金属複合化にあまり意義がないとみられる。従って、ストロンチウムアスパルテートとストロンチウムグルタメートのような、ストロンチウムのジアニオン性アミノ酸塩は、アミノ酸が、入手可能な遊離カルシウムと優先的に結合/複合化するのに作用でき、そのためカルシウムイオンの腸管吸収とイオンの生理学作用、特に骨転向の調節での役割の両方を促進することから、骨疾患での予防および/または治療介入に特に適しうる。
チウム塩は、ごく低い(室温で0.1g/L以下)溶解性を有する。ここに例示し、適当なin vivoの性質を有する例示したストロンチウムのアミノ酸塩は、室温で、1g/L以上で約100g/Lより大きくない水溶性を有する。従って、この発明は、室温で約1g/L〜約100g/Lの水溶
性を有するストロンチウム塩に関する。
i)ストロンチウムのバイオアベイラビリティーの改善
ii)ストロンチウムの吸収の改善
iii)副作用の減少
iv)特異疾患段階の予防および/または治療を仕立てるためストロンチウムの柔軟な投与量調節
v)一日投与量の減量の可能性
vi)患者が治療効果を達するのに使用しなければならない異なる医薬組成物の数の減少の可能性
の1以上を得ることができる予防および治療価値を有することを見出した。
ストロンチウムマロネート、ストロンチウムピルベート、ストロンチウムα−ケトグルタレート、ストロンチウムマレエートとストロンチウムスクシネートである。
弗化水素酸、沃化水素酸、硫化水素、次燐酸、次亜燐酸、沃素酸、亜沃素酸(iodous acid)、メタ硼酸、メタ燐酸、メタ亜燐酸、メタ珪酸、亜硝酸、オルト燐酸、オルト亜燐酸
、オルト珪酸、燐酸、ホスフィン酸、ホスホン酸、ピロ亜燐酸、セレン酸、スルホン酸、チオシアン酸とチオ硫酸からなる群から選択できる。
チオニン、デカン酸、エルカ酸、エチレンジアミン四酢酸、フルビン酸(fulvic acid)
、フマル酸、没食子酸、グルタコン酸、グルタール酸、グロン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フミン酸、ヒドロキシステアリン酸、イソフタール酸、イタコン酸、ランチオニン、ラウリン酸(ドデカン酸)、レブリン酸、リノール酸(シス,シス-9,12-オクタデカン酸
)、リンゴ酸、m-クロロ安息香酸、メリシン酸、メサコン酸、メタアクリル酸、モノクロロ酢酸、ミリスチン酸(テトラドデカン酸)、ノナン酸、ノルバリン、オクタン酸、オレイン酸(シス-9-オクタデカン酸)、オルニチン、オキサロ酢酸、パルミチン酸(ヘキサ
デカン酸)、p-アミノ安息香酸、p-クロル安息香酸、ペトロゼリン酸(petroselic acid
)、フェニル酢酸、p-ヒドロキシ安息香酸、ピメリン酸、プロピオル酸(propiolic acid)、プロピオン酸、p-tert-ブチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、ザル
コシン、セバシン酸、ゼリン、ソルビン酸、ステアリン酸(オクタデカン酸)、スベリン酸、コハク酸、テレフタル酸、テトロン酸、スレオニン、スロニン、トリカルバル酸、トリクロロ酢酸、トリメリット酸、トリメシン酸、チロシン、ウルミン酸とシクロヘキサンカルボン酸からなる群より選択できる。
る。適する酸の例を次の表1に挙げる。
この発明による使用のストロンチウム塩は、室温例えば20〜25℃の温度で測定して、例えば少なくとも5g/L、少なくとも10g/L、少なくとも20g/L、少なくとも30g/L、少なくと
も40g/L、少なくとも50g/L、少なくとも60g/L、少なくとも70g/L、少なくとも80g/L、少
なくとも90g/Lまたは約100g/Lのような少なくとも1g/Lの水溶解性を有する水溶性である
。
酸とを3時間還流下に反応させ、次いで冷却と2週間ゆっくり結晶化させることにより以前に作られている。結晶は、結晶構造を明らかにするためX線結晶回折に付した(H. Schmidbaur, I. Bach, L. Wilkinson & G. Muller(1989), Chem Ber. 122;1433-1438参照)
。研究は、図1と2および表2と3に記載した性質を有するストロンチウム塩の結晶型に関していた。
角度〔°〕。原子ナンバリングは、図1参照。対称操作の調製のため、O1'は操作:0.5+X、0.5−X、−ZによりO1から誘導された。O2'は操作X−0.5、0.5−Y、−ZによりO2から誘
導された。O3'とO4'は、操作X、Y-1、ZによりそれぞれO3とO4から誘導された。弧内は、
最後の有意な形(figure)の推定単位を示す。
子座標と等価の等方性熱パラメータ。Ueq=U1 *U2 *U3(U1、U2、U3はUjiマトリックスの固有値である)。原子命名は図1参照。
形態のストロンチウムグルタメート塩は、空間群P212121に属する斜方晶系結晶形である
。セルの大きさは、1308.6Å3の単位セル容量で、寸法(Å):a 3.355、b 8.772、c 20.283で定義される。記載された性質(Schmidbaur, I. Bach, L Wilkinson & G Muller(1989), Chem Ber. 122;1433-1438)を有する分離したストロンチウムグルタメート(6水和物)の溶解性は20℃で0.023g/Lと報告された。
物は3日間冷却させ、結晶形成をさせる。生成するストロンチウムL-アスパルテート結晶
は、結晶構造を明らかにするためX線結晶回折に付された(H. Schmidbaur, P. Mikulcik & G. Muller(1990), Chem Ber. 123;1599-1602参照)。単離のストロンチウムL-アスパルテートは、図3と表4と5に記載の性質を有し、3水和物形で形成されたことが研究により明らかになった。
と等価の等方性熱パラメータ。Ueq=(U1 *U2 *U3)(U1、U2、U3はUjiマトリックスの固有値である)。原子命名は図3を参照。
大きさは、857.1Å3の単位セル容量で、寸法(Å):a 7.304、b 9.914、c 11.837で定義される。単離したストロンチウムアスパルテート3水和物の溶解性は報告されていない(H. Schmidbaur, P. Mililcik & G. Muller(1990), Chem Ber. 123;1599-1602)。
カルボン酸アニオンの有機ストロンチウム塩は、いくつかの異なる経路で合成できる。このような有機ストロンチウム塩の製造の常法は、有機酸と水酸化ストロンチウムの水性溶液中の反応を利用することである。例えばフマル酸と水酸化ストロンチウム塩との中和反応は、次式による。
Sr2+(aq)+2OH-(aq)+HOOCCHCHCOOH(aq)→Sr(OOCCHCHCOO)(aq)+2H2O(l)
Sr2+(aq)+2Cl-(aq)+2Na+(aq)+C4H2O4 2-(aq)→Sr(OOCCHCHCOO)(aq)+Cl-(aq)+Na+(aq)
またはL形の何れか)のストロンチウム塩の合成は、通常の反応経路に従うと非常に困難
であり、得られた結晶形について収率と純度が一般に低いことを見出した。この発明による医薬使用を行うのに、ジカルボン酸系アミノ酸の純なストロンチウム塩を大規模で製造するため、発明者らは、これらの特定のストロンチウム塩について各種の合成経路を研究した。かくして、よく規定された純粋な6水和物形のストロンチウムグルタメートの合成
が、グルタメートの遊離酸の形と水酸化ストロンチウムで最も簡便に行われ、80℃以上の温度、より好ましくは100℃または120℃、また最も好ましくは130℃以上(実施例4〜7
参照)のような高められた温度を要することを意外にも見出した。その上、少量のアルコールの添加が、溶解した水性の有機ストロンチウム塩の結晶形成を促進できることを見出している。この発明で、ジカルボン酸のストロンチウム塩の新しい結晶形が開示される。特にL-グルタミン酸とSrCl2からのストロンチウムL-グルタメートの合成が、図1と2、表2と3に記載の以前記載されたストロンチウムL-グルタメート6水和物と区別される新しい6
水和物結晶形となることを見出している。
骨疾患の治療および/または予防に関連の有機ストロンチウム塩のこれら合成手順の例をここでの実施例で提供する。
法が提供される。
さらにこの発明は医薬で使用のストロンチウム塩に関する。上で挙げたように、ストロンチウム(および時に、例えばα−ケトグルタレートまたはアミノ酸のようなカウンター
イオン)は、軟骨および/または骨症状および/または他の症状に効果を有すると考えられ、かくして、塩は、上記したものを含む軟骨および/または骨の症状の治療および/または予防用の医薬組成物の製造に使用できる。塩は、エネルギーレベルの維持または増加、筋肉組織の構築(building up)または増強と体重増加のための医薬組成物の製造へも使
用できる。さらにその医薬組成物は、1以上の生理学的に受容な賦形剤を含んでもよい。
この発明による医薬組成物中のストロンチウム(および適切であれば、例えばα−ケトグルタレートまたはアミノ酸)の量は、組成物にストロンチウム含有化合物の形でのストロンチウムの付加量(および/または、適切であればα−ケトグルタレートまたはアミノ酸の付加)を添加して調節できる。ストロンチウム含有化合物は、上記の塩から選択できる。
益となりうる。この1以上の活性物質は、上記したもののような軟骨および/または骨の
疾患および/または他の症状に治療および/または予防効果を有しうる。用語“軟骨および/または骨の代謝と構造一体性に影響する疾患および症状に治療および/または予防効果を有する活性物質”は、特定の医薬結果、例えば、骨折の発生率を減少する、骨密度を増加するおよび/または骨の治癒を改善する、または関節軟骨の崩壊を減少するか停止する、新しい軟骨の形成を促進するまたは放射線の明白な(radiological evidence)関節
損傷の進行を防止するか減少することを達することができる活性物質を含む。このような物質の例は、骨の抗吸収剤および/または同化剤である。しかし、上記したもの以外の他の効果を有する1以上の活性物質も、この発明の医薬組成物に含めてもよい。このような
活性物質は、例えば疾患緩和抗リウマチ薬または他の抗リウマチ薬である。
マン誘導体、クマリン誘導体、イドキシフェン、ナホキシジン、TAT-59、LY-353381、CP-336156、MDL-103323、EM-800、ICI-182、ICI 183,780、ICI 164,384、ICI 183,780、ICI 164,384、ジエチルスチベステロール、ゲニステイン、ナホキシジン、ニトロミフェンシ
トレート、モクスエステロール、ジフェノールヒドロクリセン、エリスロ-MEA、アレノール酸、エクイリン-3-サルフェート、シクロフェニル、クロロトリアニセン、エタモキシ
トリフェトール、ラソホキシフェン、バセトキシフェン、ゲニステイン、チボロン、オスペミフェン、テスミリフェン、ドロロキシフェン、パノミフェン、チンドキシフェン、メプロキシフェンとファスロデックスを含む選択性エストロゲンレセプターモジュレーター(SERMs);カルシトニン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、グルコ
