PT622077E

PT622077E - Antagonistas da angiotensina ii como farmacos profilacticos ou terapeuticos para doencas renais

Info

Publication number: PT622077E
Application number: PT94106203T
Authority: PT
Inventors: Kohei Nishikawa; Yumiko Shibouta; Keiji Kubo
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1993-04-22
Filing date: 1994-04-21
Publication date: 2000-10-31
Also published as: GR3033862T3; US6469037B2; US7135490B2; JP3810020B2; US6040324A; ATE194284T1; US6319938B1; US20020045652A1; DK0622077T3; BR1100756KB1; US5889036A; JPH072667A; US20030114509A1; EP0622077B1; US5719173A; CA2121871C; US20040082636A1; US6686383B2; DE69425085T2; DE69425085D1

Description

6>Z? ÔFF r L·

DESCRIÇÃO “ANTAGONISTAS DA ANGIOTENSINA II COMO FÁRMACOS PROFILÁCTICOS OU TERAPÊUTICOS PARA DOENÇAS RENAIS”

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um medicamento profiláctico ou terapêutico que contenha um composto antagonista da angiotensina II, ou um seu sal, como constituinte activo para a nefropatia diabética ou para a glomerulonefrite.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os rins são um dos órgãos que constituem um dos principais alvos da hipertensão. A hipertensão prolongada induz diversas disfunções renais, principalmente através de lesões renovasculares. Entre estas, a contracção dos vasos renais e as lesões degenerativas das fibras elásticas dão origem a um maior aumento da pressão sanguínea. Admite-se geralmente que a hipertensão aumenta a pressão intra-glomerular renal, o que sobrecarrega os glomérulos, estimulando a fibrose e o aumento de volume da região mesangial, o que dá origem ao endurecimento dos glomérulos. Ainda no caso da nefrite diabética, ao aumento da pressão intraglomerular segue-se uma microalbuminúria que progride depois no sentido da esclerose dos glomérulos. Eventualmente, tem lugar o declínio das funções renais, daí resultando uma insuficiência renal crónica que exige uma terapia de diálise artificial. Nos últimos anos, 20% dos pacientes com insuficiência renal de último grau que iniciaram a diálise artificial, sofrem também de nefropatia diabética como doença secundária. O número de pacientes susceptíveis de virem a necessitar de diálise artificial tende a aumentar ano após ano, colocando um problema crítico ao sistema de assistência médica. No momento presente é geralmente aceite que há poucas terapias farmacêuticas para a insuficiência renal crónica e admite-se mesmo que a terapia para fazer baixar a 1

V

u

t pressão sanguínea pode agravar a insuficiência renal em vez de a melhorar.

Os compostos antagonistas da angiotensina II são conhecidos como fármacos terapêuticos para doenças cardiovasculares, v.g. hipertensão, doenças cardíacas (aumento de volume do coração, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, etc.), apoplexia, nefrite, etc.. (Jornal Oficial das Patentes de Invenção europeias (EPO) 459136A) . Presume-se que o mecanismo da sua acção se baseia na inibição da ligação ao receptor angiotensina II da angiotensina II, o qual possui uma intensa acção vasoconstritora. 0 documento EP 459136Ai descreve a disponibilidade dos antagonistas da angiotensina II para o tratamento da nefropatia ou da nefrite.

Foram já apresentados muitos dados de estudos clínicos e experimentais sobre a relação entre as doenças renais e a hipertensão. Sabe-se agora que os rins estão directa ou indirectamente implicados no início da hipertensão e também que podem ser afectados pela hipertensão. No entanto, o papel da hipertensão na glomerulonefrite crónica ainda não foi perfeitamente explicado, em particular no que diz respeito aos factores causativos, aos efeitos da hipertensão sobre a evolução da nefrite e aos efeitos profilácticos da terapia para fazer baixar a pressão sanguínea.

