TW200804408A - Separation of fulvestrant isomers - Google Patents

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TW200804408A
TW200804408A TW095137253A TW95137253A TW200804408A TW 200804408 A TW200804408 A TW 200804408A TW 095137253 A TW095137253 A TW 095137253A TW 95137253 A TW95137253 A TW 95137253A TW 200804408 A TW200804408 A TW 200804408A
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Cristian Fazioni
Andrea Giolito
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Sicor Inc
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200804408 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明包括使用逆相及對掌性HPLC系統分離氟維司群 非對映異構體之方法及由該等方法產生之非對映異構純氟 維司群亞砜A及氟維司群亞砜B。 【先前技術】 許多乳癌具有雌激素受體（ER)且此等腫瘤之生長可由雌 激素刺激。氟維司群為雌激素受體拮抗劑，其以與雌二醇 相當之親和性以競爭方式結合於雌激素受體。氟維司群下 調人類乳癌細胞中之EP蛋白。氟維司群之化學名稱為7-〇1_ [9-(4,4,5,5,5，-五氟戊基亞磺醯基）壬基]雌甾-1，3,5-(1〇)_三 烯-3，17-β-二醇且其具有下列化學結構··
市售氟維司群之名稱為FASLODEX®。在手術前以單一 劑量之FASLODEX⑧對患有原發性乳癌之停經後婦女治療 15-22天之床研究中，有跡象表明隨劑量增加，er之下 調增加。此在孕酮受體（一種經雌激素調節之蛋白）之表現 中與劑量相關減少有關。該等對ER路徑之作用亦與Ki67標 記指數（一種細胞增殖標記）之減少有關。 氟維司群作為在側鏈之硫原子上差向異構的兩種非對映 異構體之混合物存在。此等兩種非對映異構體已知為氟維 115199.doc 200804408 司群亞石風A及氟維司群亞石風b。 在文獻中或在建議方法中夫抵城人 、 T禾栺述合成一種純非對映異構 體之合成路徑。本發明建議藉由摇 我稭田徒供一種有效分離氟維司 群非對映異構體之方法來解決此需要。 【發明内容】
本發明包括分離氟維司群異構物之方法，其包含將氣維 司群樣品置於使用逆4目管柱或對掌性管柱之HpLc上；用 具有第-移動相及第二移動相之溶離劑溶離該樣品·及自 該管柱收集氟維司群亞似或氟維司群亞則之純化溶離 份。該方法提供由ΗΡΙΧ測定之大體上異構純之氟維司群 亞砜Α或大體上異構純之氟維司群亞砜β。 氟維司群樣品可為氟維司群亞硕Α與氟維司群亞則之 此合物’諸如外消旋混合物’或敦維司群亞颯Α或氣維司 群亞碾B增強之混合物。 一逆相s柱之填料為C8(辛基）、C18(十八基）、苯基、五 2苯基或苯基己基，且較佳為C8(辛基）或C18(十八基卜對 T性管柱之填料可為直鏈澱粉_三（3,5_二甲基苯基胺基甲 酉文Sg )、β_環糊精、纖維二糖水解酶、選擇劑R_(_)_N_(3,5_ 一硝基苯甲醯基）-苯基甘胺酸或纖維素·三（3,5-二甲基苯基 甲酉文S曰）且較佳為直鍵澱粉_三（3,5_二甲基苯基胺基甲 酸醋）。填料可具有約3μηι至約1〇μιη尺寸，且較佳約5μηι 之填料顆粒。 *官柱為逆相管柱時，溶離劑可為具有第一移動相及第 多動相之兩個移動相之非線性梯度且該等兩個移動相之 H5199.doc 200804408 每一者之體積量隨時間變化。第一移 ^ 地 砂軔相可為水或緩衝水 浴液且第二移動相可為乙腈、四氫咬喃或甲醇。溶離劑可 2約4〇體積%至約7〇體積%之初始量的第—移動相及約％ 體積％至約6〇體積％之初始量的第二移動相組成。第—移 動相可具有約40體積％至約〇體積％之最終量且第二移動 相可具有約100體積％至約50體積％之最終量。 當管柱為對掌性管柱時，溶離劑可為至少兩種溶劑之等 度糸統，該等溶劑係以不隨時間變化之固定量而存在。該 等度系統可具有兩種移動相，其中第—移動相為C5_C1。燒 且第二移動相為°3醇。較佳地，第-移動相為正己烷及/ 或庚烷，且第二移動相為異丙醇。第一移動相可以約75體 積。/。至約95體積％之量存在且第二移動相可以約5體積％至 約=體積％之量存在。較佳地，第—移動相以約^體積％ 之1存在且第二移動相以約丨5體積。之量存在。 1.,/ 本發明之另一實施例包括上述方法，進一步包含藉由將 氟維司群亞颯A或敦維司群亞則溶解於有機溶劑中曰以形 成混合物且使氟維司群亞石風八或氟維司群亞自該混合 物中沉澱，以使敗維司群亞似或氟維司群亞則自該純 化溶離份中結晶。有機溶劑可為乙酸乙酯或甲苯。混合物 可經加熱至回流，隨後冷卻至約〇t至約25。〇、較佳^約 4°C之溫度。 【實施方式】 本發明包括分離氟維司群異構物之方法，其富集或完全 分離-種異構物。可以小規模或大規模使用該等方法，包 115199.doc 200804408 括該等異構物之製備規模或工業規模分離。詳言之
明包含藉由將氟維司群樣品置放 X ^ ^ X ^ 使用具有一官柱及兩個 移動相之逆相系統或對掌性系統之HPLC系統上來分 維司群非對映異構體 使用之管㈣統確定nir 選擇由 心… 本發明包括分離氟維司群 非對映異構體之方法，其包含 鼠維司群樣ΡΠ置於使用逆 相&柱或對掌性管柱系統之Hp 必车 L上，用第一移動相及第 -移動相之兩種移動相溶離該樣品；及在製備分離情況 下’自該管柱收集溶離份。 通常’在該方法中用作起始物m維司群樣品為氣維 司群亞似及氟維51群亞則之混合物。該混合物可為外 消旋混合物或該等兩種異構物之一種增強之混合物，諸如 異構物之45:55混合物。因&，敗維司群樣品可為粗氟維 司群以便將該粗氟維司群純化且分離異構物。或者，該氟 維司群樣品可為（例如結晶後獲得之）純氣維司群，以便藉 由使用該方法分離異構物。纟分離中用4乍起始才勿質之氟維 司群可使用此項技術中揭示之方法製得，諸如美國專利第 4,659,516號，其以引用之方式併入本文中。 HPLC中之管柱將確定分離過程中所用之流動系統。在 一實施例中，本發明包含使用具有固體載體顆粒之逆相管 柱來分離氟維司群非對映異構體。通常該固體載體顆粒為 二氧化矽衍生物。適合之二氧化矽衍生物包括（但不限 於）C8(辛基）、C18(十八基）、苯基、五氟苯基或苯基己 基。二氧化矽衍生物較佳為C8(辛基）或C18(十八基），諸如 115199.doc 200804408 市售之 Alltech的 Alltima C18。 或者，管柱可為對掌性管柱。典型之對掌性管柱包括 (但不限於）直鏈澱粉-三（3，5-二甲基苯基胺基曱酸酯）、β-環糊精、纖維二糖水解酶、選擇劑R-(-)-N-(3,5-二硝基苯 甲醯基）-苯基甘胺酸或纖維素-三（3,5-二甲基苯基胺基甲酸 酯）。對掌性管柱較佳為直鏈澱粉-三（3,5-二甲基苯基胺基 甲酸酯）。市售對掌性管柱包括（但不限於）ChiraDex (Merck KGaA, Germany)、Chiracell® OD (Daicel Chemical Industries，Ltd·，Japan)、Chiral_CBH (ChromTech，Ltd·， UK)、Bakerbond® DNBPG (covalent) (J.T. Baker，USA)及 Chiralpak® AD-H (Daicel Chemical Industries, Ltd., Japan) o 管柱填料顆粒通常具有約3 μηι至約10 μηι之尺寸。管柱 填料顆粒較佳具有約5 μηι之尺寸。管柱長度通常為約1〇〇 mm至約250 mm且直徑為約4.0 mm至約20 mm。 非對映異構分離之條件取決於HPLC使用逆相管柱或對 掌性管柱而定。因此，下文將分別討論每一者。
