BR112013006331B1

BR112013006331B1 - Formulação compreendendo fulvestranto e ciclodextrina e seu uso

Info

Publication number: BR112013006331B1
Application number: BR112013006331-9A
Authority: BR
Inventors: Henk Swart
Original assignee: Shimoda Biotech (Pty) Ltd
Priority date: 2010-09-16
Filing date: 2011-09-16
Publication date: 2021-09-21
Also published as: EP2616078B1; CA2811258A1; CL2013000718A1; SG188990A1; US20130274236A1; EA201300341A1; BR112013006331A2; US9724355B2; US11452729B2; EP2616078A4; PT2616078T; IL225227A0; AU2011303475B2; ES2784497T3; EP2616078A1; US20210315905A9; US20180071309A9; CA2811258C; US10758547B2; US20200345751A1

Abstract

complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e ciclodextrina e uso do mesmo. a presente invenção refere-se aos complexos de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina. os complexos podem ser úteis para tratar várias condições, tais como câncer e lúpus eritematoso sistêmico. a presente invenção também se refere ao uso de um complexo de inclusão na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição que é ou é acreditada ser responsiva à terapia antiestrogênio e ou sub-regulação de er.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido de patente reivindica prioridade de US 61/383.660, o conteúdo do qual é incorporado aqui por referência.

Campo da Invenção

[0002] A presente invenção refere-se aos complexos de inclusão entre fulvestranto e uma ciclodextrina, e formulações destes. Métodos de preparo de complexos de inclusão de fulvestranto são também fornecidos. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de complexos de inclusão de, e formulações farmacêuticas compreendendo, fulvestranto e uma ciclodextrina no tratamento de uma doença ou condição que é ou acredita-se ser responsiva à terapia antiestrogênio e/ou sub-regulação de E, tal como câncer.

Antecedentes da Invenção

[0003] Fulvestranto (7-alfa-[9-(4,4,5,5,5- pentafluoropentilsulfinil)nonil] estra-1,3,5-(10)-trieno-3,17-beta-diol), possui a fórmula estrutural (1):

e está comercialmente disponível como uma formulação parenteral oleosa para administração intramuscular mensalmente sob o nome comercial FASLODEX® (AsrraZeneca Pharmaceuticals LP). Fulvestranto contém 6 átomos de carbono assimétricos e um sulfóxido estereogênico na cadeia lateral. O ingrediente ativo de FASLODEX é uma mistura de 2 diastereoisômeros: sulfóxido de fulvestranto A e B, possuindo a mesma configuração absoluta em cada um dos centros estereogênicos no sistema esteróide mas diferentes configurações absolutas no átomo de enxofre. Fulvestranto comercialmente disponível é uma mistura de dois diastereoisômeros, Sulfóxido de fulvestranto A e Sulfóxido de fulvestranto B. Formulações de fulvestranto foram descritas em, por exemplo, Patente dos Estados Unidos N°s. 6.774.122 e 7.456.160.

[0004] Fulvestranto age como um antagonista de receptor de estrogênio sem propriedades de agonista, bloqueando as ações tróficas de estrogênios sem em si possuir qualquer atividade de agonista (tipo estrogênio) parcial no endométrio. Fulvestranto liga-se aos receptores de estrogênio (ERs) de uma maneira competitiva com afinidade comparável com aquela de estradiol e sub-regula a proteína ER em células de câncer de mama humanas. Dados de estudos pré- clínicos indicaram que fulvestranto é eficaz contra células de câncer de mama humanas e xenoenxertos exibindo resistência adquirida a tamoxifeno ou letrozol. Veja, Osborne e outros, Câncer Chemoutras. Pharmacol., 134(2): 89-95 (1994); Osborne e outros, Journal of the National Câncer Institute, 87(10) 746-750 (1995); e Long e Jelovac, Clinical Câncer Research, 8:2378-2388 (2002). FASLODEX® é atualmente indicado para uso no tratamento de câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio em mulheres pós- menopausa com progresso de doença seguinte a terapia anti- estrogênio. Brass e outros, The Oncologist, 7:477-480 (2002).

[0005] Características de fulvestranto, tais como possuindo uma lipofilicidade muito alta, solubilidade aquosa extremamente baixa e o fato de que ele é apenas ionizado em pH muito alto, apresentam desafios de formulação e respondem por sua administração como uma injeção intramuscular oleosa. FASLODEX® comercialmente disponível é uma injeção intramuscular de 250 mg de fulvestranto em uma solução oleosa estéril em ou uma seringa pré-carregada de 5 ml única ou duas seringas pré-carregadas de 2,5 ml, como injeção(ões) de longa ação. A formulação de depósito intramuscular de FASLODEX® de longa ação contém álcool de benzila e óleo de rícino como solventes e é projetado para liberar a dose de 250 mg de fulvestranto durante um período de 1 mês de uma injeção intramuscular de 5 ml única na nádega ou duas injeções intramusculares de 2,5 ml nas nádegas. Bross e outros, The Oncologist, 7:477-480 (2002). Embora esta dose mensalmente requerida de 250 mg ou dose bi-mensalmente de 125 mg de fulvestranto seja eficaz, ela leva aproximadamente 3 a 6 meses para obter níveis de plasma de estado estável de fulvestranto. Veja, por exemplo, Chia e Gradishar, The Breast, 17:S16-S21 (2008); e William e outros, Clinical Breast Câncer, 6(1):S23-S29 (2005). A diminuição do tempo em que níveis de plasma de estado estável são alcançados seguinte à administração de fulvestranto pode reduzir o tempo levado para obter uma resposta terapêutica, que pode ser particularmente benéfico para pacientes que de outra forma experimentariam progresso de doença precoce durante tratamento endócrino. Robertson, J.F.R, The Oncologist, 12:744-784 (2007). Além disso, aumento de sub-regulação de ER com doses elevadas de fulvestranto podem fornecer uma melhor resposta de tratamento. Id.

[0006] Regimes de dosagem alternativos de FASLODEX® foram sugeridos como um modo de realçar a eficácia de terapia de fulvestranto. No entanto, mesmo que regimes de dosagem alternativos de FASLODEX® fossem fornecer um benefício terapêutico, a administração de fulvestranto como uma injeção intramuscular ainda possui várias desvantagens. Por exemplo, reação de sítio de injeção, incluindo dor e inflamação transitória, é um dos mais comuns eventos relacionados a fármaco relatados para FASLODEX®. Bross, The Oncologist, 7:477-480 (2002). Outras desvantagens associadas com administração intramuscular incluem lesão de nervo/osso durante inserção de agulha, dor e lesão de tecido, injeção acidental de ar em artéria ou veia, dor extrema e/ou lesão de tecido. Tais eventos apenas aumentariam se novos regimes de dosagem requeressem injeções mais frequentes. Injeções intramusculares podem também ser inconvenientes ao paciente e ser uma fonte de ansiedade, que podem adversamente impactar complacência do paciente. Em um estudo de preferência do paciente para administração de terapia endócrina por injeção ou comprimidos orais, a maioria dos respondentes geralmente preferiam administração por meio de comprimidos diários. L. Fpermitemcampo, entre outros, Annals of Oncology, 17: 205-210 (2006). Dado a importância de complacência do paciente para resultado terapêutico, preferência do paciente é uma consideração importante. Além disso, injeções intramusculares não são adequadas para todos os pacientes. Por exemplo, pacientes com certos distúrbios sanguíneos (por exemplo, diáteses hemorrágicas, trombocitopenia) ou recebendo anti-coagulantes podem não ser candidatos adequados para administração de fulvestranto por injeção intramuscular.

[0007] Liberação de fulvestranto por meio de formulações não invasivas, tais como liberação oral, foi explorada, mas biodisponibilidade adequada, solubilidade aquosa, e concentração de formulação alvo poderia não ser obtida, presumivelmente devido à alta lipofilicidade e baixa solubilidade aquosa de fulvestranto. Veja, por exemplo, Harrison M., e outros, (2003) Pro ASCO, 22: 45, abstract 311.

[0008] Por esse motivo permanece uma necessidade por formulações de fulvestranto adicionais, tais como formulações que rendem fulvestranto adequado para oral, administração intranasal e/ou sublingual.

Breve Sumário da Invenção

[0009] A presente invenção fornece complexos de inclusão, kits, formulações, e dosagens unitárias compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina. São também fornecidos métodos de produção de complexos de inclusão de fulvestranto e métodos de tratamento de uma doença ou indicação que é responsivo a terapia de fulvestranto compreendendo administração de um complexo de inclusão de fulvestranto ou formulação destes a um indivíduo.

[00010] Em um aspecto, um complexo de inclusão compreendendo a) uma ciclodextrina; e b) um composto da fórmula (I):

ou um sal deste, ou um solvato do antecedente, é fornecido. o composto de fórmula (I) é também referido aqui como "fulvestranto". Em algumas modalidades de quaisquer dos aspectos da invenção, o composto da fórmula (I) é sulfóxido de fulvestranto A, sulfóxido de fulvestranto B, ou uma mistura de sulfóxido de fulvestranto A e sulfóxido de fulvestranto B. Entende-se que sais de fulvestranto, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos destes, são também pretendidos pelas descrições fornecidas aqui. Desta forma, todas as formas de sal e não sal de fulvestranto e solvatos do antecedente são abrangidas pela invenção e descrições de fulvestranto fornecidas aqui. Em algumas modalidades, uma ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta- ciclodextrina de metila (MBCD).

[00011] Em algumas modalidades de quaisquer dos aspectos da invenção, a ciclodextrina para uso nos complexos de inclusão e formulações aqui é uma alfa-ciclodextrina (ACD), beta-ciclodextrina (BCD), ou gama-ciclodextrina (GCD) não substituída ou substituída solúvel em água. Em algumas modalidades, uma beta-ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em beta-ciclodextrina de metila (MBCD), beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD), e beta- ciclodextrina de sulfobutiléter (SBEBCD). Em algumas modalidades, uma beta-ciclodextrina é beta-ciclodextrina de metila ou beta- ciclodextrina de hidroxipropila. Em algumas modalidades, a gama- ciclodextrina é gama-ciclodextrina de hidroxipropila (HPGCD). Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00012] Em um aspecto, são fornecidos métodos para melhora da solubilidade de um composto da fórmula (I) em água compreendendo combinação do composto da fórmula (I) com uma ciclodextrina. Em outro aspecto, um método de aumento da solubilidade em água de um composto de fórmula (I) é fornecido, em que o método compreende formação de um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e um composto da fórmula (I). Em algumas modalidades, a solubilidade do composto da fórmula (I), quando presente como um complexo de inclusão com uma ciclodextrina em água desionizada a 20°C, é aumentada em pelo menos cerca de ou cerca de 1,5 vez ou duas vezes, quando comparado à solubilidade do composto de fórmula (I) em forma não complexada sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a solubilidade, tais como a solubilidade aquosa, de fulvestranto em um complexo de inclusão pode ser aumentada em pelo menos cerca de ou cerca de qualquer de 3 , 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1.000, 2.000 vezes ou mais sobre fulvestranto não complexado. Comparações de solubilidade podem ser avaliadas por métodos conhecidos ao técnico versado, tais como quaisquer dos métodos e condições específicos detalhados aqui. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta- ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00013] Um método de aumento da biodisponibilidade oral de um composto de fórmula (I) é fornecido, em que o método compreende formação de um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e um composto da fórmula (I). Em algumas modalidades, a biodisponibilidade oral do composto da fórmula (I), quando presente como um complexo de inclusão com uma ciclodextrina, é pelo menos cerca de 50% maior do que a biodisponibilidade oral do composto da fórmula (I) em forma não complexada. Biodisponibilidade oral, e comparações desta, pode ser avaliada por métodos conhecidos na técnica, incluindo quaisquer dos métodos específicos descritos aqui. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00014] Em algumas modalidades, um complexo de inclusão de um composto de fórmula (I) e uma ciclodextrina são fornecidos, em que o complexo de inclusão é capaz de induzir uma concentração máxima maior (Cmax) do composto sistemicamente do que o que é obtenível quando o composto é administrado sozinho na mesma quantidade e sob as mesmas condições. Em um aspecto, um complexo de inclusão do composto de fórmula (I) é capaz de induzir pelo menos cerca de ou cerca de 1,5 ou duas ou mais vezes Cmax maior para o composto sistemicamente do que o que é obtenível quando o composto é administrado sozinho na mesma quantidade e sob as mesmas condições. Em algumas modalidades, a Cmax de fulvestranto, quando administrada a um indivíduo como um complexo de inclusão com uma ciclodextrina, é pelo menos cerca de duas vezes maior do que a Cmax de fulvestranto administrada sozinha sob as mesmas condições. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00015] Em algumas modalidades, um complexo de inclusão de um composto de fórmula (I) e uma ciclodextrina é fornecida, em que o complexo de inclusão é capaz de induzir uma área maior sob a concentração plasmática vs. curva de tempo (AUC) do composto do que o que é obtenível quando o composto é administrado sozinho (na ausência de uma ciclodextrina) na mesma quantidade e sob as mesmas condições. Em um aspecto, um complexo de inclusão do composto de fórmula (I) é capaz de induzir pelo menos cerca de ou cerca de uma ou duas ou mais vezes AUC maior de composto do que o que é obtenível quando o composto é administrado sozinho na mesma quantidade e sob as mesmas condições. Em algumas modalidades, o AUC de fulvestranto, quando administrado a um indivíduo como um complexo de inclusão com uma ciclodextrina, é pelo menos cerca de duas vezes maior do que o AUC de fulvestranto administrado sozinho na mesma quantidade e sob as mesmas condições. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta- ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00016] Em algumas modalidades, um complexo de inclusão de um composto de fórmula (I) e uma ciclodextrina é fornecida, em que o complexo de inclusão é capaz de induzir uma mudança no tempo para alcançar o nível de plasma máximo (Tmax) do composto do que o que é obtenível quando o composto é administrado sozinho (na ausência de uma ciclodextrina) na mesma quantidade e sob as mesmas condições. Em um aspecto, Tmax é mais reduzido com um complexo de inclusão de fulvestranto. Em um aspecto, um complexo de inclusão do composto de fórmula (I) é capaz de redução de Tmax por cerca de 0,5 ou uma ou duas vezes sobre o que é obtenível quando o composto é administrado sozinho na mesma quantidade e sob as mesmas condições. Em algumas modalidades, o Tmax de fulvestranto, quando administrado a um indivíduo como um complexo de inclusão com uma ciclodextrina, é pelo menos cerca de duas vezes menor do que o de fulvestranto administrado sozinho na mesma quantidade e sob as mesmas condições. Em um aspecto, um complexo de inclusão de fulvestranto reduz Tmax em pelo menos cerca de ou cerca de qualquer de 1, 2, 3, 5, 10 e 12 horas ou mais. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta- ciclodextrina de metila (MBCD).

[00017] Em algumas modalidades, um complexo de inclusão oralmente, intranasalmente, sublingualmente, retalmente, ou vaginalmente administrado de um composto de fórmula (I) e uma ciclodextrina é fornecido, em que o complexo de inclusão pode ser administrado junto com uma formulação de fulvestranto intramuscular de longa ação (por exemplo, FASLODEX®), compensando pelo tempo requerido para a formulação de fulvestranto intramuscular de longa ação sozinha alcançar concentrações de plasma de fulvestranto de estado estável. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta- ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00018] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma ciclodextrina e um composto da fórmula (I) são fornecidos, em que a relação molar do composto de fórmula (I) para a ciclodextrina é de cerca de 1:1 a cerca de 1:300. Em um aspecto, a composição compreende um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e um composto da fórmula (I). Em outro aspecto, a composição compreende uma mistura física de uma ciclodextrina e um composto da fórmula (I), em que a mistura física não compreende ou é substancialmente livre de um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e um composto da fórmula (I). Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00019] Em outro aspecto, uma formulação compreendendo a) uma ciclodextrina; b) um composto da fórmula (I), ou um sal destes, ou solvato do antecedente; e c) um veículo, são fornecidos. Em um aspecto, a formulação compreende um complexo de inclusão do composto e uma ciclodextrina. Em uma variação, o veículo é um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser em forma líquida, sólida ou semissólida. Quando o veículo é um líquido, ele pode ser aquoso ou um solvente orgânico, ou uma combinação destes em qualquer quantidade. Em um aspecto, o veículo é selecionado do grupo que consiste em um solvente, um agente de complexação, uma carga, um diluente, um agente de granulação, um desintegrante, um lubrificante, um deslizante, um modificador de pH, um modificador de tonicidade, um adjuvante, um pigmento, um revestimento de película com base em polímero, e um aglutinante. Em algumas modalidades, o veículo é um ou mais de água para injeção, celulose microcristalina, glicose, lauril sulfato de sódio, croscarmelose sódica, sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, benzoato de sódio, silicato de magnésio de alumínio, lactose, metanol, etanol, propanol, e acetona. Mais do que um veículo pode ser empregado e combinações de veículos fornecidos aqui são pretendidas. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta- ciclodextrina de metila (MBCD).

[00020] Formulações compreendendo uma ciclodextrina e fulvestranto podem também compreender componentes de formulação adicionais, também referidos aqui como agentes adicionais. Em algumas modalidades das formulações descritas aqui, a formulação também compreende um antioxidante. Em um aspecto, o antioxidante é um antioxidante solúvel em água. Em outro aspecto, o antioxidante é totalmente ou parcialmente insolúvel em água. Quando um antioxidante insolúvel em água é empregado, cuidado pode ser tomado para reduzir ou evitar remoção de fulvestranto no complexo de inclusão pelo antioxidante. Por exemplo, formulações compreendendo um complexo de inclusão de fulvestranto e um antioxidante insolúvel em água podem conter uma quantidade relativamente pequena do antioxidante ou tomar outras precauções para reduzir ou evitar consequências adversas do antioxidante em um complexo de inclusão de fulvestranto e uma ciclodextrina. Em algumas modalidades, a formulação pode incluir combinações de dois ou mais dos antioxidantes tal como descrito aqui. Em algumas modalidades, o antioxidante é selecionado do grupo que consiste em palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido málico, galato de propila, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de potássio, tiossulfato de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, ácido L-ascórbico, ácido D-ascórbico, acetilcisteína, cisteína, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tiolático, tioureia, ditiotreitol, ditioeritreitol, glutationa, ácido nordi-hidroguaiarético, tocoferol, ascorbato de sódio, ácido hipofosforoso, e ácido fumárico. Em algumas modalidades, o antioxidante é selecionado do grupo que consiste em hidroxianisol butilado, ácido málico, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de potássio, tiossulfato de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, ácido L-ascórbico, ácido D- ascórbico, cisteína, ácido tiolático, glutationa, ácido nordi- hidroguaiarético, ascorbato de sódio, ácido hipofosforoso e ácido fumárico. Em algumas modalidades, o antioxidante é um antioxidante dietético, incluindo, mas não limitado a, vitamina E, vitamina C, beta- caroteno, e selênio. Outros agentes adicionais podem ser empregados nas formulações. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta- ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00021] Em algumas modalidades, uma formulação compreendendo (a) uma ciclodextrina; (b) um composto da fórmula (I), ou um sal destes, ou solvato do antecedente; e (c) um veículo, é uma formulação sólida. Em algumas modalidades, uma formulação é um semissólido. Em algumas modalidades, uma formulação é um líquido. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00022] Formas de dosagem unitárias de complexos de inclusão de fulvestranto e formulações compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina são também fornecidos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) está presente em uma quantidade dentre cerca de 0,1 mg e cerca de 500 mg por forma de dosagem sólida ou semissólida unitária ou entre cerca de 0,1 mg/mL e cerca de 50 mg/mL em uma forma de dosagem líquida. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) está presente em uma quantidade de cerca de 250 mg por forma de dosagem sólida ou semissólida unitária ou cerca de 25 mg/mL em uma forma de dosagem líquida. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00023] Em outro aspecto, um complexo de inclusão descrito aqui é em uma forma substancialmente pura.

[00024] Métodos de administração de complexos de inclusão de fulvestranto e formulações a um indivíduo são também fornecidos, como são métodos de uso de tais complexos e formulações em terapia. Por exemplo, métodos de tratamento de uma doença ou condição que é ou acredita-se ser responsiva à terapia antiestrogênio e/ou sub-regulação de ER são fornecidos, em que os métodos compreendem administração a um indivíduo em necessidade deste de um complexo de inclusão de fulvestranto ou formulação compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, em que fulvestranto não é complexado com a ciclodextrina. Em um aspecto, a doença ou condição é câncer. O câncer pode ser câncer de estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um aspecto adjuvante, câncer em um aspecto neoadjuvante, ou câncer substancialmente refratário à terapia de hormônio. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer endometrial, câncer de próstata, e câncer de pulmão. Em uma variação, o câncer é câncer de mama, tais como câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio. Em outro aspecto, uma doença ou condição é lúpus eritematoso sistêmico. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00025] Em um aspecto particular, um método de tratamento de um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo é fornecido, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão de a) uma ciclodextrina; e b) um composto da fórmula (I), ou um sal destes, ou solvato do antecedente. O método pode também empregar uma formulação de fulvestranto descrita aqui, tal como uma formulação compreendendo a) uma ciclodextrina; b) um composto da fórmula (I), ou um sal destes, ou solvato do antecedente; e c) um veículo (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável). Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta- ciclodextrina de metila (MBCD).