サミンサルフェート、グルタミン酸および/またはその塩、アスパラギン酸および/またはその塩、プロリン、グルタミンとヒドロキシプロリンである。
なる軟骨および/または骨の疾患および/または症状の治療または予防、エネルギーレベルの維持または増加、筋肉組織の構築または増強と体重増加のための方法に関し、その方法はそれを必要とする患者に、ここにクレームした範囲で水溶性を有するストロンチウム塩の治療および/または予防有効量を投与することを含む。
患者は、例えばヒト、または家畜、例えばネコ、イヌ、馬、牛または羊のような哺乳動物であることができる。
なくとも約0.050g、少なくとも約0.075g、少なくとも約0.1g、少なくとも約0.2g、少なくとも約0.3g、少なくとも約0.4gまたは少なくとも約0.5g、または約0.01g〜約2g、例えば
約0.1g〜約2g、約0.3g〜約2gまたは約0.3g〜約1gである。
さらに、この発明は、投与が1日当たり、1回以上、例えば毎日1〜5回行うことができる方法に関する。
この発明は、投与が1週間当たり1回以上、例えば1週間に1〜3回を行うことができる方
法にも関する。
、またストロンチウム塩の投与と同じ処理の一部として投与できる。このような活性物質の1つの例は、ビタミンDである。ビタミンDは、カルシウム吸収に主要な役割を演じ、活
性化ビタミンD3(1,2,5-ジヒドロキシコールカルシフェロール)とビタミンDの他の活性
型がある程度小腸からのカルシウム吸収を増加する作用をするからである。ビタミンD3は血漿膜から腸嚢胞へのカルシウムが入るのを増加さす働きをし、腎臓でのカルシウムの再吸収を増加させて、カルシウムの尿への排泄を減少しうる。ビタミンDは、カルシウム吸
収について有するのと同じ効果をストロンチウム吸収について有するようである。
ンDの活性化に減少効果を有し、ストロンチウムの高いレベルが、恐らくビタミンDの活性化にカルシウムと同じ効果を有するであろう。
かくして、この発明によるストロンチウム含有化合物とともに、ある量のビタミンDの
投与は、ストロンチウムの摂取に有利な効果を有するであろう。
従って、この発明は、1日投与量のビタミンDを投与することをさらに含む発明の方法に関する。
とも約15μg、少なくとも約20μg、少なくとも約25μg、少なくとも約30μg、少なくとも約40μgまたは少なくとも約50μg、または約1μg〜約50μg、例えば、約1.50μg〜約40μg、約2μg〜約30μg、約3μg〜約30μg、約4μg〜約30μg、約5μg〜約30μg、約10μg〜約30μg、約10μg〜約20μg、または約15μg〜約25μgである。
より詳細には、ビタミンD3の1日投与量は、約5μg〜約30μg、例えば約10μg〜約20μg
でありうる。
する用量で投与してもよく、α−ケトグルタレート成分は、約2g〜約7gの1日投与量に相
当する用量で投与してもよく、ビタミンD3は約10μg〜約20μgの1日投与量に相当する用
量で投与してもよい。
ミンD2の1日投与量は、少なくとも1μgで、例えば、少なくとも約1.50μg、少なくとも約2μg、少なくとも約3μg、少なくとも約4μg、少なくとも約5μg、少なくとも約10μg、
少なくとも約15μg、少なくとも約20μg、少なくとも約25μg、少なくとも約30μg、少なくとも約40μg、少なくとも約50μg、少なくとも約60μg、少なくとも約70μg、少なくとも約80μg、少なくとも約90μg、少なくとも約100μg、少なくとも約110μg、少なくとも約120μgまたは少なくとも約125μg、または約1μg〜約125μg、例えば約1.50μg〜120μg、約2μg〜約110μg、約3μg〜約100μg、約4μg〜約90μg、約5μg〜約80μg、約5μg
〜約125μg、約10μg〜約70μg、約10μg〜約60μg、約10μg〜約50μg、約10μg〜約40
μg、約10μg〜約30μg、約10μg〜約20μg、または約15μg〜約25μgである。
より詳しくは、D2の一日投与量は、約5μg〜約125μg、例えば約10μg〜約20μgである。
タキステロール、ビタミンD2類似体は、0.1〜3mg/日、好ましくは0.2〜0.6mg/日の量で投与できる。
他の方法として、ストロンチウム成分、もし適切ならばアルファケトグルタレートまたはアミノ酸成分、および/またはビタミンDの投与は逐次的に行うことができる。
かくして、カルシウムは体内の多くの過程に重要な関与物質であり、かつカルシウムの投与は、上記の疾患と症状の多くに治療および/または予防効果を有しうる。
従って、この発明は、さらにカルシウムの1日投与量を投与することを含む上記の方法
に関する。
この発明によるなお他の方法では、ストロンチウム成分は約0.3g〜約1gの1日投与量に
相当する用量で投与され、アルファ−ケトグルタレートまたはアミノ酸成分は、約2g〜約7gの1日投与量に相当する用量で投与され、カルシウムの用量は、約0.5〜約1gの1日投与
量に相当する。
ストロンチウム塩、適切ならばアルファ−ケトグルタレートまたはアミノ酸成分、およ
びカルシウムの投与が同時に、単回投与型か上記のような同時投与用の別々の投与型の何れかで行うことができる。
ストロンチウムが、カルシウム感応レセプター(CaR)の完全な拮抗剤であることが研究
で示されている。CaRの骨細胞の調節における役割は十分に研究されていないが、ストロ
ンチウムとカルシウムは、同じレセプターを介して代謝に効果を奏しうる。
従って、ストロンチウム含有成分とカルシウムとを同時に投与しないことが有利かも知れない。
ち、この発明は、カルシウムがストロンチウム成分の投与後、少なくとも0.5時間、例え
ば少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少な
くとも10時間、少なくとも11時間または少なくとも12時間に投与される方法に関する。
、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間または少なくとも12時間に投与できる。
、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間または12時間に投与できる。
る。
他の観点で、カルシウムとビタミンDは朝に同時に投与でき、ストロンチウム塩とビタ
ミンDは夕方に同時に投与できる。
酵素の活性を刺激することにより、ビタミンDの活性化を増大し続いてカルシウムおよび
多分ストロンチウムのよりよい吸収に導く。
従って、この発明によるさらなる方法では、副甲状腺ホルモンもしくはそのフラグメントまたは類似体、または副甲状腺ホルモン関連ペプチドもしくはそのフラグメントあるいは類似体をストロンチウム塩の投与と同じ処置の一部として投与する。次に、用語「PTH
」は副甲状腺ホルモン、そのフラグメント、類似体および機能性類似体ならびに副甲状腺関連ホルモン、そのフラグメント、類似体と機能性類似体を含む。PTHは、ストロンチウ
ムと適当であればアルファ−ケトグルタレートと組合せてまたは逐次投与で使用できる。
約20μg〜約30μgである。
μgまたは約20μg〜約30μgである。
ストロンチウム含有化合物が、1以上のSERMと組合せて与えられるこの発明の組合せ治
療において、SERMは、所定のSERMの臨床研究で前もって決定された量で使用すべきである。
次に、この発明による個々の塩についてより詳細な記述をする。ことにストロンチウムアルファ−ケトグルタレートとストロンチウムのアミノ酸塩に関して、これらの塩は2つ
の活性成分、すなわち、ストロンチウム部分とアルファ−ケトグルタレートまたはアミノ酸部分を有する。従って、この発明のこれらの観点は、例えば個々の成分の1つの別々の
用量に加えて、個々の用量調節を含む。しかし、ストロンチウムに関する全ての詳細を、この発明による全ての他のストロンチウム塩に適用する。
骨は、主にコラーゲンタイプIからなる有機マトリックスと燐酸カルシウムと炭酸カルシウムからなる無機相とからなる。コラーゲンタイプIのアミノ酸配列は、各第3残基毎
にグリシンであり顕著に規則的である。またプロリンが、殆どの他の蛋白よりコラーゲン中により大きな程度で存在する。その上、配列グリシン-プロリン-4-ヒドロキシプロリンが多く繰り返す。アルファ−ケトグルタレート(AKG)が、骨粗鬆症と他の骨症状の治療用
の骨ミネラル密度増加および骨強度増大剤であると推定される。これは、アルファ−ケトグルタレートが、プロリンすなわちコラーゲンの重要成分に変化しうるグルタメートの前駆体であるからである。またアルファ−ケトグルタレートは、プロリンの4-ヒドロキシプ
ロリンへの変換に関与する。コラーゲン中のプロリン残基はプロリルヒドロキシラーゼによりC-4でヒドロキシ化され4-ヒドロキシプロリンを生成する。この過程でアルファ−ケ
トグルタレート、分子状酸素とアスコルベートが必要とされる。
vii)ストロンチウムおよび/またはα-ケトグルタレートのバイオアベイラビリティーの改善
viii)ストロンチウムおよび/またはα-ケトグルタレートの吸収の改善
ix)副作用の減少
x)特異疾患段階の予防および/または治療を仕立てるためストロンチウムおよび/また
はα-ケトグルタレートの柔軟な投与量調節
xi)ストロンチウムおよび/またはα-ケトグルタレートの付加的およびおそらく相乗的
な効果
xii)一日投与量の減量の可能性
xiii)患者が治療効果を達するのに使用しなければならない異なる医薬組成物の数の減少の可能性
の1以上を得ることができる予防および治療価値を有することを見出した。
α−ケトグルタレートを共に投与するとより少ない量が使用できることを意味する。上記の症状のいくつかの治療および/または予防に必要とされるα−ケトグルタレートの一日投与量は、むしろ大きいかもしれない、すなわち治療の必要な患者は一度にα−ケトグルタレートの大量を摂取するか、用量の摂取の頻度が高いかで、共に患者に不都合である。ストロンチウムとα−ケトグルタレートの少ない用量が可能であることは、治療の必要な患者に対し、より都合がよいであろう。
以上の生理学的に受容な賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
有機または無機酸の上記ストロンチウム塩とアルファ−ケトグルタール酸の塩が上記した組成物にあることができる。塩は、水和物、無水物、溶媒和物、多形物、非晶形、結晶物、微結晶物またはポリマー形であってもよい。この発明の1つの具体例で、ストロンチ
ウムの非放射性同位元素のみが使用される。
この発明で使用の塩の具体的な例は、ナトリウムアルファ−ケトグルタレート、カリウムアルファ−ケトグルタレート、リチウムアルファ−ケトグルタレート、マグネシウムアルファ−ケトグルタレート、カルシウムアルファ−ケトグルタレートとそれらの混合物である。
-OOC-CH2-CH2-C(=O)-COO- Sr2+ (I)
を有し、水和物、無水物、溶媒和物、多形物、非晶形、結晶形、微結晶形またはポリマー形であってもよい新規なアルファ−ケトグルタール酸のストロンチウム塩を見出した。
を製造する方法に関する。塩は、このような塩を作るのに当業者に知られた何れかの方法によって製造できる。この方法の1つの例は、ストロンチウムの塩と、アルファ−ケトグ