當使用逆相管柱時，溶離劑系統為非線性梯度的。換言 之，兩種移動相之每一者之量隨時間而變化。通常移動相 為包含第一移動相及第二移動相之兩相系統。通常第一移 動相為水或緩衝水溶液。第一移動相較佳為水。適用於該 系統之緩衝水溶液包括（但不限於）：於水中之0.1% H3P〇4(8 5%溶液）；於水中之0.1%或0.01%三氟乙酸；於水 中之0.1%曱酸；pH值3.2之磷酸鹽緩衝液（例如於1800 mL 115199.doc -10 - 200804408
水中之7·2 g NaH2P〇4，添加2〇〇 mL於水中含2 5 g/mL
HfO4之溶液且若需要調節pH值且經〇·2 μιη之膜過濾）·或 離子對緩衝液（例如於胸mL水中之2 9 gJ!桂基硫酸納及 2·3 g H3P04(85% 溶液））。 广常第二移動相為乙腈、四氫呋喃或甲醇。第二移動相 較佳為乙腈。第-移動相可自初始量約4〇體積％變化至約 。7〇體積％ ’且較佳自初始量約5〇體積％變化至約⑼體積 。第-移動相可自最終量約4〇體積％變化至約。體積％， 且較佳變化至最終量約30體積％。第二移動相可自初始量 約30體積％變化至約6〇體積％，且較佳變化至初始量㈣ 體積％至約5〇體積％。第二移動相可變化至最終量約100體 至約5〇體積％，且較佳變化至最終量為溶劑混合物之 楚100體積％至約70體積％。初始溶離劑更佳為體積％之 移動相及50體積%之第二移動相，其溶離6〇分鐘。立 後’在隨後之40分鐘，溶齙劍綠蚯并辦κ ’ %之笛μ /合離⑽性改變至混合物為30體積 之第一移動相及70體積％之第二移動相。 20:常：Γ Γ度為約1〇。。至約4〇°C，且較佳自約1代至約 :广流動速率為約。.5ml/min至約… 佳為約o.5ml/min至約1()m〗/min。 丑孕乂 之=對掌性管柱時’溶離劑系統為等度系統。換言 移動相包含至少兩種不隨時間變化之 I::組:可作為溶劑之混合物存在或作為以固定比;組 夺统為耗動相及第—移動相之兩種移動相存在。當溶劑 先為移動相之組合時，則第—移動相W道: il5199.doc 200804408 一移動相為C3醇，諸如1-丙醇或2-丙醇。較佳地，第一移 動相為正己烷及/或庚烷，且第二移動相為異丙醇。其中 溶劑系統為兩種移動相之情況下，則該等兩相以約75體積 /〇至約95體積％之第一移動相及約5體積％至約25體積％之 弟「移動相之量組合。較佳地，組合之溶劑系統為約Μ體 積％之第-移動相及約15體積。/〇之第二移動相。溶離之血 型時間量為約45分鐘。
通常管柱溫度為約10。(：至約4(TC，且較佳管柱溫度為約 30 C至約35t：。通常流動速率為約〇·2至約$ ml/min。較佳流動速率為約〇·6 mi/min至約I」mi/min，且 更佳為約 〇·75 ml/min至約 〇·9 ml/min。 、該系統之偵測器可為任何市售之uv系統。通常將該偵 測器没定為220 nm及/或240 nm。 ，本發明亦包括使各氟維司群非對映異構體結晶。一旦外 消旋混合物中之各非對映異構體經分離、且在溶離劑相蒸 發，獲得油狀殘餘物，則各非對映異構體可自有機溶劑中 沉：或結晶。適合之有機溶劑包括(但不限於)乙酸乙醋或 甲苯。通常將溶劑添加至殘餘物中且加熱至回流接著冷 卻。較佳將加熱之溶劑冷卻至約〇^至25。(：，且更佳將2 熱之溶劑冷卻至約4t:。結晶非對映異構體可藉由熟習此 項技術之技術人員通常已知之方法（諸如過滤）收集。因 此。