[00026] Em algumas modalidades, o indivíduo dos métodos fornecidos aqui é um humano, e pode ser macho ou fêmea. Em algumas modalidades, o humano possui ou é suspeito de possuir uma doença ou condição que é ou acredita-se ser responsiva à terapia antiestrogênio e/ou sub-regulação de ER, tais como câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma mulher pós-menopausa que possui ou é suspeito de possuindo câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma mulher pós-menopausa que possui ou é suspeito de possuir câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio com progresso de doença seguinte a terapia de hormônio (por exemplo, anti-estrogênio). Em algumas modalidades, o humano possui ou é suspeito de possuir lúpus eritematoso sistêmico.

[00027] Em um aspecto dos métodos, o complexo de inclusão de fulvestranto, ou uma formulação de fulvestranto fornecida aqui, é intranasalmente, oralmente, sublingualmente, retalmente, e/ou vaginalmente administrado ao indivíduo em necessidade deste. Em algumas modalidades, a dosagem de fulvestranto na dose administrada é entre cerca de 0,1 mg e cerca de 500 mg por forma de dosagem sólida ou semissólida unitária ou entre cerca de 0,1 mg/mL e cerca de 50 mg mL em uma forma de dosagem líquida.

[00028] Em outro aspecto dos métodos terapêuticos, tais como método de tratamento de um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, ao indivíduo é administrado uma combinação de uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão de fulvestranto ou formulação e um outro agente farmacêutico. Em algumas modalidades, o outro agente farmacêutico é um agente anticâncer. Em algumas modalidades, o outro agente farmacêutico é selecionado do grupo que consiste em anastrozol (por exemplo, ARIMIDEX®), letrozol (por exemplo, FEMARA®), exemestano (por exemplo, AROMASIN®), aminoglutetimida (por exemplo, Cytadren®), vorozol (por exemplo, RIVIZORR), formestano (por exemplo, LENTARO®), fadrozol (por exemplo, AFEMA®), testolactona (por exemplo, TESLAC®), gefitinib (por exemplo, IRESSA®), trastuzumab (por exemplo, HERCEPTIN®), erlotinib (por exemplo, TARCEVA®), tipifarnib (por exemplo, ZARNESTRA®), fulvestranto não complexado (por exemplo, FASLODEX® (AstraZeneca Pharmaceuticals LP)), e um antioxidante. Entende-se que em algumas variações dos métodos fornecidos aqui, dois ou mais outros agentes farmacêuticos são pretendidos para uso nos métodos, tais como dois ou mais dos agentes anticâncer fornecidos aqui. Em algumas modalidades, o complexo de inclusão e o outro agente farmacêutico são administrados simultaneamente ou sequencialmente. Em algumas modalidades, o complexo de inclusão e o outro agente farmacêutico são administrados concomitantemente. O complexo de inclusão e o outro agente farmacêutico podem ser administrados, seja simultaneamente, sequencialmente ou de outra forma, por meio das mesmas ou diferentes vias.

[00029] Em uma variação, os métodos compreendem administração de a) uma composição compreendendo e/ou um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e um composto da fórmula (I), ou um sal destes, ou solvato do antecedente, e b) um composto da fórmula (I) em forma não complexada. Em uma variação particular, uma composição compreendendo e/ou um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e um composto da fórmula (I), ou um sal destes, ou solvato do antecedente, é administrada oral, intranasal, sublingual, retal e/ou vaginalmente e um composto da fórmula (I) é administrado intramuscularmente. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00030] Em outro aspecto, é fornecido o uso de um complexo de inclusão de a) uma ciclodextrina; e b) um composto da fórmula (I), ou um sal destes, ou solvato do antecedente, para a produção de um medicamento para uso em um método fornecido aqui, tal como método de tratamento de um câncer, tal como câncer de mama, em um indivíduo. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta- ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00031] Em outro aspecto, é fornecido um kit compreendendo um complexo de inclusão de a) uma ciclodextrina; e b) um composto da fórmula (I), ou um sal destes, ou solvato do antecedente, ou uma formulação deste. O kit pode também compreender instruções para uso, tais como para uso no tratamento de uma doença ou condição que é ou acredita-se ser responsiva à terapia antiestrogênio e/ou sub- regulação de ER. Em uma variação particular, um kit compreende instruções para uso no tratamento de câncer ou lúpus eritematoso sistêmico. O kit pode também compreender outro agente farmacêutico. Em um tal aspecto, um kité fornecido compreendendo a) uma ciclodextrina; b) um composto da fórmula (I), ou um sal deste, ou solvato do antecedente, ou uma formulação deste; e c) um agente farmacêutico adicional selecionado de anastrozol (por exemplo, ARIMIDEX®), letrozol (por exemplo, FEMARA®), exemestano (por exemplo, AROMASIN®), aminoglutetimida (por exemplo, Cytadren®), vorozol (por exemplo, RIVIZOR®), formestano (por exemplo, LENTARON®), fadrozol (por exemplo, AFEMA®), testolactona (por exemplo, TESLAC®), gefitinib (por exemplo, IRESSA®), trastuzumab (por exemplo, HERCEPTIN®), erlotinib (por exemplo, TARCEVA®), tipifarnib (por exemplo, ZARNESTRA®), fulvestranto não complexado (por exemplo, FASLODEX® (AstraZeneca Pharmaceuticals LP)), e um antioxidante. Quando fulvestranto não complexado é empregado, em um aspecto ele é formulado em um veículo com base em óleo (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de rícino, ou óleo neutro (por exemplo, MIGLYOL® 810 ou MIGLYOL® 812)), ou em um solvente de éster não aquoso (por exemplo, benzoato de benzila, oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, ou uma mistura ou combinação de quaisquer destes) e um álcool (por exemplo, etanol, álcool de benzila, ou uma mistura ou combinação de quaisquer destes). Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00032] Em outro aspecto, são fornecidos métodos de produção de um complexo de inclusão de um composto da fórmula (I) e uma ciclodextrina, compreendendo misturar um composto da fórmula (I), ou sal destes, ou solvato do antecedente com uma ciclodextrina. Em algumas modalidades, o método também compreende adição de um solvente, solvente misto, ou tampão ao composto da fórmula (I), à ciclodextrina, e/ou uma mistura dos mesmos. Se um solvente, solvente misto ou tampão é empregado para formar um complexo de inclusão, em um aspecto o solvente, solvente misto ou tampão é removido depois de formulação do complexo de inclusão para fornecer um complexo de inclusão livre de ou substancialmente livre de solvente, solvente misto ou tampão. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta- ciclodextrina de metila (MBCD).

[00033] Em outro aspecto, são fornecidos métodos de produção de um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e um composto da fórmula (I), ou um sal destes, ou solvato do antecedente, compreendendo as etapas de: a) misturar o composto de fórmula (I) e uma ciclodextrina; e b) adicionar uma quantidade adequada de solvente, solvente misto, ou tampão à mistura de etapa (a) e misturar até que uma suspensão ou solução seja formada. Em algumas modalidades, a etapa (a) também compreende misturar um polímero adequado. Em algumas modalidades, o método utiliza uma quantidade adequada de solvente, tal como água para injeção (WFI). Em algumas modalidades, o método utiliza uma quantidade adequada de um tampão, que em um aspecto é um tampão de fosfato-citrato. Em algumas modalidades, o método utiliza um polímero adequado, que em um aspecto é selecionado de polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, e Povidona PLASDONE®. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

Breve Descrição das Figuras

[00034] A Figura 1 mostra uma plotagem de dados de calibração de HPLC de fulvestranto.

[00035] A Figura 2 mostra uma plotagem de dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de alfa-ciclodextrina (ACD).

[00036] A Figura 3 mostra uma plotagem de dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de beta-ciclodextrina (BCD).

[00037] A Figura 4 mostra uma plotagem de dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00038] A Figura 5 mostra uma plotagem de dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD).

[00039] A Figura 6 mostra uma plotagem de dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de beta-ciclodextrina de sulfobutiléter (SBEBCD).

[00040] A Figura 7 mostra uma plotagem de dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de gama-ciclodextrina (GCD).

[00041] A Figura 8 mostra uma plotagem de dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de gama-ciclodextrina de hidroxipropila (HPGCD).

[00042] A Figura 9 mostra uma plotagem de dados de concentração plasmática de fulvestranto gerada para o Experimento I (gavagem oral de fulvestranto-HPBCD).

[00043] A Figura 10 mostra uma plotagem de dados de concentração plasmática de fulvestranto gerada para o Experimento II (gavagem oral de fulvestranto-MBCD).

[00044] A Figura 11 mostra uma plotagem de dados de concentração plasmática de fulvestranto gerada para o Experimento III (gavagem oral sem ciclodextrina (CD)).

[00045] A Figura 12 mostra plotagem de dados de concentração plasmática de fulvestranto média gerada para os Experimentos I, II, e III (gavagem oral de HPBCD, MBCD ou sem CD).

[00046] A Figura 13 mostra plotagem de dados de concentração plasmática de fulvestranto gerada para gavagem oral de fulvestranto- HPBCD na dose de 5 mg/kg.

[00047] A Figura 14 mostra uma plotagem das concentrações de plasma de fulvestranto médias durante o tempo.

[00048] A Figura 15 mostra uma simulação de concentrações sanguíneas resultando de dosagem oral de 5 mg/kg de fulvestranto- HPBCD de 8 em 8 horas a um "cachorro mediano"(Concentração média em estado estável com base em exponenciais = 26 ng/mL. Uma linha pontilhada é desenhada no nível da concentração alvo terapêutica pretendida).

[00049] A Figura 16 mostra uma plotagem de dados de estabilidade de Fulvestranto-HPBCD (Batelada 1_1 armazenada em 25°C e 40°C; T = 0 a T = 24 meses).

[00050] A Figura 17 mostra uma plotagem de dados de estabilidade de Fulvestranto-HPBCD (Batelada 1_2 armazenada em 25°C e 40°C; T = 0 a T = 24 meses).

[00051] A Figura 18 mostra uma plotagem de dados de estabilidade de Fulvestranto-HPBCD (Batelada 1_3 armazenada em 2°C; T = 0 a T = 18 meses).

[00052] A Figura 19 mostra uma plotagem de dados de estabilidade de Fulvestranto-HPBCD (Batelada 1_4 armazenada em 2°C; T = 0 a T = 18 meses).

[00053] A Figura 20 mostra uma plotagem de dados de estabilidade de Fulvestranto-RAMEB (Batelada 2_1 armazenada em 2°C; 25°C e 40°C; T = 0 a T = 18 meses).

[00054] A Figura 21 mostra uma plotagem de dados de estabilidade de Fulvestranto-RAMEB (Batelada 2_2 armazenada em 2°C; 25°C e 40°C; T = 0 a T = 18 meses).

Descrição Detalhada da invenção

[00055] A presente invenção fornece complexos de inclusão, kits, formulações, e dosagens unitárias compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina. São também fornecidos métodos de produção dos complexos de inclusão assim como métodos de tratamento.

[00056] Os inventores descobriram que complexos de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina surpreendentemente realçam a solubilidade aquosa de fulvestranto quando comparado a fulvestranto em uma forma não complexada, sugerindo que tais complexos de inclusão realçam a biodisponibilidade oral, intranasal e/ou sublingual de fulvestranto e podem encontrar uso particular em administração de fulvestranto por meio destas vias de dosagem. Complexos de inclusão de fulvestranto podem também fornecer farmacocinética superior ou complementar quando comparado a fulvestranto não complexado liberado na mesma quantidade e sob as mesmas condições, incluindo valores de Cmax maior e AUC e uma redução em Tmax. Além disso, níveis de plasma terapêuticos de fulvestranto podem ser obtidos mais cedo com um complexo de inclusão de fulvestranto quando comparado a formulações injetáveis intra-musculares de longa ação de fulvestranto não complexado, que podem possuir um benefício particular a pacientes.

Abreviações e Definições

[00057] A não ser que definido de outra forma ou claramente indicado pelo contexto, todos os termos e abreviações técnicos e científicos usados aqui possuem o mesmo significado como comumente entendido por aquele de versatilidade ordinária na técnica a que esta invenção pertence.

[00058] Tal como usado aqui, o termo "complexo de inclusão" ou "IC" pretende-se um complexo em que uma porção de um composto (por exemplo, uma porção de fulvestranto) é inserida, pelo menos parcialmente, na cavidade de uma ciclodextrina (por exemplo, beta- ciclodextrina de metila (MBCD) ou beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD)). O composto inserido do complexo de inclusão é considerado "complexado" com uma ciclodextrina. Um composto que não é parte de um complexo de inclusão é considerado "sozinho" ou "não complexado."

[00059] Tal como usado aqui, o termo "solubilidade" pretende-se a solubilidade com referência à quantidade total de composto (por exemplo, incluindo a quantidade de composto tanto na forma complexada quanto não complexada).

[00060] Tal como usado aqui, "tratamento", "tratando", ou "tratar" é um método para obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos.

[00061] Com respeito a uma doença ou condição, "atrasando" quer dizer adiar, impedir, reduzir, retardar, estabilizar, e/ou postergar desenvolvimento de um ou mais sintomas de uma doença ou condição (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico). Este atraso pode ser de durações variantes de tempo, dependendo da história da doença e/ou indivíduo sendo tratado. Como é evidente àquele versado na técnica, um atraso suficiente ou significante pode, em efeito, abranger prevenção, em que o indivíduo não desenvolve a condição (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico).

[00062] Tal como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável"com respeito a um material, refere-se a um material que não é biologicamente ou de outra forma inadequado, por exemplo, o material pode ser incorporado (por exemplo, no tempo de produção ou administração) em uma composição farmacêutica administrada a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis significantes. Veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis alcançaram de preferência os padrões requeridos de teste toxicológico e de produção e/ou são incluídos no Guia de Ingrediente Inativo Guide preparado pela administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos.

[00063] O termo "quantidade eficaz" pretende-se tal quantidade de um composto (por exemplo, fulvestranto) ou um complexo de inclusão (por exemplo, um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina), ou uma terapia de combinação compreendendo pelo menos um dos antecedentes, que deve ser eficaz em uma dada forma terapêutica. Como é entendido na técnica, uma quantidade eficaz pode ser em uma ou mais doses, isto é, uma dose única ou doses múltiplas pode ser requerido para obter a finalidade de tratamento desejada. Uma quantidade eficaz pode ser considerada no contexto de administração de um ou mais agentes farmacêuticos adicionais em uma terapia de combinação, e um complexo de inclusão pode ser considerado ser dado em uma quantidade eficaz se, quando administrado sequencialmente, simultaneamente, ou continuamente com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, um ou mais resultado(s) desejável(is) ou benéfico(s) podem ser ou são obtidos.

[00064] "Terapia de combinação"pretende-se uma primeira terapia (por exemplo, fulvestranto ou um complexo de inclusão deste) usada em conjunção com uma segunda terapia (por exemplo, cirurgia e/ou um agente farmacêutico adicional) para tratamento, estabilização, prevenção, e/ou atraso de uma doença ou condição. Administração em "conjunção com" outro composto inclui administração na mesma ou diferente(s) composição(ões), ou sequencialmente, simultaneamente, ou continuamente, através das mesmas ou diferentes vias dentro de um dado período de tempo. Em algumas modalidades, a terapia de combinação opcionalmente inclui um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, compostos não farmaceuticamente ativos, e/ou substâncias inertes.

[00065] O termo "administração simultânea", tal como usado aqui, quer dizer que uma primeira terapia e segunda terapia em uma terapia de combinação são administradas com uma separação de tempo de não mais do que cerca de 15 minutos, tal como não mais do que cerca de qualquer de 10, 5, ou 1 minutos. Quando a primeira e segunda terapias são administradas simultaneamente, a primeira e segunda terapias podem estar contidas na mesma composição (por exemplo, uma composição compreendendo tanto uma primeira quanto segunda terapia) ou em composições separadas (por exemplo, uma primeira terapia em uma composição e uma segunda terapia está contida em outra composição). Quando há uma separação de tempo no contexto de administração simultânea (por exemplo, 5 minutos), ou a primeira terapia ou a segunda terapia pode ser administrada primeiro.

[00066] Tal como usado aqui, o termo "administração seqüencial"quer dizer que a primeira terapia e segunda terapia em uma terapia de combinação são administrados com uma separação de tempo de mais do que cerca de 15 minutos, tais como mais do que cerca de qualquer de 20, 30, 40, 50, 60, ou mais minutos. Ou a primeira terapia ou a segunda terapia pode ser administrada primeiro. A primeira e segunda terapias estão contidas em composições separadas, que podem estar contidas no mesmo ou diferentes pacotes ou kits.

[00067] Tal como usado aqui, o termo "administração coincidente" quer dizer que a administração da primeira terapia e aquela de uma segunda terapia em uma terapia de combinação sobrepôem-se uma com a outra.

[00068] A não ser que de outra forma especificado, "substancialmente puro" em referência a um complexo de inclusão pretende-se uma preparação do complexo de inclusão que contém cerca de ou menos do que cerca de 15% de impureza, em que a impureza pretende-se um composto diferente de um complexo de inclusão de fulvestranto e uma ciclodextrina. Preparações substancialmente puras incluem preparações que contêm menos do que cerca de 15% de impureza, tais como preparações que contêm menos do que cerca de qualquer um de 15%, 12%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1% e 0,5% de impureza.

[00069] Referência a "cerca de" um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) variações que são direcionadas àquele valor ou parâmetro de per si. Por exemplo, uma descrição referente a "cerca de X" inclui a descrição de "X".

[00070] Tal como usado aqui, as formas singulares "um", "ou" e "o" incluem referentes plurais a não ser que o contexto claramente dite de outra forma.

[00071] Entende-se que sempre que modalidades são descritas aqui com o linguagem "compreendendo", de outra forma modalidades análogas descritas em termos de "consistindo em e/ou "consistindo essencialmente em"são também fornecidos.

[00072] Onde aspectos ou modalidades da invenção são descritos em termos de um grupo de Markush ou outros agrupamentos de alternativas, a presente invenção abrange não apenas o grupo inteiro listado como um todo, mas cada membro do grupo individualmente e todos os possíveis subgrupos do grupo principal, tal como o grupo principal ausente um ou mais dos membros de grupo. A presente invenção também considera a exclusão explícita de um ou mais de quaisquer dos membros de grupo.

Complexos de Inclusão

[00073] Ciclodextrinas ("CDs") são estruturas de oligossacarídeo cíclicas compostas de várias unidades de glicopiranose, tais como 6, 7 e 8 unidades (alfa-, beta-e gama-ciclodextrina, respectivamente) ligadas juntas para formar um anel. Ciclodextrinas caracterizadas por uma forma molecular do tipo cone e compreendendo uma cavidade central relativamente hidrofóbica e superfície externa hidrofílica. A natureza hidrofóbica da cavidade central, em certos casos, dota uma ciclodextrina com a capacidade para formar complexos de inclusão com uma molécula "hóspede" Hidrofóbica. Grupos polares e iônicos são geralmente menos prováveis serem incluídos dentro da cavidade hidrofóbica do que grupos menos polares e não iônicos. Nestes complexos, uma molécula hóspede é mantida dentro da cavidade hidrofóbica de uma molécula "hospedeira" de ciclodextrina. O complexo de inclusão pode ser estabilizado por várias forças, tais como forças atrativas de van der Waals, eletrostáticas e ligação de hidrogênio.

[00074] Ainda que muitos fatores afetem a estabilidade de um complexo de inclusão, a capacidade de uma molécula de ciclodextrina para formar um complexo de inclusão com uma molécula hóspede é uma função de dois fatores chaves. O primeiro é estérico e depende do tamanho relativo da ciclodextrina ao tamanho da molécula hóspede ou certos grupos funcionais chave dentro do hóspede O segundo fator é a interação termodinâmica entre diferentes componentes do sistema, tais como a ciclodextrina, o hóspede, e o solvente, onde presente.

