KR20070088695A - 풀베스트란트 이성질체의 분리 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 역상 칼럼 또는 키랄 칼럼을 이용하는 HPLC에 풀베스트란트 샘플을 주입하는 단계; 제1 이동상과 제2 이동상을 포함하는 용리액으로 상기 샘플을 용리하는 단계; 및 상기 칼럼으로부터 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B의 정제된 분획을 수집하는 단계를 포함하는 풀베스트란트의 이성질체를 분리하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 HPLC로 측정시 순도가 99.5%인 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B를 제공한다.

Description

풀베스트란트 이성질체의 분리 방법{SEPARATION OF FULVESTRANT ISOMERS}
관련 출원
본 출원은 2005년 10월 5일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제60/724,059호의 우선권 주장 출원이다.
기술 분야
본 발명은 역상 및 키랄 HPLC 시스템을 이용하여 풀베스트란트의 부분 입체 이성질체를 분리하는 방법과 상기 방법에 의해 생성된 부분 입체 이성질체적으로 순수한 풀베스트란트 술폭사이드 A 및 풀베스트란트 술폭사이드 B를 포함한다.
많은 유방암들은 에스트로겐 수용체(ER)를 가지며 이들 종양의 성장은 에스트로겐에 의해 촉진될 수 있다. 풀베스트란트는 에스트라디올의 친화도와 유사한 친화도로 경쟁적으로 에스트로겐 수용체에 결합하는 에스트로겐 수용체 길항제이다. 풀베스트란트는 인간 유방암 세포 내의 EP 단백질을 하향 조절한다. 풀베스트란트의 화학명은 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5-(10)-트리엔-3,17-β-디올이며 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure 112007042826351-PCT00001
풀베스트란트는 상품명 FASLODEX®로 상업적으로 시판되고 있다. 외과 수술을 하기 15 ~ 22일 전에 1회 용량의 FASLODEX®로 치료한 원발성 유방암을 가지는 폐경기 이후 여성에 대한 임상 연구에서, 복용량을 증가시킴에 따라 ER의 하향 조절이 증가한다는 증거가 나타났다. 이는 에스트로겐 조절 단백질인 프로게스테론 수용체의 발현에 있어서의 용량 의존적 감소와 관련되었다. 또한 ER 경로에 대한 상기 효과는 세포 증식 마커인 Ki67 표지 지수의 감소와도 관련이 있었다.
풀베스트란트는 측쇄의 황 원자에서 에피머 관계인 2종의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재한다. 이들 2종의 부분 입체 이성질체는 풀베스트란트 술폭사이드 A와 풀베스트란트 술폭사이드 B로서 알려져 있다.
1종의 순수한 부분 입체 이성질체의 합성을 위한 합성 경로는 문헌 또는 제시된 방법에서 전혀 기술하고 있지 않다. 본 발명은 풀베스트란트의 부분 입체 이성질체를 효과적으로 분리하는 방법을 제공함으로써 이러한 요구를 해결하는 방안을 제시한다.
발명의 요약
본 발명의 일 실시형태는 역상 시스템을 이용하는 HPLC에 풀베스트란트 샘플을 주입하는 단계; 제1 이동상과 제2 이동상을 포함하는 비선형 구배를 이용하여 2 개의 이동상으로 상기 샘플을 용리하는 단계; 및 분리된 이성질체를 HPLC로 검출하는 단계를 포함하는 풀베스트란트 부분 입체 이성질체를 검출하는 방법을 포함하며, 여기서 제1 이동상은 물 또는 수성 완충액이고 제2 이동상은 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 메탄올이다. 풀베스트란트 샘플은 풀베스트란트 술폭사이드 A와 풀베스트란트 술폭사이드 B의 혼합물, 예컨대 풀베스트란트 술폭사이드 A와 풀베스트란트 술폭사이드 B의 라세미 혼합물 또는 풀베스트란트 술폭사이드 A와 풀베스트란트 술폭사이드 B 중 어느 하나가 강화된 혼합물일 수 있다. 역상 칼럼의 충전재는 C8(옥틸), C18(옥타데실), 페닐, 펜타플루오로페닐, 또는 페닐헥실이며, 바람직하게는, C8(옥틸), C18(옥타데실)이다. 상기 방법에서, 제1 이동상은 초기량이 약 40 부피% ~ 약 70 부피%이고, 제2 이동상은 초기량이 약 30 부피% ~ 약 60 부피%이다. 바람직하게는, 제1 이동상은 최종량이 약 40 부피% ~ 약 0 부피%이고, 제2 이동상은 최종량이 약 100 부피% ~ 약 50 부피%이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 키랄 칼럼 시스템을 포함하는 HPLC에 풀베스트란트 샘플을 주입하는 단계; 제1 이동상과 제2 이동상을 포함하는 등용매 시스템을 이용하여 2개의 이동상으로 상기 샘플을 용리하는 단계; 및 상기 칼럼으로부터 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B의 정제된 분획을 수집하는 단계를 포함하는 풀베스트란트 부분 입체 이성질체를 분리하는 방법을 포함하며, 여기서 제1 이동상은 하나 이상의 C5-C10 알칸이고 제2 이동상은 C3 알코올이다.
