JP2006525243A - 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨/骨症状の治療 - Google Patents
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Description
この発明は、軟骨および/または骨症状の治療および/または予防での使用の化合物と医薬組成物、およびこのような症状の治療方法に関する。この化合物は、室温で約1g/Lから約100g/Lの水溶性を有するストロンチウムの塩類、ことにストロンチウムのアミノ酸塩類とストロンチウムのジカルボン酸塩類である。新しい水溶性ストロンチウム塩類の例は、アスパラギン酸ストロンチウムとα−ケトグルタール酸ストロンチウムである。
この発明は、また、グルタミン酸のストロンチウム塩の改良製法に関する。
骨粗鬆症は、ヒトにおける代謝性骨疾患の最もよくある形態である。この症状は、全世界の非常に多数の人々を襲う症状で、高年令の人々の数が殆どの国々で次の10年間で劇的に上昇するので、骨粗鬆症の罹患率と影響も増加するであろう。この疾患は、病理学的に、骨塊量と骨の構造的品質の絶対的減少と、臨床的には骨折し易さの増大で特徴付けられる。事実、骨粗鬆症は、後期中年と老人の婦人で、骨格の骨折について最も有意な根本的な原因である。
各種のストロンチウム化合物が、正常細胞の生理学に要求されるものより高いレベルで存在するとき骨粗鬆症での骨損失を調節することが以前の研究で示されている。その効果は、前骨芽細胞分化と移動へのストロンチウムの刺激効果と、ストロンチウムによる破骨細胞の直接またはマトリックス媒介阻害によるものと思われる(Reginster, JY, Curr pharm Des 2002:8(21):1907〜16)。換言すると、ストロンチウムは、抗吸収と同化剤として共に作用する。ストロンチウムの各種塩類が従来技術で知られ、例えば、EP-B0415850に記載のストロンチウムラネレート(2-[N,N-ジ(カルボキシメチル)アミノ]-3-シアノ-4-カルボキシメチルチオフェン-5-カルボン酸のジストロンチウム塩)がある。ラネル酸から誘導されたストロンチウム化合物のラネレート部分は、軟骨または骨症状に対し何らの治療効果を本質的に有するとはみられない。他の公知のストロンチウム塩類には、例えば、ストロンチウムタルタレート、ストロンチウムホスフェート、ストロンチウムカルボネート、ストロンチウムナイトレート、ストロンチウムサルフェートとストロンチウムクロリドがある。
i)ストロンチウムのバイオアベイラビリティーの改善
ii)ストロンチウムの吸収の改善
iii)副作用の減少
iv)特異疾患段階の予防および/または治療を仕立てるためストロンチウムの柔軟な投与量調節
v)一日投与量の減量の可能性
vi)患者が治療効果を達するのに使用しなければならない異なる医薬組成物の数の減少の可能性
の1以上を得ることができる予防および治療価値を有することを見出した。
この発明による使用のストロンチウム塩は、室温例えば20〜25℃の温度で測定して、例えば少なくとも5g/L、少なくとも10g/L、少なくとも20g/L、少なくとも30g/L、少なくとも40g/L、少なくとも50g/L、少なくとも60g/L、少なくとも70g/L、少なくとも80g/L、少なくとも90g/Lまたは約100g/Lのような少なくとも1g/Lの水溶解性を有する水溶性である。
カルボン酸アニオンの有機ストロンチウム塩は、いくつかの異なる経路で合成できる。このような有機ストロンチウム塩の製造の常法は、有機酸と水酸化ストロンチウムの水性溶液中の反応を利用することである。例えばフマル酸と水酸化ストロンチウム塩との中和反応は、次式による。
Sr2+(aq)+2OH-(aq)+HOOCCHCHCOOH(aq)→Sr(OOCCHCHCOO)(aq)+2H2O(l)
Sr2+(aq)+2Cl-(aq)+2Na+(aq)+C4H2O4 2-(aq)→Sr(OOCCHCHCOO)(aq)+Cl-(aq)+Na+(aq)
骨疾患の治療および/または予防に関連の有機ストロンチウム塩のこれら合成手順の例をここでの実施例で提供する。
さらにこの発明は医薬で使用のストロンチウム塩に関する。上で挙げたように、ストロンチウム(および時に、例えばα−ケトグルタレートまたはアミノ酸のようなカウンターイオン)は、軟骨および/または骨症状および/または他の症状に効果を有すると考えられ、かくして、塩は、上記したものを含む軟骨および/または骨の症状の治療および/または予防用の医薬組成物の製造に使用できる。塩は、エネルギーレベルの維持または増加、筋肉組織の構築(building up)または増強と体重増加のための医薬組成物の製造へも使用できる。さらにその医薬組成物は、1以上の生理学的に受容な賦形剤を含んでもよい。
この発明による医薬組成物中のストロンチウム(および適切であれば、例えばα−ケトグルタレートまたはアミノ酸)の量は、組成物にストロンチウム含有化合物の形でのストロンチウムの付加量(および/または、適切であればα−ケトグルタレートまたはアミノ酸の付加)を添加して調節できる。ストロンチウム含有化合物は、上記の塩から選択できる。
患者は、例えばヒト、または家畜、例えばネコ、イヌ、馬、牛または羊のような哺乳動物であることができる。
さらに、この発明は、投与が1日当たり、1回以上、例えば毎日1〜5回行うことができる方法に関する。
この発明は、投与が1週間当たり1回以上、例えば1週間に1〜3回を行うことができる方法にも関する。
かくして、この発明によるストロンチウム含有化合物とともに、ある量のビタミンDの投与は、ストロンチウムの摂取に有利な効果を有するであろう。
従って、この発明は、1日投与量のビタミンDを投与することをさらに含む発明の方法に関する。
より詳細には、ビタミンD3の1日投与量は、約5μg〜約30μg、例えば約10μg〜約20μgでありうる。
より詳しくは、D2の一日投与量は、約5μg〜約125μg、例えば約10μg〜約20μgである。
他の方法として、ストロンチウム成分、もし適切ならばアルファケトグルタレートまたはアミノ酸成分、および/またはビタミンDの投与は逐次的に行うことができる。
かくして、カルシウムは体内の多くの過程に重要な関与物質であり、かつカルシウムの投与は、上記の疾患と症状の多くに治療および/または予防効果を有しうる。
従って、この発明は、さらにカルシウムの1日投与量を投与することを含む上記の方法に関する。
この発明によるなお他の方法では、ストロンチウム成分は約0.3g〜約1gの1日投与量に相当する用量で投与され、アルファ−ケトグルタレートまたはアミノ酸成分は、約2g〜約7gの1日投与量に相当する用量で投与され、カルシウムの用量は、約0.5〜約1gの1日投与量に相当する。
ストロンチウム塩、適切ならばアルファ−ケトグルタレートまたはアミノ酸成分、およびカルシウムの投与が同時に、単回投与型か上記のような同時投与用の別々の投与型の何れかで行うことができる。
ストロンチウムが、カルシウム感応レセプター(CaR)の完全な拮抗剤であることが研究で示されている。CaRの骨細胞の調節における役割は十分に研究されていないが、ストロンチウムとカルシウムは、同じレセプターを介して代謝に効果を奏しうる。
従って、ストロンチウム含有成分とカルシウムとを同時に投与しないことが有利かも知れない。
他の観点で、カルシウムとビタミンDは朝に同時に投与でき、ストロンチウム塩とビタミンDは夕方に同時に投与できる。