[00075] A ligação de moléculas hóspedes dentro de ciclodextrinas hospedeiras não é fixada ou permanente mas de preferência é um equilíbrio dinâmico. Veja, por exemplo, Valle, Process Biochemistry, 2004, 39(9): 1033-46 e Loftsson e outros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85(10): 1017-25. Inclusão de uma molécula hóspede em um hospedeiro de ciclodextrina pode exercer um efeito profundo nas propriedades físico-químicas da molécula hóspede que é temporariamente trancado ou engaiolado dentro da cavidade hospedeira. Complexos de inclusão podem dar origem a propriedades benéficas, que não são obteníveis de outra forma, tais como: realce de solubilidade de hóspedes altamente insolúveis; estabilização de hóspedes lábeis contra os efeitos degradantes de oxidação, visível ou luz UV e calor; controle de volatilidade e sublimação; isolamento físico de compostos incompatíveis; separações cromatográficas; modificação de gosto por mascaramento de sabores, odores desagradáveis, e liberação controlada de fármacos. Complexos de inclusão de ciclodextrina, em alguns casos, podem fornecer fluxo favorável, ligação, e propriedades de compactação para ajudar em formulação de fármaco (por exemplo, na facilitação da compressão de comprimido).

[00076] De modo importante, no entanto, o efeito de inclusão de uma molécula hóspede em um hospedeiro de ciclodextrina permanece imprevisível. Por exemplo, ainda que vários complexos de ciclodextrina fossem relatados realçar a biodisponibilidade de fármacos de molécula pequena, complexos de inclusão de ciclodextrina foram também relatados possuir ou nenhum efeito na biodisponibilidade de hospedeiro ou em fato diminuir a biodisponibilidade de certos compostos de hóspede. R. Carrier, e outros, Journal of Controlled Release, 123(2):78-99. A interação de ciclodextrinas com compostos lábeis pode também resultar em diversos resultados: ciclodextrinas podem retardar degradação, podem não possuir nenhum efeito em reatividade, ou podem acelerar degradação de fármaco. Loftsson entre outros, supra. Além disso, a imprevisibilidade de quantidades termodinâmicas relacionadas a formação de complexo de inclusão foi também relatada. A. Steffen e outros, Chemistry Central Journal, 2007, 1:29.

[00077] Complexos de inclusão de fulvestranto tal como fornecido aqui foram descobertos notavelmente realçar a solubilidade aquosa de fulvestranto quando comparado a fulvestranto em uma forma não complexada, sugerindo que tais complexos de inclusão realçam a biodisponibilidade de fulvestranto e podem ser usados na administração oral, intranasal, e/ou sublingual de fulvestranto. Administração de fulvestranto por meio de vias não parenterais é significante e pode oferecer pacientes mais convenientes, opções de tratamento não invasivos, redução da incidência de efeitos colaterais adversos associados com terapia de fulvestranto parenteral, e realce de complacência do paciente total. Formulações de fulvestranto não parenterais podem também possuir um efeito positivo em resultado terapêutico total. Por exemplo, tais formulações podem ser usadas sozinhas, ou junto com administração parenteral de fulvestranto, para obter níveis de fármaco de estado estável mais cedo do que com formulações parenterais de fulvestranto presentemente disponíveis. Além disso, níveis de dosagem elevados de fulvestranto podem ser obteníveis com tais formulações, que podem realçar sub-regulação de ER e podem fornecer um benefício terapêutico adicional.

[00078] Complexos de inclusão fornecidos aqui compreendem fulvestranto e uma ciclodextrina, ou um sal destes, ou um solvato (por exemplo, hidrato) do antecedente. Os complexos de inclusão podem ser usados sozinhos, ou junto com um agente farmacêutico adicional, no tratamento de uma doença ou condição fornecida aqui, tal como câncer. Outros agentes podem também ser incorporados com o complexo de inclusão, onde aplicável. Por exemplo, um complexo de inclusão pode compreender uma ciclodextrina e fulvestranto com um antioxidante que não é em si um agente farmacêutico mas fornece outros benefícios, tais como estabilização do complexo durante o tempo, e que não adversamente produz o complexo de inclusão de fulvestranto. Formulações compreendendo um complexo de inclusão de fulvestranto, e produto farmacêutico adicional opcional ou outros agentes, junto com um veículo, tais como um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, são também fornecidos.

[00079] Em algumas modalidades, um complexo de inclusão é um complexo de inclusão de uma ciclodextrina e sulfóxido de fulvestranto A, sulfóxido de fulvestranto B, ou uma mistura de sulfóxido de fulvestranto A e sulfóxido de fulvestranto B. Em uma variação particular, uma preparação de um complexo de inclusão é uma preparação de uma ciclodextrina e sulfóxido de fulvestranto A substancialmente puro ou sulfóxido de fulvestranto B substancialmente puro. Em outra variação, uma preparação de um complexo de inclusão é uma preparação de uma ciclodextrina e uma mistura de sulfóxido de fulvestranto A e sulfóxido de fulvestranto B.

[00080] Exemplos de uma ciclodextrina para uso no complexo de inclusão incluem, mas não são limitados a, alfa-ciclodextrina (ACD), beta-ciclodextrina (BCD), e gama-ciclodextrina (GCD) não substituída ou substi-tuída solúvel em água. Exemplos de substituída beta- ciclodextrinas que podem ser empregadas nos complexos de inclusão aqui incluem, mas não são limitados a, beta-ciclodextrina de metila (MBCD), beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD), e beta- ciclodextrina de sulfobutiléter (SBEBCD)). Exemplos de gama- ciclodextrinas substituídas que podem ser empregadas nos complexos de inclusão aqui incluem, mas não são limitados a, gama-ciclodextrina de hidroxipropila (HPGCD). Misturas de ciclodextrinas podem também ser empregadas. Por exemplo, uma formulação compreendendo fulvestranto e uma mistura de duas ou três ou quatro ou mais ciclodextrinas é também fornecida. Onde uma mais do que uma ciclodextrina é empregada, pode ser da mesma classe de ciclodextrina (por exemplo, duas alfa-ciclodextrinas) ou diferentes classes químicas (por exemplo, uma alfa-ciclodextrina e uma beta-ou gama- ciclodextrina). Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é beta- ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD).

[00081] Em algumas modalidades, uma ciclodextrina é obtida de uma fonte comercial, incluindo, mas não limitado a ciclodextrinas vendidas sob os seguintes nomes comerciais CAVASOL® W6 HP (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVASOL® W6 HP TL (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVAMAX® W6 Pharma (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVASOL® W7 HP (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVASOL® W7 HP Pharma (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVASOL® W7 HP TL (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVASOL® W7 M (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVASOL® W7 M Pharma (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVASOL® W7 M TL (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVASOL® W8 HP (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), CAVASOL® W8 HP Pharma (Wacker Chemie AG, Munich, Alemanha), KLEPTOSE®HPB (Roquette Pharma, Geneva, IL), e CAPTISOL® (Cydex Farmacêuticas, Inc. Lenexa, KS). Em algumas modalidades, uma ciclodextrina é CAVASOL® W7 M Pharma. Em algumas modalidades, uma ciclodextrina é KLEPTOSE® HPB,

[00082] O complexo de inclusão pode compreender fulvestranto ou um sal deste, ou um solvato (por exemplo um hidrato ou alcoolato) do antecedente que é parcialmente ou completamente incluído na cavidade de uma molécula de ciclodextrina. Por conseguinte, uma ou mais moléculas de ciclodextrina podem estar associadas com cada molécula de Fulvestranto. O complexo pode existir em uma variedade de relações molares, que podem ser dependentes de uma variedade de fatores físicos durante a formação do complexo, e ser transitórios e variar durante a formação.

[00083] Em algumas modalidades, fulvestranto é totalmente incluído na cavidade de uma molécula de ciclodextrina. Em algumas modalidades, fulvestranto é parcialmente incluído na cavidade de uma molécula de ciclodextrina. Em algumas modalidades do complexo de inclusão, a relação molar do fulvestranto para ciclodextrina é de qualquer de cerca de 1:1 a cerca de 1:300; cerca de 1:1 a cerca de 1:150; cerca de 1:1 a cerca de 1:100; cerca de 1:1 a cerca de 1:50; cerca de 1:1 a cerca de 1:25; cerca de 1:1 a cerca de 1:10; cerca de 1:1 a cerca de 1:5; cerca de 1:1 a cerca de 1:4; cerca de 1:1 a cerca de 1:3; cerca de 1:1 a cerca de 1:2,5; e cerca de 1:1 a cerca de 1:2, ou é cerca de qualquer de 1:1, 1:2, e 1:3.

[00084] Os complexos de inclusão descritos aqui podem aumentar a solubilidade de fulvestranto. Em um aspecto, são fornecidos métodos para melhora da solubilidade de fulvestranto em água compreendendo complexar fulvestranto com uma ciclodextrina. Em algumas modalidades, a solubilidade de fulvestranto em um complexo de inclusão de fulvestranto, em água desionizada a 20 C, é pelo menos cerca de 10 vezes maior do que a solubilidade de fulvestranto em forma não complexada. Em algumas modalidades, um complexo de inclusão de fulvestranto aumenta uma solubilidade de fulvestranto em pelo menos qualquer de cerca de ou por cerca de 10-, 25-, 50-, 75, 100-, 250-, 500-, 750-, 1000-, 1500-, 2000-, 3000-, ou 4000 vezes comparado à solubilidade de fulvestranto em forma não complexada.

[00085] Em algumas modalidades, o fulvestranto não complexado está presente em um veículo com base em óleo (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de rícino, ou óleo neutro (por exemplo, MIGLYOL 810 ou MIGLYOL® 812)), ou em um solvente de éster não aquoso (por exemplo, benzoato de benzila, oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, ou uma mistura ou combinação de quaisquer destes) e um álcool (por exemplo, etanol, álcool de benzila, ou uma mistura ou combinação de quaisquer destes). Em algumas modalidades, um fulvestranto não complexado é obtido de uma fonte comercial, incluindo, mas não limitado a, a formulação de fulvestranto vendida como o nome comercial FASLODEX®.

[00086] Os complexos de inclusão descritos aqui podem fornecer propriedades farmacocinéticas melhoradas para fulvestranto. Tais mudanças em propriedades farmacocinéticas podem resultar em efeitos terapêuticos desejados, tais como um início mais rápido de efeito terapêutico e/ou efeitos menos prolongados e ou reduzidos de uma doença ou condição para que tratamento de fulvestranto seja obtido (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico).

[00087] Os complexos de inclusão descritos aqui podem resultar em biodisponibilidade oral aumentada de fulvestranto. Em algumas modalidades, a biodisponibilidade oral de fulvestranto de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina é pelo menos qualquer de cerca de ou cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% maior do que a biodisponibilidade oral de fulvestranto sozinha sob as mesmas condições. Métodos de aumento de biodisponibilidade oral de fulvestranto em pelo menos qualquer de cerca de ou por cerca de qualquer de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% quando comparado a administração de fulvestranto não complexado sob as mesmas condições são fornecidos, tais métodos compreendendo administrar fulvestranto na forma de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina.

[00088] Avaliações e comparações de biodisponibilidade podem ser determinadas usando técnicas padrões conhecidas na técnica (por exemplo, medindo AUC(complexo de inclusão de fulvestranto)/AUC(fulvestranto não complexado) x 100). Em algumas destas modalidades, as condições para avaliação da quantidade de aumento em biodisponibilidade de um complexo de inclusão de fulvestranto quando comparado a fulvestranto em forma não complexada incluem administração oralmente ou intranasalmente de qualquer de cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg mL, cerca de 15 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 25 mg/mL, cerca de 30 mg mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, ou cerca de 50 mg/mL de fulvestranto (na forma complexada ou não complexada apropriada) em um veículo e em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, o fulvestranto pode ser administrado em temperatura ambiente em uma solução aquosa (por exemplo, WFI) na presença ou ausência de um tampão.

[00089] Os complexos de inclusão descritos aqui podem resultar em uma Cmax aumentada de fulvestranto seguinte a administração de uma quantidade de fulvestranto como um complexo de inclusão quando comparado a administração da mesma quantidade de fulvestranto, por meio da mesma via e sob as mesmas condições, em forma não complexada. Os complexos de inclusão descritos aqui podem também resultar em uma Cmax aumentada de fulvestranto seguinte a administração de uma quantidade de fulvestranto como um complexo de inclusão quando comparado a administração da mesma quantidade de fulvestranto por meio de uma via de administração diferente, em forma não complexada. Por exemplo, Cmax de fulvestranto pode ser aumentada em administração oral e/ou intranasal de uma quantidade de fulvestranto como um complexo de inclusão com uma ciclodextrina quando comparado a administração da mesma quantidade de fulvestranto não complexada como uma injeção intramuscular. Em algumas modalidades, os complexos de inclusão descritos aqui podem resultar em uma Cmax aumentada para fulvestranto dentro de cerca de 3 horas depois de administração oral de um complexo de inclusão de fulvestranto a um indivíduo. Em algumas modalidades, a Cmax de fulvestranto de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina é pelo menos cerca de ou cerca de qualquer de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 40, 50, 60, 70, 80, 90, ou 100 vezes maior do que a Cmax de fulvestranto não complexado administrado na mesma quantidade e sob as mesmas condições como o complexo de inclusão. Em algumas destas modalidades, as condições compreendem administração oralmente ou intranasalmente ao de qualquer de cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 15 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 25 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, ou cerca de 50 mg/mL de fulvestranto (na forma complexada ou não complexada apropriada) em temperatura ambiente em uma solução aquosa (por exemplo, WFI). Métodos de aumento de Cmax de acordo com as descrições aqui são também fornecidos.

[00090] Os complexos de inclusão descritos aqui podem resultar em uma Tmax diminuída para fulvestranto seguinte a administração. Em algumas modalidades, a Tmax de fulvestranto de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina é pelo menos cerca de ou cerca de qualquer de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% menor do que a Tmax de fulvestranto administrado sozinho sob as mesmas condições. Os complexos de inclusão descritos aqui podem também resultar em uma diminuição em Tmax seguinte a administração de uma quantidade de fulvestranto como um complexo de inclusão quando comparado a administração da mesma quantidade de fulvestranto por meio de uma diferente via de administração, em forma não complexada. Por exemplo, Tmax de fulvestranto pode ser diminuída em administração oral e/ou intranasal de uma quantidade de fulvestranto como um complexo de inclusão com uma ciclodextrina quando comparado a administração da mesma quantidade de fulvestranto como uma injeção intramuscular. O valor de Tmax em administração oral e/ou intranasal de uma quantidade de fulvestranto como um complexo de inclusão pode ser pelo menos cerca de ou cerca de qualquer de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% menor do que a Tmax obtida por administração da mesma quantidade de fulvestranto não complexado como uma injeção intramuscular. Em algumas destas modalidades, as condições compreendem administração oralmente ou intranasalmente de qualquer de cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 15 mg/mL, cerca de 20 mg mL, cerca de 25 mg/mL, cerca de 30 mg mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 40 mg mL, ou cerca de 50 mg mL de fulvestranto (na forma complexada ou não complexada apropriada) em temperatura ambiente em uma solução aquosa (por exemplo, WFI). Métodos de diminuição de Tmax de acordo com as descrições aqui são também fornecidos.

[00091] Os complexos de inclusão descritos aqui podem resultar em diminuição do tempo terapêutico de início para fulvestranto de modo que o efeito terapêutico ocorra mais cedo com um complexo de inclusão de fulvestranto quando comparado a fulvestranto administrado em uma forma não complexada. Em uma modalidade, o tempo terapêutico de início de fulvestranto de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina é diminuída em pelo menos cerca de ou cerca de qualquer de 2%, 5%, 10%, 15% 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% do que o tempo terapêutico de início de fulvestranto não complexado administrado na mesma quantidade e sob as mesmas condições. Em outras modalidades, um complexo de inclusão de fulvestranto diminui o tempo terapêutico de início para fulvestranto em pelo menos cerca de ou cerca de qualquer de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% quando comparado ao tempo terapêutico de início de fulvestranto não complexado administrado na mesma quantidade como uma injeção intramuscular. Em um aspecto, o complexo de inclusão de fulvestranto é fornecido por administração oral ou intranasal. Em algumas destas modalidades, as condições compreendem administração oralmente ou intranasalmente de qualquer de cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg mL, cerca de 15 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 25 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, ou cerca de 50 mg/mL de fulvestranto (na forma complexada ou não complexada apropriada) em temperatura ambiente em uma solução aquosa (por exemplo, WFI). Métodos de diminuição de tempo terapêutico de início para fulvestranto de acordo com as descrições aqui são também fornecidos.

[00092] Em algumas modalidades, o complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina é em forma substancialmente pura. Em uma variação, uma preparação de complexo de inclusão substancialmente puro é fornecida em que a preparação contém cerca de ou menos do que cerca de qualquer um de 15%, 12%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1% e 0,5 % de impureza.

[00093] Os complexos de inclusão descritos aqui, formulações destes, e métodos incluem todas as formas de sal e solvato. Por exemplo, um complexo de inclusão pode compreender um composto de fórmula (I) e/ou um sal destes. Um complexo de inclusão pode também compreender um solvato de um composto de fórmula (I) ou um sal destes. Solvatos pode conter ou quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e são frequentemente formados durante o process de cristalização. Em um aspecto, um solvente é água e o solvato é um hidrato. Em outro aspecto, um solvente é um álcool e o solvato é um alcoolato. Em algumas modalidades, os complexos de inclusão descritos aqui podem existir em formas não solvatadas assim como formas solvatadas. Os complexos de inclusão podem também incluir formas hidratadas ou formas de sal.

Métodos de Preparação

[00094] São também fornecidos métodos de preparo dos complexos de inclusão descritos aqui. Em alguns exemplos, complexos de inclusão podem ser preparados na base de reação de estado líquido, estado sólido ou estado semissólido entre os componentes. Isto pode ser efetuado por dissolução de uma ciclodextrina e fulvestranto em um solvente adequado ou mistura de solventes. Se desejado, um complexo de inclusão assim obtido pode ser subsequentemente isolado por cristalização, evaporação, secagem por vaporização ou secagem por congelamento. Em um método de estado sólido, os dois componentes podem ser filtrados para uniformizar tamanho de partícula e cuidadosamente misturados, em cujo ponto eles podem ser moídos em um moinho de alta energia com opcional aquecimento, filtragem e homogenização. Em um estado semissólido, os dois componentes podem ser misturados na presença de pequenas quantidades de um solvente adequado, e o complexo assim formado, é secado em forno, filtrado e homogenizado. A reação de estado líquido geralmente fornece condições ideais para integridade de reação.

[00095] Em um aspecto é fornecido um método de produção de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina por mistura de fulvestranto com uma ciclodextrina. Em algumas modalidades, o método também compreende adição de um solvente, solvente misto, ou tampão a fulvestranto, à ciclodextrina, e/ou mistura dos mesmos.

[00096] Na preparação de um complexo de inclusão de fulvestranto, a quantidade adequada de solvente, solvente misto, ou tampão pode ser adicionado diretamente a uma mistura sólida de fulvestranto e à ciclodextrina. Alternativamente, o solvente, solvente misto, ou tampão pode ser adicionado a ou fulvestranto ou a ciclodextrina, e em seguida adicionado aos outros de fulvestranto e a ciclodextrina. Em algumas modalidades, o solvente, solvente misto, ou tampão pode ser adicionado independentemente de cada um de fulvestranto e ciclodextrina, seguido por combinação de fulvestranto e a ciclodextrina.

[00097] Em um aspecto, o método de produção de um complexo de inclusão de fulvestranto e uma ciclodextrina compreende como etapas de: (a) mistura de fulvestranto e uma ciclodextrina; e (b) adicionar uma quantidade adequada de solvente, solvente misto, ou tampão à mistura de etapa (a) e misturar até que uma suspensão ou solução seja formada.