상기 키랄 칼럼의 충전재는 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트), β-시클로덱스트린, 셀로바이오히드롤라제, 셀렉터 R-(-)-N-(3,5-디니트로벤조일)-페닐글리신, 또는 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)일 수 있고 바람직하게는, 상기 키랄 칼럼의 충전재는 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)이다. 상기 칼럼은 충전재 입자의 크기가 약 3 ㎛ ~ 약 10 ㎛이고 바람직하게는, 상기 칼럼은 충전재 입자의 크기가 약 5 ㎛이다. 키랄 칼럼 시스템을 이용하는 경우, 제1 이동상은 n-헥산, 제2 이동상은 이소프로판올이 바람직하다. 상기 제1 이동상은 약 75 부피% ~ 약 95 부피%의 양으로 존재할 수 있고 상기 제2 이동상은 약 5 부피% ~ 약 25 부피%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 상기 제1 이동상은 약 85 부피%의 양으로 존재하고 상기 제2 이동상은 약 15 부피%의 양으로 존재한다.
상기 키랄 칼럼을 이용하여 풀베스트란트 부분 입체 이성질체를 분리하는 방법은 유기 용매에 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B를 용해시켜 혼합물을 형성하고 상기 혼합물로부터 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B를 침전시킴으로써 정제된 분획으로부터 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B를 결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다. 통상적으로, 상기 유기 용매는 아세트산에틸 또는 톨루엔이다. 상기 혼합물은 환류 온도로 가열한 후 약 0℃ ~ 약 25℃의 온도로 냉각시킬 수 있으며, 바람직하게는 상기 혼합물을 약 4℃의 온도로 냉각시킨다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 HPLC로 측정시 이성질체 순도가 99.5%인 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B를 포함한다.
도 1은 실시예 1에서 수득한 풀베스트란트의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 2는 실시예 2에서 수득한 풀베스트란트의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 실시예 3에서 수득한 술폭사이드 A에 대한 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 4는 실시예 3에서 수득한 술폭사이드 B에 대한 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 5는 실시예 1의 HPLC 방법론을 이용하여 수득하고 실시예 3의 방법론에 의해 분리된 술폭사이드 A의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 6은 실시예 1의 HPLC 방법론을 이용하여 수득하고 실시예 3의 방법론에 의해 분리된 술폭사이드 B의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
본 발명은 풀베스트란트의 이성질체를 검출 및/또는 분리하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 1종의 풀베스트란트 이성질체를 농축하거나 완전히 단리하는 데 이용할 수 있다. 상기 방법은 제조 규모 또는 산업적 규모의 이성질체 분리를 비롯하여 소규모 또는 대규모로 이용할 수 있다. 풀베스트란트 술폭사이드 이성질체를 분리하는 방법은 풀베스트란트 술폭사이드 표준 물질의 제조시 이용할 수 있으며, 여기서 상기 술폭사이드 표준 물질은 1종의 풀베스트란트 술폭사이드 이성질체를 포함한다. 그 후 상기 표준 물질은 풀베스트란트 술폭사이드 A 및/또는 풀베스트란트 술폭사이드 B의 존재를 정성적으로 또는 정량적으로 측정하기 위해 이용할 수 있다.