ルタール酸またはその塩とを(そこでストロンチウムとアルファ−ケトグルタレートのモル比は1:1でありうる)反応させることを含む。さらなる具体例は、アルファ−ケトグル
タール酸と水酸化ストロンチウムおよび/または酸化ストロンチウムとを(ストロンチウムとアルファ−ケトグルタレートのモル比は任意に1:1でありうる)反応さすことを含む。このような方法のさらなる例は、金属ストロンチウムとアルファ−ケトグルタール酸とを反応させることを含む。実施例4〜7で開示のようにこの発明は、100℃を超える温度で
の合成を含む、この発明のストロンチウム塩を作る特定の方法にも関する。
物と1以上のアルファ−ケトグルタレート含有化合物が投与される方法とにおいて、スト
ロンチウムの全一日投与量とアルファ−ケトグルタレートの全一日投与量との重量比は、約0.01〜約4、例えば約0.01〜約4、約0.01〜約2、約0.01〜約1、約0.01〜約0.6、約0.03
〜約4、約0.03〜約2、約0.03〜約1、約0.1〜約2、約0.1〜約1、約0.15〜約0.5、約0.2〜
約2、約0.3〜約2または約0.4〜約2である。
合物と、1以上のアルファ−ケトグルタレート化合物の混合物として、同一製剤中にまた
は同時投与を意図した別々の形で組合されてもよい。2以上の別々の製剤が共投与される
とき各製剤、特に経口ルートで使用の製剤は、患者または医師の錯誤を避けるため、色付けしてもよく、さもなくば容易に同定できるようにラベル化してもよい。
この発明による他の方法で、ストロンチウム成分とアルファ−ケトグルタレート成分の投与は逐次的に行ってもよい。
−ケトグルタレートを含み、1以上の第2成分は、i)さらなるストロンチウム含有化合物、ii)さらなるアルファ−ケトグルタレート含有化合物iii)カルシウム含有化合物、iv)ビタミンDにようなさらなる活性物質の少なくとも1つを含む。
−ケトグルタレート、ii)さらなるストロンチウム含有化合物、iii)さらなるアルファ−
ケトグルタレート化合物、iv)カルシウム含有化合物、v)さらなる活性物質の少なくとも1つを含み、1以上の第2成分はi)ストロンチウムアルファ−ケトグルタレート、ii)さらな
るストロンチウム含有化合物、iii)さらなるアルファ−ケトグルタレート含有化合物、iv)カルシウム含有化合物、v)ビタミンDのようなさらなる活性物質の少なくとも1つを含む
が、但し、第1成分と1以上の第2成分は同一でない。
キットでの使用のストロンチウム含有化合物とアルファ−ケトグルタレート含有化合物は上記の化合物から選択できる。
上記のように、アルファ−ケトグルタレートは、グルタミン、アルギニンとプロリン(これらはコラーゲンの重要な成分)の前駆体であるアミノ酸のグルタメートに変換できる。かくしてアミノ酸のグルタメートは、軟骨および/または骨症状の治療に重要な剤と考えられ、ストロンチウムとグルタメートをストロンチウムグルタメート塩の形で共に投与することは、ストロンチウムとアルファ−ケトグルタレートについて上記した1以上の有
益な効果を得ることができる予防および/または治療価値を有すると思われる。加えて、
グルタメートは、吸収性破骨細胞に存在する特異的なグルタメートレセプターに直接作用し、かつこのように、これらの細胞の代謝活性と骨吸収作用に作用する。
(-OOC-C(NH3 +)H-CH2-CH2-COO-)2 Sr2+ (II)
のストロンチウムグルタメート塩の医薬としての使用ならびに、ストロンチウムグルタメートの製法に関する。実施例4〜7に開示のように、この発明は、100℃を超える温度での
合成を含むこの発明のストロンチウム塩の特定の製法にも関する。
ストロンチウム塩を作る有機酸と無機酸は、上記の群の何れかから選択できる。
塩は、アルカリ金属塩、アルカリ金属の混合塩、アルカリ土類金属の塩またはこれらの混合物であってもよい。
日当たり約0.2〜約28gに相当する用量で投与できる。より詳しくは、塩は、無水塩換算で、1日当たり約0.3〜約25g、例えば1日当たり約0.7〜約20g、1日当たり約1〜約17g、1日当
たり約1.2〜約16g、1日当たり約2〜約6gに相当する量で投与できる。
上のLまたはD-グルタメート含有化合物が投与される方法について、ストロンチウムの全
一日投与量とグルタメートの全一日投与量との重量比は、約0.01〜約4で、例えば、約0.01〜約4、約0.01〜約2、約0.01〜約1、約0.01〜約0.6、約0.03〜約4、約0.03〜約2、約0.03〜約1、約0.1〜約2、約0.1〜約1、約0.15〜約0.5、約0.2〜約2、約0.3〜約2または約0.4〜約2である。
も約1.0g、少なくとも約1.5g、少なくとも約2.0g、少なくとも約2.5g、少なくとも約3.0g、少なくとも約4g、少なくとも約5gまたは約0.5〜約10g、約0.5〜約7g、約2g〜約10gまたは約2g〜約7gである。
この発明による方法で、ストロンチウム成分とグルタメート成分は、単一の混合処方で、または同時に別々の共投与処方で投与できる。ストロンチウムとグルタメートは、ストロンチウムグルタメートの形で、任意に、ストロンチウム含有化合物および/またはグルタメート含有化合物の付加量とであってもよい。付加成分は、同じ処方にストロンチウムグルタメートに添加でき、また、同時または逐次投与を意図した別々の処方であってもよい。
のは、患者または医者による錯誤をさけるため着色されるかさもなくは容易に同定できるようにラベル化できる。
上記のように、1以上の活性物質を、この発明による医薬組成物に加えることができる
か、またはストロンチウムとグルタメートの投与と同じ処置の一部分として投与できる。
アスパルテートは、グルタメートに構造上関連したアミノ酸で、ストロンチウムとのコンプレックスで医薬的に関連の塩を形成できる。グリシンを除く全てのアミノ酸のようにアスパルテートはL-型で存在し、これは、全ての生物系で使用される生理学的に関連の形でかつD-アスパルテートとされる‘鏡像’エナンチオマーである。D-アスパルテートは、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)レセプターへの結合を介して、骨および/または軟骨
の代謝に直接的または間接的に影響でき、これは代謝的に活性な破骨細胞に見出されかつ関節軟骨の軟骨細胞にも存在できる。
(-OOC-C(NH3 +)H-CH2-COO-)2 Sr2+ (III)
のストロンチウムアスパルテート塩(DまたはL-型、またはそれらの混合物で)に関し、
ならびにストロンチウムアスパルテートの製法に関する。
発明のストロンチウム塩の特定の製法に関する。
この発明は、さらに、ストロンチウムアスパルテートの、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/または骨疾患および/または症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防用;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善用、エネルギーレベルの維持または増大用、筋肉組織の構築または増強用、および体重増加用の医薬組成物の製造への使用に関する。
この医薬組成物は、さらに、1以上の生理学的に受容な賦形剤を含有できる。
タメートを含み、1以上の第2成分は、i)さらなるストロンチウム含有化合物、ii)さらな
るグルタメート含有化合物、iii)カルシウム含有化合物、iv)ビタミンD、v)副甲状腺ホルモンとvi)さらなる活性物質の少なくとも1つを含む。
ギーレベルの維持または増大用、筋肉組織の構築または増強用、および体重増加用に使用のキットに関し、そのキットは、少なくとも第1成分と第2成分を含み、第1成分は、i)ス
トロンチウムアルファ−ケトグルタレート、ii)さらなるストロンチウム含有化合物、iii)さらなるアルファ−ケトグルタレート含有化合物、iv)カルシウム含有化合物、v)ビタミンD、vi)副甲状腺ホルモンとvii)さらなる活性物質の少なくとも1つを含み、1以上の第2
成分は、i)ストロンチウムグルタメート、ii)さらなるストロンチウム含有化合物、iii)
さらなるグルタメート含有化合物、iv)カルシウム含有化合物、v)ビタミンD、vi)副甲状
腺ホルモンとvii)さらなる活性物質の少なくとも1つを含むが、但し、第1成分と1以上の
第2成分は同一ではない。
この発明による医薬組成物は、通常、1以上の生理学的に受容な賦形剤、すなわち治療
上不活性な物質または担体と共に、特定の化合物を含む。
担体は、所望の投与形態と投与ルートにより広い多様な形態を取りうる。
医学的に受容な賦形剤は、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、滑剤、溶剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、エンハンサー、フレーバー、着色剤、pH調節剤、遅延剤、湿潤剤、界面活性剤、保存剤、抗酸化剤などである。詳細は、例えばRemington's Pharmaceutical
ScienceまたはPharmaceutical Excipient Handbookのような医薬ハンドブックに見出し
うる。
固形組成物は、例えば通常の錠剤、発泡錠剤、被覆錠剤、溶融錠剤または舌下錠のような錠剤、ペレット剤、散剤、顆粒、粒状剤、微粒子状物質、固形分散液または固形溶液の形態でもよい。
近部、例えば十二指腸および/または近位空腸中、錠剤中に含まれた塩の全量の少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも65重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%または少なくとも90重量%のような塩の少なくとも一部を放出できるコーチングで被覆できる。
割されるように設計されてもよい。
組成物の半固形状は、ペースト、ゲルまたはハイドロゲルであることができる。
組成物の液状形状は、溶液、ナノエマルジョンを含むエマルジョン、懸濁液、分散液、リポソーム組成物、噴霧剤、混合物、シロップまたはエリキシルである。
医薬組成物は、医薬製剤の当業者に周知の方法の何れかで製造できる。
上記のように、この発明による組成物またはキットの使用は外傷性または非外傷性骨折後に骨折の治癒の改善を導き、ここで、骨折は、例えば次の外傷性または非外傷性骨折の1つである。すなわち、コリーズ骨折またはスミス骨折のような遠位とう骨の骨折、例え
ば近位大腿骨のような大腿骨の骨折、例えば頸部骨折、転節骨折または転子下骨折。
ような治癒時間の減少、骨折安定化の時間の減少、X線でみて仮骨形成の改良、X線でみて仮骨形成の出現前の時間減少および/または完全または完全に近い運動性また物理的活動レベルを回復する時間の減少に関して定義しうる。
図1は、1989年Schmidbaurらによる開示の結晶形のストロンチウムL-グルタメート(6*H2O)の分子構造である。結晶は、楕円体で描いた原子で示される(オークリッジサーマルエリプソイドプロット(ORTER)プログラムに従う50%確率レベルで規定)。3つの付加の対称的に関連したアミノ酸とSr2との複合化は、共有するカルボキシ酸素原子O1、O2とO3/O4でのみ示される。