Actualmente a nefrite é considerada como um quadro clínico de diferentes doenças com entidades diferentes. Com a popularização da biópsia renal, as doenças renais foram novamente estudadas e reavaliadas, daí tendo resultado a sua redefinição como sendo um largo espectro de doenças caracterizadas por proteinúria (“Shibata’s Internai Medicine of the Kidneys” por Seiichi Shibata, Bunkodo, 1988). A glomerulonefrite, ao ser considerada como uma doença singular, foi diferenciada em glomerulonefrite, pielonefrite crónica, nefropatia IgA, periarterite nodosa, gota, diabetes, lúpus eritematoso sistémico (LES, o mesmo que SLE), enfarte hepático, doença renal hereditária, amiloidosé e sarcoma de Wegener. A diabetes associada à hipertensão facilita a debilitação cardíaca e/ou as complicações em outros órgãos, afectando bastante a esperança de vida. Assim, é importante manter a pressão sanguínea 2 f controlada dentro dos intervalos normais durante o tratamento, simultaneamente com o controlo da diabetes e a melhoria ou a prevenção da arteriosclerose. 0 documento EP-A 400 835 descreve compostos benzimidazol substituídos que podem ser valiosos para o tratamento da nefropatia diabética e da glomerulonefrite. Os compostos que contêm uma combinação de um substituinte alcoxi na posição 2 do sistema anelar benzimidazol e um substituinte carboxilo na posição 7 do sistema anelar benzimidazol não estão descritos. O documento WO-A-9210182 descreve principalmente compostos imi-dazol que podem ser úteis para o tratamento da nefropatia diabética. O único composto benzimidazol descrito no documento WO-A-9210182 não contém um substituinte alcoxi na posição 2 de um sistema anelar benzimidazol em combinação com um substituinte carboxilo na posição 7 do sistema anelar benzimidazol. O documento “FASEB JOURNAL”, Volume 7 (3), Fevereiro de 1993, Página A 246, M. Bõhm et ai., descreve um composto dibenzimidazol como antagonista do receptor da angiotensina II.

OBJECTO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um fármaco profiláctico ou terapêutico para a nefropatia diabética ou para a nefrite glomerular.

RESUMO DA INVENÇÃO

Nas circunstâncias referidas antes, os inventores da presente invenção procederam a estudos exaustivos no sentido de desenvolver um fármaco para a profilaxia ou para o tratamento da nefropatia ou nefrite. No final do seu trabalho descobriram que os compostos que possuem uma acçâo antagonista da angiotensina II, representados por uma determinada fórmula estrutural, são muito eficazes para a profilaxia ou para o tratamento da nefropatia diabética ou da glomerulonefrite. Assim, a presente invenção foi concluída. A presente invenção diz respeito designadamente a um medicamento profiláctico ou terapêutico para a nefropatia diabética ou para a 3 Γ L-Cj glomerulonefrite que contenha, como constituinte activo, um composto, ou um seu sal, representado pela fórmula estrutural (I):

em que o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral -CO-D” em que o símbolo D” representa um grupo hidroxilo ou alcoxi(Ci~ -C4) substituído com cicloalcoxi (C3-C7) -carboniloxi; o símbolo R1 representa um grupo alquilo (Ci-C6); o símbolo Y representa -O- e o símbolo R3 representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento da glomerulonefrite ou da nefropatia diabética.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os compostos utilizados para fins profilácticos ou terapêuticos, tal como representados pela fórmula estrutural (I), são caracte-rizados .fundamentalmente, em termos estruturais, pela coexistência do substituinte R2, o qual representa um grupo carboxilo facultativamente esterificado, e do substituinte R3, o qual representa um grupo real ou potencialmente apto a formar um anião. Estas caracteristicas estruturais contribuem para o início de um intenso efeito profiláctico ou terapêutico sobre a nefropatia diabética ou a glomerulonefrite.

Os compostos representados pela fórmula estrutural (I) , que possuem uma acção antagonista da angiotensina II, podem ser utilizados para a profilaxia ou para o tratamento da nefropatia diabética ou da glomerulonefrite. 4 \

L·

Na fórmula estrutural (I) o símbolo R1 representa um grupo alquilo (Ci~C6) . 0 grupo alquilo representado pelo símbolo R1 é um grupo alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, que possui entre 1 e 6 átomos de carbono, e como exemplos refere-se os grupos metílo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pen-tilo, i-pentilo ou hexilo. 0 símbolo Y representa -0-.