[00098] Em algumas modalidades, um tampão é empregado. Por exemplo, uma formulação compreendendo um complexo de inclusão de fulvestranto para administração intranasal em um aspecto também compreende um tampão tal como detalhado aqui. Tampões adequados incluem, sem limitação, tampões de fosfato (por exemplo, fosfato-citrato), tampões de hidrogenoftalato de potássio, e tampões de acetato. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de fosfato-citrato. Em algumas modalidades, o tampão adicionado e/ou suspensão ou solução resultante possui um pH entre qualquer de cerca de 1,0, 2,0, e 3,0 e cerca de 8,0, 9,0 ou 10,0; cerca de 3,0 e cerca de 8,0, cerca de 4,0 e cerca de 6,0, cerca de 4,5 e cerca de 5,5; ou um pH de mais do que, menos do que, ou cerca de qualquer de 1,0, 2,0, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 7,0, 7,5, 8,0, 9,0, ou 10,0. Em um aspecto, uma formulação compreendendo um complexo de inclusão de fulvestranto para administração intranasal compreende um tampão e a formulação possui um pH dentre cerca de 5,0 e cerca de 8,0. Em algumas modalidades, um solvente é empregado. Um solvente em um aspecto é um solvente orgânico ou água. Solventes orgânicos adequados são conhecidos àqueles de versatilidade na técnica e incluem, mas não são limitados a, álcoois de cadeia baixa (por exemplo, metanol; etanol; i-propanol) e acetona. Em algumas modalidades, o solvente é um solvente polar, tal como água (por exemplo, ddH20), metanol, etanol, e i-propanol. Em algumas modalidades, um solvente misto é empregado. Um solvente misto em um aspecto compreende um solvente orgânico ou água. Em um aspecto, um solvente misto é uma mistura de água e um solvente orgânico. Solventes adequados, solventes mistos, ou tampões incluem 100% de ddH2O, ou ddH20 ou tampão junto com etanol ou metanol (1 a 99%). Várias combinações de solvente, solvente misto, ou tampão para otimização da produção de um complexo de inclusão de fulvestranto e uma ciclodextrina podem ser determinadas por pessoas versadas na técnica em vista dos métodos descritos aqui.

[00099] Para os métodos de produção de um complexo de inclusão de fulvestranto e uma ciclodextrina, fulvestranto pode ser misturado com uma ciclodextrina em uma relação molar de cerca de 0,2:1 a cerca de 1:300. Em algumas modalidades, a relação molar é cerca de 0,5:1 a cerca de 1:150, ou cerca de 1:1 a cerca de 1:75, ou cerca de 1:1 a cerca de 1:50, ou cerca de 1:1 a cerca de 1:25, ou cerca de 1:1 a cerca de 1:10, ou cerca de 1:1 a cerca de 1:5, ou cerca de 1:1 a cerca de 1:3, ou cerca de 1:1 a cerca de 1:2, ou qualquer de cerca de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, e 1:7.

[000100] Em algumas modalidades dos métodos de produção de um complexo de inclusão, o solvente, solvente misto, ou tampão é aquecido a menos do que, mais do que, ou cerca de qualquer de 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C, 75°C ou 80°C (por exemplo, antes, durante e/ou depois de misturação). O solvente, solvente misto, ou tampão pode ser aquecido antes de e/ou depois de ser adicionado a fulvestranto e/ou ciclodextrina. Em algumas modalidades, o solvente, solvente misto, ou tampão é aquecido mais do que a temperatura preferida durante menos do que, mais do que, ou cerca de qualquer de 0,1 h, 0,2 h, 0,3 h, 0,5 h, 0,75 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 7 h, 10 h, 15 h, 24 h, 36 h ou 48 h.

[000101] Durante a formação do complexo de inclusão entre fulvestranto e uma ciclodextrina, um polímero adequado pode ser adicionado que pode realçar a solubilidade e/ou capacidade de complexação de fulvestranto e complexo de inclusão de ciclodextrina. Por conseguinte, em algumas modalidades dos métodos de produção de um complexo de inclusão, uma etapa de mistura de fulvestranto e uma ciclodextrina também compreende misturar um polímero adequado. Polímeros adequados incluem, por exemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, e Povidona PLASDONE®, e derivados destes. Em algumas modalidades, o polímero adequado é um polímero solúvel em água.

[000102] Em algumas modalidades dos métodos de produção de um complexo de inclusão, a misturação é continuada durante pelo menos qualquer de cerca de 0,1 h, 0,2 h, 0,3 h, 0,5 h, 0,75 h, 1 h, 2 h, 4 h, 10 h, 24 h, 36 h ou 48 h seguinte a formação da suspensão ou solução. Se calor é aplicado ao solvente, solvente misto, ou tampão durante um método de produção de um complexo de inclusão, a misturação descrita dos componentes pode ocorrer antes de, simultaneamente com, e/ou depois da aplicação do referido calor.

[000103] Em algumas modalidades, o método de produção de um complexo de inclusão também compreende uma etapa para secagem do produto obtido das etapas de a) mistura de fulvestranto e uma ciclodextrina e b) adicionar uma quantidade adequada de um solvente, solvente misto ou tampão à mistura. Em algumas modalidades, a secagem compreende evaporação. Em algumas modalidades, a evaporação ocorre durante mais do que, menos do que, ou cerca de qualquer de 0,1 h, 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 5 h, 10 h, 1 dia, ou 5 dias. Em algumas modalidades, a evaporação é conduzida sob vácuo (por exemplo, menor do que qualquer de cerca de 0,75 atm, 0,5 atm, ou 0,25 atm). Em algumas modalidades, a evaporação é conduzida sob pressão atmosférica. Em algumas modalidades, a secagem compreende aquecimento a seco. Em algumas modalidades, a secagem compreende secagem por vaporização. Em algumas modalidades, a secagem compreende secagem por congelamento. Em algumas modalidades, a secagem compreende granulação por vaporização.

[000104] Em um aspecto, é fornecido um método de produção de um complexo de inclusão entre fulvestranto e uma ciclodextrina compreendendo as etapas de: (a) misturação da quantidade apropriada de fulvestranto e ciclodextrina com ou sem um polímero adequado; (b) adicionar uma quantidade adequada de solvente, solvente misto, e/ou tampão à mistura de etapa (a) com misturação vigorosa até que uma pasta ou uma suspensão seja formada; (c) continuar a misturação com também adição de solvente (por exemplo, água), solvente misto, ou tampão se necessário para manter a pasta ou a consistência de suspensão, durante um período de tempo adequado para formar o complexo de inclusão; e (d) secagem do produto de etapa (c). Em algumas modalidades de etapa (b), o tampão é um tampão de fosfato-citrato e o pH é cerca de 5. Em algumas modalidades, o solvente adicionado durante etapas (b) e (c) é aquecido. Em algumas modalidades, em que o solvente, solvente misto, ou tampão é água desionizada e/ou um tampão, a água desionizada e/ou um tampão é aquecido a cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a misturação é de preferência continuada durante um período de tempo maior do que 0,2 horas. Em algumas modalidades, a misturação vigorosa até que uma pasta ou uma suspensão seja formada é conduzida em cerca de 60°C.

[000105] Em outro aspecto, é fornecido um método de produção de um complexo de inclusão entre fulvestranto e uma ciclodextrina compreendendo as etapas de: (a) misturar quantidades adequadas de fulvestranto e uma ciclodextrina com ou sem um polímero adequado; (b) adição de um solvente adequado, solvente misto, e/ou tampão à mistura de etapa (a) com misturação até que uma suspensão, suspensão ou solução seja formada: e (c) permitir a formação do complexo de inclusão por evaporação da água sobre um período de tempo. Em algumas modalidades de etapa (b), o tampão é um tampão de fosfato-citrato e o tampão pH é cerca de 5. Em algumas modalidades, o solvente adicionado durante etapa (b) é aquecido. Em algumas modalidades, em que o solvente, solvente misto, ou tampão é água desionizada e/ou um tampão, a água desionizada e/ou um tampão é aquecido a cerca de 60°C. Em algumas modalidades de etapa (c), calor é aplicado para aumentar a taxa de evaporação. Em algumas modalidades, a evaporação é conduzida em 40°C. Em algumas modalidades, evaporação em etapa (c) ocorre durante mais do que cerca de uma hora. Em algumas modalidades, a evaporação é conduzida sob vácuo.

[000106] Em outro aspecto, é fornecido um método de produção de um complexo de inclusão entre fulvestranto e uma ciclodextrina compreendendo as etapas de: (a) misturar quantidades adequadas de fulvestranto e uma ciclodextrina com ou sem um polímero adequado; (b) adição de um solvente adequado, solvente misto, e ou tampão à mistura de etapa (a) com misturação até que uma suspensão, suspensão ou solução seja formada; e (c) secagem por vaporização da suspensão, suspensão ou solução para obter um complexo de inclusão de fármaco-ciclodextrina sólido. Em algumas modalidades, o tampão é um fosfato-citrato e o tampão pH é cerca de 5. Em algumas modalidades, o solvente adequado, solvente misto, e/ou tampão adicionado durante etapa (b) é aquecido. Em algumas modalidades, em que o solvente, solvente misto, ou tampão é água desionizada e/ou um tampão, a água desionizada e/ou um tampão é aquecido a cerca de 60°C.

[000107] Em outro aspecto, é fornecido um método de produção de um complexo de inclusão entre fulvestranto e uma ciclodextrina compreendendo as etapas de: (a) misturar quantidades adequadas de fulvestranto e uma ciclodextrina com ou sem um polímero adequado; (b) adição de um solvente adequado, solvente misto, e/ou tampão à mistura de etapa (a) com misturação até que uma solução seja formada; e (c) secagem por congelamento da solução para obter um complexo de inclusão de fármaco sólido-ciclodextrina. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de fosfato-citrato e o tampão pH é cerca de 5. Em algumas modalidades, o solvente, solvente misto, e/ou tampão adicionado durante etapa (b) é aquecido. Em algumas modalidades, em que o solvente, solvente misto, ou tampão é água desionizada e/ou um tampão, a água desionizada e/ou um tampão é aquecido a cerca de 60°C.

[000108] Em outro aspecto, é fornecido um método de produção de um complexo de inclusão entre fulvestranto e uma ciclodextrina compreendendo as etapas de: (a) misturar quantidades adequadas de fulvestranto e uma ciclodextrina com ou sem um polímero adequado; (b) adição de um solvente adequado, solvente misto, e/ou tampão à mistura de etapa (a) com misturação até que uma suspensão, suspensão ou solução seja formada; (c) adição de excipientes farmacêuticos inativos à suspensão, suspensão ou solução, com misturação continuada e (d) granulação por vaporização da suspensão, suspensão ou solução para obter partículas sólidas, adequadas para formulação em uma formulação oral, contendo um complexo de inclusão de fármaco-ciclodextrina sólido. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de fosfato-citrato e o pH de tampão é cerca de 5. Em algumas modalidades, o solvente, solvente misto, ou tampão adicionado durante etapa (b) pode ser aquecido. Em algumas modalidades, em que o solvente, solvente misto, ou tampão é água desionizada e/ou um tampão, a água desionizada e/ou um tampão é aquecido a cerca de 60°C. Os excipientes farmacêuticos inativos incluídos para produzir uma formulação oral de acordo com a etapa (c) pode incluir excipientes farmacêuticos comumente usados comumente usados na técnica, e/ou aqueles descritos aqui.

[000109] Em outro aspecto, é fornecido um método de produção de um complexo de inclusão entre fulvestranto e uma ciclodextrina compreendendo as etapas de: (a) misturar quantidades adequadas de fulvestranto e ciclodextrina com ou sem um polímero adequado; (b) adicionar um solvente adequado, solvente misto, e/ou tampão à mistura de etapa (a) com misturação até que uma solução seja formada; (c) produção de uma formulação oral ou intranasal líquida. Excipientes farmacêuticos inativos podem ser adicionados à solução, contendo o complexo de inclusão de fármaco-ciclodextrina líquido. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de fosfato-citrato e o pH de tampão é cerca de 5. Em algumas modalidades, o solvente, solvente misto, e/ou tampão adicionado durante etapa (d) é aquecido. Em algumas modalidades, em que o solvente, solvente misto, ou tampão é água desionizada e/ou um tampão, a água desionizada e/ou um tampão é aquecido a cerca de 60°C. Os excipientes farmacêuticos inativos incluído para produzir uma formulação oral ou intranasal líquida de acordo com a etapa (c) pode incluir excipientes farmacêuticos comumente usados comumente usados na técnica, e/ou aqueles descritos aqui.

[000110] Em algumas modalidades dos métodos para produção de um complexo de inclusão entre fulvestranto e uma ciclodextrina descrita acima, mais do que qualquer de cerca de 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, ou 99% de fulvestranto é em forma complexada.

[000111] Um produto obtido por quaisquer dos processos precedentes é também fornecido aqui.

Formulações

[000112] Os complexos de inclusão descritos aqui (por exemplo, um complexo de inclusão de fulvestranto com uma ciclodextrina) podem ser usados na preparação de uma composição ou formulação, tais como uma composição farmacêutica ou formulação, por combinação de um complexo de inclusão descrito com pelo menos um ou qualquer combinação de mais do que um de um veículo, excipiente, agente estabilizantes e/ou outro agente farmacêutica aceitável, que são conhecidos na técnica, para uso nos métodos de tratamento, métodos de administração, e regimes de dosagem descritos aqui. Um veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir, por exemplo, solventes, solventes mistos, agentes de complexação, cargas, estabilizantes, diluentes, agentes de granulação, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, modificadores de pH, modificadores de tonicidade, adjuvantes, aglutinantes, etc., conhecidos ao técnico versado que são adequados para administração a um indivíduo (por exemplo, um humano). Combinações de dois ou mais veículos são também contemplados.

[000113] O(s) veículo(s) farmaceuticamente aceitável(is) e quaisquer componentes adicionais, tal como descrito aqui, devem ser compatíveis para uso na via pretendida de administração (por exemplo, oral, parenteral, intranasal, ou sublingal) para uma forma de dosagem particular. Tal adequabilidade será reconhecida pelo técnico versado, particularmente em vista do ensinamento fornecido aqui. As formulações podem variar ou ser adaptadas de acordo com a condição a ser tratada, a quantidade de composto a ser administrada, a condição do indivíduo, e outras variáveis que facilmente serão evidentes àquele de versatilidade ordinária na técnica em vista dos ensinamentos fornecidos aqui. Os complexos de inclusão podem ser formulados, por exemplo, como formas de dosagem sólidas, semissólidas, e líquidas, tais como comprimidos, pílulas, pós, soluções ou suspensões líquidas, supositórios, soluções injetáveis e infusíveis, e sprays. A forma preferida depende do modo pretendido de administração e aplicação terapêutica. As seguintes formulações, aditivos, e métodos são meramente exemplares e não são de nenhum modo limitantes.

[000114] Fulvestranto descrito aqui pode ser formulado com uma ciclodextrina e pode compreender uma ou mais das propriedades favoráveis descritas para os complexos de inclusão aqui (por exemplo, solubilidade aumentada). Em algumas modalidades, fulvestranto é na forma não complexada na presença de uma ciclodextrina. Em algumas modalidades, é fornecido uma mistura de fulvestranto tanto em forma complexada quanto não complexada com uma ciclodextrina (por exemplo, uma mistura de relação molar de mais do que, menos do que, ou qualquer de cerca de 1:300, 1:150, 1:75, 1:50, 1:25, 1:20, 1:15 1:10, 1:7,5, 1:5, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7,5:1, 10:1, 15:1, 25:1., 50:1, 100:1, 150:1 ou 300:1 de fulvestranto complexado para fulvestranto não complexado, respectivamente). Por conseguinte, em um aspecto é fornecido uma formulação compreendendo fulvestranto, uma ciclodextrina, e um veículo. Em algumas modalidades, a formulação compreende uma quantidade eficaz de fulvestranto, ciclodextrina, e um veículo. A formulação pode compreender uma relação molar de ciclodextrina para fulvestranto que é mais do que, menos do que, ou qualquer de cerca de 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7,5:1, 10:1, 15:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 150:1 ou 300:1. Adicionalmente, a formulação compreendendo o fulvestranto, uma ciclodextrina, e um veículo pode ser também formulado de qualquer maneira descrita aqui para as formulações de complexo de inclusão, e pode ser usada em quaisquer dos métodos descritos aqui, assim como em qualquer dosagem descrita aqui, para os complexos de inclusão e/ou formulações de complexo de inclusão (por exemplo, para tratar uma condição, tal como câncer ou lúpus eritematoso sistêmico). Estas formulações também podem fornecer propriedades farmacocinéticas melhoradas tal como descrito aqui (por exemplo, biodisponibilidade, Cmax, Tmax, e tempo de início) quando comparado a fulvestranto não complexado administrado sob as mesmas condições.

[000115] Em algumas modalidades, a formulação compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, um complexo de fulvestranto com uma ciclodextrina, ou uma mistura dos mesmos, é uma formulação estéril.

[000116] Aditivos usados com os complexos de inclusão descritos aqui (por exemplo, um complexo de inclusão de fulvestranto com uma ciclodextrina) incluem, por exemplo, um ou mais excipientes (por exemplo, um ou mais excipientes), antioxidantes (por exemplo, um ou mais antioxidantes), estabilizantes (por exemplo, um ou mais estabilizantes), conservantes (por exemplo, um ou mais conservantes, incluindo conservantes antimicrobianos), agentes de ajuste e tamponamento de pH (por exemplo, um ou mais agentes de ajuste e/ou tamponamento de pH), agentes de ajuste de tonicidade (por exemplo, um ou mais agentes de ajuste de tonicidade), agentes de espessamento (por exemplo, um ou mais agentes de espessamento), agentes de suspensão (por exemplo, um ou mais agentes de suspensão), agentes de ligação (por exemplo, um ou mais agentes de ligação), agentes de realce de viscosidade (por exemplo, um ou mais agentes de realce de viscosidade), agente adoçante (por exemplo, um ou mais agente adoçante) e outros mais, ou sozinho ou junto com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, com a condição de que os componentes adicionais sejam farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a formulação pode incluir combinações de dois ou mais dos componentes adicionais tal como descrito aqui (por exemplo, qualquer de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais components adicionais).

[000117] Em algumas modalidades, antioxidantes incluem, mas não são limitados a, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido málico, galato de propila, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de potássio, tiossulfato de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, ácido L-ascórbico, ácido D-ascórbico, acetilcisteína, cisteína, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tiolático, tioureia, ditiotreitol, ditioeritreitol, glutationa, ácido nordi- hidroguaiarético, tocoferol, ascorbato de sódio, ácido hipofosforoso, e ácido fumárico. Em algumas modalidades, o antioxidante é selecionado do grupo que consiste em bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de potássio, tiossulfato de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, ácido L-ascórbico, ácido D-ascórbico, acetilcisteína, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tiolático, tioureia, ditiotreitol, dimioeritreitol, glutationa, ácido nordi-hidroguaiarético, ascorbato de sódio e ácido hipofosforoso.

[000118] Em algumas modalidades, o antioxidante é um antioxidante dietético, incluindo, mas não limitado a, vitamina E, vitamina C, beta- caroteno, e selênio.

[000119] Em algumas modalidades, os aditivos incluem agentes de processamento e modificadores e realçadores de liberação de fármaco, tais como, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, monossacarídeos, dissacarídeos, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, dextrose, polivinilpirrolidinona, ceras de fusão baixa, resinas de permuta de íons, e outros mais, assim como combinações de qualquer dois ou mais destes. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Pub. Co., New Jersey 18THedição (1996), HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 5 edição (2006), e REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20THedição (2003) e 21STedição (2005).

[000120] Formulações adequadas para administração oral podem compreender, por exemplo, (a) soluções líquidas, tais como uma quantidade eficaz de fulvestranto ou complexo de inclusão de ciclodextrina deste dissolvida em diluentes, tal como água, salina, ou outro líquido ingerível tal como suco de laranja, (b) cápsulas, sachês ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de fulvestranto ou complexo de inclusão destes, como sólidos ou grânulos, (c) suspensões em um líquido apropriado, (d) emulsões adequadas, e (e) pós. Formas de comprimido podem incluir uma ou mais de lactose, manitol, corn amido, amido de batata, celulose microcristalina, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico, e outros excipientes, corantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes de umectação, conservantes, agentes aromatizantes, e excipientes farmacologicamente compatíveis. Formas de lozango podem compreender fulvestranto ou um complexo de inclusão deste em um sabor, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto, assim como pastilhas compreendendo fulvestranto ou um complexo de inclusão deste em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, emulsões, géis, e outros mais contendo, além do ingrediente ativo, tais excipientes como são conhecidos na técnica. Formulações orais podem incluir qualquer dosagem adequada, incluindo aqueles descritos aqui, tais como qualquer de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, ou 500 mg de fulvestranto por dose unitária. Tal como descrito abaixo, as formulações podem ser usadas para o tratamento de uma condição (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico). Formas de dosagem sólidas para administração oral podem ser particularmente úteis para o tratamento de câncer.

[000121] Os complexos de inclusão podem ser envolvidos em uma cápsula dura ou macia, podem ser prensados em comprimidos, ou podem ser incorporados com bebidas ou comida ou de outra forma incorporado na dieta. Cápsulas podem ser formuladas por misturação do complexo de inclusão com um diluente farmacêutico inerte e inserção da mistura em uma cápsula de gelatina dura do tamanho apropriado. Se cápsulas macias são desejadas, uma suspensão, suspensão ou solução do complexo de inclusão pode ser encapsulada por máquina em uma cápsula de gelatina.