従って、この発明によるさらなる方法では、副甲状腺ホルモンもしくはそのフラグメントまたは類似体、または副甲状腺ホルモン関連ペプチドもしくはそのフラグメントあるいは類似体をストロンチウム塩の投与と同じ処置の一部として投与する。次に、用語「PTH」は副甲状腺ホルモン、そのフラグメント、類似体および機能性類似体ならびに副甲状腺関連ホルモン、そのフラグメント、類似体と機能性類似体を含む。PTHは、ストロンチウムと適当であればアルファ−ケトグルタレートと組合せてまたは逐次投与で使用できる。
ストロンチウム含有化合物が、1以上のSERMと組合せて与えられるこの発明の組合せ治療において、SERMは、所定のSERMの臨床研究で前もって決定された量で使用すべきである。
次に、この発明による個々の塩についてより詳細な記述をする。ことにストロンチウムアルファ−ケトグルタレートとストロンチウムのアミノ酸塩に関して、これらの塩は2つの活性成分、すなわち、ストロンチウム部分とアルファ−ケトグルタレートまたはアミノ酸部分を有する。従って、この発明のこれらの観点は、例えば個々の成分の1つの別々の用量に加えて、個々の用量調節を含む。しかし、ストロンチウムに関する全ての詳細を、この発明による全ての他のストロンチウム塩に適用する。
骨は、主にコラーゲンタイプIからなる有機マトリックスと燐酸カルシウムと炭酸カルシウムからなる無機相とからなる。コラーゲンタイプIのアミノ酸配列は、各第3残基毎にグリシンであり顕著に規則的である。またプロリンが、殆どの他の蛋白よりコラーゲン中により大きな程度で存在する。その上、配列グリシン-プロリン-4-ヒドロキシプロリンが多く繰り返す。アルファ−ケトグルタレート(AKG)が、骨粗鬆症と他の骨症状の治療用の骨ミネラル密度増加および骨強度増大剤であると推定される。これは、アルファ−ケトグルタレートが、プロリンすなわちコラーゲンの重要成分に変化しうるグルタメートの前駆体であるからである。またアルファ−ケトグルタレートは、プロリンの4-ヒドロキシプロリンへの変換に関与する。コラーゲン中のプロリン残基はプロリルヒドロキシラーゼによりC-4でヒドロキシ化され4-ヒドロキシプロリンを生成する。この過程でアルファ−ケトグルタレート、分子状酸素とアスコルベートが必要とされる。
vii)ストロンチウムおよび/またはα-ケトグルタレートのバイオアベイラビリティーの改善
viii)ストロンチウムおよび/またはα-ケトグルタレートの吸収の改善
ix)副作用の減少
x)特異疾患段階の予防および/または治療を仕立てるためストロンチウムおよび/またはα-ケトグルタレートの柔軟な投与量調節
xi)ストロンチウムおよび/またはα-ケトグルタレートの付加的およびおそらく相乗的な効果
xii)一日投与量の減量の可能性
xiii)患者が治療効果を達するのに使用しなければならない異なる医薬組成物の数の減少の可能性
の1以上を得ることができる予防および治療価値を有することを見出した。
有機または無機酸の上記ストロンチウム塩とアルファ−ケトグルタール酸の塩が上記した組成物にあることができる。塩は、水和物、無水物、溶媒和物、多形物、非晶形、結晶物、微結晶物またはポリマー形であってもよい。この発明の1つの具体例で、ストロンチウムの非放射性同位元素のみが使用される。
この発明で使用の塩の具体的な例は、ナトリウムアルファ−ケトグルタレート、カリウムアルファ−ケトグルタレート、リチウムアルファ−ケトグルタレート、マグネシウムアルファ−ケトグルタレート、カルシウムアルファ−ケトグルタレートとそれらの混合物である。
-OOC-CH2-CH2-C(=O)-COO- Sr2+ (I)
を有し、水和物、無水物、溶媒和物、多形物、非晶形、結晶形、微結晶形またはポリマー形であってもよい新規なアルファ−ケトグルタール酸のストロンチウム塩を見出した。
この発明による他の方法で、ストロンチウム成分とアルファ−ケトグルタレート成分の投与は逐次的に行ってもよい。
キットでの使用のストロンチウム含有化合物とアルファ−ケトグルタレート含有化合物は上記の化合物から選択できる。
上記のように、アルファ−ケトグルタレートは、グルタミン、アルギニンとプロリン(これらはコラーゲンの重要な成分)の前駆体であるアミノ酸のグルタメートに変換できる。かくしてアミノ酸のグルタメートは、軟骨および/または骨症状の治療に重要な剤と考えられ、ストロンチウムとグルタメートをストロンチウムグルタメート塩の形で共に投与することは、ストロンチウムとアルファ−ケトグルタレートについて上記した1以上の有益な効果を得ることができる予防および/または治療価値を有すると思われる。加えて、グルタメートは、吸収性破骨細胞に存在する特異的なグルタメートレセプターに直接作用し、かつこのように、これらの細胞の代謝活性と骨吸収作用に作用する。
(-OOC-C(NH3 +)H-CH2-CH2-COO-)2 Sr2+ (II)
のストロンチウムグルタメート塩の医薬としての使用ならびに、ストロンチウムグルタメートの製法に関する。実施例4〜7に開示のように、この発明は、100℃を超える温度での合成を含むこの発明のストロンチウム塩の特定の製法にも関する。
ストロンチウム塩を作る有機酸と無機酸は、上記の群の何れかから選択できる。
塩は、アルカリ金属塩、アルカリ金属の混合塩、アルカリ土類金属の塩またはこれらの混合物であってもよい。
この発明による方法で、ストロンチウム成分とグルタメート成分は、単一の混合処方で、または同時に別々の共投与処方で投与できる。ストロンチウムとグルタメートは、ストロンチウムグルタメートの形で、任意に、ストロンチウム含有化合物および/またはグルタメート含有化合物の付加量とであってもよい。付加成分は、同じ処方にストロンチウムグルタメートに添加でき、また、同時または逐次投与を意図した別々の処方であってもよい。
上記のように、1以上の活性物質を、この発明による医薬組成物に加えることができるか、またはストロンチウムとグルタメートの投与と同じ処置の一部分として投与できる。
アスパルテートは、グルタメートに構造上関連したアミノ酸で、ストロンチウムとのコンプレックスで医薬的に関連の塩を形成できる。グリシンを除く全てのアミノ酸のようにアスパルテートはL-型で存在し、これは、全ての生物系で使用される生理学的に関連の形でかつD-アスパルテートとされる‘鏡像’エナンチオマーである。D-アスパルテートは、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)レセプターへの結合を介して、骨および/または軟骨の代謝に直接的または間接的に影響でき、これは代謝的に活性な破骨細胞に見出されかつ関節軟骨の軟骨細胞にも存在できる。
(-OOC-C(NH3 +)H-CH2-COO-)2 Sr2+ (III)
のストロンチウムアスパルテート塩(DまたはL-型、またはそれらの混合物で)に関し、ならびにストロンチウムアスパルテートの製法に関する。
この発明は、さらに、ストロンチウムアスパルテートの、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/または骨疾患および/または症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防用;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善用、エネルギーレベルの維持または増大用、筋肉組織の構築または増強用、および体重増加用の医薬組成物の製造への使用に関する。
この医薬組成物は、さらに、1以上の生理学的に受容な賦形剤を含有できる。