Como exemplos preferenciais de substituintes R3 refere-se os grupos seleccionados entre o resíduo anelar 2,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4--oxadiazol, o resíduo anelar 2,S-di-hidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol ou o resíduo anelar 2,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol, que possuam um grupo -NH ou -OH como dador de protões e simultaneamente um grupo carbonilo, tiocarbonilo ou sulfinilo como aceitador de protões.

Além disso, o resíduo heterocíclico (R3) referido antes tem os isómeros tautoméricos a seguir indicados.

a b c existem os três isómeros tautoméricos a, b e c. 0 resíduo heterocíclico representado pela fórmula compreende todas as formas a, b e c.

Além disso, o símbolo R3 pode ainda representar um grupo tetrazolilo.

De preferência o símbolo R3 representa um grupo tetrazolilo. O símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral -CO-D” [em que o símbolo D” representa um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxi(Ci-C4) 5

t inferior cujo radical alquilo é substituído com cicloalcoxi(C3-C7)--carboniloxi inferior (v.g. ciclo-hexiloxi-carboniloxi) ].

De acordo com uma variante, o resíduo representado por R2 pode possuir os substituintes seguintes: -COOH e os seus sais e l-(ciclo--hexiloxi-carboniloxi)-etoxicarbonilo.

Como exemplos de sais refere-se os sais farmaceuticamente aceitáveis, v.g. um sal obtido com uma base inorgânica, uma base orgânica, um ácido inorgânico, um ácido orgânico ou um aminoácido básico ou acídico. Como bases inorgânicas adequadas para formar o referido sal refere-se os metais alcalinos, tais como o sódio e o potássio, os metais alcalino-terrosos, tais como o cálcio e o magnésio, o alumínio e o amónio. Como bases orgânicas adequadas para formar o referido sal refere-se as seleccionadas entre trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, diciclo-hexilamina e Ν,Ν’-dibenzil-etilenodiamina. Como ácidos inorgânicos adequados para formar o referido sal refere-se os seleccionados entre ácido clorídrico, bórico, nítrico, sulfúrico e fosfórico. Como ácidos orgânicos adequados para formar o referido sal refere-se os seleccionados entre ácido fórmico, acético, trifluoroacético, fumárico, oxálico, tartárico, maleico, cítrico, succínico, málico, metano-sulfónico, benzeno--sulfónico e p-tolueno-sulfónico. Como aminoácidos básicos adequados para formar o referido sal refere-se os seleccionados entre arginina, lisina e ornitina. Como aminoácidos acídicos adequados para formar o referido sal refere-se o ácido aspártico e o ácido glutâmico.

Como ingredientes activos para a presente invenção são preferíveis os compostos descritos nos exemplos da publicação provisória da patente de invenção japonesa n° 364171/1992 e no documento EP520423.

Os compostos representados pela fórmula estrutural (I) foram descritos, por exemplo, nas publicações provisórias das patentes de invenção n— 9373/1992 e 364171/1992 e também no documento EP520423, podendo ser preparados tal como aí se descreve. 0 composto (I) , ou os seus sais, que possuem uma acçâo antagonista da angiotensina II, referidos na presente invenção, têm uma 6 Γ u toxicidade suficientemente baixa para poderem ser utilizados como fármacos em animais, em particular mamíferos (v.g. seres humanos, cães, coelhos, ratos, murganhos, etc.)/ para a profilaxia ou para o tratamento da nefropatia diabética ou da glomerulonefrite. 0 composto (I), ou os seus sais, representado pela fórmula estrutural (I), pode ser administrado por via oral, não oral, por inalação, por injecção rectal ou por aplicação tópica, sob a forma de constituintes farmacêuticos ou de preparações farmacêuticas (v.g. pós, grânulos, comprimidos, pílulas, cápsulas, injecções, xaropes, emulsões, elixires, suspensões, soluções, etc.). É possível utilizar pelo menos um composto da presente invenção, individualmente ou em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável (adjuvante, carga, agente de suporte e/ou agente de diluição).