図3は、1990年Schmidbaurらによる開示の結晶形のストロンチウムL-アスパルテート(3*H2O)の分子構造である。結晶は、任意半径で描いた原子で示される。Sr2+と4つの付加の
対称的に関連したアミノ酸との複合化は、共有結合のカルボキシ酸素原子O3'/O3''とO4''/O4'''でのみ示される。2つの水分子の酸素原子への複合化は、O6とO7としてみることが
できる。
ロンチウムとL-グルタミン酸とを高温でしかし実施例2に記載の反応条件を用いて合成し
たストロンチウムグルタメート6水和物を示す。
図5は、実施例7に記載の方法で作ったストロンチウムグルタメート6水和物結晶のX線回折図である。
る。ストロンチウムのマロネート塩は以前に特徴付けられておらず新しい結晶学的構造からなる。しかし、安定なベースラインとよく区画された回折ピークの間隔から、マロネート塩の結晶形は、均一で純粋であることが明らかである。
図7は、表9に要約したストロンチウムグルタメート合成の最適化実験の結果である。ストロンチウムグルタメート合成の収率への影響が、4つのパラメータを変化させて研究さ
れた(100%を超える収率は不完全な乾燥を示す)。
ットで測定された血清ストロンチウム濃度のプロットである。データポイントは、各測定ポイントに対する平均と標準偏差を示す。予備投与は賦形剤のみを投与した動物から採取した対応するサンプルを表す。
図9は、重畳したエラー棒を用いた理論(実線)の実験データ(ダイヤ形)に対するモ
デル化である。理論はデータに非常に適合し、曲線下の面積(AUC)はモデルで計算される
。ストロンチウム含量は、60分後に常にピークになるが、代謝速度で定義された第2ピー
クは塩の間で変化する。この実施例で、Sr−α−ケトグルタレートは速やかに代謝され、
一方Sr−グルタメートは血清中に長く残る。
さらに発明を実施例で例証するが、発明を何れかに限定する意図ではない。
実施例1 溶解した塩化ストロンチウムと溶解した適当なカルボン酸アニオンのナトリウム塩とからの沈殿によるストロンチウムの結晶性塩の製造のための一般方法。
100ml容量のガラス製ビーカー中で、5gのカルボン酸のナトリウム塩を、少容量の水に
、30〜50℃より高くない温度に僅かに加熱して溶解した。最終容量は、25〜50mlであった。他のビーカー中で、10gのSrCl2(シグマ−アルドリッチ43,966-5、SrCl26水和物)を100mlの水で溶解した。後者の溶液を、溶解したナトリウム塩の第1溶液にゆっくり傾斜し
た。最初のくもりが観察されるまで、移注を続け、全容量が50〜100mlになった。溶液を
有機ストロンチウム塩の結晶化沈殿の有意な量が現れるまで、数日間室温(22〜24℃)で放置した。
と(b))で例示する。
NaOOCCHCHCOONa(s)+H2O(l)→-OOCCHCHCOOH(aq)+2Na+(aq)+OH-(aq) (a)
-OOCCHCHCOOH(aq)+Sr2+(aq)→Sr(OOCCHCHCOO)(aq)+H+(aq) (b)
エタノールの添加が、所望のストロンチウム塩の沈殿を有意に促進することを我々は見出した。エタノールの添加は、室温(22〜24℃)で2g/lを越える溶解性を有するストロンチウム塩の合成で特別に重要で、L-アスパルテート、L-グルタメートとラクテートのストロンチウム塩の合成に実質的な利益を与えるであろう。短い期間内で所要の生成物にするために、最初の段階から直ちに溶液中での初期段階の結晶化または初期段階のうす暗さを観察することが必須であった。
ストロンチウムのラクテートとL-グルタメート塩は、過剰の塩化ストロンチウムを有する溶液から沈殿し、ラクテートの大きな結晶が溶媒をゆっくり蒸発させて得られた。
カルボン酸を水酸化ストロンチウムで中和して結晶性塩を製造する一般方法
適当な有機酸の少量(0.75〜3g、下の表参照)を、30℃〜50℃の温度に加熱して水に溶解した。次いで水酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(OH)2*8H2O、分子量265.71、CAS番号1311-10-0、約10g/L)を徐々に添加した。次いで磁気撹拌棒を加え、懸濁液
の撹拌と緩和な加熱(すなわち、30〜50℃)を始めた。しばらくして、溶液は澄明化し、全ての固形物が溶解する。加熱を維持し、加熱の3時間後に、溶液をブフナーロートで温
時濾過する。ごく少量の不純物が濾紙に残った。
。
*)回収率は、Sr(OH)2*8H2Oのストロンチウム含量の%で算出。
1)フマル酸は水に不溶性で、エタノールを完全な溶解が達せられるまで懸濁液に加える。合成は、この材料で継続する。
2)ストロンチウム-AKG塩は、僅かに茶色かかった外観と溶融温度%を有する。
3)水酸化ストロンチウムとL-アスコルベートの指示量に加えて、水に溶解させたSrCl2*6H2Oの追加量4.087gを反応混合物に加える。
有機ストロンチウム塩の溶解性の測定
ストロンチウム塩の合成
大多数のストロンチウム塩は、実施例Aに記載の一般合成法に従い、有機酸のナトリウ
ム塩と塩化ストロンチウムを反応させて得ることができた。しかし、溶解性検討のためストロンチウムシトレート、ストロンチウムタルタレート、ストロンチウムスクシネートとストロンチウムα−ケトグルタレートは、実施例2に記載のようにカルボン酸の遊離酸型
と水酸化ストロンチウムから合成して得た。ストロンチウムグルタメートは、実施例4に
記載のように、ストロンチウムグルタメートの純粋で均質な6水和物を得る合成のため、100℃の加熱温度と、塩化ストロンチウムとL-グルタミン酸を使用して得た。実施例4に記
載のように、この方法で得られたストロンチウムグルタメートは、以前に記載の結晶性ストロンチウムL-グルタメートの型と区別される。溶解性の詳細な検討は、表7に挙げたス
トロンチウム塩で行った。
2つの方法を溶液中のストロンチウムの定量に使用した。すなわちフレーム原子吸光分
光分析法(F-AAS)とより鋭敏な高周波誘導プラズママス分光分析法(ICP-MS)である。
大抵の研究にはF-AASが十分な感度を有した。
易溶解性のストロンチウム塩のいくつかは、F-AASによる分析の前にさらに希釈した。
測定は、バックグラウンドシグナルの補正用に水素ランプを備えたパーキンエルマー2100を用いて行った。ストロンチウムは0.2nmのスリットで測定され、波長は58のエネルギー
と8mAの電流で操作する460.8nmであった。
表2に挙げた大部分の有機ストロンチウム塩に対し、20〜40℃の間隔における温度変化
は溶解性に殆ど影響がなかった(表3)。しかし、ストロンチウムL-グルタメートには、
溶解性について温度の有意な影響が20℃〜40℃の間の範囲で観察された。この塩の溶解性
は殆どの他の塩と対照的に、研究した間隔で3倍以上増加した。生理学的条件(37℃)下
の溶解性は、物質の医薬用途に関連があり、よってストロンチウムグルタメート溶解性がより高い温度で驚くほど増加することは、大きな潜在的治療との掛り合いを有しうる。
た溶解性より一般に高い(表8)。しかし、ストロンチウムマレエートのようなある見る
べき例外があり、これは緩衝液中で溶解性を減少した。従って、表8に示すように、スト
ロンチウム塩の溶解性を水中で得た値と比較することが最も適切であることを見出した。
室温と40℃での有機ストロンチウム塩の水溶性を表8に示す。L-アスパルテートとラク
テートのストロンチウム塩は、使用した実験法で溶解性の正確な測定を妨げる50g/lを越
える溶解性を有する。この結果は、シトレート、フマレートとタルタレートが実施例1と2に記載の製法で合成したとき直ちに沈殿した合成実験中の観察に相当する。これは、22℃と40℃の両方での他の有機ストロンチウム塩と比較して、これらの塩のより低い溶解性で明白なように、これらのストロンチウム塩の乏しい溶解性を示すものである。
溶解性、F-AASで測定
*)モノカルボン酸
**)ジカルボン酸
***)トリカルボン酸
****)クアトロ(Quattro)カルボン酸
100℃での合成によるストロンチウムグルタメート6水和物の製造
最初に、グルタミン酸の懸濁液(白色)を250mlのビーカー中で、100mlのミリポア水を14.703g(0.1モル)の固形L-グルタミン酸(シグマアルドリッチ、C5N9NO4、分子量187.14g
/モル、CAS番号142-47-2、ロット番号426560/1、ファイリングコード4300336)に加えて
作る。この懸濁液に、26.66g(0.1モル)の固形SrCl2(SrCl2 6水和物、シグマアルドリッ
チ43,966-5、分子量266.6)を加えた。次に、磁気撹拌棒を加え、撹拌と加熱を懸濁液の
沸点まで行う。最終懸濁液も白色で、撹拌は撹拌装置の中程度の回転速度を維持して行う。炭酸ガスが溶液に入るのを防ぐため、ビーカーをカバーグラスで覆った。
フナーロートで熱時濾過した。ごく少量の不純物が濾紙に残った。次いで濾液を室温に冷却し、ストロンチウムグルタメート6水和物の微粉末結晶の生長をみた。最終生成物の沈
殿が、1時間以内に濾液中に生長した。生成物を濾過し、オーブン中110℃で半時間、次いでデシケーター中シリカオレンジ上12時間乾燥した。X線結晶構造解析とFAASによる分析
の前に塩を乳鉢中で微粉末に粉砕した。
と3に記載した以前に知られたストロンチウムL-グルタメート・6水和物から異なったことが分かった。
物は、試薬と炭酸ストロンチウムとみられるものからなる。この収率は、15%のみが得られた(実施例2参照)通常の条件下の合成での収率より有意に高い。かくして、この特許
に開示の高温での合成法は、収率の有意な増大と合成時間の減少を与えるが、ストロンチウムグルタメートの高い純度のものを与える。その上、この合成法で得られるストロンチウムグルタメートは、以前に知られたストロンチウムL-グルタメート・6水和物(H. Schmidbaur, I. Bach, L. Wilkinson&G. Muller(1989), Chem Ber. 122, 1433〜1438)と別
個であった。
溶解性(0.023g/l)を有することが報告されているが、本実施例で開示の方法によって作ったストロンチウムグルタメートは2g/lを超える溶解性を有した。この後者(later)のパ
ラメータは、本発明で記載のようにストロンチウム塩の潜在的医療用途に非常に重要である。
100℃で合成によるストロンチウムアスパルテート・3水和物の製造
始めに、アスパラギン酸の懸濁液(白色)を、250mlのビーカー中13.311g(0.1モル)の
固形L-アスパラギン酸(フルカ、C5H9NO4、分子量133.11g/モル、CAS番号56-84-8、ロッ
ト番号432866/1、ファイリングコード52603495)に100mlのミリポア水を加えて作る。こ
の懸濁液に、26.571g(0.1モル)の固形水酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(O
H)2*8H2O、分子量265.71、CAS番号1311-10-0)を添加した。次いで磁気撹拌棒を加え、撹拌と加熱を懸濁液の沸騰点まで行った。また最終懸濁液は白色に着色し、撹拌は、撹拌装置の中程度の回転速度を維持して持続した。炭酸ガスが溶液に入るのを防ぐため、ビーカーをカバーガラスで覆った。