[000122] Formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir soluções, suspensões, xaropes e elixirs farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água ou tampões. Tais formulações podem também compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes, de suspensão, antioxidantes, conservantes (por exemplo, conservante antimicrobiano), de realce (por exemplo, realce de viscosidade), adoçantes, aromatizantes, e perfumantes. Formas de dosagem líquidas dos complexos de inclusão para administração oral podem ser particularmente úteis para o tratamento de câncer.

[000123] Entende-se que quando uma formulação compreendendo um complexo de inclusão de ciclodextrina de fulvestranto é empregado, em que a formulação também compreende um agente adicional, que pode ser um produto farmacêutico adicional ou outro agente, que o agente adicional pode ser empregado de uma maneira que reduz o número ou severidade de efeitos adversos que o agente adicional pode possuir no complexo de inclusão de ciclodextrina de fulvestranto. Por exemplo, ainda que um agente adicional possa conferir um benefício em uma formulação compreendendo uma complexo de inclusão de ciclodextrina de fulvestranto, um tal agente pode também possuir o potencial para remover fulvestranto no complexo de inclusão ou de outra forma prevenir ou reduzir a qualidade de inclusão de fulvestranto. Tais agentes podem ainda conferir um benefício mas suas consequências adversas podem ser reduzidas ou evitadas se usadas em quantidades reduzidas. Alternativamente, agentes adicionais podem ser selecionados de modo que o agente adicional ou combinação destes é menos provável adversamente afetar o complexo de inclusão.

[000124] Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas e não aquosa, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, e solutos que produzem a formulação compatível com o sangue do recipiente pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes de espessamento, agentes estabilizantes, e conservantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes fechados de dose unitária ou multi-dose, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do líquido estéril para reconstituição (por exemplo, água para injeção), imediatamente antes de uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas de pós, grânulos, e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito.

[000125] Preparações injetáveis (por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em propileno glicol. A preparação injetável estéril pode também ser um pó estéril para ser reconstituído usando veículos aceitáveis antes de administração. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico podem ser usados na preparação de injetáveis.

[000126] Formulação do complexo de inclusão na forma líquida (para administração oral, administração parenteral, administração intranasal, ou de outra forma) pode possuir um pH na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 10,0, incluindo por exemplo faixas de pH de qualquer de cerca de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 5,0 a cerca de 7,0, cerca de 5,0 a cerca de 6,0, cerca de 6,5 a cerca de 7,5, e cerca de 6,5 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades, o pH da composição é formulado a não menos do que cerca de 6, 5, ou 4, incluindo por exemplo um pH de qualquer de cerca de 8, 7,5, 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, ou 4. A formulação pode também ser produzida para ser isotônica com sangue pela adição de um modificador de tonicidade adequado, tal como glicerol.

[000127] Os complexos de inclusão podem também ser formulados para administração por inalação. Formulações adequadas para administração em aerosol que compreendem o complexo de inclusão podem incluir, por exemplo, soluções estéreis isotônicas aquosas e não aquosas, que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos, e solutos, assim como suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes de espessamento, agentes estabilizantes, e conservantes, sozinho ou em combinação com outros componentes adequados, que podem ser produzidos em formulações de aerosol a serem administradas por meio de inalação. Estas formulações de aerosol podem ser colocadas em propelentes aceitáveis pressurizados, tais como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio, e outros mais. Elas também podem ser formuladas como produtos farmacêuticos para preparações não pressurizadas, tais como em um nebulizador ou um atomizador.

[000128] Os complexos de inclusão podem também ser formulados na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados por misturação do agente com um excipiente não irritante adequado que seja sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura retal e por esse motivo derreterá no reto para liberação do fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[000129] Os complexos de inclusão podem também ser formulados para administração tópica, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.

[000130] Aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuado em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros transdérmicos topicamente aplicados podem também ser usados.

[000131] São também fornecidos formas de dosagem unitárias compreendendo os complexos e formulações de inclusão descritos aqui. Estas formas de dosagem unitárias podem ser armazenadas em uma embalagem adequada em dosagens unitárias únicas ou múltiplas e podem também ser além disso esterilizadas e fechadas. Por exemplo, a formulação farmacêutica (por exemplo, uma dosagem ou forma de dosagem unitária de uma formulação farmacêutica) pode incluir (i) uma mistura de fulvestranto com uma ciclodextrina, e/ou um complexo de inclusão destes, e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas variações, a quantidade de fulvestranto dentro de uma formulação é em qualquer das seguintes faixas: cerca de 0,1 a cerca de 50 mg, cerca de 1 a cerca de 50 mg, cerca de 5 a cerca de 50 mg, cerca de 20 a cerca de 50 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 125 mg, cerca de 125 a cerca de 150 mg, cerca de 150 a cerca de 175 mg, cerca de 175 a cerca de 200 mg, cerca de 200 a cerca de 225 mg, cerca de 225 a cerca de 250 mg, cerca de 250 a cerca de 300 mg, cerca de 300 a cerca de 350 mg, cerca de 350 a cerca de 400 mg, cerca de 400 a cerca de 450 mg, cerca de 450 a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 600 mg, cerca de 600 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 700 mg, cerca de 700 mg a cerca de 750 mg, cerca de 750 mg a cerca de 800 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de fulvestranto dentro da formulação (por exemplo, uma dosagem ou forma de dosagem unitária) é na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, tais como qualquer de cerca de 5 mg a cerca de 250 mg, cerca de 20 mg a cerca de 400 mg, ou cerca de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, ou 800 mg. Em algumas destas modalidades, a formulação pode compreender uma relação molar de uma ciclodextrina para fulvestranto que é mais do que, menos do que, ou qualquer de cerca de 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 7,5:1, 10:1, 15:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 150:1 ou 300:1. Por exemplo, em algumas modalidades em que a quantidade da quantidade de fulvestranto dentro de uma formulação é na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 800 mg, tais como qualquer de cerca de 5 mg a cerca de 700 mg, 20 mg a cerca de 500 mg, ou cerca de 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200mg, 250 mg, 300, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, ou 800 mg, a quantidade de uma ciclodextrina na formulação pode ser qualquer de cerca de 5 mg a cerca de 2500 mg, tais como qualquer de cerca de 15 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 30 mg a cerca de 750 mg, cerca de 60 mg a cerca de 300 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, ou cerca de 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 50 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg ou 300 mg. Em algumas modalidades, o veículo é adequado para administração parental (por exemplo, administração intravenosa). Em algumas modalidades, o veículo é adequado para administração intramuscular. Em algumas modalidades, o veículo é adequado para administração oral. Em algumas modalidades, o veículo é adequado para administração intranasal. Em algumas modalidades, o veículo é adequado para administração sublingual, retal ou vaginal. Em algumas modalidades, fulvestranto do complexo de inclusão é o único agente farmaceuticamente ativo para o tratamento da condição (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico) que está contida na formulação.

[000132] Em algumas modalidades, são fornecidas formas de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem unitária) para o tratamento de câncer ou lúpus eritematoso sistêmico, compreendendo (i) uma mistura de um fulvestranto com uma ciclodextrina, e ou um complexo de inclusão destes, em que a quantidade de fulvestranto é na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg por dose unitária, e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a quantidade de fulvestranto na forma de dosagem unitária inclui qualquer de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, ou 800 mg de fulvestranto.

[000133] Em algumas modalidades, são fornecidas formulações dos complexos de inclusão descritos aqui compreendendo um ou mais de um agente de complexação, uma carga, um diluente, um agente de granulação, um desintegrante, um lubrificante, ou uma deslizante. O agente complexante, carga, diluente, agente de granulação, desintegrante, lubrificante, ou deslizante pode ser escolhido dentre os ingredientes listados na Tabela 1. Em algumas modalidades; formulações podem conter zero, um, ou mais do que um ingrediente de cada categoria de uso na Tabela 1. Formulações podem adicionalmente conter outros agentes de complexação, cargas, diluentes, agentes de granulação, desintegrantes, lubrificantes, ou deslizantes não listados na Tabela 1. Formulações podem também conter ingredientes adicionais que não são agentes de complexação, cargas, diluentes, agentes de granulação, desintegrantes, lubrificantes, ou deslizantes. Tabela 1

[000134] Formulações exemplares são mostradas na Tabela 2. Tabela 2

[000135] Em algumas modalidades, o agente complexante, carga, diluente, agente de granulação, desintegrante, lubrificante, ou deslizante está presente na quantidade por comprimido indicada na Tabela 3. Tabela 3

[000136] Em algumas modalidades, o complexo de inclusão é formulado como um comprimido compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina em quantidades por comprimido tal como indicado na Tabela 4 e um ou mais ingredientes adicionais listados na Tabela 4 em uma quantidade por comprimido tal como indicado na Tabela 4. Tabela 4

[000137] Em algumas modalidades, são fornecidas formulações dos complexos de inclusão descritos aqui compreendendo um ou mais de um veículo, um agente de suspensão, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes de realce de viscosidade, agentes adoçantes, agentes aromatizantes ou agentes corantes. O veículo, agente de suspensão, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes de realce de viscosidade, agentes adoçantes, agentes aromatizantes ou agentes corantes podem ser escolhidos dentre os ingredientes listados na Tabela 5. Em algumas modalidades, formulações podem conter zero, um, ou mais do que um ingrediente de cada categoria de uso na Tabela 5. Formulações podem adicionalmente conter outro veículo, um agente de suspensão, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes de realce de viscosidade, agentes adoçantes, agentes aromatizantes ou agentes corantes não listados na Tabela 5. Formulações podem também conter ingredientes adicionais que não são veículos, agentes de suspensão, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes de realce de viscosidade, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, ou agentes corantes. Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui são formulações orais. Tabela 5

[000138] Formulações exemplares (por exemplo, formulação oral) são mostradas na Tabela 6. Tabela 6

[000139] Em algumas modalidades, são fornecidas formulações dos complexos de inclusão descritos aqui compreendendo um ou mais de um veículo, agentes de suspensão, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes de realce de viscosidade. O veículo, agentes de suspensão, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes de realce de viscosidade podem ser escolhidos dentre os ingredientes listados na Tabela 7. Em algumas modalidades, formulações podem conter zero, um, ou mais do que um ingrediente de cada categoria de uso na Tabela 7. Formulações podem adicionalmente conter outros veículos, agentes de suspensão, conservantes antimicrobianos, antioxidantes e agentes de realce de viscosidade não listados na Tabela 7. Formulações podem também conter ingredientes adicionais que não são veículos, agentes de suspensão, conservantes antimicrobianos, antioxidantes ou agentes de realce de viscosidade. Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui são formulações intranasais. Tabela 7

[000140] Formulações exemplares (por exemplo, formulação intranasal) são mostradas na Tabela 8. Tabela 8

Kits

[000141] São também fornecidos kits contendo materiais úteis para o tratamento de uma condição que é responsiva a fulvestranto (por exemplo, câncer ou lúpus sistêmico eritematoso). Os kits podem conter um complexo de inclusão de fulvestranto e uma ciclodextrina, e opcionalmente conter instruções para uso (por exemplo, instruções para preparação e/ou administração de uma formulação compreendendo o complexo). Informação detalhando possíveis efeitos colaterais da formulação, e qualquer outra informação relevante pode também estar envolvida. As instruções podem ser em qualquer formato adequado, incluindo, mas não limitado a, assunto impresso, vídeo-teipe, disco legível computador, disco óptico ou direções a instruções com base em internet.

[000142] Em um aspecto, é fornecido um kit para tratar um indivíduo que sofre de ou é suscetível a uma ou mais das condições descritas aqui, compreendendo um primeiro recipiente compreendendo uma quantidade de dosagem de uma formulação contendo um complexo de inclusão tal como descrito aqui, e instruções para uso. O recipiente pode ser qualquer daqueles conhecidos na técnica e apropriados para armazenagem e liberação de formulações intravenosas, intranasais ou orais. Em certas modalidades, o kittambém compreende um segundo recipiente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, adjuvante, etc. para preparação da formulação a ser administrada ao indivíduo.

[000143] Em algumas modalidades, os kits compreendem um recipiente com um rótulo. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, e tubos de teste. Os recipientes podem ser formados de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. Os recipientes podem conter um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina. Em algumas modalidades, os recipientes podem também compreender um ou mais agentes farmacêuticos adicionais (por exemplo, um agente anticâncer). O rótulo no recipiente pode indicar que o complexo de inclusão ou uma formulação é usado para tratar ou suprimir uma condição que é responsiva a fulvestranto (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico), e pode também indicar direções para uso in vivo, tais como aqueles descritos aqui.

[000144] O kit pode também incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas, e inserções de pacote com instruções para desempenho de quaisquer métodos descritos aqui. Em algumas modalidades, o kit compreende o recipiente descrito acima e um segundo recipiente compreendendo um tampão.

[000145] Os kits podem incluir agentes farmacêuticos adicionais para uso em conjunção com a formulação descrita aqui. Em um aspecto, o agente farmacêutico adicional é fulvestranto em forma não complexado, tais como no produto FASLQDEX® (AstraZeneca Pharmaceuticals LP). Em algumas variações, o(s) agente(s) farmacêutico(s) adicional(is) pode(m) ser um ou mais fármaco(s) para o tratamento de condições responsivas a fulvestranto (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico). Em algumas variações, o(s) agente(s) farmacêutico(s) adicional(is) pode(m) ser um ou mais fármaco(s) para o tratamento de um ou mais efeitos colaterais do uso dos complexos de inclusão descritos aqui. Estes agentes podem ser fornecidos de uma forma separada, ou misturados com os complexos descritas aqui, fornecidos tal misturação não reduz a eficácia ou do agente farmacêutico ou formulação descrita aqui e é compatível com a via de administração. Similarmente, os kits podem incluir agentes adicionais para terapia adjuntiva ou outros agentes conhecidos ao técnico versado quando eficaz no tratamento ou prevenção das condições descritas aqui.

[000146] Em algumas modalidades, o agente farmacêutico adicional é um agente anticâncer. Em algumas modalidades, o agente anticâncer é um inibidor de aromatase (Al), incluindo, mas não limitado a, anastrozol (por exemplo, ARIMIDEX®), letrozol (por exemplo, FEMARA®), exemestano (por exemplo, AROMASIN®), aminoglutetimida (Cytadren®), vorozol (por exemplo, RIVIZOR®), formestano (por exemplo, LENTARON®), fadrozol (por exemplo, AFEMA®), ou testolactona (por exemplo, TESLAC®). Em algumas modalidades, o agente anticâncer é um inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), incluindo, mas não limitado a, gefitinib (por exemplo, IRESSA®), trastuzumab (por exemplo, HERCEPTFN®), ou erlotinib (por exemplo, TARCEVA®). Em algumas modalidades, o agente anticâncer é um inibidor de farnesil transferase, incluindo, mas não limitado a tipifarnib (por exemplo, ZARNESTRA®). Em algumas modalidades, o agente anticâncer é fulvestranto não complexado, tais como fulvestranto não complexado administrado como uma injeção intramuscular (por exemplo, FASLODEX®). Em algumas modalidades, o agente anticâncer é um antioxidante, incluindo, mas não limitado a vitamina E, vitamina C, beta-caroteno, e selênio.

[000147] Em algumas modalidades, o agente anticâncer é selecionado do grupo que consiste em anastrozol (por exemplo, ARLVDODEX®), letrozol (por exemplo, FEMARA®), exemestano (por exemplo, AROMASIN®), aminoglutetimida (por exemplo, Cytadren®), vorozol (por exemplo, RIVIZOR®), formestano (por exemplo, LENTARON®), fadrozol (por exemplo, AFEMA®), testolactona (por exemplo, TESLAC®), gefitinib (por exemplo, IRESSA®), trastuzumab (por exemplo, HERCEPTIN®), erlotinib (por exemplo, TARCEVA®), tipifarnib (por exemplo, ZARNESTRA®), fulvestranto não complexado (por exemplo, FASLODEX®), e um antioxidante (por exemplo, vitamina E, vitamina C, beta-caroteno, e selênio).

[000148] Kits podem também ser fornecidos os quais contêm dosagens suficientes dos compostos descritos aqui (incluindo formulações destes) para fornecer tratamento eficaz para um indivíduo, tais como um humano em necessidade de tais tratamento, durante um período prolongado, tais como qualquer de 1 a 3 dias, 1 a 5 dias, uma semana, duas semanas, 3, semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses ou mais.

[000149] Os kits podem incluir a composição tal como descrito aqui embalados em ou uma forma de dosagem unitária ou em uma forma multi-uso. Os kits podem também incluir unidades múltiplas da forma de dose unitária. Os kits podem ser usados para qualquer dos métodos descritos aqui, incluindo, por exemplo, para tratar um indivíduo com uma condição descrita aqui, ou para atrasar uma condição descrita aqui. Em certas modalidades, os kits podem incluir uma quantidade de dosagem de pelo menos uma formulação tal como descrito aqui. Kits podem também compreender um meio para a liberação da formulação destes, tais como uma seringa, inalador, spray intranasal, emplastro ou outros tais dispositivos.

Métodos de Uso

[000150] Os complexos de inclusão descritos aqui compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, formulações destes, e formulações compreendendo um fulvestranto não complexado e uma ciclodextrina, ou misturas destes, podem ser usados para o tratamento de indicações que acredita-se ser ou são responsivos a terapia de fulvestranto (por exemplo, câncer e lúpus eritematoso sistêmico). Em algumas modalidades, é fornecido método de tratamento de um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes.

[000151] Para propósitos aqui, resultados benéficos ou desejados em um tratamento incluem, mas não são limitados a, um ou mais do seguinte: diminuição de um ou mais sintomas resultando da condição (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico), diminuição do nível da doença, estabilização da condição, atraso ou retardo do progresso da condição, reversão do progresso ou severidade da condição, melhora da condição, diminuição da dose de um ou mais outras medicações requeridas para tratar a condição, e/ou aumento da qualidade de vida de um indivíduo que foi ou é suspeito de possuir a condição. Os métodos descritos aqui contemplam qualquer um ou mais destes aspectos de tratamento. Em um aspecto, um método de atraso do desenvolvimento de uma condição é fornecido, em que o método reduz a probabilidade de desenvolvimento da condição em uma dada estrutura de tempo e/ou reduz o nível da condição em uma dada estrutura de tempo, quando comparado a não usar o método. Tais comparações podem ser com base em estudos clínicos, usando um número estatisticamente significante de sujeitos. Em um aspecto particular, um método de atraso do desenvolvimento de uma condição é fornecido, em que o método abrange prevenção de uma recorrência da condição em uma dada estrutura de tempo, tal como 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 5 anos, 10 anos ou mais.

[000152] Em algumas modalidades, os métodos e ou formulações de complexo de inclusão usados aqui reduzem a severidade de um ou mais sintomas associados com a condição (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico) em pelo menos qualquer de cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, ou 100% comparado ao sintoma correspondente no mesmo indivíduo antes de tratamento ou comparado ao sintoma correspondente em outros indivíduos não recebendo os métodos e/ou formulações de complexo de inclusão.

[000153] Em algumas variações, o indivíduo sendo tratado para uma condição descrita aqui (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico) foi identificado como possuindo um ou mais dos sintomas descritos aqui. Identificação das condições tal como descrito aqui por um médico versado é via na técnica tais como exames físicos de via ou detecção clínica.

[000154] Em algumas modalidades de um método direcionado para câncer, o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um aspecto adjuvante, câncer em um aspecto neoadjuvante, ou câncer substancialmente refratário à terapia de hormônio. Em algumas modalidades, o câncer inclui, mas não é limitado a, câncer de mama, câncer endometrial, câncer de próstata, e câncer de pulmão.

[000155] Os métodos detalhados aqui podem ser aplicáveis a um indivíduo em necessidade destes, que podem ser um indivíduo que foi diagnosticado com, previamente tratado para, e/ou suspeito de possuir a condição a ser tratada (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico). Com respeito a prevenção, o indivíduo em necessidade destes pode também ser um indivíduo que está em risco para uma condição (por exemplo, idade, uma família ou autobiografia da condição, fatores de estilo de vida indicativos de risco para a condição, etc.). Em uma variação particular, um indivíduo é um indivíduo que tem previamente tido a condição e está em risco de recorrência da condição.