본 발명은 칼럼 및 2개의 이동상을 포함하는 키랄 칼럼 또는 역상 칼럼을 이용하는 HPLC 시스템에 풀베스트란트 샘플을 주입함으로써 풀베스트란트 부분 입체 이성질체를 분리하는 방법을 포함한다. 이동상의 선택은 하기에 더 상세히 기술하는 바와 같이, 사용되는 칼럼 시스템에 의해 결정된다. 본 발명의 일 실시형태는 역상 시스템을 이용하는 HPLC에 풀베스트란트 샘플을 주입하는 단계, 제1 이동상과 제2 이동상을 포함하는 비선형 구배를 이용하여 2개의 이동상으로 상기 샘플을 용리하는 단계, 및 분리된 이성질체를 HPLC로 검출하는 단계를 포함하는 풀베스트란트의 부분 입체 이성질체를 검출하는 방법을 포함하며, 여기서 제1 이동상은 물 또는 수성 완충액이고 제2 이동상은 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 메탄올이다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 키랄 칼럼 시스템을 포함하는 HPLC에 풀베스트란트 샘플을 주입하는 단계, 제1 이동상과 제2 이동상을 포함하는 등용매 시스템을 이용하여 2개의 이동상으로 상기 샘플을 용리하는 단계, 및 상기 칼럼으로부터 분리된 이성질체 분획을 수집하는 단계를 포함하는 풀베스트란트의 부분 입체 이성질체를 분리하는 방법을 포함하며, 여기서 제1 이동상은 하나 이상의 C5-C10 알칸이고 제2 이동상은 C3 알코올이다.
통상적으로, 상기 방법에서 출발 물질로서 사용되는 풀베스트란트 샘플은 풀베스트란트 술폭사이드 A와 풀베스트란트 술폭사이드 B의 혼합물이다. 상기 혼합물은 라세미 혼합물 또는 상기 2종의 이성질체 중 하나가 강화된 혼합물, 예컨대 45:55의 이성질체 혼합물일 수 있다. 따라서, 상기 풀베스트란트 샘플은 미정제 풀베스트란트여서, 이 미정제 풀베스트란트를 정제하여 이성질체를 분리할 수 있다. 대안으로, 상기 풀베스트란트 샘플은 정제된 풀베스트란트, 예를 들어, 결정화 후에 수득한 것이어서, 상기 이성질체를 전술한 방법을 이용하여 분리할 수 있다. 상기 분리에 있어서 출발 물질로서 사용되는 풀베스트란트는 당해 기술 분야에 개시된 방법, 예컨대 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,659,516호에 기술되어 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
HPLC의 칼럼은 분리시 사용되는 이동 시스템을 결정하게 된다. 일 실시형태에서, 본 발명은 고체 지지체 입자를 포함하는 역상 칼럼을 이용하여 풀베스트란트 부분 입체 이성질체를 검출하는 단계를 포함한다. 통상적으로, 상기 고체 지지체 입자는 실리카 유도체이다. 적절한 실리카 유도체는 C8(옥틸), C18(옥타데실), 페닐, 펜타플루오로페닐, 또는 페닐헥실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 실리카 유도체는 C8(옥틸) 또는 C18(옥타데실), 예컨대 상업적으로 이용가능한 Alltech사의 Alltima C18이 바람직하다.
대안으로, 상기 칼럼은 키랄 칼럼일 수 있다. 통상적인 키랄 칼럼은 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트), β-시클로덱스트린, 셀로바이오히드롤라제, 셀렉터 R-(-)-N-(3,5-디니트로벤조일)-페닐글리신, 또는 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 키랄 칼럼은 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)가 바람직하다. 상업적으로 이용가능한 키랄 칼럼은 ChiraDex(Merck KGaA사, 독일), Chiracell® OD(Daicel Chemical Industries, Ltd., 일본), Chiral-CBH(ChromTech, Ltd., 영국), Bakerbond® DNBPG(공유)(J.T. Baker사, 미국), 및 Chiralpak® AD-H(Daicel Chemical Industries, Ltd., 일본)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 키랄 칼럼은 하기 화학식으로 표시되는 고정 충전재(stationary packing material)를 포함한다.
Figure 112007042826351-PCT00002
여기서, "n"은 중합체를 나타낸다. 상기 중합체의 길이는 전술한 상업적으로 이용가능한 키랄 칼럼에 포함된 샘플에 따라 다양할 수 있다.
칼럼 충전재 입자는 크기가 통상적으로 약 3 ㎛ ~ 약 10 ㎛이다. 바람직하게는, 상기 칼럼 충전재 입자 크기는 약 5 ㎛이다. 칼럼 길이는 통상적으로 약 100 mm ~ 약 250 mm이며 직경은 약 4.0 mm ~ 약 20 mm이다.
부분 입체 이성질체 분리 조건은 상기 방법이 역상 칼럼을 이용하는지 또는 키랄 칼럼을 이용하는지에 따라 달라질 것이다. 따라서, 각각은 하기에서 개별적으로 설명할 것이다.