この発明による医薬組成物は、通常、1以上の生理学的に受容な賦形剤、すなわち治療上不活性な物質または担体と共に、特定の化合物を含む。
担体は、所望の投与形態と投与ルートにより広い多様な形態を取りうる。
医学的に受容な賦形剤は、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、滑剤、溶剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、エンハンサー、フレーバー、着色剤、pH調節剤、遅延剤、湿潤剤、界面活性剤、保存剤、抗酸化剤などである。詳細は、例えばRemington's Pharmaceutical ScienceまたはPharmaceutical Excipient Handbookのような医薬ハンドブックに見出しうる。
固形組成物は、例えば通常の錠剤、発泡錠剤、被覆錠剤、溶融錠剤または舌下錠のような錠剤、ペレット剤、散剤、顆粒、粒状剤、微粒子状物質、固形分散液または固形溶液の形態でもよい。
組成物の半固形状は、ペースト、ゲルまたはハイドロゲルであることができる。
組成物の液状形状は、溶液、ナノエマルジョンを含むエマルジョン、懸濁液、分散液、リポソーム組成物、噴霧剤、混合物、シロップまたはエリキシルである。
医薬組成物は、医薬製剤の当業者に周知の方法の何れかで製造できる。
上記のように、この発明による組成物またはキットの使用は外傷性または非外傷性骨折後に骨折の治癒の改善を導き、ここで、骨折は、例えば次の外傷性または非外傷性骨折の1つである。すなわち、コリーズ骨折またはスミス骨折のような遠位とう骨の骨折、例えば近位大腿骨のような大腿骨の骨折、例えば頸部骨折、転節骨折または転子下骨折。
図1は、1989年Schmidbaurらによる開示の結晶形のストロンチウムL-グルタメート(6*H2O)の分子構造である。結晶は、楕円体で描いた原子で示される(オークリッジサーマルエリプソイドプロット(ORTER)プログラムに従う50%確率レベルで規定)。3つの付加の対称的に関連したアミノ酸とSr2との複合化は、共有するカルボキシ酸素原子O1、O2とO3/O4でのみ示される。
図3は、1990年Schmidbaurらによる開示の結晶形のストロンチウムL-アスパルテート(3*H2O)の分子構造である。結晶は、任意半径で描いた原子で示される。Sr2+と4つの付加の対称的に関連したアミノ酸との複合化は、共有結合のカルボキシ酸素原子O3'/O3''とO4''/O4'''でのみ示される。2つの水分子の酸素原子への複合化は、O6とO7としてみることができる。
図5は、実施例7に記載の方法で作ったストロンチウムグルタメート6水和物結晶のX線回折図である。
図7は、表9に要約したストロンチウムグルタメート合成の最適化実験の結果である。ストロンチウムグルタメート合成の収率への影響が、4つのパラメータを変化させて研究された(100%を超える収率は不完全な乾燥を示す)。
図9は、重畳したエラー棒を用いた理論(実線)の実験データ(ダイヤ形)に対するモデル化である。理論はデータに非常に適合し、曲線下の面積(AUC)はモデルで計算される。ストロンチウム含量は、60分後に常にピークになるが、代謝速度で定義された第2ピークは塩の間で変化する。この実施例で、Sr−α−ケトグルタレートは速やかに代謝され、一方Sr−グルタメートは血清中に長く残る。
さらに発明を実施例で例証するが、発明を何れかに限定する意図ではない。
実施例1 溶解した塩化ストロンチウムと溶解した適当なカルボン酸アニオンのナトリウム塩とからの沈殿によるストロンチウムの結晶性塩の製造のための一般方法。
100ml容量のガラス製ビーカー中で、5gのカルボン酸のナトリウム塩を、少容量の水に、30〜50℃より高くない温度に僅かに加熱して溶解した。最終容量は、25〜50mlであった。他のビーカー中で、10gのSrCl2(シグマ−アルドリッチ43,966-5、SrCl26水和物)を100mlの水で溶解した。後者の溶液を、溶解したナトリウム塩の第1溶液にゆっくり傾斜した。最初のくもりが観察されるまで、移注を続け、全容量が50〜100mlになった。溶液を有機ストロンチウム塩の結晶化沈殿の有意な量が現れるまで、数日間室温(22〜24℃)で放置した。
NaOOCCHCHCOONa(s)+H2O(l)→-OOCCHCHCOOH(aq)+2Na+(aq)+OH-(aq) (a)
-OOCCHCHCOOH(aq)+Sr2+(aq)→Sr(OOCCHCHCOO)(aq)+H+(aq) (b)
ストロンチウムのラクテートとL-グルタメート塩は、過剰の塩化ストロンチウムを有する溶液から沈殿し、ラクテートの大きな結晶が溶媒をゆっくり蒸発させて得られた。
カルボン酸を水酸化ストロンチウムで中和して結晶性塩を製造する一般方法
適当な有機酸の少量(0.75〜3g、下の表参照)を、30℃〜50℃の温度に加熱して水に溶解した。次いで水酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(OH)2*8H2O、分子量265.71、CAS番号1311-10-0、約10g/L)を徐々に添加した。次いで磁気撹拌棒を加え、懸濁液の撹拌と緩和な加熱(すなわち、30〜50℃)を始めた。しばらくして、溶液は澄明化し、全ての固形物が溶解する。加熱を維持し、加熱の3時間後に、溶液をブフナーロートで温時濾過する。ごく少量の不純物が濾紙に残った。
*)回収率は、Sr(OH)2*8H2Oのストロンチウム含量の%で算出。
1)フマル酸は水に不溶性で、エタノールを完全な溶解が達せられるまで懸濁液に加える。合成は、この材料で継続する。
2)ストロンチウム-AKG塩は、僅かに茶色かかった外観と溶融温度%を有する。
3)水酸化ストロンチウムとL-アスコルベートの指示量に加えて、水に溶解させたSrCl2*6H2Oの追加量4.087gを反応混合物に加える。
有機ストロンチウム塩の溶解性の測定
ストロンチウム塩の合成
大多数のストロンチウム塩は、実施例Aに記載の一般合成法に従い、有機酸のナトリウム塩と塩化ストロンチウムを反応させて得ることができた。しかし、溶解性検討のためストロンチウムシトレート、ストロンチウムタルタレート、ストロンチウムスクシネートとストロンチウムα−ケトグルタレートは、実施例2に記載のようにカルボン酸の遊離酸型と水酸化ストロンチウムから合成して得た。ストロンチウムグルタメートは、実施例4に記載のように、ストロンチウムグルタメートの純粋で均質な6水和物を得る合成のため、100℃の加熱温度と、塩化ストロンチウムとL-グルタミン酸を使用して得た。実施例4に記載のように、この方法で得られたストロンチウムグルタメートは、以前に記載の結晶性ストロンチウムL-グルタメートの型と区別される。溶解性の詳細な検討は、表7に挙げたストロンチウム塩で行った。
2つの方法を溶液中のストロンチウムの定量に使用した。すなわちフレーム原子吸光分光分析法(F-AAS)とより鋭敏な高周波誘導プラズママス分光分析法(ICP-MS)である。大抵の研究にはF-AASが十分な感度を有した。
易溶解性のストロンチウム塩のいくつかは、F-AASによる分析の前にさらに希釈した。測定は、バックグラウンドシグナルの補正用に水素ランプを備えたパーキンエルマー2100を用いて行った。ストロンチウムは0.2nmのスリットで測定され、波長は58のエネルギーと8mAの電流で操作する460.8nmであった。