亥方法生成層析純之固體氣維司群亞石風A或氣維 亞I風B。 因此， 本發明之另-實施#li包括大體上異構純之氟維司 115199.doc -12- 200804408 群亞颯A或大體上異構純之氟維司群亞砜B。除非另外定 義，否則如本文中所用，，，大體上異構純，，意謂如由Ηριχ 面積所測定具有大於70%之亞砜異構物之氟維司群。”大體 上異構純’’較佳意謂如由HPLC面積所測定具有大於8〇%之 一種異構物之氟維司群，更佳為大於90%，甚至更佳大於 95%。術語，，大體上異構純”最佳意謂如由Ηριχ面積所測定 具有大於99%之一種異構物之氟維司群。 上述方法可生成HPLC純度大於或等於約99.5%之至少一 種非對映異構體。 此外’上述方法可使用Simulated M〇ving Bad系統以工 業級應用。此係用於等度製備純化之適合設備。例如，其 可使用對掌性系統應用於具有亞砜A及亞砜b之混合物之 純氟*維司群。 已根據特定較佳實施例描述本發明，考慮本說明書，其 他實施例對熟習此項技術者將變得顯而易見。本發明進一 步參照詳細描述本發明之方法的下列實例來定義。對於熟 習此項技術者而言，顯而易見許多對材料及方法之修飾可 在不脫離本發明之範缚内實施。 實例 實例1 :梯度逆相HPLC方法 分離在Agilent Technologies Mod. 1100液體層析儀上進 行’其裝備有具有5 μιη粒度之ci 8(250 mmX4.6 mm)之對 革性管柱（Alltima C 1 8，Alltech)。在HPLC裝置中使用兩種 移動相。第一移動相為水且第二移動相為乙腈。溶離劑之 115199.doc -13- 200804408 流動速率設定為〇·5 ml/min，且將管柱溫度設定為15°C。 測試樣品含有1·〇 mg/ml於以體積計50:50的乙腈/甲醇溶液 中之氟維司群。注入體積為2 μΐ。 50%之第一移動相及50%之第二移動相初始經由該系統 泵出，歷時60分鐘（亦即自時間〇至時間60分鐘）。其後，在 60分鐘後至100分鐘時間，溶離劑之組成以線性方式自 50%之第一移動相及50%之第二移動相改變至30%之第一 移動相及70%之第二移動相。HPlc裝備有於λ=220 nm的 DAD偵測器，bw=l〇 nm ;且參考訊號=45〇咖，bw=80 nm。氟維司群亞砜a之滯留時間為62·4 min且氟維司群亞 砜B之滯留時間為63.1 min。圖1說明此分離之HPLC層析 圖。可觀察到該分離具有兩個未顯著分離之峰，一個峰出 現於滯留時間62.38分鐘（亞颯A)及第二個峰出現於滞留時 間63 · 12分鐘（亞砜B)。此方法足以精確測定異構物之比 率’但未以製備級別分離亞硬A與亞礙B。 實例2 :對掌性HpLC方法 在Agdent Technologies Mod· 11〇〇液體層析儀上進行分 離，其裝備塗佈具有5 μιη粒度之矽膠之直鏈澱粉-三（3,5_ 二甲基苯基胺基甲酸酯）(250 mmx46 mm)之對掌性管柱 (CHIRALPAK AD-H，CHIRAL)。使用兩種移動相·第_移 動相為正己烷，且第二移動相為卜丙醇。將溶離劑之流動 速率設定為0.9 ml/min，且將管柱溫度設定為3〇t：。測試 樣品含有用50 ml以體積計比率為85:15的正己烧醇: 混合物稀釋之50mga維司群。注入體積為1〇心 115199.doc -14- 200804408 85°/。之第一移動相與15%之第二移動相之混合物經由等 度系統泵出，歷時45分鐘（亦即自時間0至時間45分鐘）。 HPLC裝備有於χ=22〇 nm的DAD偵測器。圖2說明使用對掌 I4生^柱分離。氣維司群亞石風A之滯留時間為17 ·97 min ;且 氟維司群亞砜B之滯留時間為21.58 min。 實例3 :對掌性製備HPLC方法 在Agilent Technologies Mod· 1100液體層析儀上進行分 離’其裝備塗佈具有5 μιη粒度之矽膠之直鏈澱粉_三（3,5· 二甲基苯基胺基甲酸酯）(250 mm><4.6 mm)之對掌性管柱 (CHIRALPAK AD-H，CHIRAL)。