溶液をブフナーロートで熱時濾過した。ごく少量の不純物が濾紙上に残った。次いで、濾液を室温に冷却させ、ストロンチウムアスパルテート3水和物の微粉末化結晶の生長をみ
た。最終生成物の沈殿が1時間以内に濾液中に進行した。生成物を濾過し、オーブン中110℃で半時間、次いでデシケーター中シリカオレンジ上で12時間乾燥した。X線結晶構造解
析とFAASによる分析前に、塩を乳鉢中で微粉末に粉砕した。
の不純物は、試薬と炭酸ストロンチウムとみられるものからなったた。この収率は、わずか14%が得られた通常の条件の合成(実施例2参照)で得た収率より有意に高い。かくし
て、この特許で開示の高温合成法は、収率の有意な増大と合成時間の減少を与えるが、より高い純度のストロンチウムアスパルテートを与える。この生成物はX線結晶構造解析と
データを、ケンブリッジ結晶構造解析データベースの結果およびH. Schmidbaur, P. Mikulcik&G. Muller(1990), Chem Ber. 123, 1599〜1662)の情報(ここの図3と表4と5に表
す)と比較してストロンチウムアスパルテート3水和物と明白に同定された。
100℃での合成によるストロンチウムマロネート1水和物の製造
始めに、マロン酸の懸濁液(白色)を、250mlのビーカー中、100mlのミリポア水を10.406g(0.1モル)の固形マロン酸(フルカ、分子量104.06g/モル、CAS番号141-82-2、ロット
番号、449503/1、ファイリングコード44903076)に添加して作った。この溶液に、26.571g (0.1モル)の固形水酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(OH)2*8H2O、分子量265.71、CAS番号1311-10-0)を加えた。次いで、磁気撹拌棒を加え、撹拌と加熱を懸濁液
の沸騰点まで行った。最終懸濁液も白色に着色し、撹拌を撹拌装置の中程度の回転速度を維持して継続した。炭酸ガスの液への侵入を防止するため、ビーカーをカバーガラスで覆った。
ブフナーロートで熱時濾過した。ごく少量の不純物が濾紙上に残った。次いで濾液を室温に冷却するとストロンチウムマロネートの微粉末化結晶の生成をみた。最終生成物の沈殿が、濾過中に急速に進行し、生成物の大部分は濾紙(未加熱)に見出された。ごくまれに、沈殿が濾液中で進行した。生成物を濾過し、オーブン中110℃で1/2時間、次いでデシケーター中シリカオレンジ上で12時間乾燥した。X線結晶構造解析とFAASによる分析の前に
、塩を微粉末に乳鉢中で粉砕した。
データをケンブリッジ結晶構造解析データベースの結果と比較し、ストロンチウムマロネートと明白に同定した。
合成のさらなる改良には、水と全ての水性溶液を窒素またはアルゴンで脱気することが含まれ、炭酸ストロンチウムの不純物の生成となりうる炭酸ガスとの接触を防ぐ。当業者は、不活性ガス雰囲気中で進行する手法を容易に採用できるであろう。
100℃を超える温度を用いるジカルボン酸の水溶性ストロンチウム塩の製法
前に開発し、実施例2〜6に記載した方法に従い、有機ジカルボン酸のストロンチウム塩かつ特にアミノ酸のストロンチウム塩の合成は、低収率と所望の反応生成物を不純物から分離することが困難なため大規模(すなわち1kgを超える)で作ることが困難である。炭
酸のストロンチウム塩が、反応を通常の値の炭酸ガスを含有する大気中で行うと不純物を形成するので特別の関心がある。
〜6で記述した。反応を完結するには、適当なアミノ酸と水酸化ストロンチウムの混合物
を、水中で3時間煮沸し、反応混合物中のストロンチウムを空気中の炭酸ガスと十分な時
間反応させる。この実施例では、温度が密封容器中100℃を超えて上昇され、反応時間が
有意に減少される最適化した反応条件を提供することにより合成をさらに改良する方法を開示する。
の方法で高い収率と純度で作りうることになる。
溶液の製造:グルタミン酸の懸濁液(白色に着色)を250mlのビーカー中で100mlのミリポア水を14.703g(0.1モル)の固形L-グルタミン酸(シグマアルドリッチ、C5N9NO4、分子
量187.14g/モル、CAS番号142-47-2、ロット番号426560/1、ファイリングコード43003336
)に加えて作った。この懸濁液に固形の水酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(OH)2*8H2O、分子量268.71、CAS番号1311-10-0)の22.257g、26.571gまたは31.885g(0.08モル、0.1モルまたは0.12モル)を添加した。
塩の製造後に、9つの最適化実験を表9の設定に従って行った。
1.酸の計算量を秤量し、ブルーキャップのオートクレーブのびんに移し、ミリポア水(Millipore water)を添加した。びんを封止し、微細に粒状化した懸濁液を得るため振
盪した。
2.水酸化ストロンチウム8水和物の計算量を秤量し、(1)の酸溶液に添加し、びんを全ての粗い材料の塊が微粒粉末になるまで激しく震盪した。
3.びんをオートクレーブに入れ、温度を設定した。オートクレーブ中ではさらなる撹拌は行わなかった。
4.T=100℃でオートクレーブのバルブを閉じ、計時を開始した。
5.オートクレーブ中、実際の温度と圧力をモニターした。
6.オートクレーブ時間の終わりに、安全に注意して、できるだけ蒸気を排出した。
7.ほぼ110℃で、オートクレーブを開き、溶液を回収した。再び、びんを高程度の混
合が得られるよう震盪した。
8.溶液をオートクレーブ後にブフナーロートで直ちに温時濾過し、濾紙上にごく少量の炭酸塩が残った。溶液を室温に冷却中に生成物は沈殿した。
9.沈殿後に、生成物を濾過し、オーブン中110℃で1/2時間乾燥した。次いで、デシケーター中シリカゲルオレンジ上乾燥した。最後に、生成物を乳鉢中微粉末に粉砕した。
10.生成物は、粉砕後に秤量し、全収率を計算した。
ストロンチウムL-グルタメート以外の他のストロンチウム塩に開示の高温合成の応用性を確認するために、ストロンチウムマロネートを作った。ストロンチウムL-グルタメートの製造で見出した反応条件が基本的に使用された。
マロン酸の懸濁液(白色)を、250mlのビーカー中、ミリポア水の100mlを10.41g(0.1モル)の固形マロン酸(フルカ63295、分子量104.1)に加えて作る。この懸濁液に、固形水
酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(OH)2*8H2O、分子量265.71、CAS番号、1311-10-0)の22.257g、26.571gまたは31.885g(0.08モル、0.1モルまたは0.12モル)を加えた。上記の反応手法に従い、温度はマロン酸の分解を避けるため130℃未満に保ち、一方、
反応時間は15分に維持した。
0.2gのサンプルを、ミリポア水中で作った0.1M HNO3の100mlに溶解した。この溶液はさ
らに1%KClの溶液で500倍に希釈し、ストロンチウムの含量は、FAASで測定した。測定は
バックグランドシグナルを補正のため水素ランプを備えたパーキンエルマー2100を用いて行った。ストロンチウムは0.2nmのスリットで測定し、波長は58エネルギー8mAの電流で操作する460.8nmであった。
純度の第2のチェックは、フーバーG670回折メーターを使用し、粉末X線結晶構造解析で行った。ストロンチウムグルタメートの特徴的回折図は図5に示される。この発明で開示
の高温合成法によって得られたストロンチウムマロネートのX線回折図は、図6に示される。図5と図6の両方でみられる最大強度のピークの低アングル側の二重ピークは、装置の人為現象である。
表9でいくつかの合成条件は、反応生成物のストロンチウムのモル%から明らかなよう
に、比較的低い収率と低純度のストロンチウムグルタメートとなったことが観察される。実験番号8の生成物は、比較的低い収率で、X線分析でも確認してストロンチウムの予期値25.7%を含有しなかった。このアウトライアーにかかわらず、一般に最適化実験の結果は、予期生成物に近い。不完全な反応は、低すぎるストロンチウム含量の生成物を与え、一方、合成中の炭酸ストロンチウムの生成が、高すぎる値のストロンチウム含量を与える。実験1と5に使用した条件は、予期値と最もよく一致するストロンチウム含量を与えた。また、注目すべきは、実験番号6の生成物は低収率ではあるが、予期値に相当するストロンチウムの量を含有したことも明白でもあった。
率が、高温(133℃)、オートクレーブの短い時間(15分)と過剰の水酸化ストロンチウムを
用いて得られた。従って、温度が時間より重要で、塩基−酸比への重要性に匹敵する。しかし、他のストロンチウム塩の合成での分解の温度、例えばマロネートは132〜134℃を越えないように大きな注意を要する。最適化のコントロールの10回目の実験が、最適化実験の最大収率を確かめるべく行われた。
特長を有するストロンチウムマロネートが容易に作り得た。この化合物の結晶構造は、新しい構造で従来知られたものでないので完全に解明されていないが、データは、高温法が多くの他の有機ストロンチウム塩に適用しうることを示す。
さらなる合成の改良は、炭酸ストロンチウムの生成を少なくすべく全ての溶液に窒素ガスまたはアルゴンガスの何れかで脱気することと同様に不活性雰囲気を合成環境に導入することである。
最適化実験は、温度を100℃より高い値に上げかつオートクレーブ中短時間(15分)を使
用してストロンチウムグルタメートを高収率で合成できることを示している。また、20%過剰の水酸化ストロンチウムが合成されたストロンチウム塩の純度に妥協することなく全収率も改良する。シリカゲルオレンジよりもより強い乾燥を、完全な乾燥品を得るために乾燥法に適用すべきである。より強い乾燥剤の例は、濃硫酸または酸化カルシウムである
が、通常の凍結乾燥または他の機械的処理もこの方法に適用しうる。
ジカルボン酸系ストロンチウム塩の薬物動態性質
この実験の目的は、ジカルボン酸系ストロンチウム塩のバイオアベイラビリティーを塩化ストロンチウムとストロンチウムラネレートと比較して評価することであった。バイオアベイラビリティーは、24時間期間の一定の間隔で血清ストロンチウム濃度を測定しAUC
を算出することで評価した。HanTac:WH(GALAS)種の雌のSPFウイスターラット(デンマーク、Ejby, DK-4623Lille Skensved, Taconic M&B A/Sから)で行った。馴化期間の開始
時に、ラットはほぼ200〜250g体重でほぼ9週令であった。動物は、21℃±3℃の温度で相
対湿度55%+15%で濾過空気かつ1時間当たり10回の空気交換する換気系を備えた室に入
れた。室は12時間採光と12時間暗所のサイクルで照明した。ラットには、完全ペレット化げっ歯用食餌“Altromin1314”(Chr. Petersen A/S, デンマーク、DK-4100 Ringsted)
で餌育した。ラットは、微生物生育を防ぐため塩酸でpH2.5に酸性化した家庭用品質の飲
料水を入れたびんに自由接近とした。
。