表2に挙げた大部分の有機ストロンチウム塩に対し、20〜40℃の間隔における温度変化は溶解性に殆ど影響がなかった(表3)。しかし、ストロンチウムL-グルタメートには、溶解性について温度の有意な影響が20℃〜40℃の間の範囲で観察された。この塩の溶解性は殆どの他の塩と対照的に、研究した間隔で3倍以上増加した。生理学的条件(37℃)下の溶解性は、物質の医薬用途に関連があり、よってストロンチウムグルタメート溶解性がより高い温度で驚くほど増加することは、大きな潜在的治療との掛り合いを有しうる。
室温と40℃での有機ストロンチウム塩の水溶性を表8に示す。L-アスパルテートとラクテートのストロンチウム塩は、使用した実験法で溶解性の正確な測定を妨げる50g/lを越える溶解性を有する。この結果は、シトレート、フマレートとタルタレートが実施例1と2に記載の製法で合成したとき直ちに沈殿した合成実験中の観察に相当する。これは、22℃と40℃の両方での他の有機ストロンチウム塩と比較して、これらの塩のより低い溶解性で明白なように、これらのストロンチウム塩の乏しい溶解性を示すものである。
*)モノカルボン酸
**)ジカルボン酸
***)トリカルボン酸
****)クアトロ(Quattro)カルボン酸
100℃での合成によるストロンチウムグルタメート6水和物の製造
最初に、グルタミン酸の懸濁液(白色)を250mlのビーカー中で、100mlのミリポア水を14.703g(0.1モル)の固形L-グルタミン酸(シグマアルドリッチ、C5N9NO4、分子量187.14g/モル、CAS番号142-47-2、ロット番号426560/1、ファイリングコード4300336)に加えて作る。この懸濁液に、26.66g(0.1モル)の固形SrCl2(SrCl2 6水和物、シグマアルドリッチ43,966-5、分子量266.6)を加えた。次に、磁気撹拌棒を加え、撹拌と加熱を懸濁液の沸点まで行う。最終懸濁液も白色で、撹拌は撹拌装置の中程度の回転速度を維持して行う。炭酸ガスが溶液に入るのを防ぐため、ビーカーをカバーグラスで覆った。
100℃で合成によるストロンチウムアスパルテート・3水和物の製造
始めに、アスパラギン酸の懸濁液(白色)を、250mlのビーカー中13.311g(0.1モル)の固形L-アスパラギン酸(フルカ、C5H9NO4、分子量133.11g/モル、CAS番号56-84-8、ロット番号432866/1、ファイリングコード52603495)に100mlのミリポア水を加えて作る。この懸濁液に、26.571g(0.1モル)の固形水酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(OH)2*8H2O、分子量265.71、CAS番号1311-10-0)を添加した。次いで磁気撹拌棒を加え、撹拌と加熱を懸濁液の沸騰点まで行った。また最終懸濁液は白色に着色し、撹拌は、撹拌装置の中程度の回転速度を維持して持続した。炭酸ガスが溶液に入るのを防ぐため、ビーカーをカバーガラスで覆った。
100℃での合成によるストロンチウムマロネート1水和物の製造
始めに、マロン酸の懸濁液(白色)を、250mlのビーカー中、100mlのミリポア水を10.406g(0.1モル)の固形マロン酸(フルカ、分子量104.06g/モル、CAS番号141-82-2、ロット番号、449503/1、ファイリングコード44903076)に添加して作った。この溶液に、26.571g (0.1モル)の固形水酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(OH)2*8H2O、分子量265.71、CAS番号1311-10-0)を加えた。次いで、磁気撹拌棒を加え、撹拌と加熱を懸濁液の沸騰点まで行った。最終懸濁液も白色に着色し、撹拌を撹拌装置の中程度の回転速度を維持して継続した。炭酸ガスの液への侵入を防止するため、ビーカーをカバーガラスで覆った。
合成のさらなる改良には、水と全ての水性溶液を窒素またはアルゴンで脱気することが含まれ、炭酸ストロンチウムの不純物の生成となりうる炭酸ガスとの接触を防ぐ。当業者は、不活性ガス雰囲気中で進行する手法を容易に採用できるであろう。
100℃を超える温度を用いるジカルボン酸の水溶性ストロンチウム塩の製法
前に開発し、実施例2〜6に記載した方法に従い、有機ジカルボン酸のストロンチウム塩かつ特にアミノ酸のストロンチウム塩の合成は、低収率と所望の反応生成物を不純物から分離することが困難なため大規模(すなわち1kgを超える)で作ることが困難である。炭酸のストロンチウム塩が、反応を通常の値の炭酸ガスを含有する大気中で行うと不純物を形成するので特別の関心がある。
溶液の製造:グルタミン酸の懸濁液(白色に着色)を250mlのビーカー中で100mlのミリポア水を14.703g(0.1モル)の固形L-グルタミン酸(シグマアルドリッチ、C5N9NO4、分子量187.14g/モル、CAS番号142-47-2、ロット番号426560/1、ファイリングコード43003336)に加えて作った。この懸濁液に固形の水酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(OH)2*8H2O、分子量268.71、CAS番号1311-10-0)の22.257g、26.571gまたは31.885g(0.08モル、0.1モルまたは0.12モル)を添加した。
塩の製造後に、9つの最適化実験を表9の設定に従って行った。
1.酸の計算量を秤量し、ブルーキャップのオートクレーブのびんに移し、ミリポア水(Millipore water)を添加した。びんを封止し、微細に粒状化した懸濁液を得るため振盪した。
2.水酸化ストロンチウム8水和物の計算量を秤量し、(1)の酸溶液に添加し、びんを全ての粗い材料の塊が微粒粉末になるまで激しく震盪した。
3.びんをオートクレーブに入れ、温度を設定した。オートクレーブ中ではさらなる撹拌は行わなかった。
4.T=100℃でオートクレーブのバルブを閉じ、計時を開始した。
5.オートクレーブ中、実際の温度と圧力をモニターした。
6.オートクレーブ時間の終わりに、安全に注意して、できるだけ蒸気を排出した。
7.ほぼ110℃で、オートクレーブを開き、溶液を回収した。再び、びんを高程度の混合が得られるよう震盪した。
8.溶液をオートクレーブ後にブフナーロートで直ちに温時濾過し、濾紙上にごく少量の炭酸塩が残った。溶液を室温に冷却中に生成物は沈殿した。
9.沈殿後に、生成物を濾過し、オーブン中110℃で1/2時間乾燥した。次いで、デシケーター中シリカゲルオレンジ上乾燥した。最後に、生成物を乳鉢中微粉末に粉砕した。
10.生成物は、粉砕後に秤量し、全収率を計算した。
ストロンチウムL-グルタメート以外の他のストロンチウム塩に開示の高温合成の応用性を確認するために、ストロンチウムマロネートを作った。ストロンチウムL-グルタメートの製造で見出した反応条件が基本的に使用された。
マロン酸の懸濁液(白色)を、250mlのビーカー中、ミリポア水の100mlを10.41g(0.1モル)の固形マロン酸(フルカ63295、分子量104.1)に加えて作る。この懸濁液に、固形水酸化ストロンチウム(シグマアルドリッチ、Sr(OH)2*8H2O、分子量265.71、CAS番号、1311-10-0)の22.257g、26.571gまたは31.885g(0.08モル、0.1モルまたは0.12モル)を加えた。上記の反応手法に従い、温度はマロン酸の分解を避けるため130℃未満に保ち、一方、反応時間は15分に維持した。
0.2gのサンプルを、ミリポア水中で作った0.1M HNO3の100mlに溶解した。この溶液はさらに1%KClの溶液で500倍に希釈し、ストロンチウムの含量は、FAASで測定した。測定はバックグランドシグナルを補正のため水素ランプを備えたパーキンエルマー2100を用いて行った。ストロンチウムは0.2nmのスリットで測定し、波長は58エネルギー8mAの電流で操作する460.8nmであった。