使用兩種移動相：第一移 動相為正己烷，且第二移動相為丨_丙醇。將溶離劑之流動 速率設定為0.75 ml/mm，且將管柱溫度設定為3Γ(：。測試 樣品含有用85:15(ν/ν)的正己烷/i•丙醇之混合物稀釋之5 mg/ml氟維司群。注入體積為6〇〇 μ1。 85〇/。之第一移動相與15%之第二移動相之混合物經由等 度系統泵出，歷時30分鐘（亦即自時間〇至時間3〇分鐘）。 HPLC裝備有於λ=220 nm及240 nm的DAD偵測器。氟維司 群亞硬A之滞留時間為17.9 min;且氟維司群亞砜b之滯留 時間為21.2 min。溶離份用自動裝置每隔〇·5分鐘收集。 收集含有氟維司群亞砜Α之溶離份且藉由使用旋轉墓發 器蒸發移除溶劑以獲得殘餘之油狀物。收集含有氟㈣群 亞石風之溶離份且藉由使用旋轉蒸發器蒸發移除溶劑以獲得 殘餘之油狀物。兩種油狀物經用於氟維司群Αρι之純度控 制之RP HPLC分析法加以分析，其顯示兩種異構物之 H5199.doc -15- 200804408 HPLC純度均>99.9%。在此實例中，分離完成，如圖3及圖 4說明各異構物之HPLC層析圖。圖3說明亞石風A之HPLC層 析圖且圖4說明亞颯B之HPLC層析圖。分析方法報導於下 表中： 儀器 :Agilent Technologies Mod. 1100液體層析儀或 等價物 管柱及填料 Zorbax SB-C8, 3·5 μηι，15〇x4.6 mm(Agilent Technologies，Part. No· 863953-906)或等價物 移動相A 於水中 0.05% Η3Ρ04 移動相B 乙腈 梯度 時間(min) 移動相 移動相B(%) Λ(%) 0 47 53 5 47 53 30 40 60 60 〇 100 80 〇 100 運行時間 80分鐘 後置時間(Post time) 10分鐘 流動速率 1.0 mL/min 偵測器 λ=220 nm 管柱溫度 40°C 注入體積 10 pL 稀釋劑 甲醉/乙腈50:50(vyV) 使用實例1之條件，獲得各異構物之HPLC層析圖。若存 在，則實例1之HPLC條件可說明第二異構物之存在；然而 該等層析圖僅包括一種異構物。圖5說明亞礙A之層析圖且 圖6說明亞颯B之層析圖。 115199.doc -16- 200804408 實例4 :非對映異構純氟維司群亞砜a之結晶 兩種非對映異構殘餘物以諸如乙酸乙酯或曱苯之有機溶 劑結晶或沉澱分離，且兩種固體非對映異構物藉由過濾收 集。 或者使兩種油狀殘餘物經受乙酸乙酯（對於0·4 g殘餘物 用4 ml)處理。該處理包括加熱該混合物至回流溫度直至溶 解’接著冷卻至4°C，歷時24小時。藉由過濾收集固體。 或者在至溫下以甲苯（對於〇·4 g殘餘物用4 ml)處理該等固 體’其導致立即沉澱，在4°C下24小時後沉澱完全。固體 氣維司群亞砜A及氟維司群亞砜b經NMR及XRD分析以測 定晶體結構及絕對構型。 【圖式簡單說明】 圖1說明實例1中所獲得之氟維司群之HPLC層析圖。 圖2說明實例2中所獲得之氟維司群之hplc層析圖。 圖3說明實例3中所獲得之亞砜a之HPLC層析圖。 圖4說明實例3中所獲得之亞砜b之HPLC層析圖。 圖5說明藉由實例3之方法學分離且使用實例1之hplc方 法學獲得之亞颯A之HPLC層析圖。 圖6說明藉由實例3之方法學分離且使用實例1之hPLC方 法學獲得之亞砜B之HPLC層析圖。 115199.doc -17-

Claims (1)