処置日(第1日)に、血液サンプルを全動物から採取した。血液サンプルは、1群当たり3匹から、次の時点:処置前、処置後30分、1、1.5、2、4、8と24時間に採取し、各群から3匹は、0、1.5と6時間で、他の3匹は0.5、2と8時間で、群の残りの3匹は1.4と24時間で採取した。
ほぼ0.5〜0.6mlの血液を、各時間で眼窩静脈叢から血清用のプレーンチューブに採取した。血液は、30〜60分間と遠心分離(10分、1270G、+20℃)まで室温に保った。血清は
ヌンクの凍結チューブ(デンマーク、Nunc)に移し、−18℃で凍結し、次いでグラファイト炉原子吸収分光分析(GF-AAS)でストロンチウム含量の分析に付した。
濃HClを血清サンプルに加え、0.2%HClの最終濃度とした。次いでサンプルを、バック
グランドシグナル補正用の水素ランプを備えたパーキンエルマー2100を用いる分析に付した。ストロンチウムは、0.2nmのスリットで測定し、波長は58のエネルギーで8mAの電流で操作する460.8nmであった。
図8に、ストロンチウム塩で処置した6つの群で測定した血清濃度が化合物の投与後の時間の関数としてプロットされている。ストロンチウム塩の投与が、血清ストロンチウム濃度の速くて非常に有意な増加となることが明らかである。異なる塩の薬物動態性質と比較すると比較的に悪い溶解性のストロンチウムラネレート(実施例3参照)と同様に高い溶
解性の塩化ストロンチウムが共に急速に吸収され、ほぼ2時間後に最大血清濃度に達する
ことが明らかである。
間後に最大濃度に達した。その上、テスト物質投与後の0〜8時間間隔で血清ストロンチウム濃度は、少なくともストロンチウムのアスパルテートとマロネートのようなジカルボン酸のいくつかについてより安定とみられる。最大血清濃度の2つの明白なこのピークのパ
ターンはストロンチウムマロネートで処置した群にも明らかである。ストロンチウムイオンが、2つの明白な吸収メカニズムで吸収されること、この発明による高度に溶解性のス
トロンチウム塩が、ストロンチウム吸収メカニズムの2相の性質を利用する特別のポテン
シャルを持つことができ、ストロンチウムのより高いバイオアベイラビリティーとして明らかな全体の利益を証することを示しそうである。
れたストロンチウムイオンの経口投与後のイオン性ストロンチウムの吸収の2段階メカニ
ズムを含む。ストロンチウム投与がラットになされた後に、吸収の特徴時間はt=12分で
あることが分かった。血清中のストロンチウムの最大含量はほぼ30分後に観察された。12分の特徴時間値はストロンチウムイオンの持続が腸管腔から活性移送メカニズムにより採取され循環に排出されると解釈される。胃と血管の間のストロンチウム移行時間は、殆ど瞬間的に始まり、一方消化管と血管との移送時間は、研究される塩のタイプにより後の段階で進行する。特にマロネートは、消化管から血管への吸収−対時間のピークはt=360分(図8参照)にある。かくして、マロネートの身体代謝時間は、他の塩のそれに比較して
非常に長い。しかし全ての塩について、ストロンチウム含量はほぼ1750分(29時間)後に水
平になり投与前レベルに相当の本来のレベルに近づく。
の標準偏差は、図8の測定での一般的な不確定さに相当し、その大きさは、塩の間の有意
な区別をさせない。塩のAUC値は、投与前のサンプルのAUC値より、より高い。
1.式I
-OOC-CH2-CH2-C(=O)-COO- Sr2+ (I)
のアルファ−ケトグルタール酸のストロンチウム塩。
2.水和物、無水物、溶媒和物、多形、無晶形、結晶形、微結晶形またはポリマー形である項目1による塩。
3.医薬として使用の項目1または2による塩。
若年骨粗鬆症の治療および/または予防用;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善用、エネルギーレベルの維持または増大用、筋肉組織の構築または増強用、および体重増加用の医薬組成物の製造への使用。
6.1以上の生理学的に受容な賦形剤とともに、項目1〜3の何れかの塩のある量とを含む
医薬組成物。
7.ストロンチウム含有化合物の付加量をさらに含む項目6による医薬組成物。
8.1以上の生理学的に受容な賦形剤とともに、ストロンチウム化合物を含有する1以上の第1成分とアルファ−ケトグルタレート化合物を含有する1以上の第2成分の治療上および
/または予防上に有効な量とを含む医薬組成物。
9.ストロンチウム含有化合物が、有機酸または無機酸のストロンチウム塩からなる群から選択される項目6〜8の何れかによる医薬組成物。
11.有機酸が、酢酸、C2H5COOH、C3H7COOH、C4H9COOH、(COOH)2、CH2(COOH)2、C2H4(COOH)2、C3H6(COOH)2、C4H8(COOH)2、C5H10(COOH)2、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、アスコルビン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、炭酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳酸、グルコン酸、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、D-アスパラギン酸、トリフルオロ酢酸とラネル酸(ranelic acid)からなる群から選択される項目9による医薬組
成物。
12.酸が、ストロンチウムの非キレート剤である項目9〜11の何れかによる医薬組成物
。
14.塩が水溶性である項目9〜13の何れかによる医薬組成物。
15.塩が、25℃の温度で測定して、少なくとも1g/l、例えば少なくとも5g/l、少なくとも10g/l、少なくとも20g/l、少なくとも30g/l、少なくとも40g/l、少なくとも50g/l、少
なくとも60g/l、少なくとも70g/l、少なくとも80g/l、少なくとも90g/lまたは少なくとも100g/lの水溶性を有する項目14による医薬組成物。
ート、ストロンチウムマロネート、ストロンチウムスクシネート、ストロンチウムフマレート、ストロンチウムアスコルベート、ストロンチウムL-グルタメート、ストロンチウムD-グルタメート、ストロンチウムL-アスパルテート、ストロンチウムD-アスパルテート、ストロンチウムピルベート、ストロンチウムタルタレート、ストロンチウムグルタレート、ストロンチウムマレエート、ストロンチウムメタンスルホネート、ストロンチウムベンゼンスルホネートとそれらの混合物からなる群から選択される項目9〜15の何れかによる
医薬組成物。
18.塩が、臭化ストロンチウム、臭化ストロンチウム6水和物、ストロンチウムアセテ
ート、ストロンチウムカーボネート、ストロンチウムグルコネート、ストロンチウムラクテート、ストロンチウムラネレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される項目9〜17の何れかによる医薬組成物。
19.アルファ−ケトグルタレート含有化合物の付加量をさらに含む項目6〜18の何れか
による医薬組成物。
組成物。
21.塩が、ナトリウムアルファ−ケトグルタレート、カリウムアルファ−ケトグルタレート、リチウムアルファ−ケトグルタレート、マグネシウムアルファ−ケトグルタレート、カルシウムアルファ−ケトグルタレートとそれらの混合物である項目20による医薬組成物。
22.アルファ−ケトグルタレート含有化合物が、アミンあるいはアミノ酸の塩、アンモニウム塩またはそれらの混合物である項目19による医薬組成物。
24.アミノ酸が、アルギニン、オルニチン、リジンとヒスチジンから選択される項目22による医薬組成物。
26.1以上の活性物質が、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のよう
な哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/また骨疾患および/また症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善、エネルギーレベルの維持または増大、筋肉組織の構築または増強、および体重増加に治療および/または予防効果を有する項目25による医薬組成物。
び/または非骨粗鬆症の骨折の発生率を減少し、骨密度を増大しおよび/または骨の治療を改善する項目26による医薬組成物。
28.1以上の活性物質が、カルシウムアルファ−ケトグルタレート、カルシウム、カル
シウム塩、例えばビタミンD3および/またはビタミンD3の機能性等価物のようなビタミンD、グルカゴン様ペプチド-2、グルカゴン様ペプチド-2放出組成物、ビスホスホネート、
選択性エストロゲンレセプターモジュレーター、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、グルコサミンサルフェート、グルタミン酸および/またはその塩、アスパルテートおよび/またはその塩、プロリン、L-スレオネート、グルタミンとヒドロキシプロリンからなる群から選択される項目26または27による医薬組成物。
ルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善、エネルギーレベルの維持または増大用、筋肉組織の構築または増強、および体重増加の方法。
項目29による方法。
31.塩が、無水塩として計算し、1日当たり約0.2〜約15g、例えば1日当たり約0.4〜約13g、1日当たり約0.6〜約12g、1日当たり約0.7〜約11.5gに相当する用量で投与される項目30による方法。
32.ストロンチウム含有化合物の付加量を投与することをさらに含む項目29〜31の何れかによる方法。
33.アルファ−ケトグルタレート含有化合物の付加量を投与することをさらに含む項目29〜32の何れかによる方法。
約0.03〜約4、約0.03〜約2、約0.03〜約1、約0.1〜約2、約0.1〜約1、約0.15〜約0.5、約0.2〜約2、約0.3〜約2または約0.4〜約2である項目29〜34の何れかによる方法。
36.ストロンチウムの1日投与量が、少なくとも約0.01g、例えば少なくとも約0.025g、少なくとも約0.050g、少なくとも約0.075g、少なくとも約0.1g、少なくとも約0.2g、少なくとも約0.3g、少なくとも約0.4gまたは少なくとも約0.5g、または約0.01g〜約2g、例え
ば約0.1g〜約2g、例えば約0.3g〜約2gあるいは約0.3g〜約1gである項目29〜35の何れかによる方法。
も約1.0g、少なくとも約1.5g、少なくとも約2.0g、少なくとも約2.5g、少なくとも約3.0g、少なくとも約4g、少なくとも約5g、または約0.5g〜約10g、約0.5g〜約7g、約2g〜約10g、あるいは約2g〜約7gである項目29〜36の何れかによる方法。
38.ストロンチウム成分とアルファ−ケトグルタレート成分が、項目6〜28の何れかに
よる医薬組成物の形で投与される項目29〜37の何れかによる方法。
40.投与が、1日当たり2〜5回行われる項目39による方法。
41.ストロンチウム成分とアルファ−ケトグルタレート成分の投与が、同時に行われる
項目29〜40の何れかによる方法。
42.ストロンチウム成分とアルファ−ケトグルタレート成分の投与が、逐次的に行われる項目32〜40の何れかによる方法。