역상 칼럼을 이용하는 경우, 용리제 시스템은 비선형 구배이다. 다시 말해서, 2개의 이동상의 각각의 양은 경시적으로 변화한다. 통상적으로, 상기 이동상은 제1 이동상과 제2 이동상을 포함하는 2상 시스템이다. 통상적으로, 제1 이동상은 물 또는 수성 완충액이다. 바람직하게는, 상기 제1 이동상은 물이다. 상기 시스템에 적합한 수성 완충액은 0.1% H3PO4(Sol. 85%) 수용액; 0.1% 또는 0.01% 트리플루오로아세트산 수용액; 0.1% 포름산 수용액; 인산염 완충액 pH 3.2(예를 들어, 물 1,800 mL 중 7.2 g NaH2PO4에 2.5 g/mL H3PO4를 함유하는 수용액 200 mL에 첨가하며, 필요에 따라, pH 값을 조정하고 0.2 ㎛의 막을 통해 여과시킨다); 또는 이온 쌍 완충액(예를 들어, 물 1,000 mL 중 2.9 g의 라우릴황산나트륨 및 2.3 g의 H3PO4(Sol. 85%))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
통상적으로, 제2 이동상은 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 메탄올이다. 바람직하게는 상기 제2 이동상은 아세토니트릴이다. 제1 이동상은 초기량이 약 40 부피% ~ 약 70 부피%, 바람직하게는 초기량이 약 50 부피% ~ 60 부피%로 다양할 수 있다. 제1 이동상은 최종량이 약 40 부피% ~ 약 0 부피%, 바람직하게는 최종량이 30 부피%까지로 다양할 수 있다. 제2 이동상은 초기량이 약 30 부피% ~ 약 60 부피%, 바람직하게는 초기량이 약 40 부피% ~ 약 50 부피%로 다양할 수 있다. 제2 이동상은 최종량이 용매 혼합물의 약 100 부피% ~ 약 50 부피%, 바람직하게는 최종량이 약 100 부피% ~ 약 70 부피%로 다양할 수 있다. 더 바람직하게는, 초기에 용리액은 50 부피%의 제1 이동상과 50 부피%의 제2 이동상이며, 이는 60분 동안 용리된다. 그 후, 상기 용리액은 다음 40분 동안 30 부피%의 제1 이동상과 70 부피%의 제2 이동상의 혼합물로 선형으로 변화된다.
통상적으로, 상기 역상 칼럼 온도는 약 10℃ ~ 약 40℃이며, 바람직하게는 약 15℃ ~ 약 20℃이다. 통상적으로, 유량은 약 0.5 ~ 약 1.5 ml/min이고, 바람직하게는 약 0.5 ml/min ~ 약 1.0 ml/min이다.
키랄 칼럼을 사용하는 경우, 용리제 시스템은 등용매 시스템이다. 다시 말해서, 이동상은 경시적으로 변화하지 않는 고정량의 2종 이상의 용매를 포함한다. 용매의 조합은 고정비로 조합된, 용매의 혼합물로서 또는 2개의 이동상으로서, 즉 제1 이동상 및 제2 이동상으로서 존재할 수 있다. 용매 시스템이 이동상의 조합인 경우, 제1 이동상은 C5-C10 알칸이고, 제2 이동상은 C3 알코올, 예컨대 1-프로판올 또는 2-프로판올이다. 바람직하게는, 제1 이동상은 n-헥산 및/또는 헵탄이고, 제2 이동상은 이소프로판올이다. 용매 시스템이 2개의 이동상의 조합인 경우, 상기 2개의 상은 제1 이동상이 약 75 부피% ~ 약 95 부피%의 양, 제2 이동상이 약 5 부피% ~ 약 25 부피%의 양으로 조합된다. 상기 조합 용매 시스템은 제1 이동상이 약 85 부피%이고 제2 이동상이 약 15 부피%인 경우가 바람직하다. 통상적인 용리 시간은 약 45분이다.
통상적으로, 상기 키랄 칼럼 온도는 약 10℃ ~ 약 40℃이며, 바람직하게는 상기 칼럼 온도는 약 30℃ ~ 약 35℃이다. 통상적으로, 유량은 약 0.2 ml/min ~ 약 5 ml/min이다. 바람직하게는, 상기 유량은 약 0.6 ml/min ~ 약 1.3 ml/min이고, 더 바람직하게는 약 0.75 ml/min ~ 약 0.9 ml/min이다.