Os constituintes de uma composição farmacêutica podem ser preparados de um modo convencional. Na presente memória descritiva, as vias não orais compreendem a injecção subcutânea, a injecção intravenosa, a injecção intramuscular, a injecção peritoneal e o gotejamento intravenoso. Se for prescrito uma injecção, é possível preparar uma suspensão estéril, aquosa ou oleosa para injecção, utilizando um agente emulsionante ou humectante adequado e um agente de suspensão, em conformidade com o método conhecido neste domínio da técnica. 0 agente estéril para a injecção prescrita pode ser um agente diluente não tóxico e administrável por via não oral, tal como uma solução aquosa ou uma solução ou suspensão injectável estéril num solvente. Como solventes ou veículos utilizáveis refere--se os seleccionados entre água, solução de Ringer, soluto salino isotónico, etc.; como solvente normal ou solvente de suspensão é possível utilizar um óleo estéril não volátil. Para estes fins, é possível utilizar quaisquer tipos de óleos e ácidos gordos não voláteis, incluindo os óleos gordos ou os ácidos gordos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos; e os mono-, di- ou tri-glicéridos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos. 0 supositório para administração rectal pode ser preparado por um processo particular, segundo o qual se mistura o fármaco com um 7 ν 1 w agente adequado de suporte não irritante, v.g. manteiga de cacau ou polietileno-glicol, que seja sólido à temperatura ambiente e liquido à temperatura intestinal, sendo deste modo fundido no recto para libertar o fármaco.

Como formas de dosagem de tipo sólido para administração oral refere-se as seleccionadas entre pós, grânulos, comprimidos, pílulas e cápsulas, tal como referido antes. Nestas formas de dosagem, o composto constituinte activo pode ser misturado pelo menos com um aditivo,.incluindo sacarose, lactose, celulose, manitol, maltitol, dextrano, amidos, gelose, algínatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de alcatira, goma-arábica, gelatina, colagénio, caseína, albumina, polímeros sintéticos ou semi-sintéticos e glicéridos. Estas formas de dosagem também podem conter outros(s) tipo(s) de aditivo(s), v.g. um agente diluente inactivo, um lubrificante, tal como o estearato de magnésio ou o parabeno, um agente conservante, tal como o ácido sórbico, o ácido ascórbico ou o α-tocoferol, um antioxidante, tal como a cisteína, um agente desintegrador, um aglutinante, um espessante, um agente tampão, um agente edulcorante, um agente aromatizante, um agente odorizante, etc.. Os comprimidos e as pílulas podem ainda ser formulados em preparações revestidas entericamente. As preparações líquidas para administração oral compreendem as seleccionadas entre emulsões, xaropes, elixires, suspensões e soluções aceitáveis para,fins médicos. Estas preparações podem conter agentes de diluição inactivos convencionalmente utilizados nesta área técnica, v.g. água. A dosagem para um determinado paciente é determinada em função da sua idade, massa corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta alimentar e do tempo de administração, do método de administração, da velocidade de excreção, da combinação de fármacos e da gravidade da doença que se pretende tratar, tendo em consideração estes e outros factores.

Os compostos, e os seus sais, representados pela fórmula estrutural (I) podem ser utilizados em segurança com um nível baixo de toxicidade; a dose diária irá variar em função do estado de saúde do paciente, da sua massa corporal, do tipo de composto, da 8 via de administração, etc.; v.g. para as vias não orais, isto é, para administração subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intrarrectal é recomendada uma dose compreendida aproximadamente entre 0,01 e 50 mg/pessoa/dia e de preferência entre 0,01 e 20 mg/pessoa/dia; e por via oral é recomendada uma dose compreendida aproximadamente entre 0,01 e 150 mg/pessoa/dia e de preferência entre 0,01 e 100 mg/pessoa/dia.

[Exemplo]

Seguidamente descrever-se-á a presente invenção de forma mais pormenorizada, tomando os exemplos seguintes como referência.