44.ビタミンDの1日投与量を投与することをさらに含む項目29〜43の何れかによる方法。
45.ビタミンDがビタミンD3である項目44による方法。
46.ビタミンD3の1日投与量が、約5μg〜約30μg、例えば約10μg〜約20μgである項目45による方法。
ルファ−ケトグルタレート成分が約2g〜約7gの1日投与量に相当する用量で投与されかつ
ビタミンD3の用量が約10μg〜約20μgの1日投与量に相当する項目44〜46の何れかによる
方法。
48.ストロンチウム成分、アルファ−ケトグルタレート成分およびビタミンDの投与が
、同時に行われる項目44〜47の何れかによる方法。
49.ストロンチウム成分、アルファ−ケトグルタレート成分および/またはビタミンD
の投与が、逐次的に行われる項目44〜48の何れかによる方法。
法。
51.カルシウムの1日投与量が、約0.5g〜約2g、例えば約0.5g〜約1.5g、約0.5〜1gと約1g〜約1.5gである項目50による方法。
52.ストロンチウム成分とカルシウムの投与が、同時に行われる項目50または51による方法。
53.ストロンチウム成分とカルシウムの投与が、逐次的に行われる項目50または51による方法。
とも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、
少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、または少なくとも12時間で投与される項目50〜53の何れかによる方法。
55.カルシウムが、ストロンチウム成分の投与前、少なくとも0.5時間、例えば少なく
とも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、
少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、または少なくとも12時間で投与される項目50〜53の何れかによる方法。
時間、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間または少なくとも12時間で投与される項目50〜54の何れかによる方法。
時間、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間または少なくとも12時間で投与される項目50〜53、55の何れかによる方法。
ルファ−ケトグルタレート成分が約2g〜約7gの1日投与量に相当する用量で投与され、カ
ルシウムの用量が約0.5〜約1gの1日量に相当する項目56または57による方法。
59.ストロンチウム成分が、約0.3g〜約1gの1日投与量に相当する用量で投与され、ア
ルファ−ケトグルタレート成分が約2g〜約7gの1日投与量に相当する用量で投与され、ビ
タミンD3が存在するときは約10μg〜約20μgの1日投与量で投与され、カルシウムの用量
は約0.5〜約1gの1日投与量に相当する項目44〜58の何れかによる方法。
が、同時に投与される項目44〜59の何れかによる方法。
61.ストロンチウム成分、アルファ−ケトグルタレート成分、ビタミンDおよび/また
はカルシウムが、逐次的に投与される項目44〜59の何れかによる方法。
与され、カルシウムが、ストロンチウム成分、アルファ−ケトグルタレート成分とビタミンDの投与後、少なくとも1時間、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少な
くとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間または少なくとも12時間で投与され
る項目44〜59の何れかによる方法。
与され、カルシウムが、ストロンチウム成分、アルファ−ケトグルタレート成分とビタミンDの投与前、少なくとも1時間、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少な
くとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間または少なくとも12時間で投与され
る項目44〜59の何れかによる方法。
ド-2-放出組成物、ビスホスホネート、選択性エストロゲンレセプターモジュレーター、
カルシトニン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、グルコサミンサルフェート、グルタミン酸および/またはその塩、アスパルテートおよび/またはその塩、プロリン、L-スレオネート、グルコサミンサルフェート、グルタミン、アスパラギンとヒドロキシプロリンを投与することをさらに含む項目29〜63の何れかによる方法。
65.さらなる活性物質が、副甲状腺ホルモンあるいは、そのフラグメントまたは類似体、または副甲状腺ホルモン関連ペプチドあるいはそのフラグメントまたは類似体である請求項64による方法。
症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善、エネルギーレベルの維持または増大、筋肉組織の構築または増強、および体重増加に使用のキットで、そのキットは、少なくとも第1成分と第2成分を含み、第1成分は、ストロンチウムアルファ−ケトグルタレートを含
み、1以上の第2成分は、i)さらなるストロンチウム含有化合物、ii)さらなるアルファ−
ケトグルタレート含有化合物、iii)カルシウム含有化合物、iv)ビタミンD、v)副甲状腺ホルモンとvi)さらなる活性物質の少なくとも1つを含むキット。
レート、ii)さらなるストロンチウム含有化合物、iii)さらなるアルファ−ケトグルタレ
ート含有化合物、iv)カルシウム含有化合物、v)ビタミンD、vi)副甲状腺ホルモン、vii)
さらなる活性物質の少なくとも1つを含み、1以上の第2成分は、i)ストロンチウムアルフ
ァ−ケトグルタレート、ii)さらなるストロンチウム含有化合物、iii)さらなるアルファ
−ケトグルタレート含有化合物、iv)カルシウム含有化合物、v)ビタミンD、vi)副甲状腺
ホルモンとvii)さらなる活性物質の少なくとも1つを含むが、但し、第1成分と1以上の第2成分は同一ではないキット。
69.式II
(-OOC-C(NH3 +)H-CH2-CH2-COO-)2 Sr2+ (II)
のストロンチウムグルタメート塩の医薬としての使用。
70.項目69による塩を、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/また骨疾患および/また症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防用;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善用、エネルギーレベルの維持または増大用、筋肉組織の構築または増強用、および体重増加用医薬組成物の製造への使用。
容な賦形剤とを含む項目69または70による塩の使用。
72.医薬組成物が、付加量のストロンチウム含有化合物をさらに含む項目69〜71の何れかによる塩の使用。
73.ストロンチウム含有化合物が、有機酸または無機酸のストロンチウム塩からなる群
から選択される項目72による塩の使用。
74.無機酸が、弗化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、ホスフィン酸、ホスホン酸、スルホン酸、硫酸、亜硫酸、ピロ硫酸と硼酸からなる群から選択される項目73による塩の使用。
78.塩が、水溶性である項目73〜77の何れかによる塩の使用。
79.塩が25℃の温度で測定して、少なくとも1g/l、例えば少なくとも5g/l、少なくとも10g/l、少なくとも20g/l、少なくとも30g/l、少なくとも40g/l、少なくとも50g/l、少な
くとも60g/l、少なくとも70g/l、少なくとも80g/l、少なくとも90g/lまたは少なくとも100g/lの水溶性を有する項目78による塩の使用。
ート、ストロンチウムマロネート、ストロンチウムスクシネート、ストロンチウムフマレート、ストロンチウムアスコルベート、ストロンチウムL-グルタメート、ストロンチウムD-グルタメート、ストロンチウムL-アスパルテート、ストロンチウムD-アスパルテート、ストロンチウムピルベート、ストロンチウムタルタレート、ストロンチウムグルタレート、ストロンチウムマレエート、ストロンチウムメタンスルホネート、ストロンチウムL-スレオネート、ストロンチウムベンゼンスルホネートとそれらの混合物からなる群から選択される項目73〜79の何れかによる塩の使用。
82.塩が、臭化ストロンチウム、臭化ストロンチウム6水和物、ストロンチウムアセテ
ート、ストロンチウムカーボネート、ストロンチウムグルコネート、ストロンチウムラクテート、ストロンチウムラネレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される項目73〜81の何れかによる塩の使用。
83.グルタメート含有化合物の付加量をさらに含む項目69〜82の何れかによる塩の使用。
85.塩が、ナトリウムグルタメート、カリウムグルタメート、リチウムグルタメート、マグネシウムグルタメート、カルシウムグルタメートおよびそれらの混合物からなる群より選択される項目84による塩の使用。
86.グルタメート含有化合物が、アミンあるいはアミノ酸の塩またはアンモニウム塩、またはそれらの混合物である項目85による塩の使用。
87.アミンが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミンとブチルアミンから選択される項目86による塩の使用。
による塩の使用。
89.組成物が1以上の活性物質をさらに含む項目69〜88の何れかによる塩の使用。
90.1以上の活性物質が、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のよう
な哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/また骨疾患および/また症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善、エネルギーレベルの維持または増大、筋肉組織の構築または増強、および体重増加に治療および/または予防効果を有する項目89による塩の使用。
を減少し、骨密度を増加しおよび/または骨の治癒を改善する項目90による塩の使用。
92.1以上の活性物質が、カルシウムアルファ−ケトグルタレート、カルシウム、カル
シウム塩、例えばビタミンD3および/またはビタミンD3の機能性等価物のようなビタミンD、グルカゴン様ペプチド-2、グルカゴン様ペプチド-2放出組成物、ビスホスホネート、
選択性エストロゲンレセプターモジュレーター、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、グルコサミンサルフェート、グルタミン酸および/またはその塩、アスパルテートおよび/またはその塩、プロリン、L-スレオネート、グルコサミンサルフェート、グルタミン、アスパラギンとヒドロキシプロリンからなる群から選択される項目90または91による塩の使用。
項目93による方法。