[000156] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero, incluindo, mas não limitado a humano, bovino, cavalo, felino, coelho, canino, roedor, ou primata. Em algumas modalidades, o mamífero é um primata. Em algumas modalidades, o primata é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é humano, incluindo adultos e crianças. O humano pode ser de ambos os sexos e os métodos podem ser aplicáveis a ou um homem ou uma mulher. Em um aspecto, o indivíduo é um humano que acredita-se ser ou está em necessidade de tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma mulher pré-menopausa, por-menopausa ou pós-menopausa. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma mulher pós- menopausa com progresso de doença (por exemplo, câncer de mama) seguinte a terapia de hormônio (por exemplo, anti-estrogênio). Em algumas modalidades, o indivíduo é uma mulher pré-menopausa com progresso de doença (por exemplo, câncer de mama) seguinte a terapia de hormônio (por exemplo, anti- estrogênio). Em algumas modalidades, o indivíduo é um não mamífero. Em algumas variações, o primata é um primata não humano tal como chimpanzés e outras espécies de símios e macaco. Em algumas modalidades, o mamífero é um animal de fazenda tal como gado, cavalos, ovelha, cabras, e suíno; animais de estimação tais como coelhos, cães, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e cobaias; e outros mais. Em algumas modalidades, o indivíduo é um não mamífero, incluindo, mas não limitado a, pássaros, e outros mais. O termo "indivíduo" não denota uma idade ou sexo particular.

[000157] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar câncer de mama em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina (por exemplo, MBCD ou HPBCD), ou uma formulação destes. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pré- ou peri- menopausa com câncer de mama progresso seguinte terapia anti- estrogênio. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma pós- menopausa indivíduo com progresso de câncer de mama seguinte a terapia de antiestrogênio. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de estágio inicial de mama, câncer de mama não metastático, câncer de mama avançado, câncer de mama de estágio IV, câncer de mama localmente avançado, câncer de mama metastático, câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio, câncer de mama avançado, câncer de mama em remissão, câncer de mama em um aspecto auxiliar, carcinoma ductal in situ (DOS), carcinoma ductal invasivo (IDC), ou câncer de mama em um aspecto neoadjuvante. Em algumas modalidades específicas, o câncer de mama é câncer de mama metastático positivo receptor de hormônio. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama avançado. Em algumas modalidades, o câncer de mama é carcinoma ductal in situ. Em algumas modalidades, neste sentido são fornecidos métodos de tratamento de câncer de mama (que pode ser HER2 positivo ou HER2 negativo), incluindo, por exemplo, câncer de mama avançado, câncer de mama de estágio IV, câncer de mama localmente avançado, e câncer de mama metastático. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um humano que possui um gene, mutação genética, ou polimorphism associado com câncer de mama (por exemplo, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN, e/ou PI3K) ou possui uma ou mais cópias extra de um gene (por exemplo, uma ou mais cópias extra do gene HER2) associadas com câncer de mama. Em algumas modalidades, o método também compreende identificação de uma população de paciente de câncer (por exemplo, população de câncer de mama) com base em um status de receptor de hormônio de pacientes possuindo tecido de tumor não expressando tantoER quanto PgR e administração à população de paciente de uma quantidade eficaz do complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina.

[000158] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar câncer endometrial (ou câncer uterino) em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina (por exemplo, MBCD ou HPBCD), ou uma formulação destes. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma mulher pré- ou peri- menopausa. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma mulher pós-menopausa. Em algumas modalidades, o câncer endometrial é sarcoma estromal endometrial, carcinosarcoma uterino, adenocarcinoma endometrial, carcinoma endometrial do Tipo I, ou carcinoma endometrial do Tipo II. Em algumas modalidades, o carcinoma endometrial é carcinoma endometrial de estágio IA, estágio IB, estágio IC, estágio IIA, estágio IIB, estágio IIIA, estágio IIIB, estágio IIIC, estágio IVA, ou estágio IVB.

[000159] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar câncer de próstata em um indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina (por exemplo, MBCD ou HPBCD), ou uma formulação destes. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é um adenocarcinoma . Em algumas modalidades, o câncer de próstata é uma sarcoma; tumor neuroendócrino, câncer de célula pequena, câncer ductal, ou um linfoma. Neste sentido são fornecidos métodos de tratamento de câncer de próstata em qualquer dos quatros etságios, A, B, C, ou D, de acordo com o sistema de plataforma Jewett. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata de estágio A (o câncer não pode ser sentido durante um exame retal). Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata de estágio B (o tumor envolve mais tecido dentro da próstata, ele pode ser sentido durante um exame retal, ou ele é encontrado com uma biópsia que é feita por causa de um alto nível de PSA). Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata de estágio C (o câncer espalhou-se para fora da próstata para tecidos próximos). Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata de estágio D. Em algumas modalidades, o câncer de próstata pode ser câncer de próstata independente do andrógeno (AIPC). Em algumas modalidades, o câncer de próstata pode ser câncer de próstata dependente do andrógeno. Em algumas modalidades, o câncer de próstata pode ser refratário à terapia de hormônio. Em algumas modalidades, o câncer de próstata pode ser substancialmente refratário à terapia de hormônio. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um humano que possui um gene, mutação genética, ou polimorfismo associado com câncer de próstata (por exemplo, RNASEL HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/ SR1, CHE 2, BRCA2, PON1, OGG1, MIC-1, TLR4, e/ou PTEN) ou possui uma ou mais cópias extras de um gene associado com câncer de próstata.

[000160] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar câncer de pulmão em um indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina (por exemplo, MBCD ou HPBCD), ou uma formulação destes. Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é um câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC). Exemplos de NSCLC incluem, mas não são limitados a, carcinoma de célula grande (por exemplo, carcinoma neuroendócrino de célula grande, carcinoma neuroendócrino de célula grande combinado, carcinoma basalóide, carcinoma tipo linfoepitelioma, carcinoma de célula clara, e carcinoma de célula grande com rabdóide de fenótipo), adenocarcinoma (por exemplo, carcinoma acinar, papilar (por exemplo, tipo de célula bronquioloalveolar, não mucinoso, mucinoso, mucinoso misturado e não mucinoso e indeterminado), adenocarcinoma sólido com mucina, adenocarcinoma com subtipos misturados, adenocarcinoma fetal bem diferenciado, adenocarcinoma mucinoso (colóide), cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de anel de sinete, e adenocarcinoma de célula clara), tumores de pulmão neuroendócrino, e carcinoma de célula escamosa (por exemplo, papilar, célula clara, célula pequena, e basalóide). Em algumas modalidades, o NSCLC pode ser, de acordo com classificações de TNM, um tumor de estágio T (tumor primário), um tumor de estágio N (linfonodos regionais), ou um tumor de estágio M (metástase distante). Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é um carcinóide (típico ou atípico), carcinoma adenoescamoso, cilindroma, ou carcinoma da glândula salivar (por exemplo, carcinoma cístico adenóide ou carcinoma mucoepidermóide). Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é um carcinoma com elementos pleomórficos, sarcomatóides, ou sarcomatoso (por exemplo, carcinomas com células fusiformes e/ou gigantes, carcinoma de célula fusiforme, carcinoma de célula gigante, carcinosarcoma, ou blastoma pulmonar). Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de célula pequena (SCLC; também chamado carcinoma célula em aveia). O câncer de pulmão de célula pequena pode ser câncer de pulmão de célula pequena de estágio limitado, estágio extensivo ou recorrente. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um humano que possui um gene, mutação genética, ou polimorfismo suspeito ou mostrado ser associado com câncer de pulmão (por exemplo, SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Krag, Pasl, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, arAD, EPHX, MMP1, MMP2, MMP3, MMP12, ILlp\ RAS, e/ou AKT) ou possui uma ou mais cópias extras de um gene associado com câncer de pulmão.

[000161] Em outro aspecto, os complexos de inclusão descritos aqui (por exemplo, um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina) podem ser usados para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico. Em algumas modalidades é fornecido método de tratar lúpus eritematoso sistêmico em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes.

[000162] O método detalhado aqui pode usar qualquer complexo de inclusão ou composição detalhada aqui. Tal como descrito abaixo, o complexo de inclusão pode ser administrado por meio de qualquer via (por exemplo, oralmente, intranasalmente, sublingualmente, parenteralmente, tais como intravenosamente, retalmente, intravaginalmente).

[000163] Em outro aspecto, é fornecido método de tratamento de um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e um outro agente farmacêutico.

[000164] Em outro aspecto, é fornecido método de tratar lúpus eritematoso sistêmico em um indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e um outro agente farmacêutico.

[000165] No contexto de um complexo de inclusão de fulvestranto, o agente farmacêutico adicional em um aspecto refere-se a um agente ativo diferente de fulvestranto complexado, por exemplo, um agente anticâncer diferente de fulvestranto, que é administrado para elicitar um efeito terapêutico ou fulvestranto em uma forma não complexada. Em um aspecto, o agente farmacêutico adicional é um agente anticâncer diferente de fulvestranto. Mais do que um agente farmacêutico adicional pode ser empregado. Um agente farmacêutico adicional pode ser direcionado a um efeito terapêutico relacionado a uma ou mais condições que fulvestranto pretende tratar ou prevenir (por exemplo, câncer ou lúpus eritematoso sistêmico) ou o agente farmacêutico pode ser pretendido para tratar ou prevenir um sintoma da condição fundamental (por exemplo, dor, inchação, ardor e vermelhidão ao longo da mama, doença de Paget da mama, eritema malar, fadiga, perda de apetite, inflamação (por exemplo, pericardite, miocardite, ou endocardite), dor de osso ou articulação, artrite, anemia e deficiência de ferro, pleurite, efusão pleural, pneumonite de lúpus, hipertensão pulmonar, êmbolos pulmonares, hemorragia pulmonar, doença de pulmão intersticial difusa crônica, hematúria, dor de cabeça, ou proteinúria, etc.) ou para também reduzir a aparência ou severidade de efeitos colaterais de fulvestranto (por exemplo, astenia, dor, dor de cabeça, dor nas costas, vasodilatação, náusea, vômito, constipação, anemia, dor de osso, artrite, tontura, insônia, brotoeja, ou infecção do trato urinário).

[000166] Em algumas modalidades, o agente farmacêutico é um agente anticâncer. Em algumas modalidades, o agente anticâncer é um inibidor de aromatase (Al), incluindo, mas não limitado a, anastrozol (por exemplo, ARIMIDEX®), letrozol (por exemplo, FEMARA®), exemestano (por exemplo, AROMASIN®), aminoglutetimida (Cytadren®), vorozol (por exemplo, RIVIZOR®), formestano (por exemplo, LENTARON®), fadrozol (por exemplo, AFEMA®), ou testolactona (por exemplo, TESLAC®). Em algumas modalidades, o agente anti- câncer é um inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), incluindo mas não limitado a, gefitinib (por exemplo, IRESSA®) tastuzumab (por exemplo, HERCEPTIN®), ou erlotinib (por exemplo, TARCEVA®). Em algumas modalidades, o agente anticâncer é um inibidor de farnesil transferase, incluindo, mas não limitado a tipifarnib (por exemplo, ZARNESTRA®). Em algumas modalidades, o agente anticâncer é fulvestranto em forma não complexada (por exemplo, FASLODEX®). Em algumas modalidades, o agente anticâncer é um antioxidante, incluindo, mas não limitado a vitamina E, vitamina C, beta-caroteno, e selênio. Em algumas modalidades, a formulação pode incluir combinações de dois ou mais do agentes anticâncer tal como descrito aqui (por exemplo, qualquer de 2, 3, ou mais agentes anticâncer).

[000167] Em algumas modalidades, o antioxidante inclui, mas não é limitado a, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido málico, galato de propila, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de potássio, tiossulfato de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, ácido L-ascórbico, ácido D-ascórbico, acetilcisteína, cisteína, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tiolático, tioureia, ditiotreitol, ditioeritreitol, glutationa, ácido nordi-hidroguaiarético, tocoferol, ascorbato de sódio, ácido hipofosforoso, e ácido fumárico.

[000168] Em algumas modalidades, o agente anticâncer é selecionado do grupo que consiste em anastrozol (por exemplo, ARDVIIDEX®), letrozol (por exemplo, FEMARA®), exemestano (por exemplo, AROMASIN®), aminoglutetimida (Cytadren®), vorozol (por exemplo, RTVIZOR®), formestano (por exemplo, LENTARON®), fadrozol (por exemplo, AFEMA®), testolactona (por exemplo, TARCEVA®), tipifarnib (por exemplo, ZARNESTRA®), fulvestranto em forma não complexada (por exemplo, FASLODEX®), e um antioxidante (por exemplo, vitamina E, vitamina C, beta-caroteno, e selênio).

[000169] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar um câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio em um indivíduo em necessidade destes, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e anastrozol.

[000170] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar um câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio em um indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e exemestano.

[000171] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar um câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio em um indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e fulvestranto não complexado (por exemplo, FASLODEX® ).

[000172] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar um câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio em um indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e gefitinibe.

[000173] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar um câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio em um indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e lapatinibe.

[000174] Em algumas modalidades, é fornecido método de tratar um câncer de mama metastático positivo de receptor de hormônio em um indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e tipifarnib.

[000175] Em algumas modalidades, o complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e o outro agente farmacêutico são administrados simultaneamente. Em algumas modalidades, o complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina, ou uma formulação destes, e o outro agente farmacêutico são administrados sequencialmente. Ou o complexo de inclusão ou o outro agente farmacêutico pode ser administrado primeiro. O complexo de inclusão e o outro agente farmacêutico pode ser contido no mesmo ou diferentes pacotes ou composições.

Dosagem e Métodos de Administração

[000176] A quantidade do complexo de inclusão administrada a um indivíduo (tais como um humano) e/ou a quantidade administrada a fim de obter uma quantidade eficaz pode variar com base em uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a condição particular sendo tratada, a frequência de administração, a formulação particular sendo administrada, a severidade da condição sendo tratada e a idade, peso e saúde geral do indivíduo, os efeitos adversos experimentados pelo indivíduo sendo tratado, etc. Uma dosagem unitária farmacêutica escolhida pode ser fabricada e administrada para fornecer uma concentração final definida de fármaco no sangue, tecidos, órgãos, ou outra região alvejada do corpo. Determinação de uma quantidade eficaz para uma dada situação pode ser facilmente determinada por experimentação de via (por exemplo, usando modelos de animal in vivo) e está dentro da versatilidade e julgamento do clínico ordinário, particularmente em vista dos ensinamentos fornecidos aqui.

[000177] Em várias modalidades, uma quantidade eficaz do complexo de inclusão ou terapia pode fazer qualquer um ou mais dos seguintes: (i) reduzir o número de células de câncer; (ii) reduzir tamanho de tumor; (iii) inibir, retardar, reduzir a certo nível, e de preferência parar infiltração da célula de câncer em órgãos periféricos; (iv) inibir (por exemplo, reduzir a certo nível e de preferência parar) metástase de tumor; (v) inibir desenvolvimento de tumor; (vi) prevenir ou atrasar a ocorrerrência e/ou recorrência de um tumor; e (vii) aliviar a certo nível um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Em várias modalidades, a quantidade é suficiente para melhorar, paliar, reduzir, e/ou atrasar um ou mais de sintomas de câncer. Em várias modalidades, uma quantidade eficaz do complexo de inclusão ou terapia pode inibir, retardar, reduzir a certo nível, prevenir, atrasar ocorrência e/ou recorrência de, ou aliviar a certo nível um ou mais dos sintomas associados com lúpus eritematoso sistêmico.

[000178] A quantidade eficaz pode variar dependendo da composição sendo administrada, a condição sendo tratada/prevenida, a severidade da condição sendo tratada/prevenida, a idade, corpo tamanho, peso, e saúde relativa do indivíduo, a via e forma de administração, o julgamento do médico atendente ou médico veterinário (se aplicável), e outros fatores apreciados pelo técnico versado em vista do ensinamento fornecido aqui. Uma quantidade eficaz pode ser avaliada, por exemplo, usando dados de uma ou mais avaliações clínicas, fisiológicas, bioquímicas, histológicas, eletrofisiológicas, e/ou comportamental.

[000179] Em algumas modalidades, a quantidade do complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina é eficaz para resultar em uma resposta objetiva (tal como uma resposta parcial ou uma resposta completa). Em algumas modalidades, a quantidade de complexo de inclusão é suficiente para resultar em uma resposta completa no indivíduo. Em algumas modalidades, a quantidade do complexo de inclusão é suficiente para resultar em uma resposta parcial no indivíduo. Em algumas modalidades, a quantidade do complexo de inclusão administrada sozinha é suficiente para produzir uma taxa de resposta total de mais do que cerca de qualquer de cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 95% entre uma população de indivíduos tratados com o complexo. Respostas de um indivíduo ao tratamento podem ser determinadas pelo técnico versado usando, por exemplo, exames físicos de via e/ou detecção clínica conhecida na técnica e/ou descrita aqui.

[000180] Em algumas modalidades, a quantidade do complexo de inclusão é abaixo do nível que induz um efeito toxicológico (onde o efeito toxicológico em um aspecto é um efeito acima de um nível clinicamente aceitável de toxicidade) ou é em um nível onde um efeito colateral potencial pode ser controlado ou tolerado quando o complexo é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, a quantidade do complexo de inclusão é próxima a uma dose tolerada máxima (MTD) do complexo seguinte ao mesmo regime de dosagem. Em algumas modalidades, a quantidade do complexo de inclusão é mais do que qualquer de cerca de 80%, 90%, 95%, ou 98% da MTD.

[000181] Em algumas modalidades, a quantidade de fulvestranto de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina é incluído em quaisquer das seguintes faixas: cerca de 0,1 a cerca de 5 mg, cerca de 1 a cerca de 10 mg, cerca de 5 a cerca de 10 mg, cerca de 10 a cerca de 15 mg, cerca de 15 a cerca de 20 mg, cerca de 20 a cerca de 25 mg, cerca de 20 a cerca de 50 mg, cerca de 25 a cerca de 50 mg, cerca de 50 a cerca de 75 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 75 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 125 mg, cerca de 125 a cerca de 150 mg, cerca de 150 a cerca de 175 mg, cerca de 175 a cerca de 200 mg, cerca de 200 a cerca de 225 mg, cerca de 225 a cerca de 250 mg, cerca de 250 a cerca de 300 mg, cerca de 300 a cerca de 350 mg, cerca de 350 a cerca de 400 mg, cerca de 400 a cerca de 450 mg, cerca de 450 a cerca de 500 mg, cerca de 550 a cerca de 600 mg, cerca de 650 a cerca de 700 mg, ou cerca de 750 a cerca de 800 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de fulvestranto de um complexo de inclusão é na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 800 mg, tais como cerca de 5 mg a cerca de 700 mg, 10 mg a cerca de 500 mg, 20 mg a cerca de 250 mg, ou cerca de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, ou 800 mg. Em algumas modalidades da formulações líquidas, a concentração de fulvestranto de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e ciclodextrina como complexo de inclusão é diluída (cerca de 0,1 mg/ml) ou concentrada (cerca de 200 mg/ml), incluindo por exemplo qualquer de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 50 mg ml, cerca de 2 mg ml a cerca de 25 mg/ml, cerca de 4 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração de fulvestranto do complexo de inclusão é pelo menos cerca de qualquer de 0,5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, ou 200 mg ml.

[000182] Quantidades eficazes exemplares de fulvestranto de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina incluem, mas não são limitados a, qualquer de cerca de 2,5 mg/m2, 5 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg m2, 200 mg/m2, 210 mg m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg m2, 750 mg/m2, 1000 mg m2, ou 1080 mg/m2. Em várias variações, uma formulação inclui menos do que cerca de qualquer de 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, ou 30 mg/m2 de fulvestranto. Em algumas modalidades, a quantidade de fulvestranto dentro do complexo de inclusão por administração é menos do que qualquer de cerca de 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2 , 6 mg/m2 , 5 mg/m2 , 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, ou 1 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de fulvestranto do complexo de inclusão é incluído em quaisquer das seguintes faixas: cerca de 1 a cerca de 5 mg/m2, cerca de 5 a cerca de 10 mg/m2, cerca de 10 a cerca de 25 mg/m2, cerca de 25 a cerca de 50 mg/m2, cerca de 50 a cerca de 75 mg/m2, cerca de 75 a cerca de 100 mg/m2, cerca de 100 a cerca de 125 mg/m2, cerca de 125 a cerca de 150 mg/m2. cerca de 150 a cerca de 175 mg/m2, cerca de 175 a cerca de 200 mg/m2, cerca de 200 a cerca de 225 mg/m2, cerca de 225 a cerca de 250 mg/m2, cerca de 250 a cerca de 300 mg/m2, cerca de 300 a cerca de 350 mg/m2, ou cerca de 350 a cerca de 400 mg/m2.