Exemplo

Exemplo de preparação 0 medicamento profiláctico ou terapêutico que contém o composto (I), ou um seu sal, apresentado na presente invenção como constituinte activo para o tratamento da nefropatia diabética ou da nefrite glomerular, por exemplo, pode ser preparado de acordo com as formulações a seguir indicadas. 1. Cápsulas (1) Ácido 2-etoxi-l-[[2’- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]- -lH-benzimidazol-7-carboxílico 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Celulose microcristalina 70 mg (4) Estearato de magnésio 10 mg

Uma cápsula 180 mg

Mistura-se o componente (1) com os componentes (2) e (3) e com metade da quantidade do componente (4) e depois granula-se a mistura resultante. Adiciona-se aos grânulos a outra metade da quantidade do componente (4); com a mistura total procede-se então ao enchimento de uma cápsula de gelatina que é depois fechada estanquemente. 2. Comprimidos (1) Ácido 2-etoxi-l-[[2’- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]--lH-benzimidazol-7-carboxílico 10 mg Γ u 35 mg 150 mg 30 mg 5 mg 230 mg e (3), com (2) Lactose (3) Amido de milho (4) Celulose microcristalina (5) Estearato de magnésio

Um comprimido

Mistura-se o componente (1) com os componentes (2) uma fracção de 2/3 do componente (4) e com metade da quantidade do componente (5) e depois granula-se a mistura resultante. Adiciona-se aos grânulos as quantidades restantes dos componentes (4) e (5); com a mistura total procede-se então à formação de comprimidos por compressão. 3. Injecção (referência) (1) Sal dissódico do ácido 2-metiltio-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)- -bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-carboxílico 10 mg (2) Inositol 100 mg (3) Álcool benzilico 20 mg

Uma ampola 130 mg

Dissolve-se os componentes (1), (2) e (3) em água destilada para injecção até prefazer um volume total de 2 mL; com a solução carrega--se uma ampola e fecha-se estanquemente. Todo o processo deve ser realizado em condições estéreis. 4. Cápsulas (1) 2-Etoxi-1-[[2’- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]-lH--benzimidazol-7-carboxilato de (±)-1-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi)- -etilo 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Celulose microcristalina 70 mg (4) Estearato de magnésio 10 mg

Uma cápsula 180 mg

Mistura-se o componente (1) com os componentes (2) e (3) e com metade da quantidade do componente (4) e depois granula-se a mistura 10 Γ resultante. Adicíona-se aos grânulos a outra metade da quantidade do componente (4); com a mistura total procede-se então ao enchimento de uma cápsula de gelatina. 5. Comprimidos (1) 2-Etoxi-l-[[2’- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]-lH--benzimidazol-7-carboxilato de (±)-1-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi)- 10 mg 35 mg 150 mg 30 mg 5 mg 230 mg e (3) , com -etilo (2) Lactose (3) Amido de milho (4) Celulose microcristalina (5) Estearato de magnésio

Um comprimido

Mistura-se o componente (1) com os componentes (2) uma fracção de 2/3 do componente (4) e com metade da quantidade do componente (5) e depois granula-se a mistura resultante. Adiciona--se aos grânulos as quantidades restantes dos componentes (4) e (5); com a mistura total procede-se então à formação de comprimidos por compressão. 6. Injecção (1) Sal dissódico do ácido 2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)- -bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-carboxílico 10 mg (2) Inositol 100 mg (3) Álcool benziliCo 20 mg

Uma ampola 130 mg

Dissolvesse os componentes (1),. (2) e (3) em água destilada para injecção até prefazer um volume total de 2 mL; com a solução carrega--se uma ampola e fecha-se estanquemente. Todo o processo deve ser realizado em condições estéreis. 7. Cápsulas (referência) (1) Ácido 2-butil-l-[[2’- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-i4-il]-metil]--lH-benzimidazol-7-carboxílico 10 mg 11 p L-^ ^ (2) Lactose 90 mg (3) Celulose microcristalina 70 mg (4) Estearato de magnésio 10 mg Uma cápsula 180 mg

Mistura-se ο componente (1) com os componentes (2) e (3) e com metade da quantidade do componente (4) e depois granula-se a mistura resultante. Adiciona-se a outra metade da quantidade do componente (4) aos grânulos; com a mistura total procede-se então ao enchimento de uma cápsula de gelatina que é depois fechada estanquemente. 8. Comprimidos (referência) (1) Ácido 2-butil-Í-[[2’- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]- -lH-benzimidazol-7-carboxílico 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Amido de milho 150 mg (4) Celulose microcristalina 30 mg (5) Estearato de magnésio 5 mg