純度の第2のチェックは、フーバーG670回折メーターを使用し、粉末X線結晶構造解析で行った。ストロンチウムグルタメートの特徴的回折図は図5に示される。この発明で開示の高温合成法によって得られたストロンチウムマロネートのX線回折図は、図6に示される。図5と図6の両方でみられる最大強度のピークの低アングル側の二重ピークは、装置の人為現象である。
表9でいくつかの合成条件は、反応生成物のストロンチウムのモル%から明らかなように、比較的低い収率と低純度のストロンチウムグルタメートとなったことが観察される。実験番号8の生成物は、比較的低い収率で、X線分析でも確認してストロンチウムの予期値25.7%を含有しなかった。このアウトライアーにかかわらず、一般に最適化実験の結果は、予期生成物に近い。不完全な反応は、低すぎるストロンチウム含量の生成物を与え、一方、合成中の炭酸ストロンチウムの生成が、高すぎる値のストロンチウム含量を与える。実験1と5に使用した条件は、予期値と最もよく一致するストロンチウム含量を与えた。また、注目すべきは、実験番号6の生成物は低収率ではあるが、予期値に相当するストロンチウムの量を含有したことも明白でもあった。
さらなる合成の改良は、炭酸ストロンチウムの生成を少なくすべく全ての溶液に窒素ガスまたはアルゴンガスの何れかで脱気することと同様に不活性雰囲気を合成環境に導入することである。
最適化実験は、温度を100℃より高い値に上げかつオートクレーブ中短時間(15分)を使用してストロンチウムグルタメートを高収率で合成できることを示している。また、20%過剰の水酸化ストロンチウムが合成されたストロンチウム塩の純度に妥協することなく全収率も改良する。シリカゲルオレンジよりもより強い乾燥を、完全な乾燥品を得るために乾燥法に適用すべきである。より強い乾燥剤の例は、濃硫酸または酸化カルシウムであるが、通常の凍結乾燥または他の機械的処理もこの方法に適用しうる。
ジカルボン酸系ストロンチウム塩の薬物動態性質
この実験の目的は、ジカルボン酸系ストロンチウム塩のバイオアベイラビリティーを塩化ストロンチウムとストロンチウムラネレートと比較して評価することであった。バイオアベイラビリティーは、24時間期間の一定の間隔で血清ストロンチウム濃度を測定しAUCを算出することで評価した。HanTac:WH(GALAS)種の雌のSPFウイスターラット(デンマーク、Ejby, DK-4623Lille Skensved, Taconic M&B A/Sから)で行った。馴化期間の開始時に、ラットはほぼ200〜250g体重でほぼ9週令であった。動物は、21℃±3℃の温度で相対湿度55%+15%で濾過空気かつ1時間当たり10回の空気交換する換気系を備えた室に入れた。室は12時間採光と12時間暗所のサイクルで照明した。ラットには、完全ペレット化げっ歯用食餌“Altromin1314”(Chr. Petersen A/S, デンマーク、DK-4100 Ringsted)で餌育した。ラットは、微生物生育を防ぐため塩酸でpH2.5に酸性化した家庭用品質の飲料水を入れたびんに自由接近とした。
処置日(第1日)に、血液サンプルを全動物から採取した。血液サンプルは、1群当たり3匹から、次の時点:処置前、処置後30分、1、1.5、2、4、8と24時間に採取し、各群から3匹は、0、1.5と6時間で、他の3匹は0.5、2と8時間で、群の残りの3匹は1.4と24時間で採取した。
ほぼ0.5〜0.6mlの血液を、各時間で眼窩静脈叢から血清用のプレーンチューブに採取した。血液は、30〜60分間と遠心分離(10分、1270G、+20℃)まで室温に保った。血清はヌンクの凍結チューブ(デンマーク、Nunc)に移し、−18℃で凍結し、次いでグラファイト炉原子吸収分光分析(GF-AAS)でストロンチウム含量の分析に付した。
濃HClを血清サンプルに加え、0.2%HClの最終濃度とした。次いでサンプルを、バックグランドシグナル補正用の水素ランプを備えたパーキンエルマー2100を用いる分析に付した。ストロンチウムは、0.2nmのスリットで測定し、波長は58のエネルギーで8mAの電流で操作する460.8nmであった。
図8に、ストロンチウム塩で処置した6つの群で測定した血清濃度が化合物の投与後の時間の関数としてプロットされている。ストロンチウム塩の投与が、血清ストロンチウム濃度の速くて非常に有意な増加となることが明らかである。異なる塩の薬物動態性質と比較すると比較的に悪い溶解性のストロンチウムラネレート(実施例3参照)と同様に高い溶解性の塩化ストロンチウムが共に急速に吸収され、ほぼ2時間後に最大血清濃度に達することが明らかである。
1.式I
-OOC-CH2-CH2-C(=O)-COO- Sr2+ (I)
のアルファ−ケトグルタール酸のストロンチウム塩。
2.水和物、無水物、溶媒和物、多形、無晶形、結晶形、微結晶形またはポリマー形である項目1による塩。
3.医薬として使用の項目1または2による塩。
6.1以上の生理学的に受容な賦形剤とともに、項目1〜3の何れかの塩のある量とを含む医薬組成物。
7.ストロンチウム含有化合物の付加量をさらに含む項目6による医薬組成物。
8.1以上の生理学的に受容な賦形剤とともに、ストロンチウム化合物を含有する1以上の第1成分とアルファ−ケトグルタレート化合物を含有する1以上の第2成分の治療上および/または予防上に有効な量とを含む医薬組成物。
9.ストロンチウム含有化合物が、有機酸または無機酸のストロンチウム塩からなる群から選択される項目6〜8の何れかによる医薬組成物。
11.有機酸が、酢酸、C2H5COOH、C3H7COOH、C4H9COOH、(COOH)2、CH2(COOH)2、C2H4(COOH)2、C3H6(COOH)2、C4H8(COOH)2、C5H10(COOH)2、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、アスコルビン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、炭酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳酸、グルコン酸、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、D-アスパラギン酸、トリフルオロ酢酸とラネル酸(ranelic acid)からなる群から選択される項目9による医薬組成物。
12.酸が、ストロンチウムの非キレート剤である項目9〜11の何れかによる医薬組成物。
14.塩が水溶性である項目9〜13の何れかによる医薬組成物。
15.塩が、25℃の温度で測定して、少なくとも1g/l、例えば少なくとも5g/l、少なくとも10g/l、少なくとも20g/l、少なくとも30g/l、少なくとも40g/l、少なくとも50g/l、少なくとも60g/l、少なくとも70g/l、少なくとも80g/l、少なくとも90g/lまたは少なくとも100g/lの水溶性を有する項目14による医薬組成物。
18.塩が、臭化ストロンチウム、臭化ストロンチウム6水和物、ストロンチウムアセテート、ストロンチウムカーボネート、ストロンチウムグルコネート、ストロンチウムラクテート、ストロンチウムラネレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される項目9〜17の何れかによる医薬組成物。