상기 시스템용 검출기는 상업적으로 이용가능한 임의의 UV 시스템일 수 있다. 통상적으로, 상기 검출기는 220 nm 및/또는 240 nm로 설정된다.
또한 본 발명은 각각의 풀베스트란트 부분 입체 이성질체를 결정화하는 단계를 포함한다. 각각의 부분 입체 이성질체를 라세미 혼합물에서 분리하고, 용리제 상을 증발시킨 후 유성 잔류물이 얻어지면, 각각의 부분 입체 이성질체를 유기 용매로부터 침전 또는 결정화시킬 수 있다. 적절한 유기 용매는 아세트산에틸 또는 톨루엔을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 통상적으로, 상기 용매를 상기 잔류물에 첨가하고 환류 온도로 가열하며 그 후 냉각시킨다. 바람직하게는, 가열된 용매는 약 0℃ ~ 약 25℃로 냉각시키며, 더 바람직하게는, 상기 가열된 용매는 약 4℃로 냉각시킨다. 결정질의 부분 입체 이성질체는 여과와 같은 당업자에게 흔히 알려진 방법에 의해 수집할 수 있다. 따라서, 본 방법은 크로마토그래피적으로 순수한 고형 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B를 산출한다.
상기 방법은 HPLC 순도가 약 99.5% 이상인 하나 이상의 부분 입체 이성질체를 산출할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시형태는 실질적으로 이성질체적으로 순수한 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 실질적으로 이성질체적으로 순수한 풀베스트란트 술폭사이드 B를 포함한다. 달리 정의한 바가 없으면, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 이성질체적으로 순수한"은 HPLC로 측정시 하나의 술폭사이드 이성질체를 70 면적% 이상 함유하는 풀베스트란트를 의미한다. 바람직하게는, "실질적으로 이성질체적으로 순수한"은 HPLC로 측정시 하나의 이성질체를 80 면적% 이상; 더 바람직하게는, 90 면적% 이상; 훨씬 더 바람직하게는 95 면적% 이상 함유하는 풀베스트란트를 의미한다. 가장 바람직하게는, 용어 "실질적으로 이성질체적으로 순수한"은 HPLC로 측정시 하나의 이성질체를 99 면적% 이상 함유하는 풀베스트란트를 의미한다.
또한 본 발명은 실질적으로 이성질체적으로 순수한 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또한, 상기 방법은 모의 이동상 시스템을 이용하여 산업적 규모로 적용시킬 수 있다. 이는 등용매 분취 정제에 적당한 장치이다. 예를 들면, 이것은 키랄 시스템을 이용하여 술폭사이드 A와 술폭사이드 B의 혼합물을 함유하는 순수한 풀베스트란트에 적용시킬 수 있다.
비록 특정 바람직한 실시형태와 관련하여 본 발명을 기술하였으나, 본 명세서를 고려하면 다른 실시형태도 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명은 본 발명의 방법을 상세히 기술하고 있는 하기 실시예와 관련하여 추가로 정의된다. 재료 및 방법 모두에 대한 많은 수정예가 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 실시될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 1: 구배 역상 HPLC 법
분리는 입자 크기가 5 ㎛인 C18의 키랄 칼럼(250 mm × 4.6 mm)(Alltima C18, Alltech사)이 장착된 Agilent Technologies Mod. 1100 액체 크로마토그래프 상에서 수행하였다. 2개의 이동상을 HPLC 유닛에서 사용하였다. 제1 이동상은 물이었고 제2 이동상은 아세토니트릴이었다. 용리액의 유량은 0.5 ml/분으로 설정하였 고, 칼럼 온도는 15℃로 설정하였다. 시험 샘플은 50:50 부피비의 아세토니트릴/메탄올의 용액 중 1.0 mg/ml의 풀베스트란트를 함유하였다. 주입 용량은 2 ㎕였다.