Um comprimido 230 mg

Mistura-se o componente (1) com os componentes (2) e (3), com uma fracção de 2/3 do componente (4) e com metade da quantidade do componente (5) e depois granula-se a mistura resultante. Adiciona--se aos grânulos as quantidades restantes dos componentes (4) e (5) ; com a mistura total procede-se então à formação de comprimidos por compressão. 9. Cápsulas (referência) (1) 2-Butil-l-;[[2’- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]-lH-ben- zimidazol-7-carboxilato de pivaloiloximetilo 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Celulose microcristalina 70 mg (4) Estearato de magnésio 10 mg

Uma cápsula 180 mg

Mistura-se o componente (1) com os componentes (2) e (3) e com 12 *

metade da quantidade do componente (4) e depois granula-se a mistura resultante. Adiciona-se aos grânulos a outra metade da quantidade do componente (4); com a mistura total procede-se então ao enchimento de uma cápsula de gelatina que é depois fechada estanquemente. 10. Comprimidos (referência) (1) 2-Etoxi-l-[[2’~ (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]-lH-ben- 10 mg 35 mg 150 mg 30 mg 5 mg 230 mg e (3), com zimidazol-7-carboxilato de pivaloiloximetilo (2) Lactose (3) Amido de milho (4) Celulose microcristalina (5) Estearato de magnésio

Um comprimido

Mistura-se o componente (1) com os componentes (2) uma fracção de 2/3 do componente (4) e com metade da quantidade do componente (5) e depois granula-se a mistura resultante. A estes grânulos adiciona-se as quantidades restantes dos componentes (4) e (5) e com a mistura total procede-se então à formação de comprimidos por compressão. 11. Cápsulas (1) Ácido 2-etoxi-l-[[2’~ (4, 5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il) - -bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-carboxílico 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Celulose microcristalina 70 mg (4) Estearato de magnésio 10 mg

Uma cápsula 180 mg

Mistura-se o componente (1) com os componentes (2) e (3) e com metade da quantidade do componente (4) e depois granula-se a mistura resultante. Adiciona-se aos grânulos a outra metade da quantidade do componente (4); com a mistura total procede-se então ao enchimento de uma cápsula de gelatina que é depois fechada estanquemente. 13

r 12. Comprimidos (1) Ácido 2-etoxi-l-[[2’- (4,5-di-hidro-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3- -il) -bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-carboxílico 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Amido de milho 150 mg (4) Celulose microcristalina 30 mg (5) Estearato de magnésio 5 mg

Um comprimido 230 mg

Mistura-se o componente (1) com os componentes (2) e (3), com uma fracção de 2/3 da quantidade do componente (4) e com metade da quantidade do componente (5) e depois granula-se a mistura resultante. Adiciona-se aos grânulos as quantidades restantes dos componentes (4) e (5); com a mistura total procede-se então à formação de comprimidos por compressão.

As actividades biológicas dos compostos e dos seus sais, que possuem uma acção antagonista da angiotensina II, estão descritas nos exemplos de ensaio.

Exemplo 1 de Ensaio

Acção antiproteinúrica em ratos sujeitos a nefrectomia subtotal (5/6) (modelo de glomerulosclerose focal; Meyer, T.W. e Renake, H.G.: Am. J. Physiol. 254, F856 81988) ou Yoshioka, T., Shiraga, H., Yoshida, Y., Fogo, A., Glick, A.D.: J. Clin. Invest. 82, 1614 (1988)).

Composto 1: 2-etoxi-l-[[2,- (lH-tetrazo.l-5-il) -bifenil-4-il]-metil]-lH- -benzimidazol-7-carboxilato de (±)-1-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi)-etilo. Método: anestesiou-se ratos com 5 semanas de idade por injecção in-traperitoneal de pentobarbital sódico e removeu-se-lhes 2/3 do rim direito. Decorrida 1 semana, removeu-se todo o rim esquerdo sob anestesia realizada de forma idêntica. Depois de se criarem durante 2 semanas, recolheu-se a urina de 24 horas e determinou-se o teor proteico total e o teor em albumina na urina, utilizando para tal o 14

teste A/G-B (‘Wako Pure Chemistry Co., Ltd.’) . Com base nas proteínas da urina e na pressão sanguínea (PS), os ratos foram divididos em dois grupos (ratos tratados com veículo e ratos tratados com o composto 1 à razão de 1 mg/kg/dia p.o.). Os ratos que foram submetidos a uma nefrectomia apenas do rim esquerdo foram também utilizados como ratos pseudo-operados. Preparou-se uma suspensão de composto 1 em goma-arábica e administrou-se-lhes a suspensão por via oral, uma vez por dia, durante oito semanas. Recolheu-se a urina de 24 horas na 2a, 4a, 6a e 8a semanas de tratamento.