  1. 200804408 申請專利範圍： 1. 一種分離氟維司群（fulvestrant)異構物之方法，其包含·· 將氟維司群樣品置於使用逆相f柱或對掌性管柱之 帆C上；用具有第—移動相及第二移動相之溶離劑溶 離该樣品；及自該管柱收集氟維司群亞碾A或敦維司群 亞石風B之純化溶離份。 2’如請求項1之方法’其中職維司群樣品係氣維司群亞 颯A與氟維司群亞颯B之混合物。 L如請求項2之方法’其中該氟維司群樣品係外消旋混合 或氣維司群亞颯A或氟維司群亞石風6增強之混合物。 4·如請求们之方法，其中該逆相管柱之該填料⑽（辛 基I、C18(十八基）、苯基、五良苯基或苯基己基。 5·如請求項1之方法’其中該逆相管柱之填料為C8(辛基）或 Cl8(十八基）。 6·:凊求項1之方法’其中該對掌性管柱之填料為直鏈搬 A 一 Ο,5 — 一甲基苯基胺基甲酸酯）、β_環糊精、纖維二 糖^解酶、選擇劑心㈠善(3,5_二稍基苯甲醯基）·苯基甘 胺=或纖維素.三（3,5_二甲基苯基胺基甲酸醋）。 7·:凊求項1之方法，其中該對掌性管柱之填料為直鏈澱 、-二（3,5_二甲基苯基胺基甲酸酯）。 8·如π求項i之方法，其中該管柱具有約3 _至約 寸之填料顆粒。 9·如請求項1之方法，其中該管々主且古σ ^ 顆粒。 ，、Τ Θ吕柱具有約5 μιη尺寸之填料 115199.doc 200804408 ίο 11 12 13 14. 15. 16. 17. 18. 19. 第一移動相及 且該等兩個移 如請求項1之方法，其中該溶離劑為具有 第二移動相之兩個移動相的非線性梯度， 動相之每一者之體積量隨時間變化。 緩衝水溶 如請求項11之方法’其中該第-移動相為水或 液0 腈、四氫咬 ，如請求項U之方法’其中該第二移動相為乙腈、 喃或甲醇。 •如睛求項11之方法，其中該笫一 移動相具有約40體積％ 至約70體積％之初始量，且該 — 0/s 且成弟一移動相具有約30體積 %至約60體積％之初始量。 如請求項11之方法，里Φ兮筮 /、中忒第一移動相具有約40體積％ 至約〇體積％之最終量，且該箆- 1且4第一移動相具有約100體積 %至約50體積❶/。之最終量。 :长項1之方法’其中該溶離劑為至少兩種溶劑之等 度系統，該等溶劑係以不隨時間變化之固定量存在。 如請求項15之方法，jl中蓉声会处目士 八寺又系、、先具有兩個移動相且該 第一移動相為C5_C10烷且該第二移動相為C3醇。 月长項16之方法，其中該第_移動相為正己燒及/或庚 烷，且該第二移動相為異丙醇。 如請求項16之方法，其中該第-移動相以約75體積％至 約95體積％之量存在且該第二移動相以約5體積％至約25 體積％之量存在。 如請求項16之方法，1中兮笛 ^ 八T 4第一移動相以約85體積❶/〇之 量存在且該第二移動相以約15體積％之量存在。 115199.doc 200804408 2〇·如請求項丨之方法，其進一步包含藉由將氟維司群亞颯a 或氟維司群亞砜B溶解於有機溶劑中以形成混合物且使 氟維司群亞颯A或氟維司群亞颯b自該混合物中沉澱，以 使氟維司群亞砜A或氟維司群亞砜B自該純化溶離份中結 晶。 21·如請求項20之方法，其中該有機溶劑為乙酸乙酯或甲 苯。 22·如請求項20之方法，其中使該混合物經加熱至回流，隨 後冷卻至約0°C至約25°C之溫度。 23. 如請求項22之方法，其中使該混合物冷卻至約4。〇之溫 度。 24. 如請求項1之方法’其中該氟維司群亞石風a或氟維司群亞 颯B由HPLC測定純度為99.5%。 115199.doc
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005099855A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Waters Investments Limited Compositions and methods for separating enantiomers
CN103221052A (zh) 2010-09-16 2013-07-24 施摩达生物技术有限公司 氟维司群组合物及使用方法