먼저, 50%의 제1 이동상과 50%의 제2 이동상을 60분 동안(즉, 0 ~ 60분) 시스템을 통해 펌프질하였다. 그 후, 60분 ~ 100분 후에, 상기 용리액의 조성을 50%의 제1 이동상과 50%의 제2 이동상에서 30%의 제1 이동상과 70%의 제2 이동상으로 선형으로 변화시켰다. HPLC에 λ = 220 nm, bw = 10 nm; 및 기준 신호 = 450 nm, bw = 80 nm의 DAD 검출기를 장착하였다. 풀베스트란트 술폭사이트 A의 체류 시간은 62.4분이었고 풀베스트란트 술폭사이드 B의 체류 시간은 63.1분이었다. 도 1은 이러한 분리의 HPLC 크로마토그램을 도시한다. 관찰할 수 있는 바와 같이, 상기 분리는 제1 피크는 체류 시간 62.38분에서 나타나고(술폭사이드 A) 제2 피크는 63.12분에서 나타나는 것(술폭사이드 B)과 같이 유의하게 분리되지 않은 2개의 피크를 나타낸다. 이러한 방법은 이성질체의 비를 측정하기에는 충분히 정확하나, 분취 규모로 술폭사이드 A와 술폭사이드 B를 분리하지는 못한다.
실시예 2: 키랄 HPLC 법
분리는 입자 크기가 5 ㎛인 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트) 코팅 실리카겔의 키랄 칼럼(250 mm × 4.6 mm)(CHIRALPAK AD-H, CHIRAL사)이 장착된 Agilent Technologies Mod. 1100 액체 크로마토그래프 상에서 수행하였다. 2개의 이동상을 사용하였다: 제1 이동상은 n-헥산이었고, 제2 이동상은 1-프로판올이었다. 용리액의 유량은 0.9 ml/분으로 설정하였고, 칼럼 온도는 30℃로 설정하였다. 시험 샘플은 85:15 부피비의 n-헥산/1-프로판올의 혼합물 50 ml로 희석된 50 mg의 풀베스트란트를 함유하였다. 주입 용량은 10 ㎕였다.
85%의 제1 이동상과 15%의 제2 이동상의 혼합물을 45분 동안(즉, 0 ~ 45분) 등용매 시스템을 통해 펌프질하였다. HPLC에 λ = 220 nm의 DAD 검출기를 장착하였다. 도 2는 상기 키랄 칼럼을 이용한 분리를 도시한다. 풀베스트란트 술폭사이드 A의 체류 시간은 17.97분이었고; 풀베스트란트 술폭사이드 B의 체류 시간은 21.58분이었다.
실시예 3: 키랄 분취 HPLC 법
분리는 입자 크기가 5 ㎛인 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트) 코팅 실리카겔의 키랄 칼럼(250 mm × 4.6 mm)(CHIRALPAK AD-H, CHIRAL사)이 장착된 Agilent Technologies Mod. 1100 액체 크로마토그래프 상에서 수행하였다. 2개의 이동상을 사용하였다: 제1 이동상은 n-헥산이었고, 제2 이동상은 1-프로판올이었다. 용리액상의 유량은 0.75 ml/분으로 설정하였고, 칼럼 온도는 35℃로 설정하였다. 시험 샘플은 85:15(v/v)의 n-헥산/1-프로판올의 혼합물로 희석된 5 mg/ml의 풀베스트란트를 함유하였다. 주입 용량은 600 ㎕였다.
85%의 제1 이동상과 15%의 제2 이동상의 혼합물을 30분 동안(즉, 0 ~ 30분) 등용매 시스템을 통해 펌프질하였다. HPLC에 λ= 220 nm와 240 nm의 DAD 검출기를 장착하였다. 풀베스트란트 술폭사이드 A의 체류 시간은 17.9분이었고; 풀베스트란트 술폭사이드 B의 체류 시간은 21.2분이었다. 0.5분마다 자동 장치로 분획을 수집하였다.