19.アルファ−ケトグルタレート含有化合物の付加量をさらに含む項目6〜18の何れかによる医薬組成物。
21.塩が、ナトリウムアルファ−ケトグルタレート、カリウムアルファ−ケトグルタレート、リチウムアルファ−ケトグルタレート、マグネシウムアルファ−ケトグルタレート、カルシウムアルファ−ケトグルタレートとそれらの混合物である項目20による医薬組成物。
22.アルファ−ケトグルタレート含有化合物が、アミンあるいはアミノ酸の塩、アンモニウム塩またはそれらの混合物である項目19による医薬組成物。
24.アミノ酸が、アルギニン、オルニチン、リジンとヒスチジンから選択される項目22による医薬組成物。
26.1以上の活性物質が、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/また骨疾患および/また症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善、エネルギーレベルの維持または増大、筋肉組織の構築または増強、および体重増加に治療および/または予防効果を有する項目25による医薬組成物。
28.1以上の活性物質が、カルシウムアルファ−ケトグルタレート、カルシウム、カルシウム塩、例えばビタミンD3および/またはビタミンD3の機能性等価物のようなビタミンD、グルカゴン様ペプチド-2、グルカゴン様ペプチド-2放出組成物、ビスホスホネート、選択性エストロゲンレセプターモジュレーター、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、グルコサミンサルフェート、グルタミン酸および/またはその塩、アスパルテートおよび/またはその塩、プロリン、L-スレオネート、グルタミンとヒドロキシプロリンからなる群から選択される項目26または27による医薬組成物。
31.塩が、無水塩として計算し、1日当たり約0.2〜約15g、例えば1日当たり約0.4〜約13g、1日当たり約0.6〜約12g、1日当たり約0.7〜約11.5gに相当する用量で投与される項目30による方法。
32.ストロンチウム含有化合物の付加量を投与することをさらに含む項目29〜31の何れかによる方法。
33.アルファ−ケトグルタレート含有化合物の付加量を投与することをさらに含む項目29〜32の何れかによる方法。
36.ストロンチウムの1日投与量が、少なくとも約0.01g、例えば少なくとも約0.025g、少なくとも約0.050g、少なくとも約0.075g、少なくとも約0.1g、少なくとも約0.2g、少なくとも約0.3g、少なくとも約0.4gまたは少なくとも約0.5g、または約0.01g〜約2g、例えば約0.1g〜約2g、例えば約0.3g〜約2gあるいは約0.3g〜約1gである項目29〜35の何れかによる方法。
38.ストロンチウム成分とアルファ−ケトグルタレート成分が、項目6〜28の何れかによる医薬組成物の形で投与される項目29〜37の何れかによる方法。
40.投与が、1日当たり2〜5回行われる項目39による方法。
41.ストロンチウム成分とアルファ−ケトグルタレート成分の投与が、同時に行われる項目29〜40の何れかによる方法。
42.ストロンチウム成分とアルファ−ケトグルタレート成分の投与が、逐次的に行われる項目32〜40の何れかによる方法。
44.ビタミンDの1日投与量を投与することをさらに含む項目29〜43の何れかによる方法。
45.ビタミンDがビタミンD3である項目44による方法。
46.ビタミンD3の1日投与量が、約5μg〜約30μg、例えば約10μg〜約20μgである項目45による方法。
48.ストロンチウム成分、アルファ−ケトグルタレート成分およびビタミンDの投与が、同時に行われる項目44〜47の何れかによる方法。
49.ストロンチウム成分、アルファ−ケトグルタレート成分および/またはビタミンDの投与が、逐次的に行われる項目44〜48の何れかによる方法。
51.カルシウムの1日投与量が、約0.5g〜約2g、例えば約0.5g〜約1.5g、約0.5〜1gと約1g〜約1.5gである項目50による方法。
52.ストロンチウム成分とカルシウムの投与が、同時に行われる項目50または51による方法。
53.ストロンチウム成分とカルシウムの投与が、逐次的に行われる項目50または51による方法。
55.カルシウムが、ストロンチウム成分の投与前、少なくとも0.5時間、例えば少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、または少なくとも12時間で投与される項目50〜53の何れかによる方法。
59.ストロンチウム成分が、約0.3g〜約1gの1日投与量に相当する用量で投与され、アルファ−ケトグルタレート成分が約2g〜約7gの1日投与量に相当する用量で投与され、ビタミンD3が存在するときは約10μg〜約20μgの1日投与量で投与され、カルシウムの用量は約0.5〜約1gの1日投与量に相当する項目44〜58の何れかによる方法。
61.ストロンチウム成分、アルファ−ケトグルタレート成分、ビタミンDおよび/またはカルシウムが、逐次的に投与される項目44〜59の何れかによる方法。
65.さらなる活性物質が、副甲状腺ホルモンあるいは、そのフラグメントまたは類似体、または副甲状腺ホルモン関連ペプチドあるいはそのフラグメントまたは類似体である請求項64による方法。
69.式II
(-OOC-C(NH3 +)H-CH2-CH2-COO-)2 Sr2+ (II)
のストロンチウムグルタメート塩の医薬としての使用。
70.項目69による塩を、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/また骨疾患および/また症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防用;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善用、エネルギーレベルの維持または増大用、筋肉組織の構築または増強用、および体重増加用医薬組成物の製造への使用。
72.医薬組成物が、付加量のストロンチウム含有化合物をさらに含む項目69〜71の何れかによる塩の使用。
73.ストロンチウム含有化合物が、有機酸または無機酸のストロンチウム塩からなる群から選択される項目72による塩の使用。
74.無機酸が、弗化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、ホスフィン酸、ホスホン酸、スルホン酸、硫酸、亜硫酸、ピロ硫酸と硼酸からなる群から選択される項目73による塩の使用。
77.塩が、水和物、無水物、溶媒和物、多形、無晶形、結晶形、微結晶形またはポリマー形である項目73〜76の何れかによる塩の使用。
78.塩が、水溶性である項目73〜77の何れかによる塩の使用。
79.塩が25℃の温度で測定して、少なくとも1g/l、例えば少なくとも5g/l、少なくとも10g/l、少なくとも20g/l、少なくとも30g/l、少なくとも40g/l、少なくとも50g/l、少なくとも60g/l、少なくとも70g/l、少なくとも80g/l、少なくとも90g/lまたは少なくとも100g/lの水溶性を有する項目78による塩の使用。
82.塩が、臭化ストロンチウム、臭化ストロンチウム6水和物、ストロンチウムアセテート、ストロンチウムカーボネート、ストロンチウムグルコネート、ストロンチウムラクテート、ストロンチウムラネレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される項目73〜81の何れかによる塩の使用。