CN103965280B (zh) * 2014-05-21 2016-04-20 天津孚音生物科技发展有限公司 一种氟维司群中间体的制备方法
US10705060B2 (en) * 2015-02-27 2020-07-07 Waters Technologies Corporation Spatial temperature gradients in liquid chromatography
CN106146599A (zh) * 2015-04-07 2016-11-23 江苏希迪制药有限公司 一种回收因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的方法
CN108610392B (zh) * 2016-12-12 2022-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 氟维司群正相色谱纯化方法
CN111548434B (zh) * 2020-05-12 2022-03-22 杭州泽邦科技有限公司 一种伽马环糊精的分离纯化方法
CN114527205A (zh) * 2022-01-21 2022-05-24 石家庄四药有限公司 2-叔丁氧羰基氨基-n-苄基-3-甲氧基丙酰胺异构体的检测方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
DE59604498D1 (de) * 1995-06-14 2000-03-30 Schering Ag Vitamin d-derivate mit substituenten an c-25, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und die verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CA2328946C (en) * 1998-04-17 2008-02-12 Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Agriculture And Agri-Food Canada Process for recovery and purification of saponins and sapogenins from quinoa (chenopodium quinoa)
EP1241166A4 (en) * 1999-12-13 2003-04-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 3-MEHTYL CHROMAN AND THIOCHROME DERIVATIVES
WO2001042235A1 (fr) * 1999-12-13 2001-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives de 3-ethyl-, 3-propyl-, ou 3-butyl-chromane et -thiochromane
GB0116620D0 (en) * 2001-07-07 2001-08-29 Astrazeneca Ab Formulation
ITRM20020402A1 (it) * 2002-07-29 2004-01-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine.
DE10318896A1 (de) * 2003-04-22 2004-11-25 Schering Ag 8beta-Vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene

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