풀베스트란트 술폭사이드 A를 함유하는 분획을 수집하였고 회전식 증발기를 사용하여 증발에 의해 용매를 제거하여 잔류 오일을 수득하였다. 풀베스트란트 술폭사이드 B를 함유하는 분획을 수집하였고 회전식 증발기를 사용하여 증발에 의해 용매를 제거하여 잔류 오일을 수득하였다. 상기 2종의 오일을 풀베스트란트 API의 순도 관리에 이용되는 RP HPLC 분석법으로 분석하였으며, 분석 결과는 양 이성질체에 대해 99.9% 초과의 HPLC 순도를 나타내었다. 이 실시예에서, 도 3 및 4가 각각의 이성질체에 대한 HPLC 크로마토그램을 도시하는 바와 같이 분리는 완벽하였다. 도 3은 술폭사이드 A에 대한 HPLC 크로마토그램을 도시하고 도 4는 술폭사이드 B에 대한 크로마토그램을 도시한다. 상기 분석법의 조건은 하기 표에 기록하였다:
장치 Agilent Technologies Mod. 1100 액체 크로마토그래프 또는 등가물
칼럼 및 충전재 Zorbax SB-C8, 3.5 ㎛, 150 × 4.6 mm(Agilent Technologies, 부품 번호 863953-906) 또는 등가물
이동상 A 0.05% H3PO4 수용액
이동상 B 아세토니트릴
구배 시간(분) 이동상 A 이동상 B (%) (%) 0 47 53 5 47 53 30 40 60 60 0 100 80 0 100
전개 시간 80분
포스트 시간 (post time) 10분
유량 1.0 mL/min
검출기 λ = 220 nm
칼럼 온도 40℃
주입 용량 10 ㎕
희석액 메탄올/아세토니트릴 50:50 (v/v)
실시예 1의 조건을 이용하여, 각각의 이성질체에 대한 HPLC 크로마토그램을 얻었다. 이성질체가 존재한다면, 실시예 1의 HPLC 조건은 제2 이성질체의 존재를 예증할 수 있다; 그러나, 상기 크로마토그램은 하나의 이성질체만을 포함한다. 도 5는 술폭사이드 A에 대한 크로마토그램을 도시하고 도 6은 술폭사이드 B에 대한 크로마토그램을 도시한다.
실시예 4: 부분 입체 이성질체적으로 순수한 풀베스트란트 술폭사이드 A의 결정화
2종의 부분 입체 이성질체 잔류물을 개별적으로 유기 용매, 예컨대 아세트산에틸 또는 톨루엔으로 결정화하거나 또는 침전시켰고, 여과에 의해 2종의 고형 부분 입체 이성질체를 수집하였다.
상기 2종의 유성 잔류물을 대안적으로 아세트산에틸(잔류물 0.4 g에 대하여 4 ml)로 처리하였다. 상기 처리는 용해될 때까지 상기 혼합물을 환류 온도로 가열한 후 24시간 동안 4℃로 냉각시키는 단계를 포함하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 대안으로, 상기 고형물을 실온에서 톨루엔(잔류물 0.4 g에 대하여 4 ml)으로 처리하였고, 이는 즉각적인 침전을 유도하였으며, 침전은 4℃에서 24시간 후에 완료되었다. 고형물인 풀베스트란트 술폭사이드 A와 풀베스트란트 술폭사이드 B의 결정질 구조와 절대 입체 배열을 측정하기 위해 NMR 및 XDR로 분석하였다.
실시예 5: 키랄 HPLC 법
풀베스트란트 이성질체 혼합물의 분리는 입자 크기가 10 ㎛인 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트) 코팅 실리카겔의 키랄 칼럼(250 mm × 4.6 mm)(CHIRALPAK OD, DAICEL사)이 장착된 Waters 600 E 액체 크로마토그래프 상에서 수행하였다. 2개의 이동상을 사용하였다: 제1 이동상은 n-헥산이었고, 제2 이동상은 2-프로판올이었다. 용리액의 유량은 1.0 ml/분으로 설정하였고, 칼럼 온도는 25 ℃로 설정하였다.
시험 샘플은 85:15 부피비의 n-헥산/2-프로판올의 혼합물 50 ml로 희석된 67 mg의 풀베스트란트를 함유하였다. 주입 용량은 5 ㎕였다. 85%의 제1 이동상과 15%의 제2 이동상의 혼합물을 20분 동안(즉, 0 ~ 20분) 등용매 시스템을 통해 펌프질하였다. HPLC에 λ = 210 nm의 PDA 검출기를 장착하였다.
HPLC를 통해 상기 샘플을 전개한 후, 각각의 이성질체를 분리하였다. 풀베스트란트 술폭사이드 A의 체류 시간은 10.1분이었고; 풀베스트란트 술폭사이드 B의 체류 시간은 11.7분이었다.