Resultados: os resultados estão agrupados nò Quadro 1. Duas semanas após a cirurgia, o teor total em proteína e o teor em albumina na urina começaram a aumentar nitidamente nos ratos tratados com o veículo. Pelo contrário, nos ratos tratados com o composto 1, estes parâmetros não aumentaram, tendo cada parâmetro apresentado valores significativamente baixos entre 6 a 8 semanas após o início da administração, comparativamente com os ratos tratados com o veículo. Uma vez que o composto 1 suprime o agravamento da insuficiência renal, admite-se que seja eficaz para o tratamento da glomerulonefrite ou da nefropatia diabética. 15 (p u >—^

Quadro 1

Acção antiproteinúrica em ratos sujeitos a nefrectomia subtotal (5/6)

Pré- 2 semanas após 4 semanas após 6 semanas após 8 semanas após -administração a primeira a primeira a primeira a primeira dose dose dose dose Veículo 33,1 ± 3,1 36,4 ± 5,2 39,4 ± 4,8 35,3 ± 6,1 55,1 + 9,1 Total de (n = 8-9) proteínas na urina (mg/100 g/ Coirposto 1 ín = 9) 32,8 ± 5,4 30,9 ± 5,2 27,7 + 4,0 17,6 ± 5,6* 24,4 + 2,7** /24 horas) Pseudo--operados (n = 6) 9,7 ± 0,7 14,9 ± 1,5 13,1 ± 1,4 8,3 ± 0,5 11,9 ± 1,3 Veículo 7,7 ± 2,6 12,0 ± 3,1 14,1 ± 3,0 15,1 ± 3,7 24,5 ± 7,1 (n = 8-9) Albumina na urina (mg/100 g/ Conposto 1 (n = 9) 7,3 ± 2,3 6,3 ±2,9 6,8 + 3,4* 7,4 ± 4,0* 5,6 ± 2,7** /24 horas) Pseudo--operados (n = 6) 2,1 ± 0,2 1,9 ± 0,2 2,1 ± 0,2 1,3 ± 0,2 1,6 ± 0,2

Os valores são expressos pela média ± desvio padrão.

Teste da diferença de significância entre os ratos de controlo e ratos tratados com o com composto 1 ou pseudo-operados: * P < 0,05 ** P < 0,01.

Exemplo 2 de Ensaio

Acção antiproteinúrica em ratos com diabetes não dependentes da insulina (DNDI) (ratos gordos da estirpe Wistar) (Ikeda, H., Shino, A., Matsuo, T., Iwatsuka, H. e Suzuoki, Z.: Diabetes, 30, 1045 (1981) ou Kava, R.A., West, D.B., Lukasik, V.A. e Greenwood, M.R.C.: Diabetes, 38, 159 (1989).

Composto 1: 2-etoxi-l-[[2’- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]-lH--benzimidazol-7-carboxilato de (±)-1-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi)-etilo. Método: com base no nivel sanguíneo de glicose e no teor em proteínas na urina repartiu-se em dois grupos os ratos gordos da estirpe Wistar com 11 semanas de idade (ratos tratados com o veículo e ratos tratados com o composto 1 à razão de 1 mg/kg/dia p.o.). Foram também utilizados ratos não diabéticos como controlo (ratos magros). Preparou--se uma suspensão de composto 1 em goma-arábica e administrou-se-lhes a suspensão por via oral, uma vez por dia, durante dez semanas. 16 r |--^ ^Ssw.

Recolheu-se a urina de 24 horas na 2a, 4a, 6a e 8a semanas de tratamento. Centrifugou-se a urina a 3000 r.p.m. e dessalinizou-se uma porção do sobrenadante numa coluna (Pharmacia PD10). Determinou--se o teor total em proteínas e o teor em albumina na urina, recorrendo aos métodos de Lowry e EISLE (o mesmo que ELISA) , respectivamente.