[000183] Em algumas modalidades de quaisquer dos aspectos acima, a quantidade eficaz de fulvestranto de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina inclui pelo menos qualquer de cerca de 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 1,5 mg/kg, 2 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, ou 20 mg/kg. Em várias variações, a quantidade eficaz de fulvestranto inclui menos do que qualquer de cerca de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1 mg/kg, 0,75 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,05 mg/kg.

[000184] Frequências de dosagem exemplares incluem, mas não são limitados a, semanalmente sem intervalo; semanalmente, três em quatro semanas; uma vez a cada três semanas; uma vez a cada duas semanas; semanalmente, duas em três semanas. Em algumas modalidades, o complexo de inclusão é administrado qualquer uma de cerca de uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 6 semanas, ou uma vez a cada 8 semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada pelo menos qualquer de cerca de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, ou 7x (isto é, diariamente) em uma semana. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada administração são menos do que qualquer de cerca de 6 meses, 3 meses, 1 mês, 20 dias, 15, dias, 12 dias, 10 dias, 9 dias, 8 dias, 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias, ou 1 dia. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada administração são mais do que qualquer de cerca de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses, ou 12 meses. Em algumas modalidades, não há nenhum intervalo no horário de dosagem. Em algumas modalidades, o intervalo entre cada administração é não mais do que cerca de uma semana. A administração do complexo de inclusão pode ser prolongada sobre um período prolongado de tempo, tais como de cerca de uma mês até cerca de sete anos. Em algumas modalidades, a composição é administrada sobre um período de pelo menos qualquer de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, ou 84 meses. A frequência de dosagem do complexo de inclusão pode ser ajustada sobre o curso do tratamento com base no julgamento do médico administrante. Por exemplo, uma via de dosagem diária múltipla do complexo de inclusão pode ser incluído.

[000185] Os complexos de inclusão descritos aqui permitem, em algumas modalidades, infusão do complexo a um indivíduo durante um tempo de infusão que é mais reduzido do que cerca de 24 horas. Por exemplo, em algumas modalidades, o complexo de inclusão é administrado sobre um período de infusão de menos do que qualquer de cerca de 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, duas horas, uma hora, 30 minutos, 20 minutos, ou 10 minutos. Em algumas modalidades, o complexo de inclusão é administrado durante um período de infusão de cerca de 30 minutos.

[000186] Qualquer dos complexos de inclusão descritos aqui (por exemplo, um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina) pode ser administrada a um indivíduo (tais como humano) por meio de várias vias, incluindo, por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, inalação, intravesicular, intramuscular, intra- traqueal, subcutânea, intraocular, intratecal, transmucosal, intranasal, retal, intravaginal e transdérmica. Em algumas modalidades, formulação de liberação contínua prolongada da composição pode ser usada. Em uma variação, complexo de inclusão é administrado por qualquer via aceitável incluindo, mas não limitado a, oralmente, intramuscularmente, transdermicamente, intravenosamente, intranasalmente, retalmente, intravaginalmente através de um inalador ou outros sistemas de liberação suportados por ar e outros mais. Métodos de administração adicionais são conhecidos na técnica.

[000187] Em algumas modalidades, os complexos de inclusão descritos aqui (por exemplo, um complexo de inclusão compreendendo ciclodextrina de fulvestranto) são administrados parenteralmente (por exemplo, intravenosamente). Por exemplo, em algumas modalidades são fornecidos métodos de tratamento de um câncer em um indivíduo (por exemplo, um adulto) compreendendo administração intranasalmente de um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina.

[000188] As propriedades físioquímicas dos complexos de inclusão descritos aqui (por exemplo, um complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina) podem permitir os complexos serem tomados oralmente ou sublingualmente. Em algumas modalidades, os complexos de inclusão ou formulações compreendendo os complexos são adequados para administração oral ou sublingual.

[000189] Tal como descrito aqui, os complexos de inclusão podem ser administrados com um agente terapêutico adicional e/ou uma modalidade de tratamento adicional. A frequência de dosagem do complexo de inclusão e o agente farmacêutico adicional podem ser ajustados sobre o curso do tratamento com base no julgamento da administração de médico. Quando administrados separadamente, o complexo de inclusão e o agente terapêutico adicional pode ser administrado em diferente frequência de dosagem ou intervalos. Por exemplo, o complexo de inclusão pode ser administrado semanalmente, enquanto o agente terapêutico adicional pode ser administrado mais ou menos frequentemente. Em algumas modalidades, formulação de liberação contínua prolongada do complexo de inclusão e/ou do agente terapêutico adicional pode ser usada. Várias formulações e dispositivos para obtenção de liberação prolongada são conhecidos na técnica. Uma combinação das configurações de administração descritas aqui pode ser usada.

[000190] Em algumas modalidades, o complexo de inclusão (por exemplo, o complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina) pode ser administrado diariamente e o agente terapêutico adicional (por exemplo, FASLODEX® ) pode ser administrado mensalmente. Em algumas modalidades, o complexo de inclusão (por exemplo, o complexo de inclusão compreendendo fulvestranto e uma ciclodextrina) pode ser administrado semanalmente e o agente terapêutico adicional (por exemplo, FASLODEX®) pode ser administrado mensalmente.

[000191] Em algumas modalidades de quaisquer dos aspectos das invenções fornecidas aqui, uma ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou betaciclodextrina de metila (MBCD). Em algumas modalidades, uma ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD), em que HPBCD ou MBCD é usado em uma formulação para administração intravascular. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) ou beta-ciclodextrina de metila (MBCD), em que HPBCD ou MBCD é usado em uma formulação para reduzir administração intravascular.

[000192] O produto comercial (por exemplo, FASLODEX® ) deve ser armazenado sob condições refrigeradas (2 a 8°C), embora o inventor tenha constatado que excelente estabilidade em temperatura ambiente pode ser atingida pelo complexo de inclusão da presente invenção: um complexo de inclusão da invenção foi constatado ser estável em temperaturas de mais de 25°C e em 40°C durante sobre 24 meses.

[000193] A presente invenção será entendida mais facilmente por referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos por modo de ilustração e não pretendem ser limitantes da presente invenção.

Exemplos

[000194] Entende-se que os exemplos e modalidades descritas aqui são para propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou mudanças a luz destes serão sugeridas a pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e escopo deste pedido.

[000195] O fulvestranto usado nos Exemplos foi obtido de Hangzhou Hysen Pharma Co., Ltd., Hangzhou, China.

Exemplo 1: Avaliação de ciclodextrinas para realce de solubilidade aquosa de fulvestranto

[000196] Uma seleção abrangente de ciclodextrinas farmaceuticamente aceitáveis foi selecionada para a avaliação de realce de solubilidade com fulvestranto. As características mais relevantes destas ciclodextrinas são apresentadas na Tabela 9. Tabela 9: Sumário de características de ciclodextrinas usadas em avaliação de solubilidade aquosa de fulvestranto.

Instrumentação de HPLC e Produtos Químicos

[000197] O sistema de HPLC usado para a determinação cromatográfica de fulvestranto consistido de uma bomba de gradiente quaternário Waters 600E, um coletor de amostras automático Waters 717plus WISP e um Detector de absorvência Waters 2487 Dual A. A separação foi desempenhada usando uma coluna C18 Phenomenex Luna (250 x 4,6 mm; 5 urn) (Phenomenex, Torrance, CA) (fornecido por Separations, South Africa) e uma fase móvel consistindo em 50% de MeCN : 22,5% de ddH2O : 27,5% de MeOH. A fase móvel foi desgaseificada e filtrada antes de uso. Um volume de injeção de 50 uL foi selecionado, junto com uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min, que resultou em tempos de retenção de pico de fulvestranto de aproximadamente 11,2 minutos. Tempos de ciclo de amostra foram 15 minutos. O comprimento de onda do detector de UV foi ajustado para 280 nm.

[000198] O fulvestranto usado para preparação de soluções padrões, foi de nível farmacêutico. O acetonitrilo usado como fase móvel foi de nível de HPLC (Merck Chemicals, South Africa). Água destilada dupla (ddH2O) foi usada em todos os momentos durante o ensaio.

[000199] A solução de fulvestranto de matéria-prima foi preparada de acordo com as seguintes etapas: 1) 10 mg de pó de fulvestranto foi acuradamente pesado em um frasco volumétrico de 10 mL; 2) o pó de fulvestranto foi dissolvido e completado a volume em fase móvel; 3) esta solução foi em seguida turbilhonada durante pelo menos 20 segundos para assegurar completa dissolução do analisado. Uma concentração varia de 10 a 500 μg/mL fulvestranto foi preparada na fase móvel. Dados de calibração gerados durante o estudo de solubilidade aquosa de fulvestranto para uma das plotagens de calibração de fulvestranto são apresentados na Tabela 10, com a apresentação gráfica dos dados apresentados na Figura 1. O método, que produziu uma plotagem linear, é adequado para a avaliação de fulvestranto. Tabela 10: Dados de calibração de HPLC de fulvestranto.

Resultados a. Alfa-ciclodextrina (ACD)

[000200] A solubilidade aquosa de fulvestranto foi avaliada na presença de concentrações crescentes de ACD e a ausência destas.

[000201] 1 mL de cada uma das seguintes soluções aquosas foi preparado contendo 0; 25; 50; 75 e 100 mg/mL de ACD em ddHiO. Fulvestranto em excesso foi adicionado a cada uma destas soluções e as amostras foram agitadas durante 24 horas em um agitador orbital em 200 rpm e em 22°C de temperatura ambiente. Fulvestranto em excesso estava presente em todas as amostras em todos os momentos. Depois de 24 horas, as amostras foram filtradas através de filtros de ponta de seringa de 0,45 μm, diluídas de acordo com requerimentos e ensaiadas por HPLC. Os resultados de solubilidade aquosa de fulvestranto são apresentados na Tabela 11 e Figura 2. Tabela 11: Dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de ACD.

b. Beta-ciclodextrina (BCD)

[000202] A solubilidade aquosa de fulvestranto foi avaliada na presença de concentrações crescentes de BCD e na ausência destas.

[000203] 1 mL de cada uma das seguintes soluções aquosas foi preparado contendo 0; 5; 7,5; 10 e 15 mg/mL de BCD em ddH2O. Fulvestranto em excesso foi adicionado a cada uma destas soluções e as amostras foram agitadas durante 24 horas em um agitador orbital em 200 rpm e em 22°C de temperatura ambiente. Fulvestranto em excesso estava presente em todas as amostras em todos os momentos. Depois de 24 horas, as amostras foram filtradas através de filtros de ponta de seringa de 0,45 μm, diluídas de acordo com requerimentos e ensaiadas por HPLC. Os resultados de solubilidade aquosa de fulvestranto são apresentados na Tabela 12 e Figura 3. Tabela 12: Dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de BCD.

c. Beta-ciclodextrina de metila (MBCD)

[000204] A solubilidade aquosa de fulvestranto foi avaliada na presença de concentrações crescentes de MBCD e na ausência destes.

[000205] 1 mL de cada uma das seguintes soluções aquosas foi preparado contendo 0; 50; 100; 150; 200; 250; 300; 350 e 400 mg/mL de MBCD em ddH2O. Fulvestranto em excesso foi adicionado a cada uma destas soluções e as amostras foram agitadas durante 24 horas em um agitador orbital em 200 rpm e em 22°C de temperatura ambiente. Fulvestranto em excesso estava presente em todas as amostras em todos os momentos. Depois de 24 horas, as amostras foram filtradas através de filtros de ponta de seringa de 0,45 μm, diluídas de acordo com requerimentos e ensaiadas por HPLC. Os resultados de solubilidade aquosa de fulvestranto são apresentados na Tabela 13 e Figura 4. Tabela 13: Dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de MBCD.

d. Beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD)

[000206] A solubilidade aquosa de fulvestranto foi avaliada na presença de concentrações crescentes de HPBCD e na ausência destas.

[000207] 1 mL de cada uma das seguintes soluções aquosas foi preparado contendo 0; 50; 100; 150; 200; 250; 300; 350 e 400 mg mL de HPBCD em ddH20. Fulvestranto em excesso foi adicionado a cada uma destas soluções e as amostras foram agitadas durante 24 horas em um agitador orbital em 200 rpm e em 22°C temperatura ambiente. Fulvestranto em excesso estava presente em todas as amostras em todos os momentos. Depois de 24 horas. as amostras foram filtradas através de filtros de ponta de seringa de 0,45 μmi, diluídas de acordo com requerimentos e ensaiadas por HPLC. Os resultados de solubilidade aquosa de fulvestranto são apresentados na Tabela 14 e Figura 5. Tabela 14: Dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de HPBCD.

e. Beta-ciclodextrina de sulfobutiléter (SBEBCD

[000208] A solubilidade aquosa de fulvestranto foi avaliada na presença de concentrações crescentes de SBEBCD e na ausência destas.

[000209] 1 mL de cada uma das seguintes soluções aquosas foi preparado contendo 0; 50; 100; 150; 200; 250; 300; 350 e 400 m/mL SBEBCD em ddH2O. Fulvestranto em excesso foi adicionado a cada uma destas soluções e as amostras foram agitadas durante 24 horas em um agitador orbital em 200 rpm e em 22°C de temperatura ambiente. Fulvestranto em excesso estava presente em todas as amostras em todos os tempos. Depois de 24 horas, as amostras foram filtradas através de filtros de ponta de seringa de 0,45 μm, diluídas de acordo com requerimentos e ensaiadas por HPLC. Os resultados de solubilidade aquosa de fulvestranto são apresentadas na Tabela 15 e Figura 6. Tabela 15: Dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de SBEBCD.

f. Gama-ciclodextrina (GCD)

[000210] A solubilidade aquosa de fulvestranto foi avaliada na presença de concentrações crescentes de GCD e na ausência destas.

[000211] 1 mL de cada uma das seguintes soluções aquosas foi preparado contendo 0; 50; 100; 150; e 200 mg/mL GCD em ddH2O. Fulvestranto em excesso foi adicionado a cada uma destas soluções e as amostras foram agitadas durante 24 horas em um agitador orbital em 200 rpm e em 22°C de temperatura ambiente. Fulvestranto em excesso estava presente em todas as amostras em todos os tempos. Depois de 24 horas, as amostras foram filtradas através de filtros de ponta de seringa de 0,45 μm, diluídas de acordo com requerimentos e ensaiadas por HPLC. Os resultados de solubilidade aquosa de fulvestranto são apresentadas na Tabela 16 e Figura 7. Tabela 16: Dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de GCD.

g. Gama-ciclodextrina de hidroxipropila (FfPGCD

[000212] A solubilidade aquosa de fulvestranto foi avaliada na presença de concentrações crescentes de HPGCD e na ausência destas.

[000213] 1 mL de cada uma das seguintes soluções aquosas foi preparado contendo 0; 50; 100; 150; 200; 250; 300; 350 e 400 mg/mL HPGCD em ddH2O. Fulvestranto em excesso foi adicionado a cada uma destas soluções e as amostras foram agitadas durante 24 horas em um agitador orbital em 200 rpm e em 22°C de temperatura ambiente. Fulvestranto em excesso estava presente em todas as amostras em todos os tempos. Depois de 24 horas, as amostras foram filtradas através de filtros de ponta de seringa de 0,45 μmi, diluídas de acordo com requerimentos e ensaiadas por HPLC. Os resultados de solubilidade aquosa de fulvestranto são apresentadas na Tabela 17 e Figura 8. Tabela 17: Dados de solubilidade aquosa de fulvestranto na presença e ausência de várias concentrações de HPGCD.

Discussão

[000214] Dos resultados apresentados nas Tabelas 11 a 17 e Figuras 2 a 8, está claro que fulvestranto forma complexos de inclusão com ciclodextrinas em níveis maiores e menores, dependendo da ciclodextrina específica. Realces de solubilidade aquosa de fulvestranto com ACD; SBEBCD e HPGCD produziram solubilidades aquosas de fulvestranto dentre 1 a 2 mg mL, que foi um realce significante sobre a solubilidade aquosa de fulvestranto na ausência destas ciclodextrinas. Os realces de solubilidade aquosa de fulvestranto com BCD e GCD foram inferiores. A solubilidade aquosa de fulvestranto na presença de HPBCD foi realçada de abaixo de 0,010 mg mL a 5,5 mg/mL em 400 mg/mL de HPBCD. O maior realce de solubilidade aquosa de fulvestranto foi, no entanto, obtido com MBCD, pelo qual a solubilidade aquosa de fulvestranto foi significantemente realçada de abaixo de 0,010 mg/mL a 35,9 mg/mL em 400 mg/mL de MBCD.

Exemplo 2: Estudo de absorção de fulvestranto oral em ratos whistar machos

[000215] A absorção oral comparativa de duas novas formulações com base em ciclodextrina aquosas de fulvestranto versus uma suspensão aquosa de fulvestranto não complexado (sem qualquer ciclodextrinas) seguinte a administrações orais de 10 mg/kg por gavagem a ratos whistar machos adultos foi avaliada.

Materiais e Métodos

[000216] O estudo foi conduzido usando dezoito ratos Whistar adultos machos. Cada rato partilhou em um único experimento. Fulvestranto foi administrado em uma dose de 10 mg/kg por gavagem oral a cada animal, com concentrações sanguíneas medidas de hora em hora durante um período de 3 horas.

[000217] Os artigos de teste foram considerados serem >99% puros e continham 5 mg/mL de fulvestranto. Os veículos usados para preparar as duas novas bateladas compreendiam 400 mg/mL de beta- ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) (Batelada 1) e 400 mg/mL de beta-ciclodextrina de metila (MBCD) (Batelada 2). A formulação de fulvestranto de controle compreendia de uma suspensão de fulvestranto de 5 mg/mL em ddH2O (Batelada 3). Todos os animais jejuaram durante aproximadamente 24 horas antes da administração de dose. Água estava disponível ad libitum. Amostragem de sangue pré-dose, e uma hora e duas horas pós-dose foram conduzidas por meio do procedimento de corte de rabo, pelo qual 0,5 mL foi coletado em cada ponto de amostragem. Cinco minutos antes do ponto de amostragem de sangue final (3 h), ratos foram anestesiados com 0,5 ml de pentobarbitona de sódio a 6% e 5 mL de sangue foram coletados. Antes de administração de fármaco por meio de gavagem, cada um dos ratos foi anestesiado com gás halotano, seguinte a que um tubo de gavagem foi inserido através da boca e através de que as várias soluções foram administradas. 0,5 mL de salina foi administrado através dos tubos de gavagem imediatamente seguinte a administração de fármaco.

[000218] A informação para os Experimentos I para III são sumarizados nas Tabelas 18 a 20 respectivamente. Tabela 18: Informação de Experimento I.

Tabela 19: Informação de Experimento II

Tabela 20: Informação de Experimento III

Amostragem de sangue e métodos bioanalíticos

[000219] A totalidade dos animais que foram dosados por meio de gavagem oral foram sangrados pré-dose, e em uma hora (h) e duas horas pós dose, com amostragem de sangue sendo conduzida por meio do procedimento de corte de rabo, pelo qual 0,5 mL foi coletado em cada ponto de amostragem. Cinco minutos antes do ponto de amostragem de sangue terminal (3 h), ratos foram anestesiados com 0,5 ml pentobarbitona de sódio a 6% e 5 mL de sangue foram coletados de cada um, depois que os ratos foram sacrificados.

[000220] O sangue de corte de rabo foi coletado em tubos de coleta de sangue de 1 mL de K3E (K3EDTA) MINICOLLECT® (Greiner Bio- one; Lot 090319; Exp. 2010-08), com as amostras terminais sendo coletadas em tubos de coleta de sangue de 9 mL de K3E (K3EDTA) VACUETTE® (Greiner Bio-one; Lot A090602D; Exp. 2010-12). Seguinte a coleta, as amostras foram colocadas em gelo e em seguida centrifugadas em 4°C durante 15 minutos. 0,2 mL e 2 mL de alíquotas de plasma foram obtidos do pontos de corte de rabo e amostragem terminal respectivamente. Estas amostras foram congeladas (-60°C a - 80°C) antes de serem colocadas em gelo seco para uma facilidade para análise de concentrações de fulvestranto.

Metodologia e cálculo bioanalítico de parâmetros farmacocinéticos (PK)

[000221] O artigo de teste, fulvestranto, foi medido em plasma de rato Whistar adulto por meio de um método de cromatografia líquida- massa espectroscopia (LC-MS), tal como descrito abaixo.