Claims (28)

  1. 풀베스트란트 부분 입체 이성질체를 검출하는 방법으로서,
    역상 시스템을 이용하는 HPLC에 풀베스트란트 샘플을 주입하는 단계;
    제1 이동상과 제2 이동상을 포함하는 비선형 구배를 이용하여 2개의 이동상으로 상기 샘플을 용리하는 단계; 및
    분리된 이성질체를 HPLC로 검출하는 단계를 포함하며,
    상기 제1 이동상은 물 또는 수성 완충액이고 상기 제2 이동상은 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 메탄올인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 역상 칼럼의 충전재는 C8(옥틸), C18(옥타데실), 페닐, 펜타플루오로페닐, 또는 페닐헥실인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 역상 칼럼의 충전재는 C8(옥틸), C18(옥타데실)인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 이동상은 초기량이 약 40 부피% ~ 약 70 부피%이고, 상기 제2 이동상은 초기량이 약 30 부피% ~ 약 60 부피%인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 이동상은 최종량이 약 40 부피% ~ 약 0 부피%이고, 상기 제2 이동상은 최종량이 약 100 부피% ~ 약 50 부피%인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풀베스트란트 샘플은 풀베스트란트 술폭사이드 A와 풀베스트란트 술폭사이드 B의 혼합물인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 풀베스트란트 샘플은 풀베스트란트 술폭사이드 A와 풀베스트란트 술폭사이드 B의 라세미 혼합물 또는 풀베스트란트 술폭사이드 A와 풀베스트란트 술폭사이드 B 중 어느 하나가 강화된 혼합물인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 칼럼 온도는 약 10℃ ~ 약 40℃인 방법.
  9. 풀베스트란트 부분 입체 이성질체를 분리하는 방법으로서,
    키랄 칼럼 시스템을 포함하는 HPLC에 풀베스트란트 샘플을 주입하는 단계;
    제1 이동상과 제2 이동상을 포함하는 등용매 시스템을 이용하여 2개의 이동상으로 상기 샘플을 용리하는 단계; 및
    상기 칼럼으로부터 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B의 정제된 분획을 수집하는 단계를 포함하며,
    상기 제1 이동상은 하나 이상의 C5-C10 알칸이고 상기 제2 이동상은 C3 알코올인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 키랄 칼럼의 충전재는 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트), β-시클로덱스트린, 셀로바이오히드롤라제, 셀렉터 R-(-)-N-(3,5-디니트로벤조일)-페닐글리신, 또는 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)인 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 키랄 칼럼의 충전재는 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)인 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼럼은 충전재 입자 크기가 약 3 ㎛ ~ 약 10 ㎛인 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼럼은 충전재 입자 크기가 약 5 ㎛인 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 이동상은 n-헥산이고, 상기 제2 이동상은 이소프로판올인 방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 이동상은 약 75 부피% ~ 약 95 부피%의 양으로 존재하고 상기 제2 이동상은 약 5 부피% ~ 약 25 부피%의 양으로 존재하는 것인 방법.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 이동상은 약 85 부피%의 양으로 존재하고 상기 제2 이동상은 약 15 부피%의 양으로 존재하는 것인 방법.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 충전재는 하기 화학식으로 표시되는 것인 방법:
    Figure 112007042826351-PCT00003
    (상기 식에서, "n"은 중합체를 나타낸다).
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매에 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B를 용해시켜 혼합물을 형성하고 이 혼합물로부터 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B를 침전시킴 으로써 정제된 분획으로부터 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B를 결정화하는 단계를 더 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 유기 용매는 아세트산에틸 또는 톨루엔인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 혼합물은 환류 온도로 가열하고 그 후 약 0℃ ~ 약 25℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 약 4℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 풀베스트란트 술폭사이드 A 또는 풀베스트란트 술폭사이드 B는 HPLC로 측정시 순도가 99.5%인 방법.
  23. HPLC로 측정시 40% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 더 바람직하게는 10% 이하의 풀베스트란트 술폭사이드 B를 함유하는 풀베스트란트 술폭사이드 A.
  24. 제23항에 있어서, HPLC로 측정시 5% 이하, 바람직하게는 1% 이하, 더 바람직하게는 0.5% 이하, 가장 바람직하게는 0.2% 이하의 풀베스트란트 술폭사이드 B를 함유하는 풀베스트란트 술폭사이드 A.
  25. HPLC로 측정시 40% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 더 바람직하게는 10% 이하의 풀베스트란트 술폭사이드 A를 함유하는 풀베스트란트 술폭사이드 B.
  26. 제25항에 있어서, HPLC로 측정시 5% 이하, 바람직하게는 1% 이하, 더 바람직하게는 0.5% 이하, 가장 바람직하게는 0.2% 이하의 풀베스트란트 술폭사이드 A를 함유하는 풀베스트란트 술폭사이드 B.
  27. 제23항 또는 제24항의 풀베스트란트 술폭사이드 A, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  28. 제25항 또는 제26항의 풀베스트란트 술폭사이드 B, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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