83.グルタメート含有化合物の付加量をさらに含む項目69〜82の何れかによる塩の使用。
85.塩が、ナトリウムグルタメート、カリウムグルタメート、リチウムグルタメート、マグネシウムグルタメート、カルシウムグルタメートおよびそれらの混合物からなる群より選択される項目84による塩の使用。
86.グルタメート含有化合物が、アミンあるいはアミノ酸の塩またはアンモニウム塩、またはそれらの混合物である項目85による塩の使用。
87.アミンが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミンとブチルアミンから選択される項目86による塩の使用。
89.組成物が1以上の活性物質をさらに含む項目69〜88の何れかによる塩の使用。
90.1以上の活性物質が、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/また骨疾患および/また症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善、エネルギーレベルの維持または増大、筋肉組織の構築または増強、および体重増加に治療および/または予防効果を有する項目89による塩の使用。
92.1以上の活性物質が、カルシウムアルファ−ケトグルタレート、カルシウム、カルシウム塩、例えばビタミンD3および/またはビタミンD3の機能性等価物のようなビタミンD、グルカゴン様ペプチド-2、グルカゴン様ペプチド-2放出組成物、ビスホスホネート、選択性エストロゲンレセプターモジュレーター、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、グルコサミンサルフェート、グルタミン酸および/またはその塩、アスパルテートおよび/またはその塩、プロリン、L-スレオネート、グルコサミンサルフェート、グルタミン、アスパラギンとヒドロキシプロリンからなる群から選択される項目90または91による塩の使用。
95.塩が、無水塩として計算して1日当たり約0.3〜約25g、例えば1日当たり約0.7〜約20g、1日当たり約1〜約17g、1日当たり1.2g〜16gまたは1日当たり約2g〜約6gに相当する用量で投与される項目93による方法。
96.ストロンチウム含有化合物の付加量を投与することをさらに含む項目93〜95の何れかによる方法。
98.ストロンチウム化合物を含有する1以上の第1成分とグルタメート化合物を含有する1以上の第2成分の組合せの治療および/または予防有効量を必要とする患者に投与することを含む、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/また骨疾患および/また症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善、エネルギーレベルの維持または増大、筋肉組織の構築または増強、および体重増加の方法。
100.ストロンチウムの1日投与量が、少なくとも約0.01g、例えば少なくとも約0.025g、少なくとも約0.050g、少なくとも約0.075g、少なくとも約0.1g、少なくとも約0.2g、少なくとも約0.3g、少なくとも約0.4gまたは少なくとも約0.5g、または約0.01g〜約2g、例えば約0.1g〜約2g、例えば約0.3g〜約2gあるいは約0.3g〜約1gである項目93〜99の何れかによる方法。
102.ストロンチウム成分とグルタメート成分が、医薬組成物の形で投与される項目93〜100の何れかによる方法。
104.投与が、1日当たり2〜5回行われる項目103による方法。
105.ストロンチウム成分とグルタメート成分の投与が同時に行われる項目93〜104の何れかによる方法。
106.ストロンチウム成分とグルタメート成分の投与が逐次的に行われる項目96〜104の何れかによる方法。
108.ビタミンDの1日投与量を投与することをさらに含む項目93〜107の何れかによる方法。
109.ビタミンDがビタミンD3である項目108による方法。
110.ビタミンD3の1日投与量が、約5μg〜約30μg、例えば約10μg〜約20μgである項目109による方法。
112.ストロンチウム、グルタメートとビタミンDの投与が同時に行われる項目108〜110の何れかによる方法。
113.ストロンチウム、グルタメートおよび/またはビタミンDの投与が逐次的に行われる項目108〜110の何れかによる方法。
114.カルシウムの1日投与量を投与することをさらに含む項目93〜113の何れかによる方法。
116.ストロンチウム成分とカルシウムの投与が、同時に行われる項目114または115による方法。
117.ストロンチウム成分とカルシウムの投与が、逐次的に行われる項目114または115による方法。
118.カルシウムが、ストロンチウム成分の投与後、少なくとも0.5時間、例えば少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、または少なくとも12時間で投与される項目114〜117の何れかによる方法。
120.ストロンチウムとグルタメートが同時に投与され、カルシウムが、ストロンチウムとグルタメートの投与後、少なくとも1時間、例えば少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間または少なくとも12時間で投与される項目114〜118の何れかによる方法。
122.ストロンチウムが、約0.3g〜約1gの1日投与量に相当する用量で投与され、グルタメートが約2g〜約7gの1日投与量に相当する用量で投与され、カルシウムの用量が約0.5〜約1gの1日投与量に相当する項目120または121の何れかによる方法。
124.ストロンチウム、グルタメート、ビタミンDとカルシウムが、同時に投与される項目108〜123の何れかによる方法。
125.ストロンチウム、グルタメート、ビタミンDおよび/またはカルシウムが、逐次的に投与される項目108〜123の何れかによる方法。
129.さらなる活性物質が、副甲状腺ホルモンあるいは、そのフラグメントまたは類似体、または副甲状腺ホルモン関連ペプチドあるいはそのフラグメントまたは類似体である請求項128による方法。
133.錠剤の形の項目6〜28の何れかによる医薬組成物。
134.錠剤が、塩の少なくとも一部を、小腸の近部、例えば十二指腸および/または近位空腸中、錠剤中に含まれた塩の全量の少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも65重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%または少なくとも90重量%を放出しうるコーチングで被覆されている、項目133による医薬組成物。
136.錠剤が鋭い端のない円形または棒様の形状を有する項目135による医薬組成物。
137.錠剤が2以上の部分に分割されるよう設計されている項目133〜136の何れかによる医薬組成物。
Claims (36)
- 室温での水溶性が約1g/l〜約100g/lの範囲を有するストロンチウム塩の医薬での使用。
- ストロンチウム塩がストロンチウムと有機酸または無機酸との間で形成される請求項1に記載の使用。
- 有機酸が、モノ、ジ、トリまたはクアトロ−カルボン酸である請求項2に記載の使用。
- 有機酸が、アミノカルボン酸である請求項2または3に記載の使用。
- アミノカルボン酸が、2〜25の炭素原子の直鎖または分枝状の炭素鎖とそれに結合した1以上のアミノ基を有する請求項4に記載の使用。