[000222] Um método de LC-MS/MS sensível e seletivo foi desenvolvido e usado para determinar fulvestranto em plasma de rato. Antes de ensaio, amostras de plasma de rato foram descongeladas em temperatura ambiente, brevemente turbilhonadas, depois que 100 uL de plasma foram pipetados em tubos de microcentrífuga Eppendorf® Safe-Lock® de 1,5 ml. Amostras foram em seguida precipitadas com metanol (200 uL) contendo o padrão interno, doxepina (245 ng/mL). Estas amostras foram turbilhonadas durante 30 segundos e centrifugadas durante 5 minutos em 15.000 rpm. O sobrenadante (200 uL) foi transferido a placas de 96 cavidades e 5 uL foram injetados na coluna de HPLC. Padrões de calibração foram preparados em plasma de rato (heparinato de lítio anti-coagulante), pelo qual soluções de matéria-prima de fulvestranto em metanol foram usadas para fixar uma mistura de plasma branco de rato que foi serialmente diluída com plasma branco de rato para atingir as concentrações desejadas, abrangendo uma faixa de 4,5 ng/mL a 1.149 ng/mL (STD 1 - STD 9).

[000223] Cromatografia foi desempenhada em uma coluna analítica Phenomenex, Luna Phenyl Hexyl, (150 x2.1 mm, 5 um). A fase móvel consistia de metanol e formato de amônio a 5 mM (80:20 v/v) e foi liberada em uma taxa de fluxo constante de 0,3 mL/min durante 7,5 minutos. Um autocoletor de amostras Agilent 1100 series injetou 5 uL na coluna de HPLC. A agulha de injeção foi enxaguada com água:metanol (50 : 50) durante 10 segundos usando a estação de lavagem de orifício de jato. Amostras foram refriadas a ~5°C enquanto esperando injeção. Detecção foi desempenhada em um espectrômetro de massa API 4000 (ESI no modo de íon positivo, MRM) e os parâmetros no aparato são resumidos nas tabelas abaixo. Tabela 21A: Parâmetros de ESI

Tabela 21B: Parâmetros de MS/MS

Resultados a. Perfis de concentração plasmática-tempo para fulvestranto oralmente administrado

[000224] Concentrações de plasma de fulvestranto individuais para os Experimentos I, II, e III são apresentadas nas Tabelas 22 a 24. Perfis de concentração-tempo de fulvestranto de plasma individual e médio seguinte a administração oral por gavagem para os Experimentos I, II, e III são apresentados nas Figuras 9 a 12. Tabela 22: Dados de concentração plasmática de fulvestranto gerados para o Experimento I (HPBCD).

*Os dados do rato 3 no Experimento I foram considerados como sendo um anexo e como tal, não foi incluído no cálculo de dados médio. Tabela 23: Dados de concentração plasmática de fulvestranto gerados para o Experimento II (MBCD).

Tabela 24: Dados de concentração plasmática de fulvestranto gerados para o Experimento III (Sem CD).

[000225] Dos dados gerados durante este estudo, está claro que muito pouca a nenhuma absorção oral foi observada para o fulvestranto de 5 mg/mL de controle em suspensão de ddH2O, que está de acordo com literatura publicada, indicando que a administração oral de fulvestranto apresenta-se com biodisponibilidade muito fraca, desta forma produzindo o composto inadequado para formulação oral. Em contraste com a formulação de suspensão de fulvestranto de controle, ambas das formulações de fulvestranto com base em ciclodextrina (HPBCD e MBCD) apresentadas com absorção oral. As formulações com base em HPBCD e MBCD apresentadas com plotagens de absorção similares, assim podem ser vistas na Figura 12, pelo qual os valores de Cmax média para o HPBCD e MBCD foram medidos em 86,1 ng/mL e 96,6 ng/mL respectivamente e Tmax ocorrendo para ambas as formulações no ponto de amostragem de uma hora. Os dados do rato 3 no grupo de HPBCD não foram incluídos nos dados misturados, quando sua Cmax de 608,0 ng/mL é considerada como sendo um anexo.

[000226] Comparação dos dados gerados seguinte à administração por gavagem oral para as duas novas formulações com base em ciclodextrina de fulvestranto e a formulação de suspensão de fulvestranto de referência, revelou que muito limitada a nenhuma absorção oral foi observada para o fulvestranto de 5 mg/mL de controle em suspensão de WFI, pelo qual baixas concentrações de fulvestranto foram observadas em duas amostras do rato 4 apenas. Esta observação está de acordo com literatura publicada, indicando que administração oral de fulvestranto apresenta-se com biodisponibilidade muito fraca, desta forma produzindo o composto inadequado para formulação oral. Em contraste com a formulação de suspensão de fulvestranto de controle, ambas das formulações de fulvestranto com base em ciclodextrina (HPBCD e MBCD) apresentadas com fulvestranto sendo recuperado de todas as amostras pós-dose coletadas destes dois grupos de animais, desta forma indicando que as duas formulações com base em ciclodextrina realçam biodisponibilidade oral de fulvestranto significantemente.

[000227] As formulações com base em HPBCD e MBCD apresentadas com concentrações de plasma de fulvestranto similares durante o tempo, quando pode ser evidenciado pelos dados apresentados na Figura 12, pelo qual os valores de Cmax média para as formulações de HPBCD e MBCD foram medidos em 86,1 ng/mL e 96,6 ng/mL respectivamente e Tmax ocorrendo para ambas as formulações no ponto de amostragem de 1 hora.

[000228] Os dados gerados durante o presente estudo indica que formulações aquosas de fulvestranto complexado com HPBCD ou MBCD oferecem oportunidades viáveis como formulações orais. Formulações orais apresentam-se com distintas vantagens sobre as formulações de fulvestranto de IM de longa ação atualmente comercializadas, que apresentam-se com dor em injeção, devido ao volume de injeção de 5 mL. Além dos efeitos colaterais relacionados a formulação, fulvestranto de IM de longa ação (250 mg/5 mL), leva 3 a 6 meses para obter estado estável. Uma formulação oral viável pode obter os níveis de plasma desejados imediatamente, desta forma substituindo a necessidade de uma formulação de IM, ou pode ser usada junto com a formulação de IM como parte de um regime de dose de carga.

Exemplo 3: Estudo de absorção de fulvestranto oral usando fulvestranto e beta-ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) em ratos whistar

[000229] Fulvestranto foi administrado em uma dose de 5 mg/kg por gavagem oral a cada animal, com concentrações sanguíneas medidas de hora em hora durante um período de 4 horas. O veículo usado para preparar a nova batelada compreendia 450 mg/mL de beta- ciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD) (Batelada 7 4). Todos os animais jejuaram durante aproximadamente 24 horas antes de administração de dose. Água estava disponível ad libitum. Amostragem de sangue pré-dose, e uma, duas e 3 horas pós-dose para o grupo de gavagem oral foi conduzida por meio do procedimento de corte de rabo, pelo qual 0,5 mL foi coletado em cada ponto de amostragem. Cinco minutos antes do ponto de amostragem de sangue final (4 horas), ratos foram anestesiados com 0,5 ml de pentobarbitona de sódio a 6% e 5 mL de sangue foram coletados. Antes de administração de fármaco por meio de gavagem, cada um dos ratos foi anestesiado com gás halotano, seguinte a que um tubo de gavagem foi inserido através da boca e através de que as várias soluções foram administradas. 0,5 mL de salina foi administrada através dos tubos de gavagem imediatamente seguinte a administração de fármaco. A informação para este exemplo é resumida na Tabela 25. Tabela 25: Informação de experimento (HPBCD Oral)

Amostragem de sangue e métodos bioanalíticos

[000230] O sangue de corte de rabo foi coletado em tubos de coleta de sangue de 1 mL de K3E (K3EDTA) MINICOLLECT® (Greiner Bio- one; Lot 090319; Exp. 2010-08), com os amostras terminais sendo coletadas em tubos de coleta de sangue de 4 mL de K3E (K3EDTA) VACUETTE® (Greiner Bio-one; Lot L020902; Exp. 2010-08). Seguinte a coleta, estas amostras foram colocadas em gelo e em seguida centrifugadas em 4°C durante 15 minutos. Alíquotas de plasma de 0,2 mL e 2 mL foram obtidas dos pontos de amostragem de corte de rabo e terminal respectivamente. Estas amostras foram congeladas (-60°C a -80°C) antes de serem colocadas em gelo seco para uma facilidade para análise de concentrações de fulvestranto. O artigo de teste, fulvestranto, foi medido em plasma de rato Whistar adulto por meio de um método de LC-MS. Perfis de concentração-tempo de fulvestranto de plasma individual e médio seguinte a administração oral por gavagem neste exemplo são apresentados na Figura 13 e Tabela 26. Tabela 26: Dados de concentração plasmática de fulvestranto (ng/mL) gerados para fulvestranto-HPBCD oral (5 mg/kg).

Exemplo 4: Estudo de absorção variando dose de fulvestranto oral em cães Beagle macho e fêmea

[000231] O propósito do estudo foi investigar a farmacocinética de uma nova solução de fulvestranto-beta-ciclodextrina de hidroxipropila (fulvestranto-HPBCD) seguinte a administração oral em vários níveis de dose, àquela de uma formulação intramuscular de fulvestranto de curta ação (SA) em cães beagle macho e fêmea jejuados (n=6).

Materiais e Métodos

[000232] O estudo foi conduzido usando três cães beagle adulto macho e três fêmeas para um tamanho de amostra total de n=6. Cada cão participou em cada um dos cinco experimentos. Experimentos começaram com a dose oral mais baixa e progrediram à mais dose oral alta, com o estudo concluindo com a formulação de IM de Curta Ação (SA). Animais jejuaram durante 12 horas antes de cada estudo com acesso a água ad libitum. Um período de lavagem mínimo de 48 horas foi permitido entre os experimentos. Administração de fármaco oral compreendia o uso de tubos oro-gástricos para a administração da solução fulvestranto-HPBCD (fulvestranto de 5 mg/mL), com a administração de IM na nádega. As seguintes dosagens de fulvestranto foram administradas para os vários experimentos: 1. Experimento 1: 2,5 mg/kg de fulvestranto (fulvestranto de 5 mg/mL; 450 mg/mL de HPBCD) 2. Experimento 2: 5 mg/kg de fulvestranto (fulvestranto de 5 mg/mL; 450 mg/mL de HPBCD) 3. Experimento 3: 10 mg/kg de fulvestranto (fulvestranto de 5 mg/mL; 450 mg/mL de HPBCD) 4. Experimento 4: 15 mg/kg de fulvestranto (fulvestranto de 5 mg/mL; 450 mg/mL de HPBCD) 5. Experimento 5: 2,5 mg/kg de fulvestranto (injeção de fulvestranto de IM de Curta Ação (SA))

[000233] As soluções de fulvestranto oral continham 5 mg/mL de fulvestranto em 450 mg/mL de HPBCD. A formulação de fulvestranto de controle de IM de SA de fulvestranto foi uma formulação de curta ação, desenvolvida, descrita e usada por AstraZeneca (fulvestranto de 20 mg/mL).

[000234] Amostras de sangue venoso (1 ml) foram obtidas de cada animal em pré-dose e nos seguintes tempos pós-dose (em minutos): 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 300, 360, 480, 720, 1080 e 1440. Amostras foram coletadas por meio de orifícios vasculares implantados nas veias jugulares dos cães e em tubos contendo anti-coagulante de K2EDTA. Seguinte a coleta, as amostras de sangue foram colocadas em gelo e em seguida centrifugadas durante 15 minutos. O plasma foi colhido e alíquotas de aproximadamente 0,5 mL foram armazenadas, congeladas (-18°C) antes de serem colocadas em gelo seco em um laboratório de contrato para a determinação de fulvestranto nas amostras de plasma. O mesmo método analítico de cromatografia líquida-espectroscopia de massa (LC-MS) foi empregado como aquele descrito no Exemplo 3.

Resultados

[000235] Resultados gerados durante este estudo demonstraram que absorção, seguinte a ingestão oral, foi rápida e em seguida a um primeiro processo de ordem, com fulvestranto presente na totalidade das primeiras amostras de sangue pós-dose (T = 15 min). Uma plotagem das concentrações de plasma de fulvestranto médias durante o tempo é apresentada na Figura 14 (Exp 1 = 2,5 mg/kg oral; Exp 2 = 5 mg/kg oral; Exp 3 = 10 mg/kg oral; Exp 4 = 15 mg/kg oral e Exp 5 = 2,5 mg/kg IM).

[000236] A consistência dos parâmetros farmacocinéticos, seguinte a administração oral, durante uma faixa de dose de seis vezes, sugere que a farmacocinética de fulvestranto-HPBCD seja linear. Estes parâmetros incluem Tmax; intervalos de absorção e eliminação; tempos de residência de remoção e médio. Quando a farmacocinética derivada de administração oral não difere estatisticamente entre as várias doses, uma estimativa mais precisa da farmacocinética da nova formulação de fulvestranto administrada oralmente para cães pode ser obtida fazendo a média e comparando os parâmetros farmacocinéticos de cada sujeito individual. Valores médios para estes parâmetros são: Intervalo de absorção - 19 min; Biodisponibilidade estimada - 6,5% (relativa a e assumindo 100% de biodisponibilidade para a formulação de fulvestranto de IM de LA); Tmax - 74 min; MRT - 258 min; intervalo de eliminação - 55 min.

[000237] Absorção do trato gastro-intestinal ocorre mais rapidamente do que do sítio de injeção de IM, como evidenciado pelo intervalo de absorção médio prolongado do último (77 min) e mais longo (223 min). Intervalos de eliminação médio calculados de dosagem de IM foram consideravelmente mais longos (467 min), quando era o MRT médio (801 min), do que aqueles obtidos seguinte a administração oral. Biodisponibilidade para a administração de IM foi assumida ser completa. A Cmax atingida seguinte à administração de IM em uma dose de 2,5 mg/kg, foi tão grande quanto aqueles valores que foram obtidos pelas doses orais de 10 mg/kg e 15 mg/kg. Administração de IM resultou em uma AUC0-t média que foi significantemente maior do que aqueles valores que resultaram de todas as doses orais.

[000238] Embora a administração oral de fulvestranto-HPBCD apresentou-se com baixa biodisponibilidade oral (aproximadamente 6,5%), concentrações clinicamente eficazes de fulvestranto são sistemicamente absorvidas, devido ao intervalo de absorção (20 min) sendo significantemente mais reduzido do que o intervalo de eliminação (55 minutos). Durante o estudo, concentrações de fulvestranto sistêmico em excesso de níveis terapêuticos pretendidos (aproximadamente 23 ng/mL) foram obtidas usando a dose oral administrada mais baixa de 2,5 mg/kg. Simulações sugerem que dosagem de oito horas a cães (5 mg/kg) obteriam concentrações médias (26 ng/mL) que estão em excesso dos níveis terapêuticos propostos. A Figura 15 ilustra uma simulação de dosagem oral a um cão beagle "médio", empregando um regime de 5 mg/kg a cada oito horas durante 24 horas. É postulado que absorção rápida similar pode ser obtida em humanos.

Exemplo 5 - Bateladas de Estabilidade e Dados:

[000239] No total, seis bateladas de estabilidade de fulvestranto na presença de ciclodextrinas foram produzidas para avaliar diferentes concentrações de fulvestranto com diferentes ciclodextrinas expostas a 2°C; 25°C; 40°C durantes 24 meses.

[000240] Os detalhes de batelada são resumidos na Tabela 27 abaixo: Tabela 27: Resumos de batelada de estudo de estabilidade de Fulvestranto-HPBCD.

TA = Temperatura ambiente ~25°C Cada uma das bateladas foram produzidas, pelo qual a quantidade de ciclodextrina pré-pesada foi dissolvida em água destilada dupla de ~80% de volume final em temperatura ambiente (~25°C). API de fulvestranto pré-pesado foi em seguida adicionado à solução de ciclodextrina com agitação vigorosa. A agitação foi conduzida durante 24 horas para bateladas 1_1; 1_2; 1_3 e 1_4 sob condições ambientes. Complexação foi otimizada para bateladas 2_1 e 2_2, pelo qual a duração de complexação foi reduzida a 1,5 horas com aquecimento a 60°C. Após a complexação, todas as bateladas foram completadas ao volume com água destilada dupla e filtradas através de filtros de seringa de 0,45 μm, antes de serem carregadas em frascos de armazenagem. Amostras foram ensaiadas por meio de HPLC para conteúdo de fulvestranto seguinte a produção e em cada ponto de avaliação (3; 6; 9; 12; 18 e 24 meses pós produção). O método de HPLC usado foi também específico para a detecção da presença do produto de degradação de fulvestranto de princípio, sulfona de fulvestranto. O método de HPLC empregado é o mesmo como aquele descrito no Exemplo 1. Em cada ponto de amostragem, três frascos foram selecionados para quantificação de fulvestranto; avaliação para o presença de sulfona de fulvestranto e determinação de pH.

[000241] Plotagens de sumário para as recuperações médias das várias bateladas e condições de armazenagem são apresentadas nas Figuras 16 a 21.

[000242] Análise de HPLC de todas as amostras de estabilidade de todas as bateladas indicou que todas as amostras avaliadas são estáveis, com nenhuma caindo fora da faixa de recuperação de fulvestranto de 90 a 110% durante o período de avaliação de 18 a 24 meses em 2°C; 25°C e 40°C. Não houve nenhuma precipitação visível presente, nem qualquer aumento na presença do produto de degradação de fulvestranto de princípio, sulfona de fulvestranto.

[000243] As descrições de todas as publicações, patentes, pedidos de patente e outras referências referidas aqui são por meio deste incorporado aqui por referência em sua totalidade.

Claims

1. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma ciclodextrina; e (b) um composto da fórmula (I):

ou um sal do mesmo; e (c) um veículo líquido.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que a razão molar do composto de fórmula (I) para a ciclodextrina é de 1:1 a 1:300.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que o complexo de inclusão aumenta a solubilidade do composto de fórmula (I) em água desionizada a 20°C, em pelo menos 1,5 vezes em comparação com a solubilidade do composto de fórmula (I) de forma não complexada nas mesmas condições.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que o complexo de inclusão aumenta a biodisponibilidade oral do composto de fórmula (I) em pelo menos 50% em relação a biodisponibilidade oral do composto de fórmula (I) na forma não complexada.

5. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que o complexo de inclusão é capaz de induzir Cmax pelo menos duas vezes maior do composto de fórmula (I) do que o que é possível quando o composto é administrado sozinho na mesma quantidade e sob as mesmas condições.

6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é uma alfa-ciclodextrina não substituída ou substituída solúvel em água, beta- ciclodextrina, tal como metil beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta- ciclodextrina e éter sulfobutílico beta-ciclodextrina ou gama- ciclodextrina, como hidroxipropil gama-ciclodextrina.

7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) é sulfóxido A de fulvestranto, sulfóxido B de fulvestranto ou uma mistura de sulfóxido A de fulvestranto e sulfóxido B de fulvestranto.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que compreende na faixa de 0,1 mg e 500 mg por dose unitária de fórmula (I).

9. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o veículo é um veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o veículo é um solvente, um solvente misto ou um diluente.

11. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zada pelo fato de que o veículo é um ou mais de água para injeção, metanol, etanol, propanol e acetona.

12. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zada pelo fato de que a formulação é um aerossol.

13. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zada pelo fato de que a formulação compreende ainda um antioxi- dante, como palmitato de ascorbil, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido málico, galato de propila, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, bissulfito de potássio, tiossulfato de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, ácido L-ascórbico, ácido D-ascórbico, acetilcis- teína, cisteína, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tiólico, tiourea, ditiotreitol, ditioeritreitol, glutatrona, ácido nordi-hidroguaiarético, tocoferol, ascorbato de sódio, ácido hipofosforoso e ácido fumárico.

14. Formulação, de acordo com a reivindicação 13, caracte-rizada pelo fato de que o antioxidante é um antioxidante dietético.

15. Uso de: (a) uma ciclodextrina; e (b) um composto da fórmula (I):

ou um sal do mesmo; e (c) um veículo líquido, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou medicamento para o tratamento de uma doença ou condição que é ou é acreditada ser responsiva à terapia antiestrogênio e/ou regulação negativa de ER.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um cenário adjuvante, câncer em um neoadjuvante ou câncer substancialmente refratário à terapia hormonal.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer endometrial, câncer de próstata e câncer de pulmão.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais.

19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada por via intranasal, oral, sublingual, retal, transdermal, intramuscular ou vaginal, ou administrada em aerossol ao indivíduo.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é lúpus eritematoso sistêmico.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende ainda a administração de um outro agente farmacêutico.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o outro agente é selecionado a partir do grupo que consiste em anastrozol, letrozol, exemestano, aminoglutetimida, vorozol, formestano, fadrozol, testolactona, gefitinibe, trastuzumabe, erlotinibe, tipifamibe, fulvestranto não complexo, e um antioxidante preferencialmente, um fulvestranto não complexo ou FASLODEX©.