95.塩が、無水塩として計算して1日当たり約0.3〜約25g、例えば1日当たり約0.7〜約20g、1日当たり約1〜約17g、1日当たり1.2g〜16gまたは1日当たり約2g〜約6gに相当する用量で投与される項目93による方法。
96.ストロンチウム含有化合物の付加量を投与することをさらに含む項目93〜95の何れかによる方法。
98.ストロンチウム化合物を含有する1以上の第1成分とグルタメート化合物を含有する
1以上の第2成分の組合せの治療および/または予防有効量を必要とする患者に投与することを含む、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/また骨疾患および/また症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善、エネルギーレベルの維持または増大、筋肉組織の構築または増強、および体重増加の方法。
100.ストロンチウムの1日投与量が、少なくとも約0.01g、例えば少なくとも約0.025g、少なくとも約0.050g、少なくとも約0.075g、少なくとも約0.1g、少なくとも約0.2g、少なくとも約0.3g、少なくとも約0.4gまたは少なくとも約0.5g、または約0.01g〜約2g、例
えば約0.1g〜約2g、例えば約0.3g〜約2gあるいは約0.3g〜約1gである項目93〜99の何れかによる方法。
くとも約1.5g、少なくとも約2.0g、少なくとも約2.5g、少なくとも約3.0g、少なくとも約4g、少なくとも約5gまたは約0.5〜10g、約0.5〜7g、約2〜10gまたは約2〜約7gである項目93〜100の何れかによる方法。
102.ストロンチウム成分とグルタメート成分が、医薬組成物の形で投与される項目93〜100の何れかによる方法。
104.投与が、1日当たり2〜5回行われる項目103による方法。
105.ストロンチウム成分とグルタメート成分の投与が同時に行われる項目93〜104の
何れかによる方法。
106.ストロンチウム成分とグルタメート成分の投与が逐次的に行われる項目96〜104
の何れかによる方法。
108.ビタミンDの1日投与量を投与することをさらに含む項目93〜107の何れかによる
方法。
109.ビタミンDがビタミンD3である項目108による方法。
110.ビタミンD3の1日投与量が、約5μg〜約30μg、例えば約10μg〜約20μgである項目109による方法。
よる方法。
112.ストロンチウム、グルタメートとビタミンDの投与が同時に行われる項目108〜110の何れかによる方法。
113.ストロンチウム、グルタメートおよび/またはビタミンDの投与が逐次的に行わ
れる項目108〜110の何れかによる方法。
114.カルシウムの1日投与量を投与することをさらに含む項目93〜113の何れかによる方法。
116.ストロンチウム成分とカルシウムの投与が、同時に行われる項目114または115による方法。
117.ストロンチウム成分とカルシウムの投与が、逐次的に行われる項目114または115による方法。
118.カルシウムが、ストロンチウム成分の投与後、少なくとも0.5時間、例えば少な
くとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間
、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、または少なくとも12時間で投与される項目114〜117の何れかによる方法。
くとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間
、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、または少なくとも12時間で投与される項目114〜117の何れかによる方法。
120.ストロンチウムとグルタメートが同時に投与され、カルシウムが、ストロンチウムとグルタメートの投与後、少なくとも1時間、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時
間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間または少なくとも12時間で投与される項目114〜118の何れかによる方法。
、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間または少なくとも12時間で投与される項目114〜117の何れかによる方法。
122.ストロンチウムが、約0.3g〜約1gの1日投与量に相当する用量で投与され、グル
タメートが約2g〜約7gの1日投与量に相当する用量で投与され、カルシウムの用量が約0.5〜約1gの1日投与量に相当する項目120または121の何れかによる方法。
グルタメートが約2g〜約7gの1日投与量に相当する用量で投与され、ビタミンD3が存在す
るときは約10μg〜約20μgの1日投与量で投与され、カルシウムの用量は約0.5g〜約1gの1日投与量に相当する項目108〜122の何れかによる方法。
124.ストロンチウム、グルタメート、ビタミンDとカルシウムが、同時に投与される
項目108〜123の何れかによる方法。
125.ストロンチウム、グルタメート、ビタミンDおよび/またはカルシウムが、逐次
的に投与される項目108〜123の何れかによる方法。
、ストロンチウム、グルタメートとビタミンDの投与後、少なくとも1時間、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、
少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも1
1時間または少なくとも12時間で投与される項目108〜123の何れかによる方法。
ストロンチウム、グルタメートとビタミンDの投与前、少なくとも1時間、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少
なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11
時間または少なくとも12時間で投与される項目108〜123の何れかによる方法。
放出組成物、ビスホスホネート、選択性エストロゲンレセプターモジュレーターカルシトニン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、グルタミン酸および/またはその塩、プロリン、L-スレオネート、グルコサミンサルフェート、グルタミンとヒドロキシプロリンを投与することをさらに含む項目93〜126の何れかによる方法。
129.さらなる活性物質が、副甲状腺ホルモンあるいは、そのフラグメントまたは類似体、または副甲状腺ホルモン関連ペプチドあるいはそのフラグメントまたは類似体である請求項128による方法。
含み、1以上の第2成分は、i)さらなるストロンチウム含有化合物、ii)さらなるグルタメ
ート含有化合物、iii)カルシウム含有化合物、iv)ビタミンD、v)副甲状腺ホルモンとvi)
さらなる活性物質の少なくとも1つを含むキット。
タレート、ii)さらなるストロンチウム含有化合物、iii)さらなるアルファ−ケトグルタ
レート含有化合物、iv)カルシウム含有化合物、v)ビタミンD、vi)副甲状腺ホルモン、vii)さらなる活性物質の少なくとも1つを含み、1以上の第2成分は、i)ストロンチウムグルタメート、ii)さらなるストロンチウム含有化合物、iii)さらなるグルタメート含有化合物
、iv)カルシウム含有化合物、v)ビタミンD、vi)副甲状腺ホルモンとvii)さらなる活性物
質の少なくとも1つを含むが、但し、第1成分と1以上の第2成分は同一ではないキット。
134.錠剤が、塩の少なくとも一部を、小腸の近部、例えば十二指腸および/または近位空腸中、錠剤中に含まれた塩の全量の少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも65重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%または少なくとも90重量%を放出しうるコーチングで被覆されている、項目133による医薬組成物。
136.錠剤が鋭い端のない円形または棒様の形状を有する項目135による医薬組成物。
137.錠剤が2以上の部分に分割されるよう設計されている項目133〜136の何れかによ
る医薬組成物。
Claims (10)
- 有効成分として、室温での水溶性が1g/l〜100g/lの範囲を有するストロンチウムマロネートを、生理学的に受容な賦形剤とともに含む、哺乳動物における骨関節症、パジェット病、リウマチ関節炎における関節周囲侵食症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、癌治療による骨異常、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症の治療および/または予防用、または外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善用の医薬組成物。
- 有効成分として、室温での水溶性が1g/l〜100g/lの範囲を有するストロンチウムマロネートを、生理学的に受容な賦形剤とともに含む、哺乳動物における骨粗鬆症または骨減少症の予防用の医薬組成物。
- 経口または非経口投与用に設計されている請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 経口投与用に設計され、ストロンチウムのピーク濃度が、経口投与後の少なくとも2.5時間で達せられる請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 経口投与用の錠剤、カプセル剤、サシエット、散剤、ペレット剤、顆粒剤、粒状剤、混合物、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤の形である請求項3に記載の医薬組成物。
- 静脈内、筋肉内、関節内、皮下注射用の液剤、懸濁剤または乳剤の形である請求項3に記載の医薬組成物。
- 歯または口腔粘膜への適用を意図した練り歯みがきまたは口腔洗浄剤の形である請求項3に記載の医薬組成物。
- イオン性ストロンチウムの一日投与量が、少なくとも0.01g、または少なくとも0.025g、少なくとも0.050g、少なくとも0.075g、少なくとも0.1g、少なくとも0.2g、少なくとも0.3g、少なくとも0.4gまたは少なくとも0.5gあるいは0.01g〜2g、または0.1g〜2g、0.3g〜2gあるいは0.3g〜1gである請求項3に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物が、ヒトの女性および男性の成人、若者ならびに子供から選択される請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物が、ネコ、イヌ、牛および羊から選択される家畜である請求項1または2に記載の医薬組成物。
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