- アミノカルボン酸が天然または合成アミノ酸である請求項3〜5の何れか1つに記載の使用。
- 塩が、ストロンチウムグルタメート、ストロンチウムアスパルテート、ストロンチウムマロネート、ストロンチウムマレエート、ストロンチウムアスコルベート、ストロンチウムスレオネート、ストロンチウムラクテート、ストロンチウムピルベート、ストロンチウムアルファ−ケトグルタレートおよびストロンチウムスクシネートからなる群から選択される請求項1〜6の何れか1つに記載の使用。
- 塩が、ストロンチウムD-グルタメート、ストロンチウムL-グルタメート、ストロンチウムD-アスパルテート、ストロンチウムL-アスパルテート、ストロンチウムD-スレオネートとストロンチウムL-スレオネートからなる群から選択される請求項7に記載の使用。
- 室温での水溶性が約1g/l〜約100g/lの範囲を有するストロンチウム塩を、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/または骨疾患および/または症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防用;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善用、エネルギーレベルの維持または増大用、筋肉組織の構築または増強用、および体重増加用の医薬組成物の製造への使用。
- ストロンチウム塩が請求項1〜8の何れか1つに定義されたものである請求項9に記載の使用。
- 医薬組成物が、経口または非経口投与用に設計されている請求項9または10に記載の使用。
- 医薬組成物が、経口投与用の錠剤、カプセル剤、サシエット、散剤、ペレット剤、顆粒剤、粒状剤、混合物、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤などの形である請求項11に記載の使用。
- 医薬組成物が、静脈内、筋肉内、関節内、皮下注射用の液剤、懸濁剤または乳剤の形である請求項11に記載の使用。
- 歯または口腔粘膜への適用を意図した練り歯みがきまたは口腔洗浄剤の形である請求項11に記載の使用。
- 室温での水溶性が約1g/l〜約100g/lの範囲を有するストロンチウム塩(但し、塩は図1〜3と表2〜5に開示した性質で定義されたストロンチウムL-アスパルテート3水和物またはストロンチウムL-グルタメート6水和物ではない)。
- 塩が、ストロンチウムと有機酸または無機酸との間で形成されている請求項15に記載のストロンチウム塩。
- 有機酸が、モノ、ジ、トリまたはクアトロ−カルボン酸である請求項16に記載のストロンチウム塩。
- 有機酸が、アミノカルボン酸である請求項16または17に記載のストロンチウム塩。
- アミノカルボン酸が、2〜25の炭素原子の直鎖または分枝状炭素鎖とそれに結合した1以上のアミノ基を有する請求項17に記載のストロンチウム塩。
- アミノカルボン酸が、天然または合成アミノ酸である請求項17〜19の何れか1つに記載のストロンチウム塩。
- 塩が、ストロンチウムグルタメート、ストロンチウムアスパルテート、ストロンチウムマロネート、ストロンチウムマレエート、ストロンチウムアスコルベート、ストロンチウムスレオネート、ストロンチウムラクテート、ストロンチウムピルベート、ストロンチウムアルファ−ケトグルタレートとストロンチウムスクシネートからなる群から選択される請求項15〜20の何れか1つに記載のストロンチウム塩。
- 塩が、ストロンチウムD-グルタメート、ストロンチウムD-アスパルテート、ストロンチウムD-スレオネートとストロンチウムL-スレオネートからなる群から選択される請求項21に記載のストロンチウム塩。
- 実施例4に記載のように塩化ストロンチウムとL-グルタミン酸とを反応させて作られ、そこで示すX線回折パターンを有するストロンチウムL-グルタメートである請求項15〜21の何れか1つに記載のストロンチウム塩。
- 必要とする患者に室温で約1g/l〜約100g/lの水溶性を有するストロンチウム塩の有効量を投与することを含む、例えばヒトの女性または男性の成人、若者または子供のような哺乳動物における軟骨および/または骨代謝の異常となる軟骨および/または骨疾患および/または症状;例えば骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨症、骨減少症とパジェット病、悪性病変の高カルシウム血症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ関節炎における関節周囲浸食症、骨形成異常症、骨化性筋炎、ベクテリエフ疾患、悪性高カルシウム血症、骨転移疾患によって生じた溶骨性病変、骨転移疾患による骨痛、性ステロイドホルモン欠乏症による骨欠損、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療による骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、固定誘因の骨減少症または骨粗鬆症、グルココルチコイド誘因の骨減少症または骨粗鬆症、骨粗鬆症偽膠腫症候群、突発性若年骨粗鬆症の治療および/または予防;外傷性と非外傷性骨折後の骨折治癒の改善、エネルギーレベルの維持または増大、筋肉組織の構築または増強、および体重増加の方法。
- ストロンチウム塩が請求項1〜23の何れか1つで定義されたものである請求項24に記載の方法。
- イオン性ストロンチウムの一日投与量が、少なくとも約0.01g、例えば少なくとも約0.025g、少なくとも約0.050g、少なくとも約0.075g、少なくとも約0.1g、少なくとも約0.2g、少なくとも約0.3g、少なくとも約0.4gまたは少なくとも約0.5gあるいは約0.01g〜約2g、例えば約0.1g〜約2g、例えば約0.3g〜約2gあるいは約0.3g〜約1gである請求項24または25に記載の方法。
- 投与が1日当たり1回以上行われる請求項24〜26の何れか1つに記載の方法。
- 投与が1日当たり2〜5回行われる請求項27に記載の方法。
- 投与が就寝時に行われる請求項24〜28の何れか1つに記載の方法。
- 経口投与後のストロンチウムのピーク濃度が、塩化ストロンチウムのそれより遅延される請求項24〜29の何れか1つに記載の方法。
- ストロンチウムのピーク濃度が、経口投与後の少なくとも2.5時間で達せられる請求項24〜30の何れか1つに記載の方法。
- 室温で約1g/l〜約100g/lの水溶性を有するストロンチウム塩を、1以上の医薬的に受容な賦形剤と共に含む医薬組成物。
- ストロンチウム塩が請求項1〜23の何れか1つに定義されたものである請求項40に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、請求項11〜14の何れか1つに定義されたものである請求項32または33に記載の医薬組成物。
- 水酸化ストロンチウムと適当な酸(アニオン)とを、水性媒体中、約100℃以上、例えば約120℃以上または約125℃以上の温度で、最大約60分、例えば最大30分または約15分のような最大約20分の時間で反応させることを含む室温で約1g/l〜約100g/lの水溶性を有するストロンチウム塩の製法。
- 水酸化ストロンチウムと有機アニオンとのモル比が少なくとも1:1、好ましくは約1.1:1である請求項35に記載の方法。
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