Resultados: os resultados estão agrupados no Quadro 2. O teor total em proteínas aumentou nos ratos tratados com veículo cerca de três vezes mais do que o valor observado nos ratos magros. No entanto, este aumento foi reduzido 1,2 a 1,5 vezes por tratamento com o composto 1. O teor em albumina na urina também aumentou nos ratos tratados com o veículo para cerca de 100 vezes mais do que o valor observado nos ratos magros. No entanto, este aumento foi reduzido 20 a 30 vezes por tratamento com o composto 1. Nos modelos com diabetes não dependentes da insulina, prevê-se que o composto 1 seja eficaz contra a nefropatia diabética ao fazer diminuir o teor em proteínas na urina sem afectar o nível de glicose no sangue.

Quadro 2

Acção antiproteinúrica em ratos com diabetes não dependentes da insulina 11 semanas 13 semanas 15 semanas 17 semanas 19 semanas 21 semanas Total de Veiculo (n = 6) 101 ± 5 94 ± 14 118 ± 16 135 ± 15 117 ± 15 143 ± 22 proteínas na urina (mg/24 Coirposto 1 (n = 6) 101 ± 6 69 ± 11 91 ± 12 97 ± 11* 79 ± 10* 74 ± 13* horas) Magros (n = 6) 55 ± 2 36 ± 3 51 ± 3 51 ± 3 45 ± 2 45 ± 2 Veículo (n = 6) 2,9 ±0,4 24,6 17,5 42,7 ± 9,0 46,4 ±10,4 38,6 ±6,4 28,6 ± 5,2 Albumina na urina (mg/24 Conposto 1 (n = 6) 6,5 ± 4,1 11,2 ±3,9 14,8 ± 6,1* 21,8 ± 8,2 10,7 ± 3,9* 15,4 ± 3,7* horas) Magros (n = 6) 0,4 ± 0,02 0,4 ± 0,04 0,6 ± 0,05 0,7 ± 0,08 0,6 ± 0,04 0,4 ± 0, 03

Os valores são expressos pela média ± desvio padrão. Os números entre parêntesis designam a quantidade de ratos.

Teste da diferença de significância entre os ratos de controlo e os ratos tratados com o composto 1 ou ratos magros: *P < 0,05. 17

Exemplo 3 de Ensaio

Teste da toxicidade aguda

Composto 1: 2-etoxi-l-[[2’- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]-lH- -benzimidazol-7-carboxilato de (±)-1-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi)-etilo. 0 valor DL50 para o composto 1 é de 2000 mg/kg ou superior para murganhos (fêmeas e machos) da estirpe Jcl:ICR com 4 semanas de idade e para ratos (fêmeas e machos) da estirpe Jcl:Wister com 5 semanas de idade, quando administrado apenas por via oral.

Lisboa, 7 de Julho de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

18

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula estrutural (I):

em que o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral -CO-D'' em que o símbolo D' ' representa um grupo hidroxilo ou alcoxi(Ci--C4) substituído com cicloalcoxi (C3-C7) -carboniloxi; o símbolo R1 representa um grupo alquilo(Ci-C6); o símbolo Y representa -0- e o símbolo R3 representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento da glome-rulonefrite ou da nefropatia diabética.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa um grupo metilo.
3. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que o símbolo R3 representa um grupo tetrazolilo.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o símbolo R2 representa um grupo alcoxi(C1-C4)-carbonilo substituído com um grupo ciclo-hexiloxi-carboniloxi. 1
5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o referido composto representado pela fórmula estrutural (I) é o 2-etoxi- ,-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7--carboxilato de (±)-1-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi)-etilo.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o referido composto representado pela fórmula estrutural (I) é o ácido 2--etoxi-l-[[2'- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimida-zol-7-carboxílico.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o referido composto representado pela fórmula estrutural (I) é o ácido 2--etoxi-l-[[2' - (4,5-di-hidro-5-oxo-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4--il]-metil]-lH-benzimidazol-7-carboxílico.
8. Utilização do composto 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil--4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (±) -1- (ciclo-hexi-loxi-carbonilo-xi)-etilo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento da esclerose dos glomérulos. Lisboa, 7 